UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„GRIGORE T.POPA” IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ
DISCIPLINA DE MORFOPATOLOGIE

LUCRARE DE
LICENŢĂ

COORDONATORI ȘTIINȚIFICI ABSOLVENT

Conferenţiar Dr. Sergiu Teleman Anca-Raluca Apostol
Şef de lucrări Dr. Elena Cojocaru

Iaşi
-2019-
 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
„GRIGORE T.POPA” IAŞI
FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ
DISCIPLINA DE MORFOPATOLOGIE

LUCRARE DE LICENŢĂ

Carcinom endometrial:
Morfologie, patogenie, factori de prognostic.
Up to date

COORDONATORI ȘTIINȚIFICI ABSOLVENT

Conferenţiar Dr. Sergiu Teleman Anca-Raluca Apostol
Şef de lucrări Dr. Elena Cojocaru

Iaşi
-2019-
APRECIERE
CUPRINS
CAPITOLUL I: CONSIDERAȚII GENERALE ....................................................................... 1

I.1. JUSTIFICAREA LUCRĂRII .......................................................................................... 1

I.2. OBIECTIVELE LUCRĂRII ............................................................................................ 2

CAPITOLUL II: REPERE ANATOMICE ȘI HISTOFIZIOLOGICE ÎN DEZVOLTAREA

UTERULUI ................................................................................................................................ 3

CAPITOLUL III: CLASIFICAREA TUMORILOR ENDOMETRIALE (OMS) ..................... 8

CAPITOLUL IV: ASPECTE EPIDEMIOLOGICE, ETIOPATOGENICE ȘI CLINICO-

EVOLUTIVE ÎN CARCINOMULUI ENDOMETRIAL ........................................................ 14

IV.1. EPIDEMIOLOGIE ...................................................................................................... 14

IV.2. ETIOPATOGENIE. FACTORI DE RISC .................................................................. 15

IV.3. PATOGENIE MOLECULARĂ .................................................................................. 18

IV.4 ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE ........................................................................... 19

CAPITOLUL V: ASPECTE ANATOMOPATOLOGICE ...................................................... 22

V.1. LEZIUNI PRECURSOARE CARCINOMULUI ENDOMETRIAL .......................... 22

Hiperplazia endometrială ............................................................................................................. 22

Metaplazia epitelială endometrială .............................................................................................. 30
Carcinom endometrial intraepitelial ............................................................................................ 35
V.2. CARCINOMULUI ENDOMETRIAL ........................................................................ 38

Carcinomul endometrioid ............................................................................................................ 38

Carcinomul mucinos ..................................................................................................................... 43
Carcinomul seros .......................................................................................................................... 43
Carcinomul cu celule clare ............................................................................................................ 46
CAPITOLUL VI. ABORDARE TERAPEUTICĂ: EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC .............. 48

VI.1. TRATAMENT ............................................................................................................ 48

VI.2. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC................................................................................... 52

CAPITOLUL VII. CONCLUZII .............................................................................................. 57

CAPITOLUL VIII. BIBLIOGRAFIE ...................................................................................... 59

 CAPITOLUL I: CONSIDERAȚII GENERALE

I.1. JUSTIFICAREA LUCRĂRII

Cancerul endometrial reprezintă cea mai frecventă tumoră malignă a tractului genital
feminin în țările industrializate, înregistrând cea mai mare creștere a incidenței în ultimul
deceniu în SUA, Europa și Japonia, principalul factor responsabil fiind creşterea duratei medii
de viaţă în rândul sexului feminin, acompaniat de diverşi factori de risc precum: expunerea
prelungită la estrogeni, nuliparitatea, hiperplazia de endometru, creşterea incidenţei obezităţii,
a diabetului şi hipertensiunii arteriale asociate acesteia (Amin et al., 2017).

În România, ca frecvenţă între cancerele genitale, neoplasmul de endometru ocupă locul

doi după cancerul de col uterin. Incidența estimată în anul 2012 a fost de 8,5/100.000 femei,
reprezentând 4,3 % din toate cancerele. Mortalitatea estimată prin cancer endometrial pentru
anul 2012 a fost de 1,7/100.000 femei, reprezentând 1,9 % din toate decesele prin cancer (IARC,
2012).

Spre deosebire de patologia cervixului, unde screeningul citologic a fost încununat cu

success, în patologia endometrială nu s-a reușit înca a se implementa o metoda de screening a
populației asimptomatice. Sângerarile vaginale anormale, adesea în post-menopauză sunt încă
principalul motiv de prezentare în serviciul de ginecologie.

Chirurgia reprezintă principalul instrument terapeutic, însă tipul intervenției

chirurgicale și al tratamentului postoperator depind de stadiul bolii, antecedente personale
patologice şi de comorbidităţi corelate cu statusul clinic individual.

Cancerul endometrial este neoplazia ginecologică cu cel mai înalt grad de operabilitate
și curabillitate, supravieţuirea la 5 ani fiind în medie de 75-88% în stadiul I de boală, de 69%
în stadiul II, de 47-58% în stadiul III, şi 15-17% în stadiul IV de boală (American Cancer
Society, 2017).

1
I.2. OBIECTIVELE LUCRĂRII

a. Dintre toate neoplaziile, cancerul endometrial a înregistrat cea mai mare creștere la
nivel global în ultimii 10 ani (WHO, 2014). Această creștere îngrijorătoare face ca
managementul cancerului endometrial să fie de actualitate și de maximă importanță atât pentru
cercetătorii în domeniul medical, cât si pentru clinicieni.

b. Am considerat necesară o sinteză a informațiilor existente în fluxul principal de

publicații cu privire la aspectele epidemiologice, clinico-morfologice și terapeutice în
carcinomul endometrial.

c. Lucrarea de fată își propune să analizeze datele din literatura cu privire la carcinomul
endometrial.

2
 CAPITOLUL II: REPERE ANATOMICE ȘI HISTOFIZIOLOGICE
ÎN DEZVOLTAREA UTERULUI

Tractul genital feminin este compus din gonade (ovare) și căi genitale interne (vagin,
uter, trompe uterine) şi externe (vulva). Trompele uterine şi uterul derivă din două structuri
embrionare, ductele mülleriene, după numele anatomistul german Johannes Müller care le-a
descoperit la începutul secolului XIX (Sadler and Langman, 2012).

Din punct de vedere filogenetic, dezvoltarea căilor genitale interne (gonofor) are loc
concomitent cu dezvoltarea aparatului urinar: pronefrosul cu canalul lui Wolff cu funcție
urogenitală, mezonefrosul cu două canale juxtapuse - canalul lui Wolf cu funcție de spermiduct
și canalul lui Müller cu funcție de oviduct - și metanefrosul cu cele trei canale: ureterul prezent
la ambele sexe, canalul lui Wolff cu funcție de semiduct la sexul masculin şi canalul lui Müller
cu rol de oviduct la sexul feminin (Sadler and Langman, 2012). Gonoforul are o evoluție
ontogenetică complexă, nediferențiată în primele faze de evoluție, urmată de etapa diferențiată
la cele doua sexe. Diferențierea gonoforului feminin are loc din săptamâna a 8-a și se
caracterizează prin regresia canalelor lui Wolff sub influența hormonilor ovarieni fetali și
fuzionarea pe linie mediană a canalelor lui Müller pentru a forma uterul, porțiunea superioară a
vaginului şi trompele uterine. La nivelul canalului uterovaginal poate persista septul despărțitor,
ceea ce va conduce la o serie de malformații congenitale (uter bifid, uter dublu, uter septat).
Canalul și corpul lui Wolff se atrofiază parțial, din ele rămânând doar resturi embrionare precum
hidatida pediculata, organul lui Rosenmüller și canalul lui Gardner (Skinner, 2018).

Uterul este un organ musculos, cavitar, în forma de pară, localizat în pelvis anterior
rectului și posterior vezicii urinare. Fiind „organul gestației și al parturiției”, acesta suferă
modificări adaptative importante în scopul permiterii dezvoltării fătului de la stadiul de morulă
și până la expulzie. Anatomic prezintă trei zone: corpul uterin, istmul și colul uterin sau
cervixul, comunicând superior cu trompele uterine, ce se implantează la nivelul fundusului, iar
inferior cu vaginul. În mod normal uterul se află în anteversie și anteflexie, axa colului uterin
fiind perpendiculară pe fata posterioră a vaginului, iar colul și corpul formând un unghi deschis
anterior de 100-120°. La femeia nulipară acesta cântărește 30-40g, având dimensiuni de 6,5-7
cm lungime, 4-5 cm lățime în partea superioară și 2 cm grosime, dimensiunile modificându-se
la femeile multipare în sensul creșterii lor (Gray, Standring and Borley, 2008).

3
 Vascularizația uterului provine în principal din artera uterină, ram al iliacei interne. Cele
două artere uterine merg pe marginea laterală a uterului dând 6-10 artere arcuate colaterale ce
se vor anastomoza în grosimea miometrului. Ramuri ale arterelor arcuate, arterele radiale,
patrund în stratul bazal al endometrului, dau colaterale numeroase artere drepte și apoi își
continuă traiectul ascendent și spiralat prin endometru schimbându-și numele în artere spirale.
Părțile distale ale arterelor spirale formează un pat capilar bogat în stratul funcțional al
endometrului, care în cadrul ciclului mentrual este supus degenerării și regenerării sub influența
hormonilor ovarieni (Fig.1). În timpul sarcinii arterele arcuate suferă procese de remodelare
pentru a asigura un flux sangvin ridicat prin placentă la presiuni arteriale joase (Aplin et al.,
2008).

Fig.1. Reţeaua arterială endometrială (după Ross and Wojciech, 2016)

Peretele uterin este format din trei tunici: mucoasa sau endometru, musculara sau
miometru și seroasa sau perimetru. Perimetrul este reprezentat de foița peritoneală viscerală,
alcătuit din mezoteliu și tesut conjunctiv lax. Acesta acoperă întreaga față posterioară a uterului
și o parte din fața anterioară, restul feței anterioare fiind acoperită de adventice. Miometrul
realizează aproape în totalitate întreaga grosime a uterului, fiind alcătuit din trei straturi

4
întrepătrunse de mușchi neted. Stratul muscular intern și extern prezintă o orientare a fibrelor
musculare perpendiculară pe axul lung al uterului, în timp ce stratul mijlociu și cel mai gros are
o orientare circulară. Această dispunere a fibrelor musculare netede și contracția lor sinergică
asigură forța necesară expulziei fătului printr-un orificiu îngust. Stratul mijlociu conține
numeroase vase de sânge și limfatice, fiind supranumit și „stratul vascular”. Arterele sunt
adaptate funcțional în vederea asigurării hemostazei fiziologice post-expulzie prin lipsa
adventicei, tunica medie continuându-se direct cu fibrele musculare din miometru. Astfel,
contracția uterului închide lumenul vaselor (Schatz et al.,2016).

Endometrul este format dintr-un epiteliu simplu columnar, cu un amestec de celule

ciliate și celule cu granulații secretorii. Epiteliul trimite în corion invaginații tubulare simple
sau bifide numite cripte sau glande endometriale. Corionul este bogat în elemente celulare, fibre
de reticulină și numeroase vase de sânge și limfatice. În timpul vieții reproductive endometrul
prezintă două straturi cu structuri și funcții diferite: unul profund, bazal sau regenerativ și un
strat superficial sau funcțional. Stratum bazale este aderent la musculară și este format din
fundurile de sac ale glandelor endometriale și din corion citogen dens cu rol de regenerare a
endometrului după exfolierea menstruală. Stratum functionale este mai gros, alcătuit din corpul
glandelor și elemente de corion și suferă modificări structurale în raport cu fazele ciclului
menstrual. În perioada prepuberală endometrul este atrofic, acoperit de epiteliu cubic, criptele
sunt rectilinii, cu lumen mic și nu se distinge stratul bazal de cel funcțional (Robboy et al.,
2009).

În perioada de activitate reproductivă endometrul prezintă variații ciclice dependente de

hormonii ovarieni, reprezentate prin faza proliferativă, secretorie și menstruală. Un ciclu normal
durează aproximativ 28 de zile. În timpul menstruației, stratul funcțional responsabil de
aproximativ 2/3 din grosimea endometrului se pierde, rămânând 1 mm de strat bazal cu rol
regenerativ (Chhieng and Hui, 2011).

Faza proliferativă care îi succede corespunde fazei foliculare din ovar, fiind dependentă
de secreția de estrogeni ovarieni. Sub acțiunea estradiolului celulele epiteliale de la baza
criptelor proliferează și migrează spre polul luminal, corionul se edemațiază, celulele stromale
secretă colagen. Glandele cresc în lungime, capată un traiect relativ drept și un lumen îngust,

5
epiteliul devine columnar, crește în înalțime și acumulează glicogen în segmentul bazal, iar
angiogeneza restabilește rețeaua arterială (Fig.2).

Fig. 2. Endometru normal: faza proliferativă (HE X40)(după Chhieng and Hui, 2011)

La sfârșitul fazei proliferative care durează până la o zi după ovulație, endometrul atinge
3 mm. În faza proliferativă târzie, LH-ul atinge cote maximale ceea ce declanșează producția
de progesteron în foliculul ovarian. După ovulație, progesteronul și estradiolul din corpul luteal
acționează sinergic la nivelul endometrului care intră în faza secretorie. În această fază
endometrul ajunge la o grosime de 6-7 mm. Glandele endometriale se măresc și capată un aspect
încurbat „de tirbușon”. Epiteliul glandular secretă fluid mucoid bogat în glicogen și umple
lumenul glandelor. Stroma se edemațiază, arteriolele suferă procese de elongare și remodelare
în cursul cărora se spiralizează (Fig.3). În stratul bazal apar agregate limfoide ce conțin limfocite
B și T. Celulele stromale își retractă prelungirile și devin ovalare transformându-se în celule
deciduale cu rol embriotrofic. Faza secretorie atinge maximum de dezvltare la 10 zile post
ovulație, evoluția ulterioară depinzând de apariția fecundației (Ross and Wojciech, 2016).

6
 Fig. 3. Endometru normal: faza secretorie (HE X40)(după Chhieng and Hui, 2011)

În absența fecundației, nivelurile hormonale ating cote minime, edemul stromal scade,
glandele se micșorează. Arteriolele se contractă și apoi se rup, sângele se acumulează între
stratul bazal și cel funcțional determinând desprinderea stratului funcțional care se
fragmentează și se elimină odată cu sângele, constituind fluxul menstrual. Faza menstruală
durează aproximativ 5-6 zile. Stratul bazal nu se exfoliază și va pregăti endometrul pentru ciclul
următor. În eventualitatea în care are loc fecundația, blastocistul format se implantează în
mucoasa uterină la începutul zilei a 12-a de sarcină. Celulele din corionul viitoarei placente
încep să secrete hCG care va menține corpul luteum și va întreține secreția continuă de estrogen
și progesteron, prevenind în acest fel descuamarea endometrului (Christiaens, 1980).

Creșterea și diferențierea endometrului este controlată de nivelele de estrogen și

progesteron. Principalul estrogen cu efect asupra endometrului este β-estradiolul ce acționează
prin intermediul receptorilor pentru estrogen, ERα și ERβ, stimulând proliferarea glandulară și
celulară stromală în timpul fazei proliferative. ERα are o expresie crescută și în celulele
endoteliale stimulând expresia VEGF și stimularea angiogenezei (Torry, 1997). Progesteronul
acționează la nivelul endometrului prin intermediul receptorilor tip A si B (PRA, PRB)
contracarând efectul mitogen al estrogenilor în timpul fazei secretorii și stimulând diferențierea
stromală (Dinh et al., 2015).

7
 CAPITOLUL III: CLASIFICAREA TUMORILOR
ENDOMETRIALE (OMS)

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) derulează din 1985 un program ce se ocupă cu

stabilirea criteriilor pentru diagnosticul patologic al tumorilor, rezultând o clasificare
histologică internațională ce conține definirea tipurilor tumorale și nomenclatura propusă.
Astfel, conform ultimei clasificări OMS din 2014, tumorile corpului uterin sunt împărțite în:
1. tumori epiteliale și leziuni precursoare,
2. tumori mezenchimale,
3. tumori mixte și
4.tumori secundare (Kurman et al., 2014) (Tab. I).

Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgicală, cel mai utilizat sistem de

stadializare fiind cel adoptat de Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO),
prezentat în Tabelul II. Stadializarea FIGO reflectă prognosticul și se folosește la nivel global
pentru a documenta statusul pacientului, având nivel de evidență I.

Se pare că agresivitatea tumorală este corelată cu gradul de diferențiere a componentei

glandulare. În cazul carcinomului endometrioid trebuie precizat gradul de diferenţiere
histologică, după cum urmează:

 Bine diferenţiat (Grad 1) : ≤ 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare

solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă
 Moderat diferenţiat (Grad 2) : 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de
proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă
 Slab diferenţiat (Grad 3) : > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare
solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă (Amin et al., 2017).

8
 Tabelul I. Clasificarea OMS a tumorilor corpului uterin

1.Tumori epiteliale și leziuni precursoare

Leziuni precursoare Hiperplazie fără atipii

Hiperplazie atipică / Neoplazia endometrioidă

intraepitelială

Carcinom endometrial Carcinom endometrioid Cu diferențiere scuamoasă

Viloglandular

Secretor

Carcinom mucinos

Carcinom seros

Carcinom cu celule clare

Tumori neuroendocrine Low-grade: tumori carcinoide

High-grade: carcinoame
neuroendocine cu celule
mici/mari

Adenocarcinoame mixte

Carcinoame nediferențiate

2.Tumori mezenchimale

Leiomiomul Epitelioid, Hidropic, Apoplectic, Lipomatos, Mixoid

Leiomiosarcom Epitelioid, Mixoid

Tumori Nodul stromal endometrial, Sarcom stromal endometrial

endometriale low-grade/high-grade, Sarcom uterin nediferentiat
stromale

Rabdomiosarcom

3.Tumori mixte

Adenomiom, Adenofibrom, Adenosarcom, Carcinosarcom

4.Tumori secundare

9
 Tabelul II. Stadializarea FIGO a cancerului endometrial și corespondentul în sistem
TNM

STADIUL FIGO CORESPONDENT TNM

I Tumora nu depăşeşte uterul T1 N0 M0

IA Tumora limitată la endometru sau invadeaza T1a N0 M0

mai putin de ½ din miometru

IB Tumora invadează ½ sau mai mult din T1b N0 M0

miometru

II Tumora invadează colul uterin dar nu se T2 N0 M0

extinde dincolo de uter

III Tumora depăşeşte uterul T3 N0 M0

IIIA Tumora invadează seroasa şi/sau anexele T3a N0 M0

IIIB Tumora invadează vaginul si/sau parametrul T3b N0 M0

IIIC1 Tumora metastazează la nivelul T1-T3 N1 M0

limfoganglionilor pelvini

IIIC2 Tumora metastazează la nivelul T1-T3 N2 M0

limfoganglionilor para-aortici cu sau fără
metastazare la nivelul ganglionilor pelvini

IVA Tumora invadează vezica urinară şi/sau T4 Oricare N M0

mucoasa intestinală

IVB Metastaze distale (exclude metastazele de la Oricare T Oricare N M1

nivelul anexelor, vaginului sau seroasei
pelvine)

10
 Hiperplazia fără atipii reprezintă o proliferare exagerată a glandelor, cu creșterea
raportului glande/stroma, dar fără atipii citologice semnificative, fiind rezultatul stimulării
estrogenice prelungite fară protecţia progesteronului. Endometrul este îngroșat >5mm, glandele
îşi pastrează arhitectura, prezintă forme şi dimensiuni variate și au o densitate crescută
(Kurman, Kaminski and Norris, 1985).

Neoplazia endometrioidă intraepitelială este definită prin prezența atipilor citologice

grefate pe o hiperplazie endometrială. Endometrul este îngroșat difuz, până la >1cm şi poate
prezenta arii focale de condensare. Aspectul macroscopic variază și predispune la confuzii cu
polipul endometrial, hiperplazia fără atipii și carcinomul. Distincția față de hiperplazia fără
atipii se realizează microscopic, pe baza prezenței atipiilor nucleare : mărirea de volum,
pleomorfism, pierderea polarității, prezența nucleolilor. Profilul genetic este asemănător
carcinomului endometrial tip endometrioid, incluzând instabilitatea microsateliților, inactivarea
genei PAX2 și mutația genelor KRAS, PTEN și CTNIB1. Prezența sindroamelor cu
agregabilitate familială Lynch şi Cowden sunt asociate cu creșterea riscului de a dezvolta atât
neoplazie endometroidă intraepitelială cât și carcinom endometrioid (Kurman et al., 2014).

Majoritatea neoplasmelor maligne endometriale sunt carcinoame endometriale,

clasificate în două tipuri majore pe baza trăsăturilor clinico-patologice. Tipul I include
carcinoamele endometriale de tip endometrioid low grade, gradele de diferenţiere histologică 1
și 2. Aceste tumori sunt stimulate de estrogen, fiind precedate de hiperplazia endometrială cu
sau fără atipii și au prognostic bun. Tipul II include carcinoamele endometrioide gradul 3 și
carcinoamele non-endometrioide (carcinom mucinos, seros, cu celule clare, mixt,
nediferențiat). Aceste tumori nu sunt estrogen sensibile și adesea survin pe un endometru
atrofic. Sunt tumori high-grade, cu prognostic rezervat (Carlson and Mutter, 2008).

Carcinomul endometrioid reprezintă cea mai frecventă formă de carcinom

endometrial, fiind prezent în 75-80% din cazuri. Cea mai comuna forma prezintă configurație
acinară, papilară sau parțial solidă, lipsind caracteristicile nucleare ale carcinomului seros.
Macroscopic, unele tumori se pot organiza sub formă de noduli în timp ce altele sunt difuze sau
exofitice. Gradul de necroză şi prezența hemoragiilor sunt variabile. Microscopic, carcinomul
endometrioid dispune de o arhitectură glandulară sau viloglandulară cu un epiteliu columnar ce
delimitează un lumen glandular regulat. Atipia nucleară este ușoară spre moderată, iar indexul
mitotic intens variabil. Spre deosebire de neoplazia endometrioidă intraepitelială, carcinomul
endometrioid bine diferenţiat prezintă invazie stromală definită prin reacție desmoplastică și

11
pattern glandular confluent. Carcinomul endometroid cu diferențiere scuamoasă reprezinta 10-
25% din totalul carcinoamelor endometrioide. Focarele de diferențiere scuamoasă sunt
recunoscute prin formarea perlelor de keratină. Carcinomul endometrioid secretor prezintă
celule columnare ce conțin vacuole de glicogen cu localizare supra/sub nucleară, alcătuind sub
2% din totalul carcinoamelor endometrioide. Acest tip este întâlnit adesea în post menopauză,
dar uneori și în rândul femeilor de vârstă fertilă ce au urmat tratament cu progesteron.
Carcinomul endometrioid viloglandular este un subtip rar întalnit (Kurman et al., 2014).

Profilul genetic al carcinoamelor endometrioide include mutații ale genelor PTEN

(>50%), PIK3CA (30%), PIK3R1 (20-43% din carcinoamele low-grade), ARID1A (40% din
carcinoamele low-grade), KRAS (20-26%) şi TP53 (30% din carcinoamele endometrioide grad
3). Aproximativ 35% din tumori prezintă instabilitatea microsateliților datorită hipermetilării
genei promoter MLH1. Sindroamele Lynch cu transmitere autozomal dominantă sunt
consecința mutațiilor genelor de reparare (MSH2, MSH 6, MLH1, PMS2) și sunt responsabile
de majoritatea cazurilor de carcinom endometrial, cât și de un risc crescut de a dezvolta cancer
colorectal (O’Hara and Bell, 2012). Factorii prognostici sunt reprezentați de stadiul FIGO,
vârstă, gradul histologic, invazia limfoganglionară și în miometru. Invazia a >50% din grosimea
miometrului se corelează cu șanse mici de supraviețuire (Amin et al., 2017).

Carcinomul mucinos reprezintă cancerul endometrial în care peste 50% din masa
tumorală este reprezentată de celule mucinoase și reprezintă 1-9% din totalul carcinoamelor
endometriale. Macroscopic tumorile au o consistență gelatinoasă, iar microscopic prezintă o
arhitectură glandulară sau viloglandulară, căptuşite de un epiteliu columnar cu stratificare
minimă. Atipia nucleară este minimă, iar diferențierea scuamoasă este frecvent prezentă.
Invazia în miometru este de obicei limitată la sub 50%. Carcinoamele mucinoase sunt aproape
întotdeauna bine diferențiate și au un prognostic bun (Kurman et al., 2014).

Carcinomul seros prezintă o arhitectură papilară și/sau glandulară complexă, cu un

pleomorfism nuclear marcat. În mod clasic, carcinomul seros este o tumoră tip II, profilul
pacientelor incluzând multiparitatea, fumatul activ, istoricul de cancer de sân și tratamentul cu
Tamoxifen asociat. Media de vârstă este de 60 de ani, majoritatea femeilor prezentându-se
pentru sângerări anormale în post-menopauză și având un stadiu avansat de boală în momentul
diagnosticului. Carcinomul seros se dezvoltă adesea pe un endometru atrofic sau pe un polip și
metastazează rapid. În forma sa pură prezintă o arhitectură papilară, dar se poate prezenta şi
sub formă glandulară. Tiparea imunohistochimică pentru p53 ajută la stabilirea diagnosticului

12
în cazul necesității diferențierii de un carcinom endometrioid. Profilul genetic al carcinomului
seros include mutații ale genelor TP53 (80-90%), PIK3CA (24-40%), FBXW7 (20-30%) și
PPP2R1A (18-28%). Prognosticul este bun în cazul carcinoamelor seroase limitate la nivelul
uterului, metastazarea fiind corelată cu recurența bolii şi decesul (Huang et al., 2014).

Carcinomul cu celule clare este caracterizat prin prezența celulelor poligonale cu o

citoplasmă eozinofilă aranjate în pattern papilar, tubulo-chistic sau solid, cu atipii nucleare
focale high-grade. Aceste carcinoame sunt încadrate în tiplu II de carcinoame endometriale,
fiind rare (2%), atipice şi cu prognostic rezervat, înregistrând o supravieţuire la 5 ani sub 50%
indiferent de stadiul bolii (Amin et al., 2017).

Tumorile neuroendocrine reprezintă un grup divers de neoplasme cu fenotip

neuroendocrin. Tumorile sunt rare (sub1%) și nu asociază nici un factor de risc cunoscut. Media
de vârstă este de 60 ani pentru carcinoamele neuroendocrine cu celule mici și 55 de ani pentru
cele cu celule mari, majoritatea cazurilor fiind diagnosticate în stadiu avansat. Tiparea
imunohistochimică pentru cromogranină A, sinaptofizină, vimentină şi citokeratine ajută la
diagnosticarea carcinoamelor cu celule mici, în timp ce carcinoamele cu celule mari exprimă
markeri pentru cromogranină, CD56 şi sinaptofizină (Deodhar et al., 2011).

Carcinoamele mixte prezintă 2 sau mai multe histologii diferite de carcinom

endometrial, cel puțin una fiind de tipul II. Cea mai frecventă combinație este cea de carcinom
endometrioid și carcinom seros, fiind necesar un procentaj minim al componentei secundare de
peste 5%. Imunohistochimia clarifică adesea prezența tipurilor celulare distincte (Kurman et
al., 2014).

Carcinoamele nediferențiate endometriale reprezintă neoplazii epiteliale maligne fără

diferențiere. Macroscopic, majoritatea carcinoamelor nediferenţiate formează mase mari
intraluminale de aspect polipoid. Comportamentul tumoral este foarte agresiv, recurența sau
decesul apărand in 55-95% din cazuri (Amin et al., 2017).

13
 CAPITOLUL IV: ASPECTE EPIDEMIOLOGICE,
ETIOPATOGENICE ȘI CLINICO-EVOLUTIVE ÎN
CARCINOMULUI ENDOMETRIAL

IV.1. EPIDEMIOLOGIE
La nivel global, în anul 2012 s-au înregistrat 527.600 de cazuri de cancer de corp uterin
(Torre et al., 2012). În Statele Unite ale Americii, asemeni altor ţări dezvoltate, cancerul de corp
uterin este cel mai frecvent neoplasm ginecologic, cu peste 60.000 de cazuri nou diagnosticate
şi 10.000 de decese înregistrate anual, incidenţa fiind de 14.7 la 100.000 şi rata mortalităţii 2.3
la 100.000. SUA înregistrează cea mai mare incidenţă, posibil datorită prevalenţei crescute a
obezităţii în rândul populaţiei cât şi a altor factori de risc asociaţi. De asemenea, cea mai mare
incidenţă s-a dovedit a fi în rândul populaţiei caucaziene (26.0 la 100.000), spre deosebire de
populaţia afro-americană (24.6 la 100.000), hispanică (21.4 la 100.000) sau asiatică (20.3 la
100.000), unde incidenţele au fost mai scazute (Jamison et al., 2013). Pe de altă parte,
mortalitatea este mai ridicată în rândul populatiei afro-americane (7.1 versus 3.9 la 100.000),
posibil datorită incidenţei mai mari a subtipurilor agresive cât şi a accesului deficitar la servicii
medicale (Yap and Matthews, 2006). În ţările în curs de dezvoltare cancerul de corp uterin este
surclasat de cancerul cervical, incidenţa fiind de doar 5.5 la 100.000 şi mortalitatea de 1.5 la
100.000 (Siegel, Miller and Jemal, 2016). Vârsta medie de diagnostic a cancerului uterin în
SUA este de 62 ani, distribuţia pe grupe de vârstă fiind prezentată în Tabelul III.

Tabelul III. Distribuţia pe grupe de vârstă a cazurilor nou diagnosticate de

cancer de corp uterin (National Cancer Institute, 2015).

<20 ani 0% 55-64 ani 34.5%

20-34 ani 1.6% 65-74 ani 25%

35-44 ani 5.4% 75-84 ani 11.9%

45-54 ani 17.2% 85 şi peste 4.3%

14
IV.2. ETIOPATOGENIE. FACTORI DE RISC
Carcinoamele endometrioide (tipul I) reprezintă 80% din totalul cancerelor
endometriale şi sunt tumori estrogen responsive, principalul factor de risc fiind expunerea în
exces atât la estrogeni de origine endogenă, cât şi la cei exogeni. Alţi factori de risc includ
obezitatea, nuliparitatea, diabetul zaharat şi hipertensiunea (Felix et al., 2010). Expunerea
endometrului la estrogeni de natură exogenă apare în cursul terapiei cu Tamoxifen sau în cazul
tratamentului de sustituție hormonală cu estrogeni în post-menopauză, în timp ce expunerea
endogenă este rezultatul ciclurilor anovulatorii, a obezității sau a prezenței tumorilor secretante
de estrogeni (Siiteri, 1987; Fisher et al., 1994).

Terapia estrogenică (sub formă orală, de patch-uri sau inel vaginal), nebalansată de
prezența progesteronului crește semnificativ riscul de hiperplazie endometrială sau carcinom.
Între 20 si 50% din femeile care primesc tratament sistemic doar cu estrogeni dezvoltă
hiperplazie endometrială, iar riscul de a dezvolta carcinom endometrial este amplificat de până
la 3 ori (Woodruff and Pickar, 1994; Persson et al., 1989), acest risc fiind influențat atât de doza
de estrogeni primită, cât și de durata de expunere. Tamoxifenul este un modulator selectiv al
receptorului de estrogen, având proprietăţi atât agoniste cât și antagoniste în funcție de țesutul
țintă și de nivelul seric de estrogeni. La nivelul sânului acesta blochează stimularea estrogenică
fiind folosit în tratamentul cancerului de sân. Activitatea Tamoxifenului la nivel endometrial
depinde de statusul menstrual al pacientei. Astfel, în post-menapauză are rol dovedit în apariţia
carcinomului endometrial (Fisher et al., 1994; Mourits et al., 2001), însă nu sunt suficiente date
pentru a demostra că Tamoxifenul creşte incidenţa cancerului endometrial în rândul femeilor
aflate înainte de menopauză. Efectul fitoestrogenilor asupra endometrului este controversat
(Unfer et al., 2004). Fitoestrogenii sunt compuși naturali, non-steroidieni ce se găsesc în diverse
plante, fructe sau legume și au proprietăți atât estrogen-like cât și anti-estrogenice. Majoritatea
studiilor nu au gasit o corelatie între riscul de a dezvolta carcinom endometrial și consumul de
alimente bogate în fitoestrogeni, precum soia, în timp ce alte studii demonstrează un posibil
efect protector al fitoestrogenilor asupra endometrului (Horn-Ross et al., 2003; Bandera et al.,
2009).

Cele mai comune cauze de creștere a producţiei endogene de estrogeni sunt ciclurile
anovulatorii cronice și conversia excesivă a precursorilor adrenali în estrone și estradiol la
nivelul adipocitului în cazul femeilor obeze (Siiteri, 1987). Riscul crescut al femeilor aflate în
post-menopauză de a dezvolta carcinom endometrial se corelează cu nivele serice crescute de

15
estrogeni şi androgeni (Lukanova et al., 2004) şi nivele scăzute de SHBG (sex hormone binding
globulin), ceea ce determină o activitate crescută a hormonilor steroizi (Potischman et al.,
1996).

În cazul ciclurilor anovulatorii hormonii sexuali nu sunt produși ciclic, rezultând

menstre neregulate și o producţie estrogenică endogenă cronică ce determină proliferare
endometrială, iar în timp, hiperplazie sau carcinom. Anovulaţia este frecvent întâlnită în timpul
tranziţiei spre menopauză sau în tulburări endocrinologice precum sindromul ovarelor
polichistice (PCOS), disfuncții tiroidiene sau afecţiuni ce evoluează cu nivele serice anormale
ale prolactinei (Lukanova et al., 2004).

Creșterea IMC-ului reprezintă un factor de risc pentru carcinomul endometrial în grupul

de vârstă sub 45 ani atât în randul populației caucaziene cât și pentru populația hispanică și afro-
ameriacă (Ko et al., 2014). Femeile obeze au nivele serice ridicate de estrogeni datorită
conversiei androstendionului la estrone și a aromatizării androgenilor la estradiol, ambele
procese având loc la nivelul celulelor adipoase. Spre deosebire de alte patologii, distribuția
țesutului adipos nu este corelată cu riscul de a dezvolta carcinom endometrial, în schimb
obezitatea predispune la apariţia altor anomalii metabolice ce cresc acest risc : valori scăzute
ale SHBG, rezistența la insulină, sau nivele anormale de IGF (Folsom et al., 1989). Femeile cu
obezitate severă (IMC>40 kg/m2 ) diagnosticate cu carcinom endometrial au șanse mai mari de
a fi diagnosticate în stadii incipiente de boală (77% versus 66% ) și de a avea o formă histologică
mai puțin agresivă (44% versus 24%) față de femeile cu un IMC<30 kg/m2 (Everett et al.,
2003).

Tumorile secretante de estrogeni sunt rare, dar pot determina apariția carcinomului
endometrial. Aceste tumori sunt mai frecvent tumori ovariene, în special tumori cu celule
granuloase și asociază hiperplazie endometrială în 25-50% din cazuri și carcinom în 5-10%.
Adenocarcinoamele endometriale asociate tumorilor cu celule granuloase sunt de obicei bine
diferențiate și diagnosticate în stadii incipiente de boală (Schumer and Cannistra, 2003).

Dintre factorii genetici, sindroamele Lynch și mutația genelor BRCA reprezintă factori
de risc pentru carcinomul endometrial. Pe lângă riscul dezvoltării cancerului de colon sau
ovarian, femeile cu sindrom Lynch (cancer colorectal ereditar non-polipozic) au și risc crescut
de a dezvolta cancer endometrial la o vârstă tânără (media de vârstă de 46 de ani comparativ cu
61 de ani în populația generală), acesta fiind responsabil de 2-5% din cancerele endometriale.

16
Majoritatea carcinoamelor endometriale asociate sindroamelor Lynch sunt endometrioide și
diagnosticate în stadiu incipient (Kwon et al., 2011).

Purtătoarele de mutații ale genelor BRCA au risc crescut de a dezvolta cancer de sân cât
și cancer ovarian, iar unele studii asociază mutația genei BRCA1 cu posibilitatea de a dezvolta
cancer endometrial, risc amplificat de asocierea terapiei cu Tamoxifen la aceste paciente
(Thompson and Easton, 2002; Beiner et al., 2007). Printre alți factori de risc genetici se numără
și sindromul Cowden, boală autozomal dominantă rară, determinată de mutația genei PTEN de
supresie tumorală. Pe lângă leziunile cutano-mucoase caracteristice, femeile cu acest sindrom
asociază frecvent leiomiomatoză uterină și un risc crescut de a dezvolta cancer endometrial, de
sân, tiroidian, colorectal și renal (Lacey et al., 2008).

Diabetul zaharat și hipertensiunea reprezintă de asemenea factori de risc pentru

carcinomul endometrial, în special prin comorbiditățile asociate precum obezitatea, dar și prin
mecanism independent (Soler et al., 1990). Riscul este mai mare în diabet tip 2 decât în cel tip
1, dieta bogată în carbohidrați fiind asociată cu hiperinsulinism, rezistență la insulină și nivele
crescute de IGF, toate contribuind la proliferare endometrială și dezvoltarea carcinomului
endometrial (Soliman et al., 2006).

Consumul de contraceptive orale combinate s-a dovedit a fi un factor protectiv, scăzând

riscul de cancer endometrial cu până la 30%. Beneficiul contracepției hormonale combinate
este atribuit componentei progesteronice, ce determină supresia proliferării endometriale.
Riscul de a dezvolta carcinom endometrial scade cu câte 24% pentru fiecare 5 ani de folosire și
se menține până la 30 ani după sistarea consumului de contraceptive orale (Collaborative Group
on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer, 2015). Aceleași rezultate au fost obținute
și prin folosirea contraceptivelor exclusiv progesteronice (medroxyprogesteron acetat,
levonorgestrel). Fumatul este de asemenea asociat cu o reducere a riscului de a dezvolta
carcinom endometrial în rândul femeilor aflate la post-menopauză. Mecanismul sugerat este
stimularea de către fumul de tigară a metabolismului hepatic al estrogenilor determinând
reducerea proliferării endometriale. Potențialul beneficiu este însă depășit de riscurile asociate
fumatului. Activitatea fizică intensă are un rol protectiv prin reducerea obezității, scăderea
adipozităţii centrale și normalizarea nivelurilor hormonilor sexuali endogeni (Friedenreich and
Orenstein, 2002).

Spre deosebire de carcinoamele tip I, carcinoamele non-endometrioide (tip II) se

dezvoltă pe un endometru atrofic, nu sunt stimulate de către estrogeni şi nu exprimă receptori

17
pentru estrogen şi progesteron. Acestea sunt prin definiţie tumori slab diferenţiate (grad 3),
reprezentând aproximativ 15% din totalul cazurilor de carcinom endometrial. Cel mai comun
subtip este carcinomul seros, denumit astfel datorită morfologiei asemănătoare cu cea a
carcinomului seros ovarian. Leziunea precursoare pentru carcinomul seros este carcinomul
endometrial intraepitelial (EIC), caracterizat printr-un singur strat de celule cu grad înalt de
atipii ce căptuşeşte suprafaţa endometrului. Patogeneza carcinoamelor tip II nu este pe deplin
înţeleasă, cel mai frecvent factor incriminat fiind mutaţia genei supresor p53 (Kumar et al.,
2010).

IV.3. PATOGENIE MOLECULARĂ

În ceea ce privește patogenia carcinomului endometrioid, cel mai frecvent mecanism
implicat este mutația genei supresoare tumorale PTEN localizată pe cromozomul 10q23.3.
Această mutație prin inactivare a genei PTEN determină acumularea intracelulară excesivă de
fosfatidil-inositol-trifosfat (PIP3) ce activează prin fosforilare multiple căi aberante implicate
în proliferarea, creștere și diferențierea celulară și apoptoză. Mutația PTEN are aceeași
frecvență în toate cele trei grade de diferențiere tumorală și apare în 20-48% din cazurile de
hiperplazie endometrială atât tipică, cât și atipică, ceea ce sugerează implicarea precoce în
patogeneza carcinomului endometrioid (Tashiro et al., 1997; Lacey et al., 2008).

Mutația oncogenei PIK3CA este de asemenea implicată în geneza carcinomului

endometrioid, atât împreună cu mutația genei PTEN, cât și independent de prezența ei (Oda et
al., 2005). Mutațiile PIK3CA sunt rare în cazurile de hiperplazie atipică, dar apar în 39% dintre
carcinoame, ceea ce sugerează rolul jucat de această mutație în tranziția de la hiperplazia atipică
complexă spre carcinom (Tashiro et al., 1997).

Mutația genei supresoare tumorale p53 a fost intens studiată atât în carcinomul
endometrial cât și în alte tumori (Taskin et al., 1997). Gena p53 codifică proteine implicate în
controlul ciclului celular și al apoptozei, iar mutația sa apare în 10% din totalul carcinoamelor
endometrioide, predominant în tumorile grad 3 (peste 50%) și sporadic în cele grad 2. Nu a
fost identificată mutația genei p53 în tumorile grad 1 sau în hiperplazia endometrială, ceea ce
sugerează implicarea în progresia tumorală, nu și în inițierea sa (Teleman et al., 1999; Lax et
al., 2000).

O altă modificare genetică identificată este instabilitatea microsateliților, reprezentată

prin alterări ale unor secvenţe scurte şi repetitive de ADN în celulele în care sistemul de reparare

18
a fost dezactivat prin hipermetilarea genelor de reparare (MSH 1, MSH2, MSH6, PMS2)
(Esteller et al., 1998). Consecinţa acestui fapt este amplificarea ratei de apariţie a mutaţiilor,
factor cu implicaţii clare în cancerogeneză. Instabilitatea microsateliţilor se găseşte în tumorile
pacienţilor cu cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC), afecţiune în care carcinomul
endometrial este cea mai frecventă neoplazie pe lângă cea colorectală (Broaddus et al., 2006).
Instabilitatea microsateliţilor se găseşte de asemenea şi în 20% din cancerele endometriale
sporadice (Eshleman and Markowitz, 1995) şi în hiperplaziile complexe atipice.

Din categoria oncogenelor doar câteva au rol dovedit în apariţia cancerului endometrial.
Mutaţia proto-oncogenei KRAS a fost raportată în mai multe studii şi identificată în 10-30%
din cancerele endometriale cât şi în hiperplazia atipică complexă, sugerând implicarea precoce
în patogenia cancerului endometrial (Boyd and Risinger, 1991). Gena KRAS codifică o proteină
de 21 kDa cu rol în diferenţierea celulară şi reglarea ciclului celular. Mutaţii ale receptorului
pentru factorul 2 de creştere fibroblastică FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2) au fost
raportate în 16% din carcinoamele endometrioide, iar mutaţia genei CTNNB1 în 15-20% din
cazuri, mai ales în tumorile cu diferenţiere scuamoasă. Alte oncogene posibil implicate în
patogenia cancerului endometrial sunt EGFR, CMYC, HER/2-neu, BCL2 (Hetzel et al., 1992),
dar studii suplimentare sunt necesare pentru a întelege mecanismul lor de acţiune.

Spre deosebire de carcinomul endometrioid, despre carcinomul seros se ştiu foarte

puţine lucruri la nivel molecular, în mare parte datorită incidenţei sale scăzute. Dintre toate
genele studiate doar mutaţia genei supresoare tumorale p53 a fost confirmată în peste 90% din
cazuri. Studiile sugereză că mutaţia genei p53 apare precoce şi are rol primordial în patogenia
carcinomului seros, spre deosebire de carcinomul endometrioid, unde mutația p53 este mai
puţin frecventă, apare tardiv şi se asociază cu tumori de grad 3. Mutaţiile genelor KRAS şi
PTEN sunt rar întâlnite, iar instabilitatea microsateliţilor nu s-a dovedit a avea vreun rol în
dezvoltarea carcinomului seros (Lax et al., 2000).

IV.4 ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE

Vârsta pacientelor cu carcinom endometrioid variază între a doua şi a opta decadă de
viaţă, cu o medie de vârstă de 59 de ani. Majoritatea femeilor sunt în post-menopauză, boala
fiind relativ rară în rândul femeilor tinere. Doar 1-4% din cazurile de carcinom endometrial apar
în rândul femeilor sub 40 de ani, în aceste cazuri tumora fiind în general low-grade. În cazuri
foarte rare carcinomul endometrioid poate să apară în timpul sarcinii, fiind aproape întotdeauna
low-grade, non-invaziv sau minim invaziv şi cu un prognostic excelent. Clinic, pacientele pot
19
prezenta semne ale sindromului de ovar polichistic: menstre neregulate, infertilitate, obezitate,
hirsutism. Manifestarea iniţială tipică a carcinomului endometrial este sângerarea vaginală
anormală sau sângerări în post-menopauză cu leucoree excesivă asociată. Uneori acesta poate
rămâne asimptomatic mult timp, diagnosticul fiind fortuit, alteori citologia cervicală anormală
poate ridica suspiciunea de carcinom endometrial şi declanşa investigaţii suplimentare
(Kurman, Elleson and Ronnett, 2011).

Pentru diferite categorii populaţionale există un anumit tipar de sângerare anormală

care ridică suspiciunea de neoplasm endometrial şi necesită ingestigatii suplimentare. Pentru
femeile aflate în post-menopauză orice sângerare vaginală, inclusiv spottingul trebuie
investigată. Până la 20% dintre femeile care acuză sângerări după menopauză au carcinom
endometrial şi încă 5-15% prezintă hiperplazie endometrială. Pentru femeile între 45 de ani şi
menopauză sîngerările anormale presupun: sângerări intermentruale, sângerări menstruale
frecvente (ciclu mentrual sub 21), abundente (peste 80 mL) sau prelungite (peste 7 zile).
Neoplazia endometrială ar trebui suspicionată şi în cazul femeilor cu episoade prelungite de
amenoree (peste 6 luni). 17% din cazurile de carcinom endometrial au fost diagnosticate în
categoria de vârstă 45-54 ani, comparativ cu 5% între 35 și 44 de ani (Espindola, Kennedy and
Fischer, 2007).

În rândul pacientelor sub 45 de ani sângerările anormale apar în contextul stimulării

estrogenice prelungite (obezitate, cicluri anovulatorii cronice) sau în contextul sindroamelor
ereditare cu risc de a dezvolta carcinom endometrial (sdr. Lynch, sdr. Cowden). Riscul de a
dezvolta carcinom endometrial înaintea vârstei de 45 de ani este mic, însă creşte cu înaintarea
în vârstă (Torre et al., 2012).

În rândul populaţiei asimptomatice, anumite rezultate ale citologiei cervicale pot fi

sugestive pentru un carcinom endometrial. Prezenţa celulelor glandulare atipice sau a
adenocarcinomului pe frotiul cervico-vaginal ridică suspiciunea unui posibil carcinom
endometrial şi impune efectuarea unei biopsii endometriale. Celulele endometriale apar
frecvent în citologia cervicală a femeilor peste 40 de ani. Apariţia celulelor endometriale
normale în cazul unei femei asimptomatice, aflate înainte de menopauză este arareori asociată
cu neoplazia endometrială şi nu necesită alte investigaţii. În cazul femeilor simptomatice şi cu
factori de risc prezenţi se impun evaluări suplimentare (Wright et al., 2006).

Doar 60% din frotiurile cervico-vaginale cu suspicine de carcinoam endometrial au fost

confirmate histologic Datorită specificităţii şi senzitivităţii scăzute în detectarea carcinomului

20
endometrial în populaţia asimptomatică, examenul citologic nu este o metodă cost-eficientă de
screening. Nu există la ora actuală o metodă de screening implementată pentru carcinomul
endometrial, diagnosticul fiind pus pe baza examinării histologice a ţesutului prelevat prin
chiuretaj sau biopsie endometrială (Kurman, Elleson and Ronnett, 2011). Asociaţia americană
a cancerului (ACS) recomandă femeilor cu cancer colorectal ereditar non-polopozic (HNPCC)
biopsie endometrială anuală după vârsta de 35 de ani, acestea având un risc de 60% de a
dezvolta cancer endometrial de-a lungul vieţii şi un debut cu 10-20 de ani mai rapid decât
formele de cancer non-ereditare (Meyer, Broaddus and Lu, 2009).

21
 CAPITOLUL V: ASPECTE ANATOMOPATOLOGICE

V.1. LEZIUNI PRECURSOARE CARCINOMULUI

ENDOMETRIAL

Hiperplazia endometrială reprezintă o proliferare disproporţionată a componentei

glandulare ce determină apariţia unui raport glande endometriale/stromă anormal, proces ce
poate afecta endometrul atât focal cât şi difuz. Această terminologie cuprinde spectrul leziunilor
proliferative endometriale ce pot progresa sau co-exista cu adenocarcinomul endometrioid. În
ceea ce priveşte acurateţea diagnosticului este foarte dificil de deosebit din punct de vedere
morfologic o hiperplazie endometrială de un adenocarcinom endometrial precoce, bine
diferenţiat, întrucât complexitatea arhitecturii glandulare din hiperplazii poate fi extrem de
marcată. Un alt aspect este cel al relaţiei patogenice între hiperplazie şi carcinom endometrial.
Astfel, mulţi autori au observat o creştere graduală a severităţii morfologice şi clinice în rândul
hiperplaziilor endometriale (Matsuo et al., 2015). Din aceste considerente, definiţia şi
clasificarea hiperplaziilor endometriale au suferit modificări de-a lungul timpului, lucru ce a
determinat confuzii în literatura de specialitate (Teleman and Mihailovici, 2003).

Anterior anului 2014, OMS clasifica hiperplazia endometrială în tipică şi atipică pe baza
prezenţei sau absenţei atipiilor citologice în componenta glandulară şi în simplă sau complexă
în funcţie de complexitatea arhitecturală. În mod convenţional erau descrise 4 categorii:
hiperplazia simplă, hiperplazia complexă, hiperplazia simplă atipică şi hiperplazia complexă
atipică. Această clasificare a fost simplificată odată cu apariţia noii ediţii a ghidului OMS în
2014, hiperplazia endometrială fiind divizată în hiperplazie benignă (non-atipică) şi hiperplazie
atipică sau neoplazie endometrioidă intraepitelială (ambii termeni fiind consideraţi echivalenţi).
Această clasificare, acceptată de către Societatea Internaţională de Patologie Ginecologică
îmbunătăţeşte semnificativ reproductibilitatea diagnosticului şi are şanse mai mari de a distinge
cele două entităţi clinico-patologice distincte (Kurman et al., 2014).

Hiperplazia endometrială precede adesea dezvoltarea carcinomului endometrial tip

endometrioid, riscul fiind corelat cu stările hiperestrogenice precum obezitatea, nuliparitatea şi
ciclurile anovulatorii. Probabilitatea de progresie spre carcinom este pusă mai curând pe seama
prezenţei atipiilor citologice decât a complexităţii arhitecturale, astfel, doar 2% din hiperplaziile

22
fără atipii citologice progresează spre carcinom, faţă de 23% din hiperplaziile cu atipii (Lacey
et al., 2008).

Prezentarea clinică patognomonică este reprezentată de sângerarea vaginală anormală.

Leziunea este frecvent diagnosticată fortuit prin biopsie endometrială efectuată în cadrul
managementului infertilităţii sau înainte de a începe tratamentul de supleere hormonală la
femeile aflate în postmenopauză. Întrucât hiperplazia endometrială se dezvoltă pe fondul unei
stimulări estrogenice neopozabile majoritatea pacientelor prezintă un istoric de cicluri
anovulatorii sau expunere exogenă la estrogeni. Hiperplazia este rară în tipul anilor
reproductivi, dar poate să apară în cadrul sindromului de ovar polichistic (Passarello, Kurian
and Villanueva, 2019).

Hiperplazia benignă (fără atipii) se caracterizează prin absenţa atipiilor citologice

marcate şi o paletă diversă de modificări arhitecturale. Hiperplazia benignă înglobează
caracteristicile hiperplaziei simple şi hiperplaziei complexe din vechea clasificare OMS din
1995. Hiperplazia simplă reprezintă cea mai comună formă de hiperplazie. Apare ca răspuns la
stimularea estrogenică prelungită şi presupune proliferarea atât a compartimentului glandular
cât şi a celui stromal. În acest fel raportul glande/stromă se menţine normal şi nu apare
aglomerarea glandulară. Procesul proliferativ este difuz şi afectează întreaga grosime a
endometrului, care îşi pierde distincţia dintre stratul bazal şi cel funcţional şi capătă aspect
polipoid. Glandele endometriale sunt de mărimi şi forme diferite, frecvent dilatate chistic, cu
un contur usor de identificat, ce le individualizează în ciuda aglomerării lor. Glandele nedilatate
sunt rotunde sau uşor neregulate, fără o arhitectură complexă. Modificările chistice reprezintă
un aspect secundar, putând fi găsite şi în absenţa hiperplaziei şi pretează la diagnosticul
diferenţial cu atrofia chistică din postmenopauză. Glandele sunt căptuşite de un epiteliu
columnar pseudostratificat fără atipii. Stroma este celularizată şi bine vascularizantă, cu celulele
stromale rotunde, uniforme, cu aspect mai dens decât în endometrul normal. Activitatea
mitotică nu este crescută nici în compartimentul glandular, nici în cel stromal (Fig.9). Din punct
de vedere macroscopic, aspectul endometrului variază de la uniform, 5 mm grosime în faza
proliferativă, la foarte gros, de aspect polipoid sau spongios. Hiperplazia complexă traduce o
creştere a densităţii glandulare cu reducerea consecutivă a stromei dintre ele (raport
glande/stomă >1). Stoma este comprimată, însă nu complet obliterată, astfel glandele sunt
înconjurate de un inel stromal suficient de bine exprimat pentru a le putea individualiza
conturul. Arhitectura glandulară este complexă, cu numeroase înmuguriri laterale şi o distribuţie
neregulată. Epiteliul glandular pseudostratificat şi cu activitate mitotică variabilă, prezintă

23
aspecte citologice asemănătoare endometrului din faza proliferativă târzie. Absenţa atipiilor
nucleare este justificată prin nucleii uniformi ca dimensiuni şi formă, cu polaritate păstrată şi
cromatina fin distribuită. Alte elemente de diagnostic diferenţial cu adenocarcinomul bine
diferenţiat, precum fibroza şi necroza sunt de asemenea absente (Teleman and Mihailovici,
2003).

Hiperplazia benignă face parte din spectrul modificărilor endometriale datorate

hiperstimulării estrogenice, cu o incidenţă de 142/ 100.000 femei, peak-ul incidenţei fiind în
decada a 5-a de viaţă. Prevalenţa carcinomului la un an după diagnostic este sub 1%, confirmând
ipoteza conform căreia hiperplaziile în care nu există atipii citologice nu reprezintă leziuni
preinvazive semnificative (Siegel, Miller and Jemal, 2016).

Fig.9. Hiperplazie endometrială benignă (fără atipii): proliferare glandulară şi glande

dilatate (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

Neoplazia endometrioidă intraepitelială (hiperplazia atipică) reprezintă o proliferare

monoclonală de glande cu caractere premaligne ce predispune la apariţia carcinomului
endometrial de tip endometrioid. Clasificarea OMS din 2014 a introdus termenul de „neoplazie
intraepitelială endometrioidă” (EIN) în locul „neoplaziei intraepiteliale endometriale” pentru a
sublinia relaţia de cauzalitate între EIN şi carcinomul endometrioid şi lipsa de asociere a
acesteia cu carcinomul seros. Riscul de progresie spre carcinom în randul pacientelor cu EIN

24
este de 45 de ori mai mare comparativ cu cel din populaţia generală, iar prevalenţa la 1 an de la
diagnosticul de hiperplazie atipică a carcinomului endometrioid low grade este de 18.6%
(Siegel, Miller and Jemal, 2016). Vârful de incidenţă al EIN este in jurul vârstei de 53 de ani,
pcientele fiind frecvent obeze (66%), în post-menopauză (48%) sau cu istoric de PCOS
(sindromul ovarelor polichistice) (5%) sau tratament cu tamoxifen (5%). Profilul genetic al EIN
este asemăntor carcinomului endometrioid, incluzând inactivarea prin mutaţie sau deleţie a
genei supresor tumoral PTEN (44-63%), inactivarea genei PAX2 (71%), mutaţii KRAS (16%)
şi instabilitatea microsateliţilor (20-25%) (Kurman et al., 2014).

Caracteristic EIN este prezenţa marcată a atipiilor nucleare. Celulele cu nuclei atipici
sunt stratificate, îşi pierd polaritatea şi apare o creştere a raportului nucleu/citoplasmă. Nucleii
au forme şi dimensiuni neregulate, predominant rotundă, cu o membrană nucleară îngroşată şi
neregulată şi cromatina condensată de-a lungul membranei nucleare de aspect vezicular
(Fig.10). Uneori poate exista o evidentă eozinofilie citoplasmatică. Nu este recomandată
gradarea atipiei în usoară, medie şi severă întrucât este subiectivă și nu poate fi reprodusă.
Aspectele arhitecturale pot fi atât de hiperplazie simplă, cât şi complexă, cel mai adesea
glandele endometriale prezintă o complexitate structurală marcată, contur neregular și sunt
dispuse în aglomerări glandulare cu aspect de glande „spate în spate” (Fig11). Uneori se pot
observa aspecte papilare glandulare, însă nu şi confluenţa glandulară sau arhitectura
cribriformă. Raportul glande/stromă este peste 1, glandele ocupând peste 50% din suprafața
examinată. Aceste zone cu aglomerări glandulare conțin suficientă stromă pentru a putea fi
distins conturul glandular, element important ce distinge hiperplazia atipică de
adenocarcinomul bine diferențiat (Kurman, Elleson and Ronnett, 2011). În concluzie, trăsăturile
citologice definitorii pentru hiperplazia atipică sunt:

 Nuclei de dimensiuni crescute, formă frecvent rotundă, veziculoşi, ce conţin

unul sau mai mulţi nucleoli proeminenţi;
 Pierderea polarităţii nucleare;
 Pierderea coeziunii intercelulare şi a celulelor cu membrana bazală;
 Citoplasma abundentă, eozinofilă, cu limite de demarcaţie între celule şterse
(Russo et al., 2017).

25
 Fig.10. Hiperplazie endometrială atipică: Nuclei măriţi, de formă rotundă ce conţin
cromatină veziculară şi prezintă pierderea polarităţii (după Kurman, Elleson and
Ronnett, 2011)

Fig.11. Hiperplazie endometrială atipică: Glande endometriale cu structură complexă.

Aglomerare glandulară. (după Kurman et al., 2014)

26
 Diagnosticul diferenţial al hiperplaziilor endometriale cuprinde diagnosticul
diferenţial între subgrupele de hiperplazii, diagnosticul diferenţial cu alte leziuni benigne şi
diagnosticul diferenţial cu adenocarcinomul endometrial bine diferenţiat.

În cadrul diagnosticului diferenţial cu alte leziuni benigne trebuie facută distincţia între
hiperplaziile simple sau complexe şi endometrul proliferativ, polipi, atrofia chistică, precum şi
diferenţa între hiperplazia atipică şi metaplazia tubară sau adenomiomul polipoid atipic.
Glandele din endometrul proliferativ au un aspect regulat şi proliferează uniform de la bază
către suprafaţa endometrială, spre deosebire de proliferarea anarhică din hiperplazii. De
asemenea lipseşte proliferarea stromală din hiperplazia simplă sau aglomerarea glandulară şi
compresia stromei caracteristică celei complexe. În cadrul proliferării endometriale
dezordonate se pot identifica focare de glande comprimate una în alta (5-6 glande) intercalate
printre glande de aspect proliferativ normal (Vierkoetter et al., 2018).

Polipul endometrial poate fi recunoscut datorită stromei fibrotice şi vaselor dilatate cu

pereţi îngroşaţi şi conţine adesea zone de hiperplazie simplă sau complexă ce trebuiesc la rândul
lor diferenţiate de o hiperplazie difuză cu aspect polipoid. Distincţia dintre atrofia chistică şi
hiperplazia simplă cu dilataţii glandulare poate fi uneori dificilă, în special pe specimen de
chiuretaj. În atrofie glandele sunt căptuşite de un epiteliu unistratificat adesea turtit, stroma este
atrofică iar mitozele absente, spre deosebire de hiperplazie, unde epiteliul glandular este
columnar pseudostratificat iar mitozele, deşi variabile sunt totuşi prezente (Passarello, Kurian
and Villanueva, 2019).

Prezenţa glandelor endometriale cu celule ciliate poate pune probleme de diagnostic

atunci când apar într-un endometru hiperplazic. Celulele ciliate conţin adesea nuclei veziculari
dispersaţi şi ocazional nucleoli. Aceste modificări nu ar trebui interpretate în contextul atipiilor
citologice, lucru ce ar duce la un diagnotic eronat de hiperplazie atipică. Adenomiomul polipoid
atipic prezintă glande cu arhitectură complexă şi unele atipii citologice. Diferenţierea
scuamoasă sub formă de morule este o carcteristică aproape constantă şi în mod carcateristic
sunt prezente fascicule de fibre musculare netede printre glandele endometriale, lucru ce îl face
uşor de recunoscut (Chandra et al., 2016).

Diagnosticul diferenţial cu adenocarcinomul endometrial bine diferențiat poate fi dificil

de realizat, în special pe piese de biopsie sau specieme de chiuretaj. Chiar dacă histerectomia
totală se impune în ambele situaţii, această distincţie este foarte importantă deoarece carcinomul
este capabil de invazie miometrială, necesitând o exactă stadializare în vederea stabilirii terapiei

27
adecvate. Una din marile probleme o reprezintă reproductibilitatea diagnosticului, adesea
cazurile de hiperplazie fiind supradiagnosticate drept carcinom. Întrucât studiile non-
histologice (imunohistochimia, citometria, studii moleculare) nu au găsit încă diferenţe
reproductibile între hiperplazie atipică şi adenocarcinom, se consideră gold standard pentru
validarea diagnosticului de adenocarcinom prezenţa invaziei miometriale în specimenul de
histerectomie. În încercarea de a distinge între cele două entităţi majoritatea autorilor au elaborat
criterii de diagnostic diferenţial pe baza unor caracteristici citologice şi arhitecturale. Cea mai
bună dovadă de adenocarcinom o reprezintă invazia în stroma adiacentă sau miometru. Invazia
stromală poate fi identificată când cel puţin unul din următoarele criterii este prezent pe
produsul de chiuretaj:

1. aspect glandular infiltrativ cu producerea unei reacţii fibroase în stromă (reacţie

desmoplazică)
2. pattern glandular confluent şi agregate de glande fără stroma între ele ce
formează o arhitectură cribriformă.
3. arhitectura papilară extensivă (Talhouk and McAlpine, 2016).

Invazia stromală este prezentă şi diagnosticul de adenocarcinom poate fi pus atunci când
celulele stromale dispar complet, cele 3 trăsături histopatologice fiind: (1) dispariţia totală a
stromei între glande, (2) desmoplazia stromală şi (3) necroza stromală. Datorită cofluenţei
glandulare stroma dintre glandele adiacente dispare, iar membranele bazale ale glandelor ajung
în contact. În cadrul reacţiei desmoplastice glandele sunt încă separate, însă stroma suferă
modificări anormale: proliferare fibroblastică, edem, infiltrat inflamator. Necroza stromală este
mai rar întâlnită şi presupune activitate necrotico-inflamatorie şi înlocuirea aproape în totalitate
a stromei cu mase de neutrofile. Agregatele de histiocite spumoase şi prezenţa morulelor
scuamoase sau a diferenţierii scuamoase nu reprezintă trăsături diagnostice specifice întrucât
au fost observate atât în adenocarcinom cât şi în hiperplazia atipică (Silverberg, 2000; Matsuo
et al., 2015).

Caracterul hiperplaziei atipice de precursor imediat al carcinomului este susţinut şi de o

serie de carcteristici genetice şi moleculare. Multiple studii au identificat alterări precum
instabilitatea microsateliţilor, mutaţia genei supresor tumorale PTEN şi a proto-oncogenei
KRAS, acestea fiind şi cele mai comune alterări prezente în carcinomul endometrioid (Russo
et al., 2017). Rezultatele studiilor sugerează că momentul de apariţie al acestor modificări este
anterior invaziei, însă nu pot preciza momentul exact sau cum influenţează progesia bolii. În

28
momentul de faţă imunohistochimia nu joacă un rol important în diagnosticul hiperplaziei
endometriale. Deşi s-au realizat diverse studii, cu un număr variat de anticorpi, nu s-a găsit
niciunul cu utilitate diagnostică (Vierkoetter et al., 2018).

Riscul de progresie al hiperplaziei spre carcinoma nu este pe deplin elucidat. Majoritatea

autorilor consider că hiperplazia atipică prezintă un risc major, citat ca fiind între 23 % si 40%,
spre deosebire de hiperplazia fără atipii, ce preupune un risc de doar 2%. Durata medie de
progresie a unei hiperplazii fără atipii la carcinoma este de aproximativ 10 ani, comparativ cu
4 ani în cazul unei hiperplazii atipice (Torre et al., 2012). Studii mai recente ce au evaluat
comportamentul hiperplaziilor au demonstrat că majoritatea hiperplaziilor fără atipii regresează
spontan, în timp ce hiperplaziile atipice au tendinţa spre progresie. Astfel, gradul atipiilor
citologice influenţează potenţialul de malignizare al unei hiperplazii, alături de alţi factori
precum: vârsta pacientei, patologia ovariană sau endocrină asociată şi administrarea de hormoni
exogeni (Matsuo et al., 2015; Passarello, Kurian and Villanueva, 2019).

Tratamentul hiperplaziilor endometriale nu este unul standard şi depinde de potenţialul

de malignizare, dorinţa pacientei de a-şi păstra potenţialul reproductiv şi comorbidităţi.
Principiile generale de tratament sunt redate in Fig.12. Progesteronul are effect anti-mitotic
asupra celulelor endometriale prin modularea efectelor de stimulare a creşterii celulare date de
estrogen. Progesteronul reduce secreţia de estrogen prin acţionarea asupra axei hipotalamo-
hipofizare, reduce disponibilitatea receptorilor pentru estrogen şi induce creşterea metabolizării
estradiolului la o formă inactivă. Managementul medical prin administrarea de progestine este
recomandat femeilor care nu sunt apte pentru intervenţie chirurgicală, celor ce doresc sa îşi
menţină fertilitatea şi cazurilor de hiperplazie fără atipii. Nu există în momentul de faţă un
consens referitor la tipul de progestină administrat sau doza şi durata optimă. Chiuretajul de
control este indicat la 3-6 de la începerea tratamentului, iar rata de răspuns a fost estimată la
80%. Histerectomia reprezintă tratamentul de elecţie în cazul diagnoticului de hiperplazie
atipică pe specimenul de chiuretaj, precum şi în cazul lipsei de răspuns la tratamentul medical
(Chandra et al., 2016).

29
 Hiperplazie
endometrială

Hiperplazie Hiperplazie Hiperplazie

simplă complexă atipică

"Wait and see" /

Premenopauză Postmenopauză Premenopauză Postmenopauză
progestine

Progestine Progestine
Progestine Histerectomie
Histerectomie Histerectomie

Fig.12. Principii de tratament în hiperplazia endometrială (după Chandra et al., 2016)

Metaplazia epitelială endometrială reprezintă înlocuirea difuză sau focală a epiteliului

endometrial normal cu un alt tip de epiteliu diferenţiat. Paleta variată a metaplaziilor
endometriale reflectă capacitatea epiteliului derivat din ductele mülleriene de a se diferenţia în
orice altă forma de epiteliu întâlnit în sistemul müllerian. Din această cauză unii autori consideră
impropriu termenul de metaplazie, întrucat în mod clasic metaplazia presupune înlocuirea cu
un tip de epiteliu ce nu se găseşte în mod normal în organul afectat. Metaplazia implică de
obicei endometrul nesecretor şi se asociază cu stările hiperestrogenice. Aceasta nu este o stare
neoplazică în sine, însă se asociază frecvent cu hiperplazia endometrială sau adenocarcinomul
endometrial (Goldblum et al., 2018).

Metapazia scuamoasă reprezintă cea mai comună formă de metaplazie epitelială

endometrială. Aceasta este de obicei focală, însă uneori poate fi prezentă pe arii întinse, cu
obliterarea lumenelor glandulare, ceea ce face dificilă evidenţierea componentei glandulare,
mai ales când metaplazia este de tip morular. Această metaplazie se întâlneşte frecvent în
adenocarcinomul endometrial, în hiperplazii sau într-un polip endometrial. Există două tipuri
de metaplazie scuamoasă: metaplazia scuamoasă tipică şi metaplazia morulară, ambele forme
putând coexista. Elementele scuamoase tipice sunt caracterizate prin prezenţa punţilor
intercelulare, membranelor celulare proeminente şi apariţia keratinizării (Fig.13). Metaplazia
scuamoasă cuprinde tipic întreaga suprafaţă endometrială. Atunci când întreaga cavitate

30
endometrială este căptuşită exclusiv de epiteliu scuamos leziunea poartă numele de ihtioză
uterină şi apare pe fondul inflamaţiei cronice sau obstrucţiei cervicale. În cazuri rare pe acest
tip de leziune se poate grefa un carcinom invaziv scuamos (Kurman, Elleson and Ronnett,
2011).

Fig.13. Metaplazie scuamoasă endometrială (după Kurman, Elleson and Ronnett,

2011)

Metaplazia morulară formează structuri distincte morfologic, formate din agregate

celulare tridimensionale ce ocupă lumenul glandular (Fig.14). Celulele prezintă forme variate,
rotunde, ovoide sau fusiforme, cu marigini celulare nedecelabile şi nuclei cu incluziuni clare de
biotină. În interiorul morulei poate să apară o zonă centrală de necroză. Morulele exprimă un
imunofenotip diferit faţă de elementele scuamoase tipice, citoplasma şi nucleul fiind pozitive
pentru beta-catenină (Fig.15). Acestea sunt negative pentru receptorii de estrogen (ER) şi p63
şi difuz pozitive pentru CD10, în timp ce elementele scuamoase tipice sunt pozitive pentru ER,
p63 şi CD10 şi negative pentru CDX2 (Chhieng and Hui, 2011).

31
 Fig.14. Metaplazie morulară endometrială: agregate celulare ce obstruează
lumenul glandular (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

Fig.15. Imunotipare cu beta-catenină: morulele prezintă imunoreactivitate

citoplasmatică şi nucleară (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

32
 Fig.16. Metaplazie mucinoasă endometrială: celulele prezintă focal mucină
intracitoplasmatică abundentă (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011

Metaplazia mucinoasă reprezintă o formă rară de metaplazie epitelială endometrială, în

care celulele epiteliale endometriale sunt înlocuite de celule ce conţin mucină
intracitoplasmatică abundentă asemănătoare celulelor endocervicale (Fig. 16). Proliferarea
mucinoasă endometrială a fost împărţită în trei categorii în funcţie de gradul de complexitate
arhitecturală şi asocierea unui adenocarcinom. În cazul unei proliferări mucinoase complexe
trebuie întotdeauna bănuită existenţa unui adenocarcinom mucinos bine diferenţiat. În cazuri
rare, metaplazia endometrială mucinoasă poate fi acompaniată de leziuni mucinoase cu
localizare diversă în tractul genital, cum ar fi în cervix sau în ovare (Kurman, Elleson and
Ronnett, 2011).

Metaplazia ciliară (tubară). Celulele epiteliale ciliate sunt normal prezente la suprafaţa
endometrului, mai ales în timpul fazei proliferative. Diagnosticul de metaplazie ciliară este
suspectat atunci când una sau mai multe glande endometriale conţin celule ciliate (Fig.17).
Acestea pot fi prezente fie intercalat printre celulele glandulare normale fie înlocuiesc întreaga
suprafaţă glandulară. Celulele ciliate au o citoplasmă intens eozinofilă, iar nucleii sunt rotunzi
şi usor stratificaţi (Goldblum et al., 2018).

33
 Fig.17. Metaplazia ciliară endometrială: lumen glandular căptuşit de celule
ciliate cu citoplasma intens eozinofilă (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

Metaplazia cu celule clare este rară şi se caracterizează prin înlocuirea celulelor

endometriale epiteliale cu celule cu citoplasma clară (Fig.18). Adesea metaplazia cu celule clare
se confundă cu carcinomul cu celule clare, în special pe fragmente de biopsie endometrială.
Distincţia se realizează pe baza trăsăturilor nucleare şi faptul că în metaplazie glandele
endometriale îşi păstrează arhitectura şi distribuţia normală. Alte trăsături ale metaplaziei includ
natura focală a leziunii, absenţa invaziei stromale şi pozitivitatea pentru receptorii de estrogeni
(Goldblum et al., 2018).

Metaplazia papilar sinciţială se caracterizează prin prezenţa agregatelor celulare

sinciţiale sau proliferări celulare micropapilare de-a lungul suprafeţei epiteliale, frecvent în
asociere cu descuamarea endometrială. Celulele prezintă citoplasmă eozinofilă şi adesea apare
un infiltrat neutrofilic. În unele cazuri pot exista atipii nucleare minore (Chhieng and Hui,
2011).

Metaplazia eozinofilică (oxifilică, oncocitică) este caracterizată de prezenţa celulelor cu

citoplasma intens eozinofilă. Citoplasma poate fi granulară, caz în care se foloseşte terminologia
de metaplazie oncocitică. Se poate distinge de hiperplazia endometrială atipică şi de carcinomul

34
oncocitic prin absenţa aglomerării glandulare şi absenţa atipiilor nucleare (Goldblum et al.,
2018).

Fig.18. Metaplazia cu celule clare: glandele endometriale sunt înlocuite de celule

cu citoplasma clară (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

Metaplazia endometrială mezenchimală include formarea de insule de ţesut muscular

neted, cartilaj sau os în stroma endometrială. În patogeneza acestei metaplazii este incriminată
remanienţa de ţesut fetal în urma unui avort (Goldblum et al., 2018).

Carcinom endometrial intraepitelial. Carcinomul seros este prototipul carcinomului

endometrial tip II, ce nu se află în legătură cu stimularea estrogenică şi apare pe fondul atrofiei
endometriale. Carcinomul seros este frecvent asociat cu leziunea precursoare numită „carcinom
endometrial intraepitelial” (EIC), denumită în trecut „carcinom în situ” (CIS). EIC se
caracterizează prin prezenţa celulelor cu nuclei atipici, identice cu cele din carcinomul seros
invaziv, ce căptuşesc epiteliul de suprafaţă şi glandele unui endometru atrofic (Fig.19).
Leziunea poate fi de dimensiuni reduse şi focală, fiind adesea prezentă pe suprafaţa unui polip
(Fig.20). Celulele au o morfologie atipică cu nuclei hipercromatici, măriţi de volum şi nucleoli
eozinofilici. Mitozele sunt prezente în număr mare, inclusiv cele atipice. Studiile genetice şi
imunohistochimice au demonstrat caracterul precursor pentru carcinomul seros al acestei
leziuni. Mutaţia genei p53 a fost identificată atât în EIC, cât şi în carcinomul seros. Distincţia

35
dintre EIC extensiv şi debutul carcinomului seros nu este clar stabilită. Aglomerarea glandulară
trebuie interpretată în contextul unui EIC extensiv atunci când nu există un pattern confluent al
proliferării, invazia stromală este absentă şi leziunea are sub 1 cm. EIC trebuie distins de alte
leziuni ce pot mima aceleaşi modificări nucleare, precum metaplazia tubală sau eozinofilică. În
acest sens este utilă tiparea imunohistochimică pentru markerul proliferativ Ki-67. Spre
deosebire de metaplazie, EIC dispune de un index proliferativ ridicat cu nuclei ce exprimă în
unanimitate Ki-67 (Goldblum et al., 2018).

Fig. 19. Carcinom endometrial intraepitelial (EIC): celule cu morfologie atipică şi nuclei
măriţi ce căptuşesc epiteliul de suprafaţă (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

36
 A B

Fig.20. A: Epiteliul de suprafaţă al unui polip. B: Amplificarea ariei din polip ce conţine
celule atipice cu nuclei veziculari și nucleoli proeminenţi (după Kurman, Elleson and
Ronnett, 2011)

37
V.2. CARCINOMULUI ENDOMETRIAL
Carcinomul endometrioid reprezintă 60% din totalul cancerelor uterine şi apare adesea
în contextul hiperplaziei endometriale la pacientele aflate în post-menopauză. Macroscopic
carcinomul endometrioid este uniform exofitic, cu aspect de mase polipoide focale sau difuze,
chiar şi în formele profund invazive (Fig.21). Suprafaţa endometrială este lucioasă şi focal
hemoragică. Necroza nu este evidentă în formele bine diferenţiate, dar poate fi prezentă în
formele slab diferenţiate în asociere cu prezenţa ulceraţiilor. Invazia miometrului determină în
general mărirea în volum a uterului, însă şi un uter atrofic poate ascunde o invazie miometrială
difuză. Invazia se caracterizează prin apariţia sub masa exofitică a unei zone bine demarcate,
de culoare gri-albicioasă şi consistenţă fermă sau a unor noduli cu zone centrale de necroză în
grosimea peretelui uterin. Extensia în segmentul uterin inferior este comună, cervixul fiind
afectat în 20% din cazuri (Chhieng and Hui, 2011).

A B

Fig.21. Carcinom endometrioid - aspecte macroscopice. A. Aspect polipoid. B. Aspect

infiltrativ (după Goldblum et al., 2018)

Microscopic aproximativ 80% din tumorile endometriale epiteliale maligne sunt

adenocarcinoame, divizate în bine-diferenţiate (grad I, 50%), moderat diferenţiate (grad II,
35%) şi slab diferenţiate (grad III, 15%). Gradul histologic (gradul FIGO) este un grad
arhitectural dictat de raportul dintre masele celulare solide versus glande bine diferenţiate.
FIGO I (Fig.22) reprezintă 5% sau mai puţin masă solidă, FIGO II (Fig.23) 5-50% masă solidă
şi FIGO III (Fig.24) peste 50% masă solidă. Pe lângă gradul FIGO desemnat înregistrării

38
atipiilor arhitecturale se evidenţiază şi un grad pentru cuantificarea atipiior nucleare. Gradul
nuclear ia în considerare variaţiile de formă şi mărime ale nucleilor, distribuţia cromatinei şi
mărimea nucleolilor. Gradul nuclear 1 presupune prezenţa nucleilor moderat măriţi de volum,
de formă ovală şi cu dispersarea cromatinei (Fig.25). Nucleii grad 3 sunt considerabil măriţi,
pleomorfici, au cromatina condensată şi nucleoli eozinofilici proeminenţi (Fig.26). Gradul 2
prezintă trăsături intermediare între gradul 1 şi 2. Clasificarea OMS a tumorilor endometriale
recomandă gradarea tumorilor atât din punct de vedere arhitectural cât şi nuclear; astfel gradul
FIGO este crescut cu 1 în cazul atipiilor nucleare marcate, definite drept grad nuclear 3 prezent
în peste 50% din masa tumorală. În cazul carcinomului endometrioid discordanţe majore între
gradingul arhitectural şi cel nuclear sunt neobişnuite, iar prezenţa lor ridică suspiciunea unui
carcinom seros (Kurman, Elleson and Ronnett, 2011).

Fig.22. Adenocarcinom endometrioid: gradul FIGO 1 (după Kurman, Elleson

and Ronnett, 2011)

39
Fig.23. Adenocarcinom endometrioid: gradul FIGO 2 (după Chhieng and Hui,
2011)

Fig.24. Adenocarcinom endometrioid: gradul FIGO 3 (după Kurman, Elleson

and Ronnett, 2011)

40
 Fig.25. Adenocarcinom endometrioid: grad nuclear 1 (după Chhieng and Hui,
2011)

Fig.26. Adenocarcinom endometrioid: grad nuclear 3 (după Kurman, Elleson and

Ronnett, 2011)

41
 Numeroase subtipuri histologice ale adenocarcinomului endometrial sunt descrise, cele
mai comune forme fiind adenocarcinomul cu diferenţiere suamoasă, carcinomul viloglandular
şi carcinomul secretor.

Adenocarcinomul cu diferenţiere scuamoasă (denumit în trecut adenoacantom) se referă

la adenocarcinomul endometrial ce conţine elemente scuamoase derivate din metaplazia
glandulară ce ocupă minim 10% din tumoră (Fig.27). În general componenta glandulară
predomină, iar atât componenta scuamoasă cât şi cea glandulară prezintă o atipie nucleară
marcată, grad 2 sau 3. Se pot observa aglomerări celulare de formă ovală până la fusiformă
denumite morule, iar formarea de
keratină este comună în cadrul
epiteliului scuamos. Carcinomul
viloglandular reprezintă o variantă a
carcinomului endometrioid ce dispune
de o arhitectură papilară. Atipia
nucleară este în general de gradul 1 sau
2, iar invazia în miometru superficială
(Fig.28). Principalul diagnostic
diferenţial este cu carcinomul seros, iar
în acest sens distincţia se face pe baza
aspectului celular. Celulele
carcinomului seros au aspect mai
rotund şi formează agregate cu aspect
de frunză de ferigă, iar nucleii sunt
pleomorfi și atipici (grad 3).
Carcinomul secretor este o variantă de
Fig.27. Carcinom endometrioid cu diferenţiere carcinom endometrial ce mimează
scuamoasă (după Goldblum et al., 2018) aspectul endometrului normal din faza
secretorie. Microscopic, carcinomul secretor dispune de un pattern glandular bine diferenţiat
alcătuit din celule columnare unistratificate cu vacuole citoplasmatice supra sau subnucleare
asemănătoare endometrului normal din ziua 17-22. Nucleii sunt de obicei gradul 1, iar
diferenţierea secretorie poate fi focală sau difuză (Fig.29). Activitatea secretorie pare a fi
tranzitorie întrucât a fost observată pe preparatele de chiuretaj, dar nu şi pe cele de histerectomie
(Goldblum et al., 2018).

42
 Fig.28. Carcinom endometrioid tip Fig.29. Carcinom endometrioid tip
viloglandular (după Kurman, Elleson secretor (după Kurman, Elleson and
and Ronnett, 2011) Ronnett, 2011)

Carcinomul mucinos este un carcinom rar, răspunzător de 1-9% din carcinoamele

endometriale, cu trăsături similare carcinomului mucinos endocervical. Pentru a fi clasificat
drept carcinom mucinos este necesar ca cel puţin jumătate din populaţia celulară tumorală să
prezinte diferenţiere mucinoasă pusă în evidenţă prin coloraţia PAS. Arhitectura glandulară este
complexă, iar adesea apare un infiltrat neutrofilic intraepitelial. Mucina intracitoplasmatică
poate fi pusă în evidenţă prin coloraţia hematoxilină-eozină având aspect spumos şi localizare
predominant apicală (Fig.30). Dinstincţia dintre carcinomul mucinos endometrial şi cel
endocervical se realizează prin imunotipare, cel endometrial fiind difuz pozitiv pentru receptorii
de estrogen (ER) şi progesteron (PR) şi negativ pentru p16 (Chhieng and Hui, 2011).

Carcinomul seros este o forma înalt agresivă de carcinom endometrial caracterizată

printr-o arhitectură papilară complexă, un grad înalt de atipii citologice (pleomorfism,
hipercromazie, nuclei giganţi), mitoze numeroase, necroză extensivă şi invazie miometrială
proeminentă. Acesta împarte anumite trăsături arhitecturale cu carcinomul endometrioid
viloglandular de care trebuie diferenţiat.

43
 Fig.30. Carcinom mucinous: glande confluente, mucină abundentă
intracitoplasmatic, nuclei de dimensiuni reduse situaţi bazal (după Kurman, Elleson and
Ronnett, 2011)

Prevalenţa carcinomului seros în populaţia generală este de sub 10% şi spre deosebire
de carcinomul endometrioid apare la o vârstă mai înăintată (în medie 60 de ani).

Macroscopic, tumora de aspect exofitic este grefată pe un uterul mic şi atrofic. Adesea
pe preparatul de histerectomie se pot observa polipi endometriali, leziuni benigne pe care se
dezvoltă adesea atât carcinomul endometrial intraepitelial cât şi carcinomul seros (Fig.31).

Microscopic, carcinomul seros dispune de caracteristici arhitecturale şi citologice

variate. Patternul papilar predomină, deşi poate fi însoţit şi de cel glandular sau solid (Fig.32).
Celulele sunt poligonale cu citoplasma clară şi eozinofilică, iar atipiile nucleare marcate sunt
întotdeauna prezente (grad nuclear 3). Celule multinucleate cu nuclei giganţi sunt prezente în
50% dintre tumori. Analiza imunohistochimică poate ajuta la diferenţierea carcinomului seros
de cel endometrioid (Fig.33). Carcinomul seros nu exprimă receptori pentru estrogen şi
progesteron, iar tiparea pentru p53 şi p16 este intens pozitivă (Goldblum et al., 2018).

44
Fig.31. Carcinom seros limitat la porţiunea superficială a unui polip endometrial (după
Goldblum et al., 2018)

A B

Fig.32. Carcinom seros. A.Tumoră cu arhitectură papilară. B. Detaliu: structuri

papilare căptuşite de celule cu morfologie atipică (după Kurman, Elleson and Ronnett,
2011)

45
 A B

Fig.33. Carcinom seros-Imunotipare. A. Expresie tumorală crescută a p53. B. Expresie

tumorală crescută a p16 (după Kurman, Elleson and Ronnett, 2011)

Carcinomul cu celule clare a fost considerat în trecut drept un cancer cu origine

mezonefrică datorită asemănării sale cu carcinomul renal, însă prezenţa sa în endometru este o
dovadă a originii sale mülleriene. Prevalenţa carcinomului cu celule clare variază între 1 şi 6%.

Tumora nu prezintă caracteristici macroscopice deosebite (Fig.34), iar ahitectura poate

fi una solidă, papilară, tubulară sau chistică. Arhitectura solidă este alcătuită din mase de celule
clare (Fig.35), în timp ce tiparurile arhitecturale de tip tubular, papilar sau chistic conţin
predominant celule fusiforme cu citoplasmă eozinofilică. Celulele cu citoplasma clară sunt
rezultatul încărcăturii cu glicogen, fapt demonstrat prin coloraţia PAS. Atipiile celulare sunt
marcate, tumora tinde sa fie high grade şi invazivă încă din stadiile incipiente (Fig.36).
Diagnosticul diferenţial al carcinomului cu celule clare include carcinomul seros, de care se
distinge prin particularităţile arhitecturale: pattern tubulo-chistic sau solid şi celule cu
citoplasma clară (Goldblum et al., 2018).

46
 Fig.34. Carcinom cu celule clare greft pe un polip endometrial-aspect macroscopic
(Goldblum et al., 2018)

Fig.35. Carcinom cu celule clare: tumoră Fig.36. Carcinom cu celule clare: glande
solidă alcătuită predominant din celule endometriale căptuşite de celule cu
cu citoplasma clară (după Kurman, citoplasma clară (după Kurman, Elleson
Elleson and Ronnett, 2011) and Ronnett, 2011)

47
 CAPITOLUL VI. ABORDARE TERAPEUTICĂ: EVOLUŢIE ŞI
PROGNOSTIC

VI.1. TRATAMENT

Înainte de începerea tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientelor ce

include: istoricul familial (pentru a exclude sindroamele ereditare), examen fizic general (pentru
evaluarea comorbidităţilor), examen ginecologic (inclusiv ecografie transvaginală), biopsie
endometrială cu examen histopatologic şi radiografie toracică (pentru excluderea metastazelor
pulmonare). Planul de tratament este ghidat de capacitatea pacientelor de a tolera intervenţia
chirurgicală cât şi de gradul şi tipul histologic. Testările adiţionale includ examenele imagistice
şi markeri serici tumorali pentru a determina gradul extensiei tumorale. Pentru identificarea
diseminării extrauterine se poate face CT de evaluare a abdomenului şi limfoganglionilor
retroperitoneali, însă cea mai bună modalitate de diagnosticare a extensiei locale şi
locoregionale a bolii este RMN cu substanţă de contrast. Evaluarea imagistică
abdominală/pelvină este rar necesară în cazul femeilor cu carcinom endometrial tip I, dar
frecvent folosită pentru a exclude prezenţa metastazelor din rândul carcinoamelor tip II. Scopul
evaluării imagistice preoperator în cazul carcinomului tip II este de a detecta invazia peritoneală
şi a anticipa nevoia unei laparotomii sau a citoreducţiei în locul unei abordări minim invazive
(Amant et al., 2007).

Carcinomul endometrial este stadializat chirurgical, în funcţie de sistemul adoptat de

Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO) din 2009 şi de sistemul TNM din
2017 (Tab.IV). Procedura de stadializarea include histerectomie totală cu salpingo-
ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie. Prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj
în vederea evaluării citologice nu mai reprezintă un standard în stadializarea bolii, însă prezenţa
celulelor canceroase în cavitatea peritoneală oferă un prognostic rezervat (Seagle et al., 2018).
În cazurile în care pacienta nu poate tolera o intervenţie chirurgicală sau se doreşte prezervarea
fertilităţii se pot folosi examenele imagistice pentru o stadializare clinică a bolii. RMN-ul cu
substranţă de contrast oferă cea mai bună metodă de detecţie a invaziei miometriale, a atingerii
cervicale sau a metastazării limfoganglionare (Kinkel et al., 1999). Între 70-75% din paciente
se află în stadiul I de boală la momentul diagnosticului, 10-15% in stadiul II, 5-10% în stadiul
III şi sub 5% în stadiul IV (Torre et al., 2012).
48
 Tabelul IV: Stadializarea TNM a carcinomului endometrial şi corespondentul în
sistemul FIGO (AJCC 2017)
Tumora primară (T)

Categoria T Stadiul FIGO Criteriul T

Tx Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Tumora primară nu poate fi observată

T1 I Tumora nu depăşeşte uterul

T1a IA Tumora limitată la endometru sau

invadeaza mai putin de ½ din miometru

T1b IB Tumora invadează ½ sau mai mult din

miometru

T2 II Tumora invadează colul uterin dar nu se

extinde dincolo de uter

T3 III Tumora depăşeşte uterul şi interesează

seroasa, anexele, vaginul sau parametrul

T3a IIIA Tumora invadează seroasa şi/sau anexele

(prin extensie directă sau metastazare)

T3b IIIB Tumora invadează vaginul şi/sau

parametrul

T4 IVA Tumora invadează mucoasa vezicii urinare

sau mucoasa intestinală

Noduli limfatici regionali (N)

Categoria N Stadiul FIGO Criteriul N

Nx Nodulii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

No Absenţa metastazării în nodulii limfatici

regionali

49
No(i+) Celule tumorale izolate în unul sau mai
mulţi noduli cu diametrul sub <0.2mm

N1 IIIC1 Metastazare în nodulii limfatici pelvini

N1mi IIIC2 Metastazare în nodulii limfatici pelvini (cu

diametrul >0.2 mm dar <20 mm)

N1a IIIC1 Metastazare în nodulii limfatici pelvini (cu

diametrul >20 mm)

N2 IIIC2 Metastazare în nodulii limfatici para-aortici,

cu sau fără interesarea celor pelvini

N2mi IIIC2 Metastazare în nodulii limfatici para-aortici

(cu diametrul >0.2 mm dar <20 mm), cu sau
fără interesarea celor pelvini

N2a IIIC2 Metastazare în nodulii limfatici para-aortici

(cu diametrul >20), cu sau fără interesarea
celor pelvini

Metastaze distale (M)

Categoria M Stadiul FIGO Criteriul M

M0 Fără metastaze distale

M1 IVB Metastaze distale

*include metastazele în nodulii limfatici

inghinali şi cele intraperitoneale, hepatice,
pulmonare sau osoase

** exclude metastazele în nodulii limfatici

pelvini, para-aortici şi cele în vagin, seroasa
uterină sau anexe

50
 Tratamentul de bază în stadiul incipient de boală (FIGO I şi II) este chirurgical, prin
histerectomie totală, salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină şi para-
aortică. În cazul invaziei cervicale se poate opta pentru histerectomie extrafascială.
Limfadenectomia poate fi omisă în cazurile în care riscul de metastazare este minim: tumora
grad 1 sau 2, de dimensiuni sub 2 cm şi invazie miometrială superficială. Se recomandă
examinarea citologica a lichidului peritoneal, iar în cazul absenţei lui, a lichidului de lavaj cu
soluţie salină. În cazul femeilor ce doresc prezervarea fertilităţii şi prezintă leziuni bine
diferenţiate (grad 1) tratamentul hormonal cu progestine în doze mari (100-200 mg
progesteron/zi) poate fi curativ. În această categorie de pacienţi se recomandă RMN pelvin
înaintea începerii tratamentului pentru excluderea invaziei miometriale şi histerectomie după
încheierea sarcinii (Abraham, Gulley and Allegra, 2014). Radioterapia post-operatorie poate
reprezenta o opţiune de tratament adjuvant, iar pentru selecţia pacientelor acestea sunt încadrate
în trei categorii de risc în funcţie de probabilitatea de recurenţă şi de supravieţuire, după cum
urmează:

 Risc scăzut: tumori bine diferenţiate (grad 1 sau 2), subtip endometrioid, fără
invazie miometrială sau cu invazie <50%, fără invazie vasculară sau limfo-
ganglionară şi citolgie peritoneală normală. Pacientele cu boală în stadiul
incipient şi risc scăzut nu necesită tratament adjuvant.
 Risc intermediar: presupune prezenţa tumorilor grad 2 sau 3, a invaziei
miometriale >50% sau/şi a invazie limfo-vasculare. Radioterapia adjuvantă este
recomandată pacientelor sub <50 ani ce prezintă toţi cei 3 factori de risc,
pacientelor între 50-70 ani cu 2 factori de risc sau celor >70 ani cu doar un factor
de risc prezent. Brahiterapia vaginală poate înlocui iradierea pelvină în grupul
pacientelor ce au beneficiat de limfadenectomie extinsă.
 Risc crescut: include pacienţii cu tumori grad 3 şi invazie miometrială >50% sau
tumorile stadiul II. În această categorie de pacienţi terapia adjuvantă este
recomandată sub forma radioterapiei pelvine (Chmielowski and Territo, 2017).

Chimioterapia poate fi considerată o optiune terapeutică pentru boala în stadiul incipient în

anumite circumstanţe. Carcinoamele endometriale tip II, incluzând carcinomul seros şi
carcinomul cu celule clare sunt considerate neoplasme cu risc înalt de recurenţă. În aceste cazuri
chimioterapia cu paclitaxel şi carboplatin poate fi luată în considerare încă din stadiul IA de
boală şi recomandată pentru toate stadiile de la IB la IV. Radioterapia poate fi folosită în
combinaţie cu chimioterapia în aceste cazuri (McMeekin et al., 2014).
51
 Tratamentul bolii avansate (FIGO III şi IV) presupune citoreducţie maximală,
tratamentul chirurgical fiind urmat de chimioterapie sistemică cu pluriagenţi. Pacienţii cu
metastaze la distanţă, care au urmat deja radioterapie pot fi trataţi prin terapie hormonală sau cu
agenţi citotoxici. Răspunsul la progestine survine la 20-40% din pacienţi, scheme uzuale fiind
cu progesteron sau tamoxifen asociat cu megestrol acetat sau progesteron. Chimioterapia
reprezintă baza tratamentului în boala avansată şi poate fi folosită în asociere cu radioterapia.
Tratamentul chimioterapic poate fi combinat sau cu un singur agent chimioterapic. În cazul
monoterapiei se poate opta pentru dexorubicină, cisplatin, carboplatin, docetaxel sau topotecan,
rata de răspuns fiind între 17% şi 28%. Paclitaxel şi carboplatina tind să înlocuiască cisplatinul
şi doxorubicina datorită efectelor adverse mai reduse, paclitaxelul avînd şi o rată de răspuns
superioară (27%-37%). În cazul regimurilor chimioterapice combinate rata de răspuns creşte la
67%, combinaţiile frecvente incluzând doxorubicina cu cisplatin sau/şi ciclofosfamidă,
carboplatin cu doxorubicină lipozomală sau ciclofosfamida cu doxorubicină şi 5-fluorouracil.
Regimurile combinate ce includ paclitaxel, precum TAP (doxorubicina, cisplatin şi paclitaxel)
sau TC (paclitaxel şi carboplatin) prezintă un răspuns îmbunătăţit şi sunt mai bine tolerate
(Galaal et al., 2014).

VI.2. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

Cancerul endometrial progresează prin extensie locală, 75% din tumori fiind limitate la
nivelul uterului la momentul diagnosticului (stadiul I). Invazia miometrială profundă şi
interesarea cervixului sunt asociate cu un risc crescut de metastazare ganglionară în
limfonodulii pelvini. Prezenţa celulelor canceroase în lichidul peritoneal sugerează migrarea
retrogradă a celulelor exfoliate de-a lungul trompelor uterine. Diseminarea hematogenă nu este
o trăsătură comună şi apare târziu în evoluţia adenocarcinomului endometrial, plămânii fiind
cel mai frecvent sediu de metastazare la distanţă (Chmielowski and Territo, 2017).

Prognosticul carcinomului endometrial este determinat în primul rând de stadiul bolii şi

de gradul şi subtipul histologic. Majoritatea femeilor au un prognostic favorabil din moment ce
histologia cea mai frecventă este cea endometrioidă, iar boala este diagnosticată în stadiul
incipient. Rata de supravieţiure la 5 ani în functie de stadiul bolii este 81-91% pentru stadiul I,
71-79% pentru stadiul II, 30-60% pentru stadiul II şi 14-25% pentru stadiul IV. Gradul
histologic înalt şi invazia miometrială >50% sunt corelate cu un risc crescut de metastazare

52
limfo-gangliomară şi diseminare hematogenă. Carcinomul seros şi cu celule clare au prognostic
rezervat, iar carcinomaele scuamoase şi nediferenţiate sunt mai agresive. Prezenţa şi nivelul
seric al receptorilor pentru estrogeni (ER) şi progesteron (PR) sunt invers proporţionale cu
gradul histologic şi sunt asociate cu o supravieţiure mai bună la distanţă. Afectarea ganglionilor
limfatici pelvini sau citologia peritoneală pozitivă sunt asociate cu un risc de recurenţă de 25%,
în timp ce afectarea ganglionilor para-aortici cresc acest risc la 40%. Alţi factori ce influenţiază
negativ prognosticl bolii sunt vârsta înăintată şi dimensiunile tumorale de peste 2 cm (Abraham,
Gulley and Allegra, 2014).

În ultimii ani a apărut tendinţa de a incorpora trăsături moleculare atât în clasificarea

carcinomului endometrial, cât şi în determinarea riscului individual. Acest lucru s-a dezvoltat
din necesitatea cuantificării răspunsului biologic individual, cât şi în vederea îmbunătăţirii
răspunsului la tratament. Cel mai extins studiu molecular al carcinomului endometrial a fost
The Cancer Genome Atlas (TCGA) şi a deschis noi orizonturi în vederea clasificării
submoleculare a carcinomului endometrial. TCGA a confirmat prezenţa carcinoamelor tip I şi
II, caracterizate prin număr scăzut de copii somatice alterate (CN low sau expresie p53 wild-
type) sau număr ridicat de copii somatice alterate în genom (CN high sau expresie anormală de
p53). De asemenea, TCGA a introdus pe baza profilului mutaţional doua subtipuri moleculare
noi ale carcinomului endometrial: carcinoamele hipermutate şi cele ultramutate, acestea fiind
responsabile de aproximativ o treime din cazurile de carcinom endometrial. Semnificaţia clinică
a acestei descoperiri este încă subiect de cercetare, dar ar putea impacta dramatic decizia asupra
tratamentului chirurgical sau adjuvant (Talhouk and McAlpine, 2016).

Carcinoamele endometriale hipermutate sunt caracterizate prin instabilitatea

microsatelitilor (MSI) secundară disfuncţiei enzimelor din sistemului de reparare al anomaliile
ADN din faza post-replicativă (Mismatch repair pathway sau MMR). Un test surogat pentru
identificarea tumorilor din această categorie este imunohistochimia pentru enzimele de reparare
(MLH1, PMS2, MSH2, MSH6), de preferat faţă de testarea pentru MSI. Screeningul pentru
tumorile MMR deficiente (MMR-D) poate fi realizat prin imunotiparea pentru doar doua dintre
proteine, MSH6 şi PMS2. Dacă ambele sunt exprimate la nivelul tumorii înseamnă că tumora
este MMR intactă şi nu este hipermutată. Tumorile MMR-D apar în contextul sindromului
familial Lynch, în cazul mutaţiilor somatice/achiziţionate şi în cadrul evenimentelor epigenetice
precum hipermetilarea genelor pentru MLH1. Tumorile MMR-D tind să fie high grade şi
asociază infiltrat limfoid peritumoral şi intratumoral (Fig.37).

53
 Carcinoamele endometriale ultramutate prezintă de 10 ori mai multe mutaţii decât cele
hipermutate, iar caracteristica lor moleculară constă în mutaţia aproape exclusiv somatică a
genei POLE (polymerase-epsilon). Tumorile asociate mutaţiei domeniului POLE exonuclează
(POLE EDMs) prezintă un prognostic favorabil, adesea în ciuda gradului histologic mare
(Fig.38), fiind în majoritatea cazurilor tumori de tip endometrioid (Goldblum et al., 2018).

Trăsăturile clinice, moleculare şi morfopatologice associate fiecărui subtip molecular de

carcinom endometrial (tip I/CN low/p53 wildtype; tip II/CN high/p53 anormal; MMR-D; POLE
EDM) sunt prezentate în Tabelul V.

Fig.37: Carcinom endometrial hipermutat/MMR-D. Infiltrat limfoid prezent.

Imunotiparea demonstrează pierderea expesiei MLH1 în celulele tumorale cu
menţinerea expresiei în limfocite şi celule stromale (după Goldblum et al., 2018)

54
Fig.38: Carcinom endometrial ultramutat/ POLE EDM. Celule cu atipii nucleare
marcate şi infiltrat limfoid prezent (după Goldblum et al., 2018)

55
 Tab.V: Subtipuri ale carcinomului endometrial în funcţie de caracteristici genomice
(după Goldblum et al., 2018)

Categoria Alteraţia Marker Denumirea Vârsta Prosnostic Histotip

TCGA Genomica surogat anterioară

CN low Mutaţii Absenţa Tip I 65 ani Intermediar Endometrioid

reduse; POLE (frecvent
Numar redus EDM, grad 1 sau 2)
de copii MMR-
somatice D
alterate

CN high Mutaţii P53 Tip II 72 ani Slab Seros şi

reduse; anormal uneori
Numar endometrioid
ridicat de grad 3
copii
somatice
alterate

Hipermutat Mutaţii MMR- Necunoscut 66 ani Intermediar Frecvent

numeroase D endometioid
(poate fi high
grade)

Ultramutat Mutaţii POLE Necunoscut 62 ani Favorabil Endometioid

extrem de EDM (poate fi high
frecvente grade)

56
 CAPITOLUL VII. CONCLUZII

1. Cancerul endometrial reprezintă cea mai comună neoplazie ginecologică în ţările

dezvoltate, înregistrând cea mai mare creștere la nivel global în ultimul deceniu. În
România, cancerul endometrial se situează pe locul doi, după cancerul de col uterin.
2. Principalul factor de risc pentru carcinomul endometrial il reprezintă expunerea excesivă
la estrogeni de natură atât exogenă cât şi endogenă. Alţi factori de risc incriminaţi sunt
diabetul zaharat tip 2, nuliparitatea, hipertensiunea şi factorii genetici (sindroamele Lynch
şi Cowden).
3. Există mai multe subtipuri histologice ale carcinomului endometrial. Cea mai frecventă
formă este carcinomul endometrioid (75-80% din cazuri). Alte tipuri histologice includ
carcinomul seros, mucinos şi carcinomul cu celule clare.
4. Carcinoamele endometriale sunt împărţite în carcinoame tip I şi tip II. Neoplasmele tip I
sunt carcinoame endometrioide low-grade (grad 1 şi 2), iar cele tip II sunt carcinoamele
endometrioide high-grade (grad 3) şi histologiile non-endometrioide (carcinomul seros, cu
celule clare sau nediferenţiat).
5. Cancerul endometrial se manifestă tipic prin sângerări vaginale anormale şi afectează
frecvent femeile după menopauză (în medie după 50 ani). 25% din cazuri apar însă înainte
de intrarea la menopauză. La momentul diagnosticului aproximativ 75% din paciente sunt
în stadiul incipient de boală (stadiul I), prognosticul în acest caz fiind foarte bun, cu o rată
de supravieţuire la 5 ani de 90%.
6. Evaluarea ginecologică este recomandată tuturor femeilor cu sângerări în post-menopauză,
cât şi femeilor de vârstă fertilă ce prezintă factori de risc sau sângerări menstruale şi inter-
menstruale anormale.
7. Gold standard in diagnosticul carcinomului endometrial este examinarea histopatologică a
piesei de histerectomie sau a ţesutului prelevat prin biopsie/chiuretaj. Ultrasonografia
trasvaginală sau rezultate anormale ale citologiei cervicale pot doar orienta spre
diagnosticul de carcinom endometrial şi necesită confirmare histologică.
8. Screeningul de rutină pentru carcinomul endometrial nu este implementat. Exceptie fac
femeile cu sindrom Lynch cărora le este recomandată biopsia endometrială anuală după
vârsta de 35 de ani şi histerectomie preventivă în cazuri selectate.

57
9. Stadializarea chirurgicală prin histerectomie totală, salpingo-ooforectomie bilaterală,
evaluarea nodulilor limfatici şi a extensiei extrauterine reprezintă standardul în abordarea
cazurilor nou diagnosticate de carcinom endometrial.
10. În cazul femeilor cu risc scăzut, în stadiul IA de boală, prognosticul după tratamentul
chirurgical este excelent, tratamentul adjuvant nefiind necesar.
11. Femeile cu risc intermediar, definit prin invazie miometrială importantă (stadiul IA/IB) sau
invazie cervicală (stadiul II) sunt recomandate pentru radioterapie adjuvantă. Rolul
chimioterapiei adjuvante în aceste situaţii nu este încă bine definit.
12. Femeile cu risc înalt de recurenţă, stadiul III sau cele cu carcinom seros/cu celule clare
beneficiază de chimioterapie adjuvantă cu sau fără radioterapie.

58
 CAPITOLUL VIII. BIBLIOGRAFIE

1. Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ. The Bethesda Handbook of Clinical Oncology. 4th
Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2014.
2. Amant FL, Moerman P, Neven P, Timmerman D, Van Limbergen E, Vergote I. Treatment
modalities in endometrial cancer. Curr Opin Oncol. 2007; 19(5):479-85.
3. American Cancer Society. Survival by stage of endometrial cancer, December 2017.
4. Amin MB, Edge SB, Greene FI, Byrd DR, Brookland RK, Washington MK, et al. AJCC
Cancer Staging Manual. 8th Edition, Springer, Chicago, 2017, pg. 661.
5. Aplin J, Fazleabas AT, Glasser SR, Giudice LC. The endometrium: Molecular, cellular
and clinical perspectives. 2nd Edition, Informa Healthcare, London 2008.
6. Bandera EV, Williams MG, Sima C, Bayuga S, Pulick K, Wilcox H, et al. Phytoestrogen
consumption and endometrial cancer risk: a population-based case-control study in New
Jersey. Cancer Causes Control. 2009; 20(7):1117-27.
7. Beiner ME, Finch A, Rosen B, Lubinski J, Moller P, Ghadirian P, et al. The risk of
endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. A prospective study.
Gynecol Oncol. 2007; 104(1):7-10.
8. Boyd J, Risinger JI. Analysis of oncogene alterations in human endometrial carcinoma:
prevalence of RAS mutations. Mol Carcinog. 1991; 4(3):189-95.
9. Broaddus RR, Lynch HT, Chen LM, Daniels MS, Conrad P, Munsell MF, et al. Pathologic
features of endometrial carcinoma associated with HNPCC: a comparison with sporadic
endometrial carcinoma. Cancer. 2006; 106(1):87-94.
10. Carlson JW, Mutter GL. Endometrial intraepithelial neoplasia is associated with polyps
and frequently has metaplastic change. Histopathology. 2008; 53(3):325-32.
11. Chandra V, Kim JJ, Benbrook DM, Dwivedi A, Rai R. Therapeutic options for
management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2016; 27(1):e8.
12. Chhieng D, Hui P. Cytology and Surgical Pathology of Gynecologic Neoplasms. 1st
Edition, Springer, New York, 2011.
13. Chmielowski B, Territo M. Manual of Clinical Oncology. 8th Edition, Wolters Kluwer,
Philadelphia, 2017.
14. Christiaens GC, Sixma JJ, Haspels AA. Morphology of haemostasis in menstrual
endometrium. Br J Obstet Gynaecol 1980; 87(5):425-39.

59
15. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial
cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of 27 276 women
with endometrial cancer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2015; 16(9):1061-
1070.
16. Deodhar KK, Kerkar RA, Suryawanshi P, Menon H, Menon S. Large cell neuroendocrine
carcinoma of the endometrium: an extremely uncommon diagnosis, but worth the efforts.
J Cancer Res Ther. 2011;7(2):211-3.
17. Dinh A, Sriprasert I, Williams AR, Archer DF. A review of the endometrial histologic
effects of progestins and progesterone receptor modulators in reproductive age women.
Contraception 2015; 91(5):360-7.
18. Eshleman JR, Markowitz SD. Microsatellite instability in inherited and sporadic
neoplasms. Curr Opin Oncol. 1995; 7(1):83-9.
19. Espindola D, Kennedy KA, Fischer EG. Management of abnormal uterine bleeding and the
pathology of endometrial hyperplasia. Obstet Gynecol Clin North Am. 2007; 34(4):717-37.
20. Esteller M, Levine R, Baylin SB, Ellenson LH, Herman JG. MLH1 promoter
hypermethylation is associated with the microsatellite instability phenotype in sporadic
endometrial carcinomas. Oncogene 1998; 17(18):2413-7.
21. Everett E, Tamimi H, Greer B, Swisher E, Paley P, Mandel L, et al. The effect of body
mass index on clinical/pathologic features, surgical morbidity, and outcome in patients with
endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2003; 90(1):150-7.
22. Felix AS, Weissfeld JL, Stone RA, Bowser R, Chivukula M, Edwards RP, et al. Factors
associated with Type I and Type II endometrial cancer. Cancer Causes Control 2010;
21(11):1851-6.
23. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM.
Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;
86(7):527-37.
24. Folsom AR, Kaye SA, Potter JD, Prineas RJ. Association of incident carcinoma of the
endometrium with body weight and fat distribution in older women: early findings of the
Iowa Women's Health Study. Cancer Res. 1989; 49(23): 6828-31.
25. Friedenreich CM, Orenstein MR. Physical activity and cancer prevention: etiologic
evidence and biological mechanisms. J Nutr. 2002; 3456S-3464S.
26. Galaal K, Al Moundhri M, Bryant A, Lopes AD, Lawrie TA. Adjuvant chemotherapy for
advanced endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (5):CD010681.

60
27. Goldblum JR, Lamps LW, McKenney JK, Myers JL. Rosai and Ackerman’s Surgical
Pathology. 11th Edition, Elsevier, Philadelphia, 2018.
28. Gray H, Standring S, Borley NR. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical
Practice. 40th Edition, Churchill Livingstone, Edinburgh, 2008.
29. Hetzel DJ, Wilson TO, Keeney GL, Roche PC, Cha SS, Podratz KC. HER-2/neu
expression: a major prognostic factor in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1992;
47(2):179-85.
30. Horn-Ross PL, John EM, Canchola AJ, Stewart SL, Lee MM. Phytoestrogen intake and
endometrial cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2003; 95(15):1158-64.
31. Huang CY, Tang YH, Chiang YC, Wang KL, Fu HC, Ke Ym et al. Impact of management
on the prognosis of pure uterine papillary serous cancer - a Taiwanese Gynecologic
Oncology Group (TGOG) study. Gynecol Oncol. 2014; 133(2):221-8.
32. Jamison PM, Noone AM, Ries LA, Lee NC, Edwards BK. Trends in endometrial cancer
incidence by race and histology with a correction for the prevalence of hysterectomy, SEER
1992 to 2008. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(2):233-41.
33. Jiménez-Ayala M, Jiménez-Ayala Portillo B. Endometrial Adenocarcinoma. Prevention
and early diagnosis. Monogr Clin Cytol. 2008; 17:1-91.
34. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK, Segal MR, Lu Y, Powell CB, et al. Radiologic staging in patients
with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology. 1999; 212(3):711.
35. Ko EM, Walter P, Clark L, Jackson A, Franasiak J, Bolac C, et al. The complex triad of
obesity, diabetes and race in Type I and II endometrial cancers: prevalence and prognostic
significance. Gynecol Oncol. 2014; 133(1):28-32.
36. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease. 8th Edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2010.
37. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. WHO Classification of tumours of
the female reproductive organs. 4th Edition, WHO Press, 2014.
38. Kurman RJ, Elleson LH, Ronnett BM. Blaustein’s pathology of the female genital tract.
Chapter 9: Endometrial Carcinoma. 6th Edition, Springer, New York, 2011.
39. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-
term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985; 56(2):403-12.
40. Kwon JS, Scott JL, Gilks CB, Daniels MS, Sun CC, Lu KH. Testing women with
endometrial cancer to detect Lynch syndrome. J Clin Oncol. 2011; 29(16): 2247-52.

61
41. Lacey JV Jr, Ioffe OB, Ronnett BM, Rush BB, Richesson DA, Chatterjee N, et al.
Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with endometrial hyperplasia: the
34-year experience in a large health plan. Br J Cancer. 2008; 98(1):45-53.
42. Lacey JV Jr., Mutter GL, Ronnett BM, Ioffe OB, Duggan MA, Rush BB, et al. PTEN
expression in endometrial biopsies as a marker of progression to endometrial carcinoma.
Cancer Res. 2008; 68(14):6014-20.
43. Lax SF, Kendall B, Tashiro H, Slebos RJ, Hedrick L. The frequency of p53, K-ras
mutations, and microsatellite instability differs in uterine endometrioid and serous
carcinoma: evidence of distinct molecular genetic pathways. Cancer. 2000; 88(4):814-24.
44. Lukanova A, Lundin E, Micheli A, Arslan A, Ferrari P, Rinaldi S, et al. Circulating levels
of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women. Int J
Cancer. 2004; 108(3): 425-32.
45. Matsuo K, Ramzan AA, Gualtieri MR, Mhawech-Fauceglia P, Machida H, Moeini A,
Dancz CE, Ueda Y, Roman LD. Prediction of concurrent endometrial carcinoma in women
with endometrial hyperplasia. Gynecol Oncol. 2015; 139(2):261-7.
46. McMeekin DS, Filiaci VL, Aghajanian C, Cho J, Kim JW, DiSilvestro PA. Randomized
phase III trial of pelvic radiation therapy (PXRT) versus vaginal cuff brachytherapy
followed by paclitaxel/ carboplatin chemotherapy (VCB/C) in patients with high risk (HR),
early stage endometrial cancer (EC): a Gynecologic Oncology Group trial. Gynec Oncol.
2014;134:438.
47. Meyer LA, Broaddus RR, Lu KH. Endometrial cancer and Lynch syndrome: clinical and
pathologic considerations. Cancer Control. 2009; 16(1): 14–22.
48. Mourits MJ, De Vries EG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, Van der Zee AG.
Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: a review. Obstet Gynecol. 2001; 97(5
Pt 2):855-66.
49. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Uterine Cancer, 2015.
50. O’Hara AJ, Bell DW. The genomics and genetics of endometrial cancer. Adv Genomics
Genet 2012; 2012(2): 33–47.
51. Oda K, Stokoe D, Taketani Y, McCormick F. High frequency of coexistent mutations of
PIK3CA and PTEN genes in endometrial carcinoma. Cancer Res. 2005; 65(23):10669-73.
52. Passarello K, Kurian S, Villanueva V. Endometrial Cancer: An Overview of
Pathophysiology, Management, and Care. Semin Oncol Nurs. 2019 ;35(2):157-165.

62
53. Persson I, Adami HO, Bergkvist L, Lindgren A, Pettersson B, Hoover R, et al. Risk of
endometrial cancer after treatment with estrogens alone or in conjunction with
progestogens: results of a prospective study. BMJ. 1989; 298(6667):147-51.
54. Plămădeală P, Teleman S, Mihailovici MS. Endometrial carcinoma in situ. Morphological
and immunohistochemical aspects. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2003; 107(3):654-6.
55. Potischman N, Hoover RN, Brinton LA, Siiteri P, Dorgan JF, Swanson CA, et al. Case-
control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst.
1996; 88(16):1127-35.
56. Robboy SJ, Mutter GL, Prat J, Bentley RC, Russell P, Anderson MC. Robboy's pathology
of the female reproductive tract. Chapter 12: the normal endometrium. 2nd Edition, Elsevier
Health Sciences, 2009.
57. Ross MH, Wojciech P. Histology: A Text and Atlas : With Correlated Cell and Molecular
Biology. 7th Edition, Wolters Kluwer Health, Philadelphia, 2016.
58. Russo M, Broach J, Sheldon K, Houser KR, Liu DJ, Kesterson J, Phaeton R, Hossler C,
Hempel N, Baker M, Newell JM, Zaino R, Warrick JI. Clonal evolution in paired
endometrial intraepithelial neoplasia/atypical hyperplasia and endometrioid
adenocarcinoma. Hum Pathol. 2017; 67:69-77.
59. Sadler TW, Langman J. Langman's Medical Embryology. 12th Edition, Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, 2012.
60. Schatz F, Guzeloglu-Kayisli O, Arlier S, Kayisli UA, Lockwood CJ. The role of decidual
cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and
abnormal uterine bleeding. Human Reproduction Update 2016; 22(4): 497–515.
61. Schumer ST, Cannistra SA. Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol. 2003;
21(6):1180-9.
62. Seagle BL, Alexander AL, Lantsman T, Shahabi S. Prognosis and treatment of positive
peritoneal cytology in early endometrial cancer: matched cohort analyses from the National
Cancer Database. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218(3):329.e1-329.e15.
63. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66(1):7-
30.
64. Siiteri PK. Adipose tissue as a source of hormones. Am J Clin Nutr. 1987 ;45(1 Suppl):
277-82.
65. Silverberg SG. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and
carcinoma. Mod Pathol. 2000;13(3):309-27

63
66. Skinner MK. Encyclopedia of Reproduction. Volume II: Female Reproduction. 2nd Edition,
Academic Press, 2018.
67. Soler M, Chatenoud L, Negri E, Parazzini F, Franceschi S, la Vecchia C. Hypertension and
hormone-related neoplasms in women. Hypertension. 1999; 34(2):320-5.
68. Soliman PT, Wu D, Tortolero-Luna G, Schmeler KM, Slomovitz BM, Bray MS, et al.
Association between adiponectin, insulin resistance, and endometrial cancer. Cancer.
2006; 106(11):2376-81.
69. Talhouk A, McAlpine JN. New classification of endometrial cancers: the development and
potential applications of genomic-based classification in research and clinical care.
Gynecol Oncol Res Pract. 2016; 3:14.
70. Tashiro H, Blazes MS, Wu R, Cho KR, Bose S, Wang SI, et al. Mutations in PTEN are
frequent in endometrial carcinoma but rare in other common gynecological malignancies.
Cancer Res. 1997; 57(18):3935-40.
71. Taskin M, Lallas TA, Barber HR, Shevchuk MM. Bcl-2 and p53 in endometrial
adenocarcinoma. Mod Pathol. 1997; 10(7):728-34.
72. Teleman S, Hilgarth M, Freudenberg N, Bettendorf H, Mihailovici MS. An
immunohistochemical study of the steroid hormone receptors in endometrial hyperplasia.
Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 1999; 103(1-2):138-41.
73. Teleman S, Mihailovici MS, Hilgarth M, Freudenberg N, Bettendorf H. p53 and steroid
receptors support double endometrial carcinogenesis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi
1999; 103(3-4):131-5.
74. Teleman S, Mihailovici MS. Morphological correlations between endometrial
hyperplasias, uterine leiomyoma and ovarian associated lesions. Rev Med Chir Soc Med
Nat Iasi 2003; 107(2):379-82.
75. Thompson D, Easton DF. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer
Inst. 2002; 94(18):1358-65.
76. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics,
2012. CA Cancer J Clin 2015; 65(2):87-108.
77. Torry DS, Torry RJ. Angiogenesis and the expression of vascular endothelial growth factor
in endometrium and placenta. Am JReprod Immunol 1997; 37(1):21–9.
78. Unfer V, Casini ML, Costabile L, Mignosa M, Gerli S, Di Renzo GC. Endometrial effects
of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double-blind, placebo-
controlled study. Fertil Steril. 2004; 82(1):145-8.

64
79. Vierkoetter K, Wong J, Ahn HJ, Shimizu D, Kagami L, Terada K. Using gene expression
in patients with endometrial intraepithelial neoplasia to assess the risk of cancer. Gynecol
Oncol Rep. 2018; 24:24-26.
80. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women
taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated
estrogens alone. The Menopause Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170(5 Pt
1):1213-23.
81. Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006
ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management
of women with abnormal cervical screening tests. J Low Genit Tract Dis. 2007; 11(4): 201.
82. Yap OW, Matthews RP. Racial and ethnic disparities in cancers of the uterine corpus. J
Natl Med Assoc 2006; 98(12): 1930-3.

65