CANCERUL DE SAN

EPIDEMIOLOGIE Neoplasmul mamar reprezint o problem major de sntate public, avnd: - o inciden n Uniunea European de 109,8/100.000 femei/an; - o mortalitate de 38,4/100.000 femei/an. - Referitor la frecvena bolii n Romnia: anul 1960 cnd reprezenta 6,9% din totalitatea tumorilor maligne la femei; anul 1978 atinge 13,5%, anul 1996 ajunge la 22,61%, situndu-se pe primul loc n patologia oncologic la femei. Incidena cancerului mamar n Romnia a crescut de la 25 la suta de mii de femei n 1988, la 40,14 la suta de mii de femei n 1996, cnd prevalena bolii a fost de 252,22 la suta de mii de femei. Incidena a atins cifra de 50,56 la suta de mii de femei n 2006. Mortalitatea prin cancer mamar a crescut de la 11,2 la suta de mii n 1960, 15,6 la suta de mii n 1978, 19,00 la suta de mii n 1988, 20,67 la suta de mii de femei n 1996, ajungnd n anul 2004 la valoarea de 28,25 la suta de mii de femei i n 2006 la 23.88 la suta de mii de femei.

Biologia cancerului de sn ??????? Studiile de biologia cancerului de sn au n vedere atingerea a dou mari obiective: identificarea de proteine sau de markeri specifici celulelor tumorale, ce ar putea fi utilizate ndiagnosticarea i tratarea cancerului de sn, i descrierea cilor de proliferare a celulelor glandelor mamare ce sunt inta modificrilor n procesele maligne .(Hatsell i colab. 2005)

Markerii tumorali au cptat o nsemntate din ce n ce mai mare n studiile actuale datorit impactului asupra prognosticului, tratamentului i a stabilirii anselor de supravieuirei,totodat, din cauza relaiei acestora cu diferite subtipuri de cancer de sn. (Bauer i colab., 2007) Glandele mamare au o structur dinamic de - a lungul vieii. Ele parcurg o serie de modificri majore i devin funcionale abia n perioada adult, ns dezvoltarea lor ncepe nc din perioada embrionar.(Robinson, 2007) Studiile de dezvoltare embriologic efectuate pe oareci (Figura 5) au evideniat faptul cmugurele glandelor mamare se formeaz n a 13-a zi de dezvoltare embrionar sub controlul proteinei asociate hormonului paratiroid (PTHrP). Aceast protein induce transformarea celulelor stromale n celule mezenchimale care vor produce receptori pentru hormonii androgeni(AR) i factorul de transcriere Lef-1 (factorul de ataare la enhancerul limfoid 1). Sub aciunea celor trei factori se formeaz arborizaia rudimentar de ducte mamare ce rmn e sub forminactiv pn la pubertate. (Hasen i Fuqua, 1999) n timpul pubertii, hormonii pituitari i ovarieni induc proliferarea mugurilor terminali(TEBs). Estrogenul i hormonii de cretere (GH), prin efectului lor sinergic, determin sinteza factorului de cretere insulin-like 1 (IGF-1), descris ca efector paracrin esenial n prelungirea ductelor mamare. La sfritul pubertii, TEBs dispar, iar glanda mamar trece din nou subform inactiv. Cele mai dramatice modificri ale grandelor mamare au loc n timpul sarcinii. n primultrimestru, prin activarea receptorului pentru progesteron (PR) i a Wnt4 este indus formarea dearborizaii laterale ale ductelor. Alveogeneza are loc n al doilea i al treilea trimestru de sarcin sub aciunea -cateninei (cat), proteinei de legare la enhancerul CCAAT (C/EBP), STAT5 (semnal de transducie i activare a transcrierii), a prolactinei (PRL), ciclinei D1 (cycD1) i a ligandului de activare a receptorului pentru NF-B (RANKL).

Odat cu ncetarea alptrii ale loc involuia glandelor mamare, mediat de ctre metaloproteinele matricei (MMPs), STAT3 i proteina de legare la IGF (IGBP).( Hatsell i colab., 2005)

Figure 5: Hormonii i genele implicate n dezvoltarea glandelor mamare. Aceast reprezentare schematicevideniaz diferitele etape ale dezvoltrii glandelor mamare. Primordiul embrionar este format din epiteliu (negru) istrom (gri). Structurile ovale marcheaz stadiile postnatale de dezvoltare. Cerculeele verzi reprezint mamelonul (N) dela nivelul cruia se formeaz ductele primare. Capetele de cretere ale ductelor formeaz structuri denumite muguriterminali (TEB) n timpul pubertii. Ductele mamare (D) sunt evideniate sub forma unor linii de culoare verde iar structurile lobuloalveolare sunt marcate pri n cerculeele de culoare galben (A). Hormonii care controleaz evoluia idezvoltarea glandelor mamare sunt trecute sub sgeile din partea de jos a imaginii. Genele implicate n diferite etape ale procesului de dezvoltare sunt indicate deasupra structur ilor ovale, a cror evoluie o controleaz. Factorul de cretereepidermal (EGF) transmite semnale ce determin evoluia primar a ductelor. mpreun cu estrogenul controleazextinderea ductelor i ramificarea lor n timpul pubertii. Progesteronul, lactogenii placentari, prolactina i factorii desemnalizare a diferenierii osteoclastelor determin proliferarea i diferenierea alveolelor i fac posibil apariia secreieilactate. Semnalele care induc remodelarea tisular n timpul involuiei nu au fost nc identificate. Genele implicate ncontrolul extinderii i ramificrii ductelor n timpul

pubertii sunt reprezentate de inhibina B, CSF-1, receptorul pentru progesteron i wnt. Proliferarea i diferenierea celulelor alveolelor mamare sunt determinate de: expresia receptorului pentru prolactin, Stat5, RANKL, cyclinD1, p27, Id2 i C/EBP . Secreia lactat este controlat de prolactin prinintermediul Stat5, iar remodelarea tisular din timpul involuiei de ctre Stat3, bax i bcl -x. ( Dup Hennighausen i Robinson, 2001)

Hormonii steroizi i estrogenii joac un rol foarte important n creterea i dezvoltarea glandelor mamare. Estrogenii sunt considerai a fi implicai i n procesul de carcinogenez. Efectul proliferattiv al acestora se datoreaz interaciunii specifice cu receptorii intracelulari pentru estrogen (ER): ER- i ER - , cu o nalt omologie de secven. Statutul ER este foarte important att n diagnostic ct i pentru optarea pentru o anumit strategie de tratament.Tumorile ER- sunt asociate n general cu un prognostic slab i cu anse sczute de supravieuire, iar tumorile ER+ implic un prognostic mai favorabil deoarece, n acest caz, se poate aplica cu succes terapia endocrin. (Hasen i Fuqua, 1999) Supraexpresia EGFR i HER2 este detectat n 20-80%, respectiv 25-30% dintre cazurilede cancer la sn diagnosticate i este asociat cu un fenotip malign mai pronunat i cu un prognostic mai slab.(Li i colab., 2011) Factori de risc: a) Sexul: - Cancerul de san este o boala care apare n principal la femei. Doar aproximativ 0,5% din toate cazurile de cancer de san apar la barbati. b) Varsta: - Pentru majoritatea femeilor, acesta este singurul factor de risc si cel mai important, majoritatea cazurile de cancer mamar sunt insa diagnosticate dup vrsta de 50 de ani. c) Istoricul familial: - O descoperire majora in acest sens a avut loc in anul 1990 odata cu identificarea genei BRCA 1. Aceasta gena mare este localizata pe cromozomul 17q. Cancerul de san in familiile BRCA 1 este transmis autosomal dominant. Mutatii ale genei BRCA 1 sunt asociate cu un risc extrem de ridicat de dezvolatare a cancerului de san (riscul de aparitie fiind de 50 % ). Acest tip de neoplasm de san mostenit , apare doar la 510% din totalul pacientilor cu cancer de san., acest procent fiind variabil, mai mare la femeile tinere. La pacientele cu varsta mai mica de 30 de ani riscul de a identifica o astfel de gena anormala este de 33%, iar la pacientele cu varsta cuprinsa intre 40 si 49 de ani, gena poatefi identificata in 13% din cazuri. Ar trebui sa fie suspectate de un astfel de tip de cancer, transmis

genetic,femeile in al caror istoric familial gasim aparitia unui neoplasm de san in premenopauza sau un cancer de san bilateral. Astfel riscul de a dezvolta cancer de san este de 1,5-3 ori in cazul femeilor care au mama sau o sora cu neoplasm de san, iar riscul creste semnificativ in cazul femeilor care au un frate cu neoplasm de san. d) Menstruatia si factori de reproducere: Factorii care au fost legati de aparitia cancerului de san includ: vrsta tanara de aparitiei a menarhai (vrsta <12), ntrziere a menopauzei (> 55), prima sarcin la o varsta mai mare de 30 de ani; Se pare c durata crescut a expunerii la estrogen endogen este un factor comun al tuturor acestor grupuri de risc. Un alt factor de risc interesant poate fi legat de numrul de cicluri menstruale pe durata intregii vieti, existand o diferenta clara intre femeile din tarile putin industrializate 100 cicluri menstruale in timpul unei vieti, fata de cele din tarile dezvoltate 400 de cicluri menstruale in timpul vietii. e) Greutatea i dieta: - Aceste doua variabile au fost sugerate ca o explicatie pentru diferentele ratei de incidenta a cancerului de san intre tari cu diferente culturale semnificative. Consumul de grasimi pe cap de locuitor se coreleaza cu incidenta si mortalitatea in cancerul de san. Un exemplu ce pune in evidenta acest factor de risc este ca desi in populatia femeilor japoneze exista o incidenta mica a cancerului de san, dupa ce acestea au fost mutate in Statele Unite, incidenta neoplasmului de san in acest grup a ajuns la valori asemanatoare cu cea femeilor caucaziene. Cu toate acestea, numeroase alte studii epidemiologice sustin ca nu exista nici o corelatie intre consumul de grasimi si incidenta crescuta a cancerului de san. In concluzi dieta si greutatea raman factori de risc neconcludenti pentru aparitia cancerului de san. f)Expunerea la radiatii: Expunerea la radioactivitatea, de la iradiere terapeutica, diagnostice medicale, sau explozii nucleare, toate au fost demonstrate a creste riscul de cancer mamar. Riscul este cel mai mare atunci cnd expunerea la radiaii a fost inainte de varsta de 40 de ani. g) Lactaia: S-a dovedit in studiile recente ca alaptarea prelungita reduce

incidenta cancerului de san la femeile aflate in premenopauza. Acest lucr poate fi de asemenea in stransa corelatie cu aspectul prezentat mai sus si anume numarul de cicluri menstruale. h) LCIS i hiperplaziei atipice: Aceste constatari patologice gsite n momentul de biopsi predispun pacientul la un risc mai mare pentru dezvoltarea ulterioara a cancerului de san. Acest risc este si mai crescut dac se asociaz cu un istoric familial pozitiv. i) Administarea de estrogen: Efectul administrarii de estrogeni in contraceptia orala sau in terapia de sustitutie hormonala asupra riscului de a dezvolta cancer mamar, este controversata. Se pare c exist un risc crescut de a dezvolta cancer n populaia general, dar acest lucru este relativ mic. Un domeniu important al anchetei este de a defini ce grupuri de femei pot fi predispuse la un risc mai mare de a dezvolta neoplasm mamar, datorit administrarii exogene de estrogeni.

DIAGNOSTIC Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe: examinarea clinic a snului i ariilor ganglionare, istoric personal i familial, examen clinic general; investigaii imagistice (mamografie, ecografie, eventual RMN mamar); confirmare anatomopatologic (puncie-biopsie sau biopsie excizional).

Biopsia cu ac gros (core needle tru-cut)

Biopsia cu ac gros este de asemenea o biopsie percutan.

Deosebirile eseniale fa de biopsia prin aspiraie cu ac fin sunt urmtoarele:

Se utilizeaz un ac de puncie mai gros, special, prevzut cu un sistem de tiere Manevra de obinere a materialului bioptic nu este aspiraia ci tierea esutului Materialul obinut este un cilindru de esut, suficient pentru diferenierea ntre tipul invaziv i neinvaziv de cancer Biopsia cu ac gros este optim pentru leziuni solide nu chistice.

Manevra poate fi efectuat chiar n condiii de ambulator, nefiind necesar internarea bolnavei. n cazurile unde formaiunea tumoral nu poate fi depistat prin palpare pentru efectuarea biopsiei este necesar utilizarea unei aparaturi mai sofisticate de detecie stereotaxtic radiologic sau ghidat ultrasonografic dac tumoarea poate fi vizualizat prin aceast examinare. Complicaii posibile ar fi apariia unor hematoame local i rareori persistena unei cicatrici tegumentare. Avantaje

Se obin fragmente tisulare cu suficient de mult celularitate pentru a detecta un cancer mamar

Fragmentele tisulare recoltate pot demonstra relaia esutului tumoral cu cele normale nconjurtoare putnd face diferena ntre un cancer n situ i unul invaziv.

Dezavantaje:

Fiind o biopsie, recolteaz doar fragmente de esut, nu ntreaga formaiune tumoral, astfel nct poate s nu includ tocmai esutul canceros. Chiar dac fragmentul de esut recoltat nu conine celule canceroase nu este o garanie absolut a faptului c pacienta nu sufer de cancer mamar. Metoda nu poate fi aplicat la femeile cu implanturi mamare dat fiind riscul de perforare a implantului

Puncia citologic cu ac subire nu se mai recomand n diagnosticul cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei terapeutice. Confirmarea histologic a malignitii trebuie s precead orice gest terapeutic. Examenul histopatologic trebuie s precizeze: - tipul histologic, - nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs. carcinom in situ), - gradul de difereniere, - statusul ganglionar: numr de ganglioni examinai/numrul de ganglioni invadai tumoral, - statusul receptorilor hormonali [ER, PgR], - statusul HER2, i - starea marginilor de rezecie n cazul interveniilor chirurgicale.

- Rezultatul testrii ER i PgR determinat prin imunohistochimie trebuie s indice procentajul de celule cu ER i PgR pozitivi. - Determinarea imunohistochimic a exprimrii receptorului HER2 trebuie fcut n acelai timp cu receptorii hormonali, naintea lurii unei decizii terapeutice. STADIALIZARE TNM Stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari i a prezenei metastazelor. Pentru tumora primar, diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) i aspectul inflamator al snului sunt importante. - Evaluarea include o anamnez complet, insistnd pe aspectele legate de tumora primar, evoluia acesteia i statusul menopauzal. - Examenul clinic complet, aprecierea statusului de performan, evaluarea hematologic i biochimic (hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale, fosfataza alcalin, calcemie), sunt obligatorii. - Determinarea markerilor tumorali CA15-3, ACE nu este util n diagnosticul tumorilor mamare. - n funcie de rezultatele acestora i de simptomatologie, dar i n cazul pacientelor cu risc nalt (N2 anatomo-patologic, cu 4 sau mai muli ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau paraclinice ce ridic suspiciunea prezenei metastazelor), se pot indica i alte explorri paraclinice: radiografie sau tomografie toracic, ecografie sau tomografie abdominal, scintigrafie osoas, tomografie sau RMN la nivelul SNC. Exist dou modaliti de stadializare: Prima este stadializarea clinic, care se bazeaz pe rezultatul examinrii clinice i pe informaiile obinute n urma investigaiilor imagistice. A doua este stadializarea patologic (desemnat prin prefixul "p"), care se bazeaz pe informaiile obinute n urma interveniei chirurgicale i a examinrii patologice a piesei operatorii (tumor i limfoganglioni). Aceste dou modaliti de stadializare nu sunt perfect superpozabile. STADIALIZAREA PAGINA 7 KRAG Gradul histologic (G) se acorda un scor de la G1(favorabil) la G3 (nefavorabil) pentru numarul de tubuli, pleomorfism nuclear si numarul de mitoze. Cele 3 scoruri se aduna si se obtine scorul final: scor 3-5 gradul 1 (celule tumorale bine diferentiate);

scor 6-7 gradul 2 (celule tumorale moderat diferentiate); scor 8-9 gradul 3 (celule tumorale slab diferentiate); Tipuri de cancer de san: In esenta, exista doua tipuri de cancer de san :- invaziv si neinvaziv. Cel invaziv este reprezentat de tipul de cancer de san care a invadat membrana bazala si are potential de metastazare. Tipul neinvaziv nu are capacitatea de a metastaza. Carcinomul ductal in situ (DCIS) poate fi definit printr-o serie de caracteristici, printre care cele mai senificative sunt prezenta comedo????......, gradul nuclear si marimea tumorii. Carcinom lobular in situ (LCIS) este deobicei identificat incidental intr-o biopsie a unei leziuni benigne. Este considerat mai degraba a fi un marker de risc pentru dezvoltarea unei in viitor a unei leziuni maligne. Tipul de cancer ce se poate dezvolta dupa identificarea unei astfel de leziuni poate fi carcinom ductal sau lobular. Cancer de san invaziv
Carcinomul ductal invaziv este cea mai comuna forma de cancer de san invaziv , reprezentand aproximativ 75% din toate cazurile de cancer. El se dezvolta din celulele ductale. Exista subtipuri histologice care au un prognostic favorabil si anume tipurile de carcinom tubular, coloid, mucinos sau carcinom medular. - frecventa mare a bilaterabilitatii; - dimensiunile sale sunt frecvent subestimate de mamografie;

Boala Paget: - este o forma rara de neoplasm mamar caracterizata clinic printr-o eroziune a mamelonului, iar anatomopatologic prin prezenta unor celule particulare numite celule Paget. - boala este asociata adesea cu un carcinom in situ sau invaziv al zonei subiacente areolo-mamelonare. - prognosticul bolii Paget este corelat cu prezenta sau absenta componentei invazive intraductale.

Boala Paget a mamelonului:

Aceasta este o form mai puin frecvente de cancer de san, care este punct de vedere clinic caracterizat printr-o reacie eczematiforma a mamelonului, prurit local si eritem. n 45% din pacieni exist o mas asociate san care stau la baza, care este un carcinom ductal sau infiltrarea carcinom ductal in situ. Acesta este deseori tratate cu mastectomie, dar pot fi tratate cu lumpectomy san centrale n cazul n care cancerul este bine localizate. Prognosticul este similar cu infiltrarea carcinom ductal i este determinat n mod similar de stadiul bolii.

Tratamentul cancerului mamar const n: tratament locoregional (intervenie chirurgical i/sau radioterapie); tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie i terapie biologic). Strategia terapeutic se stabilete de o echip multidisciplinar, ce include cel puin un chirurg oncolog, un radioterapeut i un oncolog medical i un anatomopatolog. - n cadrul echipei se decid modalitile terapeutice i secvenialitatea lor. - Cancerele cu posibil transmitere ereditar se evalueaz i din punct de vedere genetic. - Un alt aspect care trebuie avut n vedere este legat de consilierea rudelor.

TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR NEINVAZIV (IN SITU)

- Cancerul mamar neinvaziv include carcinomul lobular in situ (CLIS) i

carcinomul ductal in situ (CDIS). - Carcinomul mamar in situ nu este o boal sistemic (membrana bazal nu este depit), motiv pentru care tratamentul local este singura indicaie terapeutic (chimioterapia nu este indicat la pacientele cu carcinom in situ). - Tratamentul CDIS este chirurgical: se poate practica: excizia focarului de CDIS cu conservarea snului sau mastectomia total.

- n cazurile de CDIS n care nu se pot obine margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun, se indic o mastectomie (total) simpl (MS). - Aceasta este utilizat i n cazul unor leziuni localizate n 2 sau mai multe cadrane. - Opional se poate recurge la mastectomie simpla. La cererea pacientei, chiar dac marginile de rezecie ale piesei de sectorectomie sunt negative, se practic MS. Tot opional, dup MS se poate face o reconstrucie mamar. - Dup intervenia chirurgical conservatoare se recomand radioterapie (50 Gy/5 sptmni). - La pacientele cu tumor ER+ se administreaz tamoxifen. - La pacientele cu carcinom ductal in situ nu este necesar limfadenectomia axilar. - Nu se recomand identificarea i biopsierea ganglionului santinel odat cu sectorectomia la pacientele cu carcinom ductal in situ pur.

Conceptul de ganglion santinela: Conceptul de ganglion santinela este bazat pe teoria diseminarii secventiale a cancerului pe cale limfatica. Cand apare diseminarea neoplazica pe cale limfatica, invazia se produce initial intr-un anumit ganglion situat pe calea care dreneaza limfa de la nivelul tumorii. Acest ganglion, care este primul invadat a fost denumit ganglion santinela. Biopsia ganglionului santinela permite estimarea starii ganglionilor regionali.

Ganglion santinela negativ > restul ganglionilorlimfatici sunt negativi Ganglion santinela pozitiv > restul ganglionilor limfatici pot fi pozitivi sau negativi Tehnici de identificare a ganglionului santinela: Colorant vital Trasor radioactiv

 Trasor radioactiv + colorant vital

- Orice ganglion palpabil trebuie biopsiat. Biopsierea ganglionului santinel la pacientele la care se practic mastectomie se recomand cnd exist dubiu asupra prezenei carcinomului invaziv, n tumorile foarte mari, difuze sau n cazul microcalcificrilor pluricentrice. - Carcinomul lobular in situ difer de carcinomul ductal in situ prin faptul c este mai frecvent multicentric sau bilateral. - Tratamentul este similar cu cel al carcinomului ductal in situ cu excepia faptului c nu se recomand intervenii conservatoare. - Decizia terapeutic se poate lua de comun acord cu pacienta, putnd fi efectuat mastectomia unilateral sau chiar mastectomia bilateral profilactic. - Pentru reducerea riscului de cancer invaziv se poate administra tamoxifen. - La pacientele care s-au decis pentru intervenie chirurgical se practic mastectomia bilateral profilactic, de obicei cu reconstrucie mamar

imediat. - Radioterapia i chimioterapia nu au nici un rol n tratamentul CLIS. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR INVAZIV OPERABIL n aceast categorie se includ cancerele mamare n stadiile I, II i o parte din stadiile IIIA (T3N1M0).

EVALUARE INIIAL Bilanul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lng examenul clinic investigaii imagistice i de laborator pentru excluderea prezenei leziunilor secundare. - Se recomand efectuarea de mamografie i ecografie mamar bilateral la toate pacientele. - RMN mamar, scintigrafia osoas, evalurile imagistice abdominale i/sau toracice au urmtoarele indicaii: 1) RMN de sn: a) metastaz ganglionar axilar de carcinom mamar confirmat histologic sau boal Paget a mamelonului, dar fr tumor primar identificat (Tx-N1-3) - pentru identificarea tumorii primare b) cancer mamar confirmat, dar cu extensia incert a bolii - pentru stabilirea extensiei locale i identificarea unei eventuale boli multicentrice c) nainte i dup tratamentul neoadjuvant - pentru a evalua rspunsul i aprecierea oportunitii exciziei limitate 2) scintigrafie osoas: a) simptome specifice sau creterea FAL b) substadiul T3-N1-M0 3) evaluare imagistic a abdomenului (CT, RMN, ecografie): a) teste funcionale hepatice anormale b) simptome abdominale c) anomalii abdominale depistate la examenul fizic d) stadiul T3-N1-M0 4) evaluare imagistic a toracelui - indicat cnd exist simptomatologie pulmonar 5) PET sau PET/CT - nu se recomand pentru stadializarea acestor paciente din cauza ratei mari de rezultate fals negative sau fals pozitive,

senzitivitii reduse n detectarea leziunilor < 1 cm, a celor low grade sau a invaziei ganglionare axilare. TRATAMENTE LOCOREGIONALE 1. Chirurgia - Tratamentul chirurgical const n: chirurgia conservatoare de organ (rezecia tumoral larg cu limfadenectomie axilar completat ulterior cu radioterapia) sau mastectomia radical modificat. - Cele dou opiuni sunt cu valoare egal n ce privete supravieuirea, dar controlul local este inferior cu circa 8 - 10% n cazul tratamentului conservator. a. Chirurgia conservatoare (S+A+RTE) nseamn excizia local larg a tumorii (sectorectomie sau cadranectomie mamar cu margine liber peritumoral de minim 1 cm - macroscopic) asociat cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I i II (pentru stadializarea morfopatologic corect a axilei este nevoie de examinarea a cel puin 10 ganglioni). n postoperator se va asocia obligatoriu iradierea snului restant. - Contraindicaiile absolute ale chirurgiei conservatoare asociat cu radioterapie (S+A+RTE): - existena a dou sau mai multe tumori situate n cadrane diferite sau prezena de microcalcificri difuze cu aspect malign; CDIS extensiv; - o iradiere a regiunii pectorale n antecedentele personale, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie necesar de 50 Gy ar duce la o doz total inacceptabil (> 70 Gy); - prezena unei sarcini, mai ales n primele 6 luni; - persistena marginilor pozitive dup mai multe ncercri rezonabile de chirurgie conservatoare; - carcinomul mamar inflamator; - tumori mari (> 4 cm), mai ales n sni mici, dac nu se intenioneaz administrarea de terapie neoadjuvant; - dorina pacientei. Contraindicaiile relative ale chirurgiei conservatoare asociat cu radioterapie (S+A+RTE): - localizarea retro-areolar; - prezena mai multor tumori macroscopice n acelai cadran sau a unor microcalcificri cu semnificaie incert;

- existena unor margini pozitive ale piesei de rezecie chirurgical, n situaia n care o nou excizie ar compromite rezultatul cosmetic al interveniei. NB. Aceste situaii, cu raport dimensional tumor/sn nefavorabil, n care o excizie larg a tumorii (oncologic satisfctoare, cu margini libere) ar conduce la un rezultat cosmetic inacceptabil, constituie contraindicaii relative ale chirurgiei conservatoare deoarece pstrarea unei pri importante din glanda mamar este totui posibil cu ajutorul tehnicilor de reconstrucie parial a snului derivate din chirurgia plastic: mamoplastii, mini-lambou de latissimus dorsi, tehnici de remodelare i reumplere a esutului mamar (= chirurgia oncoplastic). - existena unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroz sever a snului dup radioterapie); - existena unui sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de iradiere i omogenitatea dozei nu pot fi asigurate. Nu sunt contraindicaii ale chirurgiei mamare conservatoare asociat cu radioterapie (S+A+RTE): - adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate; - cancerul mamar bilateral sincron sau metacron; - retracia tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare; - antecedente familiale de cancer mamar; - un risc mare de metastaze la distan. b. Mastectomia radical modificat (MRM): - nseamn extirparea complet a glandei mamare, cu areol, mamelon, grsimea perimamar, fr muchii pectorali, asociat cu evidare ganglionar axilar - nivelele I i II. - Nivelul III se rezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii sugestive pentru invazie metastatic macroscopic la nivelele I - II). c. Evaluarea histopatologic a ganglionului santinel - n mod opional, n instituiile medicale n care exist condiiile i experiena necesare (centre cu expertiz n domeniu), limfadenectomia axilar de nivel I i II poate fi nlocuit cu biopsia ganglionului santinel. n cazul n care acesta este pozitiv se recomand ns o limfadenectomie a nivelelor I i II.

Biopsia ganglionului santinel nu este indicat n urmtoarele situaii: - n cazurile n care sunt ganglioni axilari palpabili - n cazurile de tumori T3 sau T4 - n tumori multicentrice - naintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale - dup reconstrucie mamar sau implantarea de protez - n sarcin sau lactaie - dup tratament sistemic neoadjuvant n afara trialurilor clinice - Tot ca o opiune legat de mastectomie trebuie menionat reconstrucia mamar. Ea poate fi luat n discuie n toate cazurile de MRM (mastectomie radical modificat) sau MS (mastectomie simpl). - Reconstrucia mamar nu are impact asupra riscului de recuren sau asupra supravieuirii, dar mbuntete calitatea vieii. - Decizia de reconstrucie este n funcie de: preferinele pacientei; statusul fizic; istoricul de fumtoare; Comorbiditi; planul de iradiere i experiena echipei de chirurgi. - Reconstrucia mamar poate fi imediat (n aceeai edin operatorie cu mastectomia) sau tardiv (la mai mult timp de la terminarea tratamentului oncologic). - Contraindicaiile reconstruciei mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei postoperatorii; stadiul avansat al bolii. - n cazul pacientelor care solicit reconstrucia mamar imediat, opiunile tehnice sunt mastectomia cu conservarea tegumentului (skin-sparing) sau mastectomia cu conservarea areolei i mamelonului (nipple-sparing), tehnici care permit obinerea celor mai bune rezultate cosmetice, fr a influena ratele de recidiv local. Mastectomia radical Halsted (extirparea complet a snului, cu areol, mamelon, grsimea perimamar, cu muchii pectorali mare i mic, asociat cu evidarea complet a axilei, inclusiv nivelul III) nu mai are nici o indicaie astzi i nu trebuie practicat nici de necesitate din cauza sechelelor pe care le induce!!!!!

2. Radioterapia - Iradierea snului dup intervenia chirurgical conservatoare este tratament standard. - Se face cu aparatur de iradiere cu energii nalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 cmpuri tangeniale opuse. - n centrele dotate corespunztor simularea se face cu ajutorul tomografiei computerizate cu simulare virtual i planul de tratament este computerizat astfel nct distribuia dozei n volumul int s fie omogen, cu doze minime n organele la risc (cord, plmn). - Iradierea peretelui toracic post mastectomie radical se recomand pentru pacientele cu: tumor mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglioni axilari pozitivi, dar cu efracie capsular, margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor. Marginile de rezecie sunt considerate ca inadecvate dac sunt sub 1 mm i adecvate dac sunt peste 10 mm. Marginile de rezecie cu valori ntre aceste dou limite sunt incerte i se vor lua n calcul i ali factori de risc pentru recidiv) Doza de iradiere este de 40 Gy n 4 sptmni volumul int fiind reprezentat de peretele toracic ipsilateral i cicatricea postmastectomie. - Iradierea peretelui toracic i a snului este opional n caz de 1 - 3 ganglioni pozitivi. - Iradierea ganglionilor regionali: n carcinoamele invazive se iradiaz snul sau peretele toracic i zona supraclavicular dac exist mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dac exist ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases). Doza total este DT = 50 Gy n fracii de 1.8 - 2 Gy. - n cazurile cu evidare ganglionar axilar inadecvat i/sau efracie capsular se indic i iradierea axilei. - Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare i mamare interne este standard pentru toate cazurile cu invazie la acest nivel. - Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvadai se iradiaz ganglionii mamari interni cnd tumora primar este mai mare de 2 cm, a fost situat central sau n cadranele interne sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare ganglionar mamar intern. - Radioterapia postoperatorie se ncepe imediat dup cicatrizarea plgii operatorii. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia adjuvant se poate face secvenial, dup terminarea curelor de chimioterapie. n cazul unor factori de

risc multipli pentru recidiv, se poate administra concomitent, intercalat ntre administrrile de citostatice. La pacientele cu margini de rezecie pozitive sau inadecvate, dac re-excizia nu este posibil, radioterapia se poate administra naintea chimioterapiei. - Iradierea parial a snului este indicat numai pentru pacientele cu risc redus de recidiv sau n cadrul unor studii clinice. Se utilizeaz iradiere extern conformaional sau brachiterapie. Volumul int include patul tumoral i o margine de 1 cm n cazul iradierii cu electroni i 2 - 2,5 cm n iradierea cu fotoni. Se administreaz 34 Gy n 10 fracii, 2 fracii/zi n cazul brachiterapiei HDR (cu debit mare) sau 45 Gy n 3,5 - 5 zile n brachiterapia LDR (cu debit mic). Opional, se utilizeaz fracionarea accelerat, DT = 38.5 Gy n 10 fracii, 2 fracii/zi n cazul iradierii cu fotoni. - Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni n fracie unic se poate utiliza n centrele cu expertiz i dotare corespunztoare. Este indicat n iradierea parial a snului n interveniile conservatoare.

3. TRATAMENTUL ADJUVANT Strategia terapeutic se elaboreaz n funcie de: 1. estimarea sensibilitii tumorii la tratamentul hormonal 2. riscul de recidiv (tabelul 1) Tumorile endocrin responsive sunt caracterizate de exprimarea intens a ER sau/i PgR Cele non-responsive nu exprim ER i PgR. Un nivel redus de exprimare a receptorilor hormonali (< 10% celule pozitive), absena PgR i HER2 supraexprimat se coreleaz cu un caracter incert al responsivitii endocrine. Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au urmtoarele indicaii: - tratament adjuvant hormonal - sau o combinaie de chimio i hormonoterapie. Pacientele cu status incert al receptorilor hormonali au indicaie de hormono i chimioterapie. Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiaz de hormonoterapie dar au rezultate superioare n urma chimioterapiei. Pentru cazurile cu HER2 supraexprimat sau amplificat pe lng hormono i chimioterapie se recomand tratamentul cu trastuzumab.

n stabilirea deciziei terapeutice se ia n calcul beneficiul potenial, efectele secundare posibile i preferina pacientei. Chimioterapia (CHT) adjuvant este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. Iniierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face dup ncheierea chimioterapiei adjuvante. Inhibitorii de aromataz se pot administra fie concomitent cu chimioterapia fie secvenial dup chimioterapie. Tamoxifenul se poate administra att n pre ct i post menopauz. AI se administreaz numai n postmenopauz. Transtuzumabul este recomandat la pacientele cu HER2 pozitiv, care nu prezint contraindicaii, fie concomitent cu chimioterapia (taxani), fie secvenial. Tratamentul cu trastuzumab nu se administreaz concomitent cu antraciclinele. Terapia sistemic adjuvant la femeile peste 70 de ani se individualizeaz n funcie de comorbiditi i statusul de performan. 4. CHIMIOTERAPIA ADJUVANT Chimioterapia adjuvant se asociaz cu scderea riscului anual de recdere i a riscului anual de deces la pacientele n pre i post menopauz. Chimioterapia adjuvant se utilizeaz mai ales la pacientele cu risc intermediar i risc crescut.

5.5. HORMONOTERAPIA ADJUVANT Pacientele cu tumori ER i/sau PR pozitive indiferent de vrst, statusul limfoganglionilor axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicaie de hormonoterapie adjuvant. De asemenea au indicaie de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert. Menopauza presupune una dintre urmtoarele situaii: - ooforectomie bilateral n antecedente - vrsta peste 60 ani - vrsta sub 60 ani i perioada amenoreic de peste 12 luni n absena chimioterapiei, administrrii de tamoxifen, toremifen sau a supresiei ovariene i nivele FSH i estradiol n limite de menopauz - la paciente sub 60 de ani cu tratament cu tamoxifen sau toremifen valorile FSH i Estradiol n limitele menopauzei. Statusul menopauzal nu se poate determina la pacientele aflate n tratament cu agoniti sau antagoniti LH-RH. n cazul amenoreei instalate

dup chimioterapie, funcia ovarian poate fi nc prezent. n aceste cazuri este necesar determinarea repetat a valorilor FSH i Estradiolului pentru stabilirea statusului menopauzal dac se dorete administrarea de inhibitori de aromataz. Efectele secundare ale Tamoxifenului i Inhibitorilor de aromataz sunt: bufeurile, transpiraiile nocturne i uscciunea mucoasei vaginale. n plus inhibitorii de aromataz au efecte secundare musculo-scheletale iar tamoxifenul se asociaz cu evenimente tromboembolice i inducerea unui cancer endometrial. Femeilor ce primesc inhibitori de aromataz li se indic suplimente de calciu i vitamina D. Rolul administrrii adjuvante a bifosfonailor este nc incert. 5. Hormonoterapia: Hormonoterapia la pacientele n postmenopauz n postmenopauz sunt indicai tamoxifenul (TAM) i inhibitorii de aromataz (IA). Supravieuirea global nu este semnificativ influenat de nici una dintre strategii. Durata tratamentului hormonal general acceptat este de 5 ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea tratamentului cu IA dup 5 ani de Tamoxifen aduce beneficii suplimentare. Hormonoterapia la pacientele aflate n premenopauz Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinaia tamoxifen +/- inhibiie ovarian. Folosirea supresiei ovariene ca unic metod de tratament poate fi luat n considerare dac pacienta dorete prezervarea fertilitii. Supresia funciei ovariene se poate realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu exist consens n ceea ce privete durata tratamentului cu analogi GnRH. Studiile clinice au evaluat LH-RH agoniti timp de 3 - 5 ani. Folosirea n adjuvant a combinaiei GnRHA cu inhibitori de aromataz (IA) la pacientele n premenopauz nu este indicat n afara trialurilor clinice. LH-RH agoniti - doza recomandat este de: Goserelin 3,6 mg sc 1 dat la 28 de zile 5.6. TRATAMENTUL ANTI-HER2 Pacientele cu HER2 pozitiv au un risc crescut de recuren i rezisten relativ la regimuri tip CMF. La aceste paciente este indicat Trastuzumabul. Acesta este considerat standard pentru pacientele cu tumori care

supraexprim HER2 i au diametru > 1 cm. Nu exist un beneficiu clar pentru pacientele fr invazie ganglionar i cu tumori < 1 cm HER2 pozitive. Pacientele fr receptori hormonali ar putea totui beneficia de trastuzumab. 6. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE OPERABILE Pentru diagnostic este obligatorie biopsia cu ac gros i localizarea patului tumoral naintea terapiei neoadjuvante. n cazurile fr adenopatii axilare decelabile clinic se indic biopsia ganglionului santinel. Pentru cazurile cu adenopatii clinic suspecte se indic puncia aspirativ cu ac fin sau puncia cu ac gros; n caz c aceasta este negativ se indic biopsia ganglionului santinel. Chimioterapia neoadjuvant este indicat pacientelor cu tumori mari, care n afara dimensiunilor tumorale ntrunesc criteriile pentru excizie limitat i doresc acest tip de intervenie. Regimurile utilizate sunt aceleai ca pentru tratamentul adjuvant. Se recomand 4 - 6 - 8 cicluri de chimioterapie. Pacientele aflate la menopauz, cu tumori cu receptori estrogenici intens pozitivi pot fi tratate neoadjuvant cu inhibitori de aromataz timp de 3 - 6 luni. 7. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE INOPERABILE n aceast categorie se includ tumorile n stadiul IIIA (excepie T3N1M0), stadiul IIIB i IIIC. Strategia terapeutic se stabilete de ctre o echip multidisciplinar care hotrte modalitile terapeutice (chimioterapie neoadjuvant, intervenie chirurgical, radioterapie) i secvenialitatea acestora. Regimurile terapeutice includ antracicline i taxani, utilizndu-se schemele standard acceptate ca tratament adjuvant. Trastuzumabul se recomand n administrare neoadjuvant la pacientele cu boal local avansat, la care tumora supraexprim HER2. Pentru pacientele cu rspuns la tratamentul neoadjuvant se poate practica mastectomie radical sau excizie limitat cu limfadenectomie axilar, urmat de radioterapie. Pacientele care nu rspund la tratament vor fi supuse tratamentului radioterapie radical cu doze de iradiere mai mari, cu suplimentarea dozei pe eventualele relicvate, pentru mbuntirea controlului local. Doza total este DT = 60 - 70 Gy. Postoperator este indicat chimioterapia (pn la numrul total dorit de cicluri, n funcie de

factorii de prognostic) i hormonoterapia pentru pacientele cu tumori hormono-responsive. La pacientele cu tumori HER2 pozitive trebuie administrat trastuzumab timp de 1 an. Hormonoterapia i trastuzumabul pot fi administrate concomitent cu radioterapia. 8. MONITORIZAREA PACIENTELOR CU CANCER MAMAR n primii 3 ani evaluarea pacientelor se face la fiecare 3 - 6 luni, iar dup 3 ani la 6 - 12 luni. Monitorizarea const n anamnez, examen clinic i probe biologice uzuale. Evaluarea mamografic se face la 1 - 2 ani, prima mamografie fiind indicat la 6 - 12 luni de la ncheierea radioterapiei sau chimioterapiei. Nu se recomand utilizarea de rutin a markerilor tumorali, evaluri imagistice (Rx, CT, RMN, scintigram osoas) la pacientele fr suspiciune de recdere a bolii. [I, A] Pentru pacientele n curs de tratament cu TAM se recomand examen ginecologic anual. 9. TRATAMENTUL RECIDIVELOR I BOLII METASTATICE Scopurile tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic sunt prelungirea supravieuirii i ameliorarea calitii vieii. Aceasta face ca tratamentul optim al acestor paciente s fie acela care aduce toxicitile cele mai mici. n vederea stabilirii conduitei terapeutice la pacientele cu boal recurent sau metastatic se evalueaz factorii de risc. Se consider cu prognostic favorabil pacientele cu intervalul liber de boal > 1 - 2 ani, boala metastatic cu o singur localizare, absena metastazelor viscerale i statusul de performan bun. 9.1. INTERVENIA CHIRURGICAL La pacientele cu prezena metastazelor de la debut nu se recomand intervenia chirurgical pentru tumora primar dect n cazuri atent selecionate, cu scop paliativ sau pentru tratamentul complicaiilor (durerea, sngerarea sau suprainfecia). n general, excizia tumorii primare este recomandat numai dac se poate realiza n esut sntos i dac nu exist alte metastaze amenintoare de via. Intervenia chirurgical se recomand n recidivele locoregionale izolate cu intenie curativ asociat sau nu cu chimioterapie adjuvant. [II, B] Mastectomia simpl este tratamentul standard al recidivelor locale dup tratament conservator.

Opional se poate face din nou o sectorectomie cu excizie local larg cu verificarea marginilor plgii. Rata de noi recidive locale este mare i pacienta trebuie s-i asume acest risc. Recidivele locale dup MRM se excizeaz n esut sntos, atunci cnd acest lucru este posibil. Operaia va fi urmat de iradierea peretelui toracic n cazul n care aceasta nu s-a fcut la tratamentul iniial. Recidivele ganglionare regionale operabile se extirp i apoi se iradiaz ariile regionale interesate, dac acest tratament nu a fost efectuat iniial. 9.2. RADIOTERAPIA Radioterapia este indicat ca tratament paliativ singur sau n asociere cu hipertermia pentru boala recurent/metastatic, recurenele la nivelul peretelui toracic, n centrele cu expertiz. 9.3. TRATAMENTUL SISTEMIC Chimio-hormonoterapia, asociat sau nu cu trastuzumab este indicat n tratamentul bolii metastatice. Bifosfonaii se recomand pentru pacientele care prezint numai metastaze osoase, mai ales dac acestea sunt predominant litice sau dac prezint hipercalcemie. 9.4. HORMONOTERAPIA Joac un rol cheie n managementul bolii metastatice datorit ratelor bune de rspuns i toxicitii reduse. Tipul terapiei se stabilete n funcie de statusul menopauzal al pacientei i de agresivitatea bolii; pacientele cu tumori cu receptori pozitivi trebuie s primeasc hormonoterapie, cu excepia situaiilor n care agresivitatea clinic a metastazelor viscerale impune obinerea rapid a unui un rspuns, cnd este indicat chimioterapia. n premenopauz, se recomand supresia ovarian (analogi de LHRH, intervenie chirurgical, sau RT), + Tamoxifen dac nu s-a administrat anterior sau dac terapia a fost oprit n urm cu peste 12 luni. [I, B] n celelalte situaii se administreaz un inhibitor de aromataz de generaia a treia dup sau concomitent cu supresia ovarian definitiv. Pentru pacientele n postmenopauz se recomand: Tratament de linia nti tamoxifen sau inhibitori de aromataz de generaia a treia (letrozol, anastrozol, exemestan). Tratament de linia II-a, n funcie de linia nti: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen, toremifen), AI, fulvestrant, progestative (megestrol acetat) sau androgeni. Dup prima linie cu tamoxifen n linia a

doua se administreaz AI, fulvestrant sau progestative. n cazul n care prima linie a inclus un AI nesteroidian (letrozol, anastrozol) linia II-a poate include exemestan sau fulvestrant (down-regulator de receptori estrogenici). Se pot utiliza i linii terapeutice ulterioare: progestative (medroxiprogesteron, megestrol acetat), androgeni (Fluoximesterone) sau estrogeni n doze mari (Ethinyl estradiol). n cazul n care tumora se dovedete rezistent la hormonoterapie se recomand efectuarea chimioterapiei. Nu se recomand administrare concomitent chimio-hormonoterapie. 9.5. CHIMIOTERAPIA Pacientele cu tumori ce au receptori estrogenici negativi i cele cu receptori pozitivi dar care au progresat n timpul hormonoterapiei au indicaie de chimioterapie. Funcie de situaia clinic (simptomatologie i status de performan), extensia bolii metastatice, terapia anterioar, diversele comorbiditi i toxiciti cumulative, preferinele pacientelor i medicului curant, schemele terapeutice n boala metastatic cuprind n monoterapie sau combinaii: taxanii (docetaxel, paclitaxel), antraciclinele (epirubicina, doxorubicina, doxorubicina lipozomal), capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, srurile de platin, ciclofosfamida, etoposid. n general agenii chimioterapici i schemele utilizate sunt similare cu cele prezentate n tratamentul adjuvant. 9.7. TERAPIA ANTI-HER2 Trastuzumabul se recomand pentru tumori stadiul IV HER2 pozitive ca monoterapie sau n asociere cu chimioterapie fr antracicline (paclitaxel +/carboplatin; docetaxel; sau vinorelbine), sau tratament hormonal. [II, B] Se impune monitorizarea funciei cardiace ca i la tratamentul adjuvant. nainte de nceperea tratamentului i la intervale de 3 luni pe toat durata acestuia ar trebui evaluat funcia ventricular. Dup progresia bolii se recomand fie oprirea tratamentului, situaie n care se ia n considerare tratamentul cu lapatinib n asociere cu capecitabin, fie se continu trastuzumabul cu schimbarea chimioterapiei.

9.8. EVALUAREA RSPUNSULUI N CURSUL TRATAMENTULUI PENTRU BOALA METASTATIC - Evaluarea rspunsului este recomandat dup 3 luni de terapie endocrin i respectiv dup 2 - 3 cicluri de chimioterapie. - Se face evaluare: clinic; simptomatic; hematologic i biochimic; imagistic (prin repetarea testelor radiologice modificate la evaluarea iniial preterapeutic) i a calitii vieii; Markerii tumorali (CA15-3) se pot utiliza pentru monitorizarea rspunsului la tratament n cazurile n care rspunsul nu se poate monitoriza prin alte determinri dar nu se folosesc ca unic metod pentru decizia terapeutic. 10. TRATAMENTUL ALTOR TIPURI DE CANCER MAMAR 10.1. TUMORA PHYLLODES cu transformare maligna: - Tratamentul local const n excizie cu margini largi (> 1 cm), fr limfadenectomie axilar. - Mastectomia total este indicat n cazurile n care nu se pot obine margini libere corespunztoare. - Radioterapia postoperatorie pe sn sau peretele toracic este controversat. - Chimioterapia i hormonoterapia NUaduc beneficiu. - n cazul apariiei metastazelor (de obicei pulmonare) se recomand tratament similar celui din sarcoamele de pri moi. 10.2. CANCERUL MAMAR INFLAMATOR (T4d, N0-3, M0) - Preterapeutic sunt obligatorii: anamneza i examenul fizic; hemoleucograma i analizele biochimice; reevaluarea examenului histopatologic; determinarea statusului ER, PR, HER2;

 mamografia bilateral n scop diagnostic +/- ecografie mamar; scintigrafie osoas; TC toracic, abdominal, pelvian i opional RMN mamar. - Tratamentul const n CHT preoperatorie (antracicline +/- taxani) 6 - 8 cicluri n total + trastuzumab pentru pacientele cu tumor HER2+, dar nu concomitent cu antraciclinele. - n caz de rspuns la tratament se practic mastectomie total + limfadenectomie axilar (staiile I i II) + RT perete toracic, ganglioni supraclaviculari i ganglioni mamari interni +/- reconstrucia snului (la distan de momentul terapeutic). - Nu este indicat intervenia conservatoare. Postoperator se indic: - finalizarea tratamentului citostatic (dac nu a fost finalizat preoperatoriu), - HT (pentru pacientele cu tumori ER+; tratamentul hormonal se ncepe dup finalizarea tratamentului citostatic), - trastuzumab (pentru pacientele cu tumori HER2+). - n cazurile fr rspuns la tratament, se poate schimba tipul chimioterapiei i/sau se poate face RT preoperatorie; dac se obine rspuns, se procedeaz ca mai sus. - Nu se practic mastectomie n cazurile neresponsive. - Cnd aceste abordri nu dau rezultate, se recomand tratament individualizat. 10.3. CANCERUL MAMAR AXILAR - Se manifest ca metastaze axilare de carcinom mamar cu tumor primar ocult. - RMN mamar este indicat pentru evidenierea tumorii primare. - Se indic limfadenectomia axilar +/- mastectomie + radioterapie. - Pentru cazurile T0 N1 M0 adjuvant se administreaz chimioterapie, hormonoterapie i trastuzumab conform recomandrilor pentru cancerul mamar stadiul II sau III. - Pentru cazurile T0 N2-3 M0 se poate administra tratament neoadjuvant.

10.4. Alte situatii speciale: a) Carcinoamele in situ: - din punct de vedere histologic, se descriu doua tipuri de carcinoame care nu depasesc membrana bazala: Carcinomul lobular in situ; Carcinomul ductal in situ; Comportamentullor biologic si evolutiv este diferit si de aici si conduita diferita. 1. Carcinomul lobular in situ: - este considerat astazi un marker al unui risc crescut de a dezvolta un cancer mamar invaziv, ductal sau lobular, mai mult decat o leziune precursoare; - se mai numeste si neoplazie lobulara si aproximativ 30% din cazurile biopsiate vor dezvolta in timp un cancer invaziv in sanul ipsilateral sau contralateral - pacientele pot opta intre chemopreventie cu Tamoxifen sau urmarire atenta. - mastectomia profilactica isi gaseste rar justificarea; 2. Carcinomul ductal in situ: - a inceput sa fie depistat din ce in ce mai frecvent, odata cu introducerea screening-ului mamografic; - clinic poate aparea sub forma unei tumori solide, dar examenul anatomopatologic evidentiaza o leziune in situ; - cea mai frecventa descoperire a carcinoumului ductal in situ se face prin evidentierea microcalcificarilor mamografice, grupate sau in forma de Y - tratamentul chirurgical poate fi conservator sau radical; - in cazul tratamentului consevator, fragmentul excizat va fi radiografiat pentru a certifica indepartarea completa a microcalcificarilor; - examenul histopatologic va urmari cu mare atentie statusul marginilor de rezectie pentru a reduce la maxim riscul de recidiva. - radioterapia si chemopreventia cu Tamoxifen scad rata recidivelor; - tratamentul radical consta in mastectomie simpla fara limfadenectomie axilara;

Cancerul de san si sarcina: - in aceasta categorie intre cancerele care apar in timpul sarcinii si in primul an postpartum; - are o incidenta de 0,2-3,8 % ceea ce inseamna 1 caz la 3000 nasteri pana la 1 caz la 10000 de nasteri; - Diagnosticul cancerului de san in timpul sarcinii se face tardiv. De aceea examenului sanului trebuie facut de la prima consultatie prenatala. - in cazul unei formatiuni suspecte se va recurge neintarziat la: Ecografie; Punctie aspirativa cu ac fin; Biopsia cu ac gros; - excizia tumorii poate fi facuta sub anestezie locala si nu pericliteaza evlutia sarcinii; - prognosticul bolii este influentat doar de de stadiul bolii in momentul depistarii; - tratamentul depinde de varsta sarcinii si de dorinta femeiii de a pastra copilul; - in caul depistarii unei tumori mici in timpul primului trimestru de sarcina, pacienta poate opta pentru intreruperea cursului sarcinii si terapia cunoscuta; - daca doreste pastrarea sarcinii, interventia chirurgicala recomandata este mastectomia radicala modificata, intrucat radioterapia nu poate fi folosita ca modalitate terapeutica datorita riscului teratogen. - administrarea chimioterapiei este strict contraindicata in timpul trimestrului I daca pacienta doreste pastrarea sarcinii; In cazul unei tumori depistate in trimestrul al-II-lea cand pacienta doreste pastrarea sarcinii, conduita chirurgicala este acceeasi. - chimioterapia poate fi administrata strict individualizat; Daca depistarea tumorii mamare se face in trimestrul III, tratamentul chirurgical poate fi conservator (tumorectomie) sau radical (mastectomie) in functie de dimensiunile tumorii si optiunea pacientei. Chimioterapia se poate administra fara riscuri fetale serioase, dar daca maturitatea pulmonara este atinsa, se inducerea travaliului si initierea

chimioterapiei postpartum. Radioterapia se poate administra dupa nastere. Boala Paget: - Tratamentul traditional consta in mastectomie totala simpla cu limfadenectomie axilara. Tratamentul conservator este din ce in ce mai folosit, recomandarea fiind facuta pentru cazurile fara tumora palpabila si cu mamografie negativa. Aceasta consta in rezectia complexului areolomamelonar si este urmat de radioterapie adjuvanta. Conduita in cazul recidivelor locale dupa chirurgia conservatoare: - Recidiva locala dupa chirurgia conservatoare a cancerului mamar se numeste recidiva tumorala mamara ipsilaterala. Incidenta ei variaza intre: 5-15% la 5 ani; 20-25% la 10 ani in functie si de particularitatile biologice ale tumorii. - o serie de factori anticipeaza un risc mai mare de recidiva tumorala mamara ipsilaterala: Paciente tinere; Margini pozitive ale rezectiei; Componenta intraductala extensiva; Receptori ER/PR negativi; - recidiva tumorala mamara ipsilaterala pare sa fie un marker al metastezelor la distanta. - 50% din pacientele cu recidiva tumorala mamara ipsilaterala au prezentat si metastaze la distanta; - Diagnosticul se face prin examen clinic si mamografie. Acuratetea mamografiei poate fi redusa datorita modificarilor sanului, produse de interventia chirurgicala si radioterapie; - daca mamografia nu elucideaza natura imaginii, se va recurge la imagistica prin rezonanta magnetica. In final, leziunea suspecta trebuie excizta si examinata histopatologic; - Tratamentul unei recidive tumorale mamare ipsilaterale trebuie stabilit de o echipa multidisciplinara, dupa o evaluare atenta pentru detectarea unor

eventuale metastaze. - terapia recidivei in sine trebuie sa tina seama de urmatorii factori: Intervalul de timp de la tratamentul initial; Dimensiunile recidivei in raport cu sanul; Optiunea pacientei; - Tratamentul chirurgical de electie este mastectomia de salvare, dar optiunile conservatoare nu sunt excluse. CONCLUZII - Cancerul mamar este cea mai frecvent localizare tumoral la femei n ara noastr, cu o frecven n continu cretere; - Tratamentul corect este multidisciplinar, secvenialitatea metodelor terapeutice i agresivitatea lor fiind condiionate de: tipul histopatologic; dimensiunile tumorii; prezena adenopatiilor; vrsta bolnavei; prezena receptorilor hormonali, HER2 i statusul menopauzal. - Confirmarea histopatologic a malignitii i un bilan preterapeutic complet sunt prima etap pentru stadializare i precizarea conduitei terapeutice iniiale, decisiv pentru prognosticul bolnavei. - Diferitele alternative terapeutice trebuie explicate bolnavei. Ele urmresc vindecarea, n stadiile incipiente i la o parte a stadiilor avansate locoregional. - La restul stadiilor avansate locoregional i la cazurile cu metastaze sau recidive, obiectivul principal este prelungirea supravieuirii i o bun calitate a vieii asigurat prin tratamente ct mai puin toxice.