P. 1
Cancer Ul

Cancer Ul

|Views: 781|Likes:
Published by nirams

More info:

Published by: nirams on Jun 27, 2012
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

01/16/2013

pdf

text

original

Cancerul Introducere In modul cel mai simplist, cancerul este rezultatul unei diviziuni celulare perturbate, nesistematizate.

Celulele canceroase se divid atunci cind nu ar trebui sa se divida, nu se opresc din diviziune celulara atunci cind ar trebui sa se opreasca si nu mor atunci cind ar trebui sa moara. In situatiile cele mai grave, celulele canceroase parasesc zona in care ele s-au format si migreaza in alte parti ale organismului. Celulele canceroase nu seamana si nu actioneaza ca celulele normale din care ele au luat nastere. Se pare ca raspunsurile la acestea fenomene se afla in genele celulelor afectate. In celulele canceroase modificarile genelor–cheie determina celulele sa actioneze anormal. Modificarile sunt adesea rezultatul modificarilor ADN(mutatii) din celule. Deoarece există multi factori diferiti, care sunt capabili de a provoca mutaţii, există un număr la fel de mare de cauze de cancer. Aparitia cancerului are loc într-un proces cu mai multe etape (multi-step process). Pe masura ce celulele devin mai anormale, ele castiga noi abilitati, de pilda abilitatea de a elibera factori de crestere si enzime digestive. Celulele continua sa se divida, afectind celulele normale alaturate, reducind adesea functia organului afectat. Chiar si celulele anormale mor uneori si o tumora care este suficient de mare, pentru a ajunge la aceasta dimensiune, poate dura ani de zile. Desi nu toate cazurile de cancer impartasesc exact aceleasi etape, exista cateva caracteristici generale care sunt comune in dezvoltarea diferitelor tipuri de cancer. O alta etapa critica in cresterea unei tumori este dezvoltarea aprovizionarii cu sange(angiogeneza). Sangele furnizeaza nutrienti, indeparteaza reziduurile metabolice, iar vasele de sange ofera o cale pentru ca celulele canceroase sa se poata deplasa in interiorul corpului. Initierea, Promotia si Progresia cancerului In secolul 18 medicul londonez Percival Pott a facut primul legatura dintre cancer si agentii mediului inconjurator, cind el a notat o incidenta crescuta a cancerului scrotal printre cosari. El a emis ipoteza ca a fost cauzat de expunerea la carbune si gudroane. Din aceasta observatie a luat nastere modelul de dezvoltare al cancerului in 2 etape: 1). initiatorii 2).promotorii. In anii care au urmat de la observatiile lui Percival Pott au fost implicate in dezvoltarea cancerului o gama larga de produse chimice, surse de radiatii, virusi si bacterii. Studiile initiale experimentale ale carcinogenezei au fost efectuate pe animale. Substantele chimice capabile sa reactioneze cu ADN si compusii nonreactivi cu ADN au fost testati pentru capacitatea lor de a determina cancer. Modelul utilizat a fost carcinogeneza tegumentara pe soareci. In acest sistem cercetatorii au pictat substantele chimice de testat pe tegument si au observat cresterea tumorala. Ei au observat ca aplicarea substantelor reactive cu ADN au determinat fomarea tumorala numai cind animalele au fost suplimentar tratate cu o alta substanta non reactiva. Un compus care reactioneaza si modifica oarecum aranjamentul genetic al celulelor se numeste mutagen. Mutagenele care predispun celulele sa dezvolte tumori sunt denumiti initiatori si substanntele nonreactive care stimuleaza dezvoltarea tumorala se numesc promotori. Aproximativ 70% din mutagenele cunoscute sunt deasemenea carcinogeni-compusi care determina cancer. Un compus care actioneaza atat ca
1

initiator cat si ca promoter este cunoscut ca un carcinogen complet deoarece dezvoltarea tumorala poate apare fara aplicarea unui alt compus. Initierea Initierea este prima treapta din modelul cu doua etape de dezvoltare a cancerului. Initiatorii, daca nu sunt deja reactivi cu AND, sunt modificati(devin electrofilici) prin intermediul enzimelor din organism, capabile de a determina modificari in ADN(mutatii). Deoarece multi initiatori trebuie metabolizati inainte de a deveni activi, initiatorii sunt adesea specifici unor specii sau tipuri tisulare particulare. Efectele initiatorilor sunt ireversibile; odata ce o celula a devenit afectata de un initiator ea este susceptibila la promotie pina la moartea ei. Deoarece initierea este rezultatul unei modificari genetice permanente, orice celula fiica produsa prin diviziunea celulei mutante va purta de asemenea mutatia respectiva. In studiile carcinogenezei tegumentare a sorecilor s-a observat o relatie liniara intre doza initiatorului si cantitatea de tumora care poate fi produsa, astfel orice expunere la initiator creste riscul si acest risc creste indefinit cu nivele din ce in ce mai mari de expunere. Promotia Odata ce o celula a suferit o mutatie determinata de un initiator ea este susceptibila la efectele promotorilor. Acesti compusi promoveaza proliferarea celulara, dind nastere la un numar mare de celule fiice care contin mutatia creata de un initiator. Promotorii nu au niciun efect daca organismul in chestiune nu a fost anterior tratat cu un initiator. Spre deosebire de initiatori, promotorii nu se leaga covalent la AND sau macromoleculele din celule. Multi promotori se leaga la receptorii de pe suprafata celulara pentru a afecta caile intracelulare care conduc la proliferare celulara crescuta. Exista doua categorii generale de promotori : promotori specifici care interreactioneaza cu receptorii de pe/din celulele tinta ale tesuturilor definite si promotori nonspecifici care altereaza expresia genica fara prezenta unui receptor cunoscut. Promotorii sunt adesea specifici pentru un tesut particular sau o anumita specie datorita interreactiei lor cu receptorii care sunt prezenti in cantitati diferite in diferite tipuri tisulare. Desi riscul cresterii tumorale prin aplicarea promotorului este dependent de doza, exista atat un prag cat si un efect maxim al promotorilor. Dozele foarte mici de promotori nu va conduce la dezvoltarea tumorala si dozele extrem de mari nu vor produce un risc mai mare decat nivelurile moderate de expunere. Progresia La soareci aplicatii repetate de promotor pe tegumentul expus la initiator produce papiloame benigne. Majoritatea acestor papiloame regreseaza daca tratamentul este stopat, dar unele progreseaza la cancer. Frecventa progresiei sugereaza ca papiloamele care progreseaza la cancer au castigat o mutatie spontana aditionala. Termenul de progresie, inventat de Leslie Foulds, se refera la transformarea treptata(in trepte) a unei tumori benigne la o neoplazie si la malignitate. Progresia se asociaza cu o modificare de kariotip deorece virtual toate tumorile care avanseaza sunt aneuploide(au un numar anormal de cromozomi). Aceasta modificare de kariotip este cuplata cu o rata de crestere crescuta, invazivitate, capacitate de metastazare si o alterare in biochimie si morfologie.
2

Stadiile dezvoltarii tumorale Cresterea unei tumori plecind de la o singura celula alterata genetic este o progresie in trepte(pas cu pas). Procesul descris mai jos este aplicabil pentru o tumora solida de pilda carcinom sau sarcom. Tumorile celulelor sanguine trec printr-un proces similar dar pentru ca celulele plutesc liber in singe, ele nu sunt limitate la o singura locatie in organism. Hiperplazia Celula alterata se divide intr-o maniera necontrolata conducind la un exces de celule in acea regiune a tesutului. Celulele au un aspect normal. Displazia Modificari genetice anormale in celulele hiperplazice conduc la o crestere din ce in ce mai anormala. Celulele si tesutul nu mai arata normal. Celulele si testul poate deveni dezorganizat. Carcinom in situ Modificarile aditionale fac celulele si tesuturile sa para sa fie mai anormale. Celulele sunt acum raspandite pe o suprafata mai mare si regiunea tisulara initial implicata contine celule alterate. Celulele adesea regreseaza sau devin mai primitive in abilitatile lor. Un exemplu ar fi o celula hepatica care nu mai produce proteine specifice hepatice. Celulele de acest tip se spune ca sunt de-diferentiate sau anaplazice. Un aspect cheie al cresterii in situ este ca celulele sunt situate in locatia initiala si nu au depasit inca membrana bazala pentru a invada alte tesuturi. Cancerul de acest tip este adesea total curabil prin interventie chirurgicala deoarece celulele anormale sint situate intr-o singura locatie. Tumorile de acest tip nu au invadat inca testurile inconjuratoare. Bazati pe informatii despre pacienti cu cresteri similare si examene microscopice similare, aceste cresteri sunt adesea considerate sa aibe potential de a deveni invazive si sunt tratate ca si cresteri maligne. Cancer(Tumori maligne) Aceste tumori au abilitatea de a invada tesuturile inconjuratoare si/sau disemina(metastaza) in zone din afara tesutului initial invadat. Aceste tumori metastatice sunt cele mai periculoase si justifica un procent mare din decesele prin cancer. Tumorile benigne-Unele tumori nu progreseaza pina la punctul in care ele invadeaza tesuturile la distanta. Aceste tumori sunt considerate tumori benigne. Deorece ele nu disemineaza in afara locatiei lor initiale , ele nu sunt considerate a fi canceroase. Tumorile benigne adesea sunt mai putin letale decat tumorile maligne, dar ele pot inca determina probleme serioase de sanatate. Tumorile benigne mari pot determina compresiune pe organe sau alte probleme suplimentare. In cazul tumorilor cerebrale, spatial limitatat din craniu face ca o tumora benigna dar mare in creier sa fie fatala. Angiogeneza Toate celulele necesita o sursa de oxigen si substante nutritive de pilda glucoza. Celulele noastre isi castiga substantele nutritive pe cale sanguina. Substantele nutritive si oxigenul sunt pompate in organism prin intermediul sistemului circulator. Odata ajunse in tesuturi, elementele nutritive traverseaza peretii vaselor de sange si intra in spatiile dintre celule. Celulele necesita substante nutritive constant si procesul in care substantele nutritive plutesc in jurul celulelor necesita timp. Pentru a fi sigur ca toate celulele obtin suficente substante nutritive, tesuturile noastre au multe capilare care pot livra produse alimentare la o distanta foarte mica de orice
3

celula. Chiar daca celulele canceroase sunt anormale, ele necesita totusi oxigen si substante nutritive. Dezvoltarea vaselor sanguine este o etapa esentiala in cresterea tumorii. Fara vase sanguine tumorile nu pot creste mai mari de o mica fractiune dintrun inch(2,54cm). Cind zona din jurul celulelor dintr-o tumora incepe sa fie la o distanta prea mare de un vas de sange, nivelul de oxigen si de substante nutritive incepe sa diminue. O scadere in oxigen este denumita hipoxie. Hipoxia declanseaza modificari in comportamentul celulelor tmorale. Celulele tumorale produc(sau detrmina celulele adiacente sa produca) factori de crestere care stimuleaza formarea de vase sanguine. Tumorile care nu produc (sau determina alte celule sa produca) factori angiogenetici nu pot creste. Unul dintre cei mai bine studiati factori angiogenetici este denumit factorul de crestere vasculo-endotelial derivat(VEGF). VEGF sau alti factori angiogenetici produsi de celulele tumorale sau de celulele adiacente pot determina dezvoltarea vaselor sanguine care hranesc tumora in crestere. Deoarece VEGF este un semnal normal pentru celulele care formeaza vasele sanguine, el pur si simplu isi face doar treaba lui. Tumora ‘’pacaleste’’ organismul in crearea de noi vase sanguine. Vasele de sange create in acest fel nu sunt similare cu vasele sanguine normale. Frecvent ele sunt mai putin organizate si mai putin(etanse) permeabile decat vasele normale. Angiogeneza anormala nu este limitata la cancer. Alte boli incluzind degenerescenta maculara, o boala a ochiului progresiva, sunt legate de dezvoltarea anormala a vaselor sanguine. Metastazarea Generalitati Majoritatea deceselor (aproximativ 90%) associate cu cancerul sunt datorate metastazelor celulelor din tumora originala la sedii la distanta de tumora initiala sau primara. Metastazarea este procesul prin care celulele migreaza din tumora primara initiala pretutindeni in organism. Pentru ca celulele sa se migreze prin organism ele trebuie mai intii sa se urce(catere) pe celulele vecine. Ele fac acest lucru prin rearanjarea citoscheletonului lor si atasarea la alte celule si matricea extracelulara, prin intermediul proteinelor de pe exteriorul membranelor lor plasmatice. Prin extinderea partii celulare inainte si renuntarea la partea posterioara, celulele pot migra inainte. Celulele se misca lent pina intalnesc un blocaj care nu poate fi ocolit. Adesea acest blocaj este un strat gros de proteine si glicoproteine ce inconjoara tesuturile, denumit membrana bazala sau lamina bazala. Pentru a traversa acest strat , celulele canceroase secreta o mixtura de enzime digestive care degradeaza proteinele din lamina bazala si le permit depasirea ei. Proteinele secretate de celulele canceroase contin un grup de enzime denumit metaloproteaze matriceale. Aceste enzime actioneaza ca niste ‘’foarfeci moleculare’’ pentru a taia proteinele care inhiba miscarea celulelor canceroase. Odata ce celulele au traversat lamina bazala, ele pot disemina in organism in cateva moduri. Ele pot intra in torentul sanguin prin comprimarea celulelor care formeaza vasele sanguine. Odată ajunse în fluxul de sânge, celulele plutesc prin sistemul circulator până vor găsi un loc adecvat pentru a se stabili şi re-intra in tesuturi. Celulele pot incepe sa creasca in aceasta noua locatie, formind o noua tumora. Procesul de formare a metastazelor este un proces foarte ineficient dar conduce la majoritatea deceselor asociate cu cancerul. Aceasta deoarece
4

numarul celulelor care parasesc o tumora poate fi de ordinul milioanelor pe zi. Chiar daca numai o mica fractiune a celulelor care parasesc o tumora sunt capabile de a supravietui pentru a forma o noua tumora, datorita numarului mare de incercari este posibil ca o crestere la distanta sa apara la un moment dat. Celulele canceroase care migreaza pot muri dintr-o varietate de cauze: -In mod normal celulele traiesc strins conectate la celulele adiacente si la reteaua de proteine care le inconjoara. Detasarea lor de suprafataa altor celule poate duce la moarte celulara (denumita anoikis-an oh ekus). - Celulele canceroase sunt adesea foarte mari in comparatie cu celulele normale care traiesc in sistemul limfatic sau sanguin. Cind ele calatoresc prin vase, acestea se pot deteriora sau bloca ceea ce duce la moarte celulara. - Celulele canceroase pot fi recunoscute si distruse de celulele sistemului imun. In plus este important de notat ca chiar daca o celula canceroasa nu moare, aceasta nu insemna ca ea va forma o tumora. Celulele pot exista in locatii departe de tumora originala fara sa se multiplice suficient incat sa determine vreo problema. Cai de metastazare Exista trei cai principale prin care tumorile pot disemina in organe la distanta: 1. Prin sistemul circulator(sanguine) –cale hematogena. 2. Prin system limfatic 3. Prin peretele corpului in cavitatea abdominala si cavitatea toracica(transcoelomica). Sistemul circulator este cale principala de diseminare la organele la distanta, in timp ce vasele limfatice furnizeaza o cale spre ganglionii limfatici regionali, dupa care celulele metastatice adesea calatoresc prin torentul sanguin. Desi sistemul circulator pare sa fie calea principala de metastazare, gradul diseminarii limfatice versus diseminare sanguina depinde de originea si locatia tumorii primare. De exemplu tumorile osoase si ale tesuturilor moi(sarcoame) disemineaza in principal prin singe, in timp ce melanomul, tumorile sanului, plaminului si tumorile gastrointestinale disemineaza prin sistemul limfatic. Diseminarea transcoelomica este destul de neobisnuita, si pare sa fie restrictionata la mezotelioame si carcinoamele ovariene. Pentru a avea acces la vasele limfatice sau vasculare, tumorile au nevoie de a promova cresterea acestor vase in si in jurul tumorii. Cresterea vaselor sanguine este denumita angiogeneza, iar cresterea vaselor limfatice se cheama limfangiogeneza.

1. Diseminarea cancerului prin sistemul limfatic Sistemul limfatic Sistemul limfatic joaca un rol important in controlul miscarii lichidelor prin organism. In mod specific sistemul limfatic controleaza fluxul limfatic, un fluid fara culoare care contine oxigen, proteine, glucoza si limfocite. Exista unele similitudini si diferente intre sistemul circulator si sistemul limfatic. Vasele limfatice mici se contopesc in unele mai mari si aceste vase limfatice mari in cele din urma se varsa in ganglionii limfatici. Ganglionii limfatici sunt sedii ale activarii sistemului imun si proliferarii celulelor imune. Fluidul in aceasta vasta retea
5

curge prin tot corpul, la fel ca aprovizionarea cu singe. Miscarea celulelor canceroase in sistemul limfatic, in special in ganglionii limfaticii este utilizata in detectarea bolii metastatice. Diseminarea cancerului prin sistemul limfatic Cand o celula canceroasa s-a mobilizat prin sange sau sistemul limfatic sau prin contact direct la o alta locatie se poate diviza si poate forma o tumora la noul sediu. Tumorile metastatice adesea interfereaza cu functiile organelor implicate si conduce la morbiditatea si mortalitatea vazuta in cancer. Sistemul limfatic joaca u rol crucial in metastazele anumitor cancere. Vasele limfatice sunt proiectate pentru intrarea si iesirea celulelor immune si prin urmare destul de usor pentru celulele tumorale de a intra. In plus fluxul limfatic este destul de lent asa incat exista putin stres care sa afecteze celulele. Cercetatorii au crezut initial ca celulele canceroase au invadat sistemul limfatic prin erodarea peretilor vasculari pe masura ce tumora avanseaza si metastazele apar prin scurgere pasiva. Totusi dovezile actuale sugereaza ca interreactiile dintre celulele metastatice si vasele limfatice sunt mult mai complexe si mai active si sunt necesare intereactii specifice intre cele doua. Prezenta metastazelor in ganglionii limfatici adiacenti tumorii primare adesea indica metastaze in organe la distanta si este un indicator prognostic semnificativ in multe cancere. Pentru a evalua prezenta metastazelor in ganglionii adiacenti, se efectueaza biopsie ganglionara prin care ganglionii sunt inlaturati chirurgical si cercetatiti pentru prezenta sau absenta celulelor maligne. Deoarece caile de drenaj limfatic de la o tumora variaza mult intre pacienti chiar pentru aceeasi zona, la pina la 30% din tumori nu se poate aprecia cu acuratete migrarea intr-un anume ganglion. Afectarea Organelor: Modelul Anatomic si modelul saminta & sol(seed&soil) Modelul anatomic In modelul anatomic al metastazelor, tumorile secundare apar in primele organe pe care celulele tumorale le intilnesc in timpul diseminarii lor de la tumora primara. Acest scenariu pare sa apara in metastazele regionale, in care celulele tumorale acced la tesuturile adiacente sau ganglionii limfatici pe cale sanguina sau limfatica. De exemplu metastazele hepatice sunt o aparitie majora la pacientii cu cancer colorectal. In acest caz patul capilar al ficatului este primul intilnit de celulele tumorale dupa ce parasesc colonul iar ficatul pare sa furnizeze un mediu adecvat pentru cresterea acestor tumori secundare. Totusi metastazele la distanta apar printr-un mecanism diferit. Ipoteza saminta si sol(seed & soil) Cercetarile initiale au notat o tendinta pentru anumite cancere de a metastaza in aceleasi organe. In 1889 Stephen Paget a observat ca pacientii cu cancer de san adfesea au dezvoltat tumori secundare in ficat. El a considerat ca este improbabil ca aceasta aparitie sa se datoreze in principal accesibilitatii fluxului sanguin la ficat. El a dezvoltat in schimb ipoteza ‘’saminta si sol’’(seed & soil) in care anumite celule tumorale(saminta) pot coloniza cu succes numai anumite organe(solul) care au un micromediu de crestere adecvat. Esenta actuala a ipotezei saminta si sol se bazeaza pe trei concepte :
6

1. Tumorile primare si metastazele lor constau din tumori si celule gazda genetic diferite. 2. Metastazele selecteaza celule care reusesc in toate fazele procesului metastatic. In esenta o celula metastatica trebuie sa fie buna(eficienta) in toate evenimentele si nu doar in unul sau doua din procesul metastatic. 3. Metastazele se dezvolta intr-un mod specific de sediu. Deoarece micromediu(solul) fiecarui organ este diferit, celulele canceroase individuale(o singura celula) poate fi capabila sa colonizeze un singur organ specific. In centrul ipotezei Seed & soil este ideea ca metastaza de succes depinde de interreactiunea celulelor tumorale metastatice cu celulele organului tinta(stroma sau micromediu tumoral). Nu numai celulele tumorale trebuie sa fie capabile sa produca factori care altereaza celulele stromale intr-un mod in care sa serveasca cel mai bine supravietuirea si cresterea tumorala dar si micromediul in care se afla celula canceroasa trebuie sa fie capabila de a raspunde la aceste semnale. Daca celula canceroasa se afla intr-un mediu inospitalier(adica nu poate determina stroma sa serveasca necesitatilor ei) metastazarea cu succes va fi imposibila. Studii recente care examineaza profilul de gene exprimat in tumori care metastazeaza in organe specifice au identificat semnatura genetica specifica a acestor tumori. De exemplu genele care mediaza metastazele cancerului de san la os sunt diferite de cele care mediaza metastazele la plamin. In esenta seturi diferite de gene permit celulelor tumorale sa interreactioneze specific cu celulele stromale ale organului tinta. Aceste date pot conduce la strategii terapeutice care sa tinteasca proprietatile metastatice ale tumorilor. Stabilirea scenei pentru metastazare Cum se formeaza metastazele din tumorile primare ? Pentru ca celulele dintr-o tumora primara sa devina metastatice trebuie sa apara evenimente multiple si ineficienta unei etape impiedica metastazarea. Celulele tumorale trebuie sa se detaseze de masa tumorala primara, sa-si creasca motilitatea, sa intre in circulatie, sa supravietuiasca transportului in circulatie, sa paraseasca circulatia si sa colonizeze cu succes un nou tesut. Metastazarea este foarte ineficienta; milioane de celule tumorale trebuie sa intre in torentul sanguin zilnic, dar numai o mica fractiune va reusi sa colonizeze cu succes un alt tesut. Aceasta sugereaza ca daca tesuturile sanatoase sunt foarte ostile la celulele invadatoare si celulele tumorale trebuie sa depaseasca bariere multiple pentru a metastaza cu succes. Celulele dintr-o tumora sunt foarte heterogene, insemnind ca ele contin mai multe tipuri de celule distincte genetic, fiecare luind nastere prin mutatii intimplatoare. Fiecare tip de celula are un potential metastatic diferit. Studiile metastazelor individuale sugereaza ca fiecare metastaza este descendenta dintr-o singura celula tumorala. Initial cercetatorii au crezut ca mutatiile care determina abilitati metastatice se dezvolta tardiv in viata tumorii primare. Totusi noi dovezi sugereaza ca celulele metastatice sunt o componenta a tumorilor maligne incipiente, deorece celulele care exprima genele necesare pentru metastazare pot fi isolate din tumorile incipiente. In plus pacientii cu cancer in stadiu incipient adesea au micrometastaze. Formarea de metastaze noi Formarea de colonii
7

O celula tumorala metastatica trebuie sa se localizeze sau sa se multiplice cu success intr-un nou organ pentru a a forma o tumora secundara, acest process fiind denumit formare de colonii. Celula metastatica trebuie sa-si creieze un mediu ambiant favorabil intr-un mediu strain ostil care-i va permite cresterea si supravietuirea. Acesta pare sa fie treapta constituiriii sau blocarii meastazarii. Intr-un model experimental de melanom metastatic mai mult de 80% din celulele canceroase injectate au supravietuit in circulatie si au fost eliminate prin ficat. Din acestea numai 1 celula din 40 au format micrometastaze in 3 zile si din acestea numai 1 celula din 100 au format macrometastaze in 10 zile. Crearea unui mediu prietenos pare sa fie un proces dificil care limiteaza abilitatile celulelor metastatice de a forma tumori secundare. Obstacole in formarea de colonii Ce face formarea de colonii o treapta atit de ineficienta? Stroma inconjuratoare a noului organ va fi foarte diferita de cea a sediului original si in majoritatea cazurilor va fi neprietenoasa supravietuirii celulelor tumorale. Daca celula metastatica nu poate modifica noua stroma intr-un mediu mai prietenos, ea nu va coloniza cu succes noul sediu(de exemplu sa promoveze angiogeneza) si nu va fi in stare sa formeze o tumora secundara. In aceste situatii se spune ca celulele tumorale sunt dormante: ele nu mor dar sunt incapabile de crestere. Achizitia de mutatii aditionale adesea permit acestor micrometastaze dormante sa depaseasca dificultatile din noile tesuturi si sa colonizeze cu succes, formind o tumora metastatica adevarata. In anumite cazuri invadeaza un tesut strain dar nu reusesc sa-l colonizeze; in realitate aceste celulele ramin in stare dormanta. Care sunt cauzele incapacitatii acestor celule de a stabili cu succes tumori secundare ? Acestea pot fi incapabile de a promova suficient angiogeneza sau sunt incapabile de a se reproduce, fiecare dintre acestea ar putea fi datorita lipsei unei interreactiuni adecvate dintre celulele tumorale si noul micromediu. Mutatii aditionale par sa fie necesare pentru ca aceste celule sa depaseasca dificultatile intilnite in noile tesuturi. Numărul mare de factori de creştere, citokine şi alţi factori prezenti, precum şi mai multe cai de semnalizare implicate în cross-talk dintre aceste două entităţi fac ca mecanismele dificile să se destrame, şi aproape orice rezultat este aparent posibil. Cu toate acestea, importanţa micromediului tumorii este foarte evidenta, şi cum mai este mult de învăţat despre el, un număr mare de strategii terapeutice care vizează mediul înconjurător singur sau în colaborare cu tumora in sine va deveni disponibil. Tratamente ce au ca tinta Metastazele Supresori metastatici Studii recente au descoperit un grup de molecule care induc sau suprima metastazele fara a afecta cresterea tumorii primare. Au fost identificate multe molecule denumite supresoare metastatice. Aceste molecule sunt critice pentru diferite stadii ale metastazarii si pot inhiba moartea celulara dupa pierderea adeziunii celulare sau pot creste abilitatea celulelor de a migra prin stroma. Este important de realizat ca majoritatea studiilor despre drogurile anticanceroase curente utilizeaza cellule tumorale primare sau cultivate si eficacitatea acestor droguri este masurata prin abilitatea de a reduce marimea tumorii primare sau de a distruge cellule ce cresc in
8

laborator. Totusi deoarece supresorii metastatici nu afecteaza cresterea tumorii primare este probabil ca multe droguri antimetastatice potential utile sa fi fost omise. Noi metode de analizare a abilitatii drogurilor de a inhiba metastazele mai degraba decat tumora primara, se dezvolta si va conduce la o clasa noua de compusi terapeutici utili. Terapia anti angiogentica Deoarece metastazarea se bazeaza pe cresterea de noi vase sanguine atat in tumora primara cat si in metastaza, drogurile care inhiba angiogeneza pot inhiba metastazarea. In prezent combinatia droguri antiangiogenetice cu chimioteraia/radioterapia este tratamentul cel mai efficient. Din nefericire multe tumori devin rezistente la tratamentul antiagiogenetic asa incat acesta nu este o solutie pe termen lung.

FACTORI DE RISC
Orice care poate creste sansa unui individ de a dezvolta o boala este un factor de risc. Unele exemple de factori de risc pentru cancer: varsta, istoric familial pentru un anumit tip de cancer, folosirea tutunului, expunerea la radiatii sau anumite substante chimice, anumite modificari genetice, infectia cu anumite virusuri sau bacterii. Factorii de risc pentru cancer pot fi divizati in 4 categorii : 1. Factorii de risc comportamentali- sunt cei care pot fi modificati sau tratati de individ sau de medic. Aici sunt inclusi : nutritia, activitatea fizica, utilizarea tutunului, consumul de alcool, activitatea sexuala si aderenta ghidurilor de screening printre alti indivizi. 2. Factorii de risc de mediu- lucrurile gasite in jurul tau, inclusiv unde traiesti sau muncesti, de pilda fumatul second hand si substantele chimice sunt factori de risc de mediu care pot determina cancer. 3. Factorii de risc biologici se bazeaza pe caracteristicile fizice ale individului ca de pilde genul, rasa, varsta sau aspectul tegumentului(tenul). 4. Factorii de risc genetici Genele pe care le mostenesti de la parinti contribuie la factorii de risc genetici. Exista factori de risc ereditari care pot creste riscul de cancere multiple la mebrul unei familii si multiple generatii cu cu cancere similare. Factorii de risc pentru cancer sunt atat interni cat si externi iar cativa sunt factori de risc comportamentali. Factorii de risc pentru cancer includ : 1. Varsta inaintata 2. Tutunul 3. Expunerea la soare 4. Radiatiile ionizante 5. Anumite substante chimice si alte substante 6. Anumite virusuri is bacterii 7. Anumiti hormoni 8. Istoric familial de cancer 9

9. Alcool 10. Dieta proasta, lipsa activitatii fizice sau supraponderea Factorii de risc comportamentali sunt: 1. Utilizarea tutunului 2. Expunerea la soare 3. Alcoolul 4. Dieta proasta, lipsa activitatii fizice sau supraponderea Multi din acesti factori de risc pot fi evitati, altii ca de pilda istoricul familial nu pot fi evitati. Indivizii se pot autoproteja prin evitarea factorilor de risc cunoscuti. Daca o persoana considera ca are un factor de risc pentru cancer este bine sa discute aceasta problema cu un medic oncolog si sa stabilesaca o schema de investigatiii. In timp mai multi factori pot actiona impreuna pentru a determina celulele normale sa se transforme in celule canceroase. Atunci cind luam in considerare impactul factorilor de risc in determinarea unui cancer trebuie sa avem in minte urmatoarele: 1. Nu orice factor de risc determina cancer. 2. Cancerul nu este determinat de o leziune, de pilda o tumefactie sau vanataie. 3. Cancerul nu este contagios. Desi infectiile cu anumite virusuri sau bacterii pot creste riscul pentru anumite tipuri de cancer, nu exista transmitere de cancer de la o persoana la alta. 4. Coexistenta mai multor factori de risc la aceeasi persoana nu inseamna ca va face cancer. Majoritatea persoanelor care au factori de risc pentru cancer nu vor dezvolta niciodata cancer. 5. Unele persoane sunt mai sensibile decat altele la factorii de risc cunoscuti. Cel putin 2/3 din cazurile de cancer sunt determinate de factorii de mediu. Multe din aceste cancere sunt legate de stilul de viata care poate fi modificat ca de exemplu fumatul tigarilor, consumul excesiv de alcool, dieta nesanatoasa, inactivitatea fizica, supraponderea sau obezitatea. De exemplu 1/3 din toate decesele prin cancer pot fi prevenite prin eliminarea tutunului. Dupa tutun supraponderea sau obezitatea par sa fie cauzele de cancer prevenibile cele mai importante. In plus fata de stilul de viata, la domicilu si la locul de munca trebuiesc luate precautii pentru a reduce expunerea la substante daunatoare. A. Varsta inaintata este factorul de risc cel mai important pentru cancer. Majoritatea cancerelor apar la persoane cu varsta peste 60 de ani. Dar cancer poate apare la orice varsta inclusiv la copii. B. Tutunul Expunera la carcinogenii din tutun justifica 1/3 din toate decesele prin cancer anual, in Statele Unite. Tutunul sub orice forma(tigareta, pipa, mestecat) a fost asociat cu cancer la plaman, cavitate bucala, vezica urnara, colon, rinichi, sfera ORL, esofag, gastric, col uterin, ficat, pancreas, leucemie. Tutunul contine mai mult de 100 de substante cauzatoare de cancer. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumători ca la nefumători. Riscul scade după întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ după 5 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decit pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbati, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost diminuata de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe C. Expunerea la soare Radiatiile ultraviolete ce provin de la soare, lampi solare, paturi de bronzare artificiala, determina imbatrinirea tegumentului si lezarea ADN care conduc la melanom si alte tipuri de cancer tegumentar. Incidenta cancerului tegumeantar creste rapid. Reducerea expunerii la radiaţiile ultraviolete scade incidenţa cancerul cutanat. Radiaţiile ultraviolete cu intensitatea cea mai mare sunt 10

între orele 11 – 15. Expunerea la soare poate fi redusă prin schimbarea activităţilor ce se desfăşoară în afara încăperilor pentru a reduce expunerea la radiaţii ultraviolete în special între orele 11 şi 15, purtarea de îmbrăcăminte protectoare, utilizarea de cantităţi adecvate de substanţe protectoare. Persoanele care se bronzează prost sau se ard după expunerea la soare sunt în special susceptibile la cancere cutanate. Aceste persoane pot beneficia în particular de măsurile de protecţie. D. Radiatiile ionizante Radiatia ionizanta este invizibila, are frecventa inalta care poate leza AND sau genele. Radiatiile ionizante au ca sursa rzele cosmice, caderile radioactive accidentale, gazul radon si raze X din alte surse. Toti suntem expusi la doze foarte mici de radiatii ionizante ce provin de la razele cosmice(raze care intra in atmosfera pamintului din spatiul extern). Radiatia din aceasta sursa poate justifica aproximativ 1% din riscul total pentru cancer. Unele locuinte au nivele crescute de radon, un gaz radioactiv care apare in mod natural in majoritastea solurilor la nivel joase. Radonul se produce prin degradarea uraniului, care in mod natural elibereaza cantitati mici de radiatii ionizante. Niveluri mari de radon se gaseste in anumite tipuri de sol stincos. Efectul radonului a fost vazut initial in numarul crescut de cancere pulmonare din jurul minelro de uraniu. Gazul radon intra in casa prin crapaturile din pamint sau fisuri in fundatie. S-a estimat ca aproximativ 20.000 de decese prin cancerul pulmonar sunt determinate de expunerea la radon din locuinte. O alta sursa de radiatii ionizante sunt substantele radioactive eliberate de bombele atomice sau de caderile radioactive. Dozele de radiatii ionizante primate de supravietuitorii bombei atomice din Japonia au determinat un risc crescut de leucemie, cancer al sanului, tiroidei, stoamcaului, plamanului. Persoanele expuse la o anume forma radioactiva de Iod, denumit Iodine 131 sau I 131 care se colecteaza in tiroida, pot avea un risc crescut de cancer tiroidian. Unele Persoane sunt expuse la radiatii ionizante in timpul expunerii la anumite proceduri medicale. Unele persoane care primesc radioterapie pentru cancer sau alte boli pot avea un risc crescut pentru cancer. De exemplu persoanele tratate cu radioterapie i copilarie pentru acnee, pecinginesau alte boli au un risc drescut pentru cancer tiroidian si cancere in sfera ORL. Razele X folosite pentru diagnosticul unei boli reprezinta o alta forma de radiatie ionizanta. Doza de iradiere este foarte mica in aceasta situatie si majoritatea studiilor pe termen lung nu au aratat un risc crescut pentru cancer. Saociat cu aceasta expunere. O singura exceptie exista si anume copii al caror mame au fost iradiate in timpul sarcini. Acesti copii au un risc crescut pentru leucemiisi alte tipuri de cancer. Femeile care au fost iradiate toracic, cu doze mici saptaminal in scop diagnostic in monitorizarea tuberculozei pulmonare au un risc crescut pentru cancer de san. E. Anumite substante chimice Persoanele care au anumite activitati(pictori, constructori, muncitori din industria chimica) au un risc crescut de cancer. Multe studii au aratat ca expunerea laasbestoza , benzene, benzidina, cadmiu, nikel, sau vinilcloride la locul de munca pot determina cancer. Desi riscul este mai mare pentru muncitorii cu ani multi de exunere, pare normal sa fii atent cand manuesti pesticide ulei de masina, solventi si alte substante chimice. 1. Pesticidele Aproximativ 20 din cele 900 de substante inregistrate in SUA sunt carcinogene. Acestea sunt: ethylene oxide, amitrole, unele ierbicide chlorophenoxy, DDT, dimethylhydrazine, hexachlorobenzene, hexamethylphosphoramide, chlordecone, acetatul de plumb, lindane, mirex, nitrofen, si toxaphen. Persoanele care minuesc asemenea produse au un risc crescut pentru leucemii si limfoame, cancere ale limbii, stomacului, plamin, creier, prostata, melanom si alte cancere tegumentare. Toate aceste pesticide sunt trecute ca posibili factori de risc dar nu sunt date certe. 2. Benzenul este utilizat ca solvent in industria chimica si a drogurilor si ca un component al gazolinei. Determina leucemie la oameni. Inhalarea aerului contaminat este principala metoda de expunere. Deoarece benzenul este present in gazolina, contaminarea aerului apare in jurul statiilor de benzina si in zonele cogestionate cu masini prin gazelle de esapament. Este present de asemenea in fumul de tigara. S-a estimate ca ½ din expunerea la benzene in SUA, este de la fumatul tigarilor. 11

Aproape jumatate din populatia SUA este expusa la benzenul din surse industriale si aproape fiecare persoana la benzenul din gazolina. Din 1997 este interzisa utilizarea lui ca ingredient in pesticide. 3. Fibre, particule fine si praf Fibers, fine particles, and dust Fibrele de asbest si toate formele comerciale de asbest sunt carcinogeni umani. Este implicat in aparitia mezoteliomului pleural sau peritoneal cat si a cancerului pulmonar. Expunerea la asbest justifica cel mai mare procent de cancer ocupational, cu cel mai mare risc printre muncitorii care fumeaza. Fibrele de asbest sunt eliberate in mediu prin utilizarea si deteriorarea a mai mult de 5000 de produse pe baza de asbest, incluzind materiale pentru acoperis, instalatii electrice si termice, conducte si panouri de ciment, pardoseli, garnituri, plastice, roduse textile si de hartie. Muncitorii din izolarile cu asbest, repararea si mentinerea frinelor, demolarile de constructii sunt expusi la niveluri inalte de asbest. Fibrele de ceramica sunt utilizate ca materiale de izolare si inlocuesc asbestul. Deoarece rezista la temperaturi inalte ele sunt utilizate pentru a tapeta cuptoarele.Aceste fibre de ceramica pot determina cancer pulmonar la animale experimental. Praful de silica se asociaza cu un risc crescut de cancer pulmonar si se gaseste in industrie ca de pilda mine de carbune, laminoare , prelucrarea si explorarea granitului, prelucrare pietrei, operatiuni ce folosesc nisipul. Praful de lemn se asociaza cu cancere ale cavitatii nazale si ale sinusurilor si este un carcinogen cunoscut pentru muncitorii neprotejati din industria mobilei. 4. Dioxinele sunt bioprodusi nedoriti ai proceselor chimice care contin clor si hidrocarbon. Exista cel putin 100 de tipuri de dioxina. Ele nu se produc intentionat in industrie. Ele sunt produse prin inalbirea hartiei si a pastei de lemn, incinerarea reziduurilor toxice, municipale sau de la spitale. Ele de asemenea se gasesc in anumoite insecticide, ierbicide si conservanti ai lemnului. Dioxinele se acumuleaza in grasimi si se degradeaza lent. O dioxina particulara care pare a fi carcinogena la oameni este TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin). TCDD este foarte carcinogen la animale si la oamenii foarte expusi. Populatia generala este expusa la niveluri scazute de TCDD in principal de la mincatul produselor lactate, a pestelui, carnii inclusiv carnea de pasare. 5.Hidrocarburi aromate policiclice(HAP) Mai multe studii au aratat o incidenta crescuta a cancerului de plamin, tegument si a cailor urinare la persoanele expuse l a o mixtura de hidrocarburi aromate policiclice(HAP). Sursa principala de PAH este prin arderea compusilor ce contin carbon. In aer HAP se produce prin arderea lemnului si a cobustibilului in locuinte. Ele sunt continute de asemenea in gazolina si gazele de esapament disel, funingine, fumul de la furnale, fumul de tigari si tigareta, alimentelor coapte pe carbune. Ele sunt bioprodusi ai incendiilor, incineratoarelor de reziduuri, gazificarea carbunelui, emisii din cuptoarele de carbune. Alimentele care contin cantitati mici de HAP includ alimentele afumate, fripte pe gratar sau pe carbune, cafeaua si carnatii prajiti. 6. Metale Arsenicul Compusii de arsenic se asociaza cu multe forme de cancere de tegument, plamin, vezica urinara, rinichi si ficat in special cind nivele mari sunt consumate in apa de baut. In plus expunerea ocupationala la arsenicul inhalat in special in extractia miniera si topirea cuprului s-a asociat cu un risc crescut de cancer pulmonar. Arsenicul este de asemenea utilizat in consrvantii lemnului, sticla, ierbicide, insecticide si pesticide si este un contaminant general de mediu al aerului, alimentelor si apei. 12

Compusii de Beriliu sunt cunoscuti ca determina cancer pulmonar. Acesti compusi sunt folositi ca metale pentru industria de aparare si aerospatiala ; pentru componentele electrice, tuburile de raze X, arme nucleare, mecanismul de frinare al aeronavelor, aditivi la combustibilul de racheta, constructia aeronavelor usoare, fabricarea ceramicii ; ca aditivi la sticla si plastice, aplicatii dentare si crosa de golf. Industria utilizeaza beriliu pentru fibrele optice si sistemul de comunicatie prin celulare. In afara acestor industrii expunerea la beriliu apare in principal prin arderea cuptoarelor si a uleiurilor minerale. Populatia poate fi expusa la cantitati mici de beriliu prin inhalarea aerului si consumarea alimentelor contaminate cu beriliu. Cantitati mici de berliu au fost raportate apa de bat, alimente si tutun. Cadmiu si compusii de Cadmiu se asociaza cu un risc crescut de cancer pulmonar. Muncitorii cu expuneri crescute la cadmiu sunt cei implicati in inlaturarea zincului si a plumbului din minereuri, producerea prafului de cadmiu, otelul invelit de cadmiu utilizat in sudura, activitati cu aliaje ce contin cadmiu. Cadmiu este in principal utilizat la invelirea metalelor pentru a preveni coroziunea. Alte utilizari sunt in producerea de plastic si produse sintetice, al baterii, ca stabilizatori pentru polivinilcloride si la fungicide. Procesele industriale implicate in fabricarea acestor produsi elimina cadmiu in aer, la suprafata apei, la fundul apei, la suprafata solului de unde poate fi preluat de plantele de apa sau de pamint si transferate ulterior la animale. Suprafata solului contaminata care permite preluarea in plantele de tutun poate fi indirect responsabila pentru cea mai mare expunere umana nonocupationalala fumatul de cadmiu. Alimentele constitue principala sursa de expunere umana la cadmiu pentru nefumatori. Compusiii de Crom sunt cunoscuti ca determina cancer pulmonar. Industria otelului este consumatorul major de crom. El este utilizat pentru protectia impotriva corodarii accesoriilor metalice, incluzind piese auto, ca si pentru galvanizare, stratificarea unui metal peste altul. Galvanizarea converteste Crom 6 forma carcinogena, la forma noncarcinogena de crom. Aceasta inseamna ca muncitorii care minuesc crom6 sunt la un risc mai mare decat populatia generala. Alte utilizari includ cercetarea nucleara si la temperatura inalta, industria de colorare a pielii si textilelor, pigmenti pentru produsele care acopera pardoselile, hartie , ciment, invelirea asfaltului, creerea culorii de smarald pentru sticlele colorate. Cromul este larg distribuit in aer, apa, sol si hrana si intreaga populatie este probabil expusa la unii din acesti compusi. Expunerea cea mai mare apare in activitatile legate productia de otel inoxidabil , sudura, cromare si colorarea pielii. Tipic in majoritatea produselor alimentare proaspete nivelul de crom este scazut. Acetatul si fosfatul de Plumb par sa fie carcinogeni umani bazat pe faptul ca produc cancere renale si cerebrale la animale. Acetatul de plumb este utilizat in colorarea bumbacului, ca invelis pentru metale, ca uscator in vopseluri, lacuri, pigmenti in cerneluri, ca colorant in anumite vopsele de par permanente, la explozive si la spalaturile pentru tratamentul intoxicatiei cu iedera. Fosfatul de plumb este utoilizat ca un stabilizator in anumite plastice sticle speciale. Expunerea primara se face prin contact tegumentar, mincare si inhalare. Nichelul si compusii de nichel sunt asociate cu cateva tipuri de cancere la rozatoare si soareci. Studiile la populatia umana leaga expunerea la nichel de cancere ale cavitatii nazale, plamin, si posibil laringe. Nichelul este folosit in plombe dentare, magneti permanenti de cupru si alama, baterii si emailuri.

Particule de esapament Diesel Particulele de evacuare Diesel sunt suspectate a fi carcinogene datorita ratelor crescute de cancer pulmonar gasite la grupe ocupationale expuse la evacuari de gaze Diesel, de pilda muncitorii din caile ferate, muncitorii din mine, muncitorii de la autoservice, de la companii de camioane, mecanici de masini, cei ce lucreaza in jurul generatoarelor diesel. Riscul de cancer de la expunerile mai scazute din viata de zi cu zi este necunoscut. 13

7. Toxinele din fungi Aflatoxinele sunt substante cauzatoare de cancer produse de anumite tipuri de fungi care cresc pe alimente. Cerealele si alunele sunt cele mai commune alimente pe care cresc acesti fungi. Carnea, oulele si laptele de la animalele care maninca alimente contaminate sunt alte surse de expunere. Muncitorii agricultori un risc potential crescut daca ei inhaleaza aerul contaminat de praful de cereale. Alunele sunt cercetate pentru aflatoxine in multe tari. Riscul de expunere la aflatoxine este mai mare in tarile in curs de dezvoltare unde nu se face screening pentru fungi. 8. Vinil Cloride Vinil cloride, un gaz incolor, este un carcinogen uman asociat cu cancerul pulmonar si angiosarcom al ficatului si creier. El este aproape exclusiv folosit in SUA de industria maselor plastice in fabricarea multor produse de consum, incluzind containere, folie de impachetare, instalatii electrice, conducte de apa si de scurgere, podele, ferestre si carti de credit. Sursa majora de eliberare de vinil cloride in mediul inconjurator se crede a fi industria plastica. Persoanele care traiesc linga fabrici de materiale plastice sunt expuse prin aerul contaminat respirat, dar expunerea populatiei generale ce traiesc la distanta de fabici este practic zero. 9. Benzidina Benzidina a fost unul din primele substante chimice recunoscute ca fiind asociate cu un risc crescut de cancer la oameni. La inceputul anilor 1921 au fost raportate un numar crescut de cancere asociate cu benzidina, un compus utilizat in producerea a mai mult de 250 de coloranti pe baza de benzidina pentru textile, hartie si produse de piele. Expunerea la benzidina sau coloranti pe baza de bezidina este acum cunoscuta a fi carcinogeni. Colorantii se degradeaza in benzidina odata ajunsi in interiorul organismului. In majoritatea cazurilor colorantii care se metabolizeaza la benzidina sunt riscante numai in vecinatatea fabricilor de coloranti si pigmenti unde reziduurile pot scapa sau pot fi evacuate. 10. Medicamente Unele droguri utilizate pentru a trata cancerul(ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) s-a aratat a creste aparitia cancerelor secundare, incluzind leucemia. Alte medicamente utilizate ca imunosupresoare de pilda ciclosporina si azatioprina pentru pacientii cu transplant de organ, de asemenea sunt associate cu un risc crescut de cancer, in special limfoame. Totusi FDA a hotarit ca beneficiile salvatoare de viata a acestor droguri depasesc riscul cancerului aditional ce apare citiva ani mai tarziu. Este recomandat ca persoanele implicate sa cantareasca riscurile si beneficiile privind utilizarea unui drog cu ajutorul unui medic sau specialist in probleme de sanatate. G. Hormonii Estrogenii utilizati pentru a trata simptomele secundare menopauzei(calduri, uscaciunea mucoaselor , osteoporoza) s-a aratat a creste incidentaa cancerului endometrial, cancerului de san . Progesteronul utilizat in asociere cu esrtrogenii ca terapie de inlocuire hormonala la femeile in varsta scad riscul de cancer endometrial , dar creste riscul de cqancer al sanului, afectare cardiaca, atacuri cerebrale si tulburari de coagulare. Utilizarea pe termen lung de anticonceptionale orale au redus riscul de cancer endometrial si ovarian dar creste incidenta cancerului de san si de ficat. Utilizarea Tmoxifenului, un hormon sintetic folosit in preventia recidivei cancerului de san dupa tratamentul chirurgical s-a asociat cu un risc crescut de cancer uterin, atacuri cerebrale si tulburari de coagulare. Dietilstilbestrol(DES) este o forma sintetica de estrogen prescris la femeile insarcinate in perioada 1940-1971. S-a constatat ca fetitele nascute din mame care au primit dietilstilbestrol au un risc crescut de a dezvolta adenocarcinom de col uterin sau vaginal, iar mamele au un risc usor crescut de a dezvolta cancer de san. Bazati pe aceste date DES nu mai este folosit. H. Unele virusuri si bacterii. 14

Infectiile cu anumite virusuri sau bacterii pot creste riscul aparitiei cancerului : -Virusul papilloma uman(HPV) : Infectia cu HPV este cauza principala de cancer al colului uterin si cancerului anal. Femeile care au inceput activitatea sexuala inainte de 16 ani sau au multi parteneri sexuali au un risc crescut de infectie. Desi infectia cu HPV este cauza principala a cancerului de col uterin, majoritatea infectiilor nu determina cancer. -Human T-cell leukemia/lymphoma virus (HTLV-1): infectia cu HTLV1 creste riscul unei personae pentru limfom sau leucemie. - Virusul hepatiei B si C : Cancerul hepatic se poate dezvolta dupa mai multi ani de infectie cu virus B sau C. In Asia si Africa HBV este dobindit din copilarie si constituie un risc crescut de cancer hepatic. Infectia cu HBV este mai rara in SUA, iar incidenta crescuta a cancerului hepatic se datoreaza infectiei cu HCV. Infectiile cu HBVsi HCV se transmit prin produse de singe, utilizarea de droguri injectabile si sex neprotejat cu parteneri multipli. Pentru prevenirea infectiei cu HBV exista un vaccin, dar pentru infectia cu HCV nu exista inca un vaccin. -Virusul imunodeficientei umane determin AIDS(SIDA). Persoanele care au infectie cu HIV au un risc crescut de limfom si de un tip special de cancer denumit sarcom Kaposi(angiosarcom). - Virusul Epstein- Barr: infectia cu virusul Epstein- Barr s-a asociat cu un risc crescut de limfom. Acest virus determina si mononucleoza infectioasa. -Virusul herpetic uman 8(HHV8) : este un factor de risc pentru sarcomul Kaposi -Helicobacter pylori. Aceasta bacterie determina ulcerul gastric. El poate fi cauza cancerului gastric si limfomului gastric. Totusi majoritatea infectiilor cu Helicobacter pylori nu determina nici simptome si nici cancer. I. Istoric familial de cancer Anumite tipuri de cancer apar mai frecvent in anumite familii decat in restul populatiei. De exemplu melanomul, cancerul sanului,ovarului, prostatei si colonului uneori apar mai frecvent in anumite familii. Unele cazuri de acest fel intr-o familie pot fi datorate modificarilor genetice mostenite, care pot creste sansa de aparitie a cancerului. Totusi factorii de mediu pot de asemenea fi implicati. In majoritatea cazurilor, cazurile multiple de cancer intr-o familie se datoreaza sansei. J. Alcoolul Bautorii inraiti(mai mult de 2 bauturi/zi) au un risc crescut de cancer in special printre cei care fumeaza. Cancerele asociate cu consumul de alcool sunt cancerul cavitatii bucale, orofaringele, laringele, ficat, esofag si san. Riscul creste cu cantitatea de alcool pe care o persoana o consuma. Pacientii trebuie sfatuiti sa consume moderat bauturile alcoolice aceasta insemnind sa nu consume mai mult de 1 bautura pe zi pentru femei si 2 bauturi pe zi pentru barbati. O bautura inseamna: 350ml bere cu 5% alcool, 145 ml de vin cu 12% alcool sau 45 ml bautura spirtoasa cu 40% alcool. K. Dieta nesanatoasa, lipsa de activitate fizica si supraponderea Dieta nesanatoasa Cateva studii au aratat ca mari consumatorii de carne rosie, carne conservata , alimente conservate in sare si de sare au un risc crescut de cancer colorectal si gastric. Exista de asemenea dovezi ca o dieta bogata in fructe si vegetale pot scade riscul de cancer colorectal, gastric si esofagian. Supraponderea sau obezitatea pare sa fie unul din cele mai importante cauze modificabile de cancer dupa tutun. Studii largi populationale au aratat o asociatie constanta intre obezitate si anumoite tipuri de cancer:cancerul sanului la femeile in varsta, cancerul de endometru, rinichi, colon si esofag. Inactivitatea fizica creste riscul de cancer de san si de colon. Efectul benefic al exercitiului fizic este mai mare la persoanele foarte active. S-a estimat ca inactivitatea si obezitatea justifica 20-30% din cazurile de cancere de san(postmenopauza), colon, endometru, rinichi si esofag. Avand o dieta sanatoasa, o activitate fizica buna si mentinerea unei greutati sanatoase poate reduce riscul de cancer. O dieta sanatoasa include alimente bogate in fibre, vitamine si minerale : piine si cereale integrale, 5-9 mese de fructe si vegetale/zi. De asemenea inseamna o reducere a alimentelor bogate in grasimi(unt, lapte integral, carne rosie si alimente prajite). O activitate fizica moderata poate controla greutatea si reduce grasimea corporeala. O activitate fizica moderata inseamna o plimbare vioae tde 30 de minute , 5 zile sau mai mult pe saptamina.

15

Factorii de risc in cele mai frecvente cancere : Cancerul Pulmonar 1. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumători ca la nefumători. Riscul scade după întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ după 5 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbate, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost slabita de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe. 2. Asbestoza Expunerea la asbest creşte riscul de cancer pulmonar şi acţionează sinergic cu fumatul. Este factor de risc şi pentru mezotelioame. 3. Expunerea la praf radioactiv şi radon din minele de uraniu. 4. În China este implicată poluarea aerului din interiorul casei prin prelucrarea mâncării. 5. Cancerele din sfera ORL şi cancerul esofagian se asociază cu un risc crescut de cancer pulmonar datorită efectului de „cancerizare a câmpului” produs de fumat. Ceilalti factori cunoscuti sa creasca riscul cancerului pulmonar sunt expunerile ocupationale la asbest, unele metalea(nichel, arsenic,cadmiu), radon si radiatiile ionizante. Totusi contributia lor la numarul de cazuri care apar in in populatie este mic. Dieta bogata in vegetale si fructe (in special vegetalele verzi si morcovii) pot furniza o protectie modesta.

Cancerul de col uterin 1.Comportamentul sexual a)-Primul act sexual la vârstă mică. b)-Prima sarcină la vârstă mică. c)-Parteneri sexuali multipli. d)-Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive. Paritatea inalta a fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indifferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina(19). Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat ≥ 10 ani riscul general a fost de 4,03.Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii. Femeile care au început activitatea sexuală înainte de vârsta de 16 ani şi femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecţie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) şi de apariţie a cancerului colului uterin. Se recomandă examen ginecologic regulat de la debutul activităţii sexuale sau de la vârsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin. 2. Infecţia cu HPV In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%. In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecţia cu virusul papiloma uman (HPV) în special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezintă un factor de risc important. Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru 16

dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut istoric pozitiv de fumator. Unele paciente cu infectie HPV pare sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de sreening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau cresteri precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 iar leziunile canceroase de de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18. Dintr-un milion de teste Papanicolaou(Pap) raportate ca leziuni intraepiteliale scuamoase cervicale low grade(LSIL) in SUA, 15% sunt determinate de HPV tip 6 sau tip 11. Aproximativ 50% din leziunile vaginale, vulvare si epiteliale existente(prevalenta) adapostesc HPV tip 6 sau 11. In total 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18.. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particle asemanatoare virusului(VLP-virus like particle care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-SmithKline(Belgia). Deorece VLP sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previne intrarea si infectarea cu HPV a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul produs de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 ai HPV tip 16 si 18 si dintrun adjuvant( saruri de aluminiu si monofosforil lipidul A). Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca pinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP –ul HPV tip 6, 11, 16, 18, iar adjuvantul este o sare de aluminu. In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40µg per doza, intr-o perioda de 6 luni. Exista acum un vaccin care protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut. La femeile care nu au fost niciodata infectate cu HPV, vaccinul protejeaza impotriva 7 din 10 cazuri de col uterin, este sigur, foarte efficient si are putine efecte secundare. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV. Multe femei cu infectie HPV totusi niciodata nu dezvolta cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara dar nu suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv. Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta (pentru albe mortalitatea maxima este intre 45 si 70 ani) prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printre femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau mai rau.Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv. Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invasive sunt gradate histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este un diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat. CIn 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil. CIN 3 este prin urmare un punct final mai riguros pentru trialurile clinice. 17

3. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancerul scuamos al colului uterin. Riscul creste cu durata si intensitatea fumatului. Studii case-control ale femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare.Există studii care arată şi contrariul. 4. Dieta Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col , dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare

Cancerul de san 75% din pacientele cu cancer de sân nu au nici un factor de risc. A. Factori cu risc scazut pentru cancerul sanului(risc relativ de 1,2 –1,5 mai mare fata de normal) - nuliparitate(fara nasteri) - varsta >30 de ani la prima sarcina - aparitia menarhei(prima menstruatie) la <11 ani - instalarea menopauzei lal>55 ani - consumul de alcool creste riscul cancerului de san. Pentru fiecare 10g/zi de alcool creste riscul cu 10%(Smith-Warner et al2001a,2001b) - dieta( consumul de carne rosie poate creste riscul aparitiei cancerului de san(Dai et al,2002). Totusi alte studii nu au evidentiat o corelatie intre consumul de carne sau preparate de carne si cancerul sanului(Missmer et al,2002). Asocierea cu consumul de grasimi, fructe si vegetale este slaba(SmithWarner et al2001a,2001b) - terapia de inlocuire hormonala utilizata pe termen lung - nivel socio-economic inalt - Istoric personal de cancer ovarian, endometrial, colonic B. Factori de risc mediu (risc relativ de 2-4 ori mai mare decât normalul). 2. Femeile cu Istoric familial de cancer al sânului la rudele de gradul 1 (mamă, fiică, soră¬) prezintă un risc relativ de 1,7 faţă de normal, iar dacă boala a debutat premenopauzal riscul este de 3 ori mai mare faţă de normal. 3. Vârsta mai mare de 40 de ani. Incidenţa cancerului de sân este de : la 30-34 ani de 24,4 la 100.000 de femei, la 45-49 de ani incidenţa este de 195,7 la 100.000 de femei, la 60-64 ani incidenţa este de 347 la 100.000 de femei, la 70-74 de ani incidenţa este de 455 la 100.000 de femei. 4. Istoric personal de cancer de sân. Femeile cu cancer de sân au un risc de apariţie al unui nou cancer de sân de 1% pe an. 5. Hiperplazia ductală sau lobulară fara atipie 6. Paritatea. Femeile nulipare sau care au născut primul copil după vârsta de 30 de ani au un risc de 34 ori mai mare decât femeile care au născut înainte de 18 ani. 7. Densitate mamografica ce ocupa >50% din volumul sanului. C. Factori cu risc crecut (o creştere a riscului relativ >4 ori faţă de normal). 1. Cancerul sânului ereditar reprezintă 5-8% din toate cazurile. Mutaţii la nivelul genelor B.R.C.A- 1 şi B.R.C.A- 2 se asociază cu un risc crescut pentru apariţia cancerului de sân, cancerului ovarian, cancerului pancreatic. O femeie cu mutaţia genei B.R.C.A-1 are un risc pe viaţă de apariţie a cancerului sânului de 56-85% şi de 15%-45% de a dezvolta cancer ovarian. La femeile cu mutaţii ale genei B.R.C.A-2 riscul pe viaţă de apariţie a cancerului sânului este mai mic 18

de 60% la 70 de ani şi de 10% pentru cancerul ovarian. Bărbaţii cu mutaţii ale genei B.R.C.A-2 au un risc pe viaţă de a dezvolta cancer de sân de 6,5%. Testarea genetică se indică la: 2 rude gradul 1 sau 2 cu cancer de sân sau ovar.≥ - persoanele cu cancer de sân sau ovar cu - persoanele cu cancer de sân sau ovar cu 1 rudă de gradul 1 sau 2 la care cancerele de sân sau ovar au apărut înainte de 45 ani. - persoanele cu cancer de sân sau ovar premenopauzal, cu cancere multiple. rudele persoanelor cu cancer de sân sau ovar cu mutaţii ale genelor B.R.C.A. 2. Carcinomul lobular in situ se asociază cu un risc de cancer invaziv al sânului de 8-11 ori faţă de normal. 3. Hiperplazia lobulară atipică 4.Istoric familial de cancer al sanului bilateral sau cancer al sanului in premenopauza la mama, bunica, sora, fiica, matusa sau cancer de san sau ovarian la mama, bunica, sora, matusa. 5. Densitate mamografica ce ocupa >75% din volumul sanului. Cancerul Colorectal 1. Polipoza familială adenomatoasă 1. Sindromul Peutz- Jeghers 2. Polipoza adenomatoasă juvenilă 3. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar 4. Istoric familial de polipi sau cancer colorectal 5. Boli intestinale inflamatorii: • rectocolita ulcerohemoragică • Boala Crohn 6. Antecedente personale de: • carcinom colorectal, • polipi colorectali, • iradiere pelvină, colecistectomie, • ureterosigmoidostomie.

Cancerul gastric 1.Dieta. Sunt implicate : Carnea şi peştele preparate foarte sărat, alimentele afumate. Dieta săracă în fructe şi vegetale. Aport crescut de nitraţi în apa de băut. 2. Infecţia cu helicobacter pylori creşte riscul cancerului gastric de 3-6 ori faţă de normal. 3.Afecţiuni considerate precursori ai cancerului gastric a) Aclorhidria creşte riscul cancerului gastric de 4-5 ori faţă de normal. b) Anemia pernicioasă creşte riscul de 18 ori faţă de normal. c) Gastrita atrofică . d) Gastrita hipertrofică (boală Menetrier) e) Metaplazia intestinală se asociază cu cancerul gastric de tip intestinal f) Polipul gastric adenomatos: riscul de cancer gastric este de 10-20% 4.Fumatul, vârsta > 50 ani, grupul sanguin 19

Cancerul Hepatic 1) Infecţiile hepatice virale B şi C şi ciroza 2) Carcinogeni chimici (aflatoxina B) 3) Contaminarea apei potabile cu apa de canal 4) Alcoolul, fumatul, torotrastul, steroizii androgeni 5) Hemocromatoza, sindromul Budd-Chiari

Cancerul endometrului(uterin) 1. Obezitatea 2. Hipertensiunea arterială 3. Infertilitatea, femeile nulipare 4. Obezitatea 5. Diabetul zaharat 6. Boala ovariană polichistică 7. Istoric familial de cancer Cancerul Pancreatic

1. Fumatul este singurul factor de risc identificat. Aproximativ 30% din cancerele pancreatice sunt atribuite fumatului. Fumatorii dezvolta aceasyta boala de 2-3 ori mai frecvent decit nefumatorii. 2. Consumul de cafea şi alcool este improbabil sa constitue factori de risc pentru cancerul pancreatic 3. Dieta bogată în grăsimi. Exista o strinsa corelatie intre grasimea corporala si abdominala si cancerul pancreatic. Alimentele care au un continut crescut de folati au un rol protector. 4. Gastrectomia parţială 5. Pancreatita cronică 6. Diabetul zaharat tip II creste riscul de cancer pancreatic cu aproximativ 50%, iar studiile au gasit o corelatie pozitiva intre obezitate si cancerul pancreatic. 7. Ereditar. Risc crescut de cancer pancreatic este crescut (de 18 ori) in familiile in care rudele de gradul I au cancer pancreatic.

Cancerul Ovarian 1. Varsta: Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta. Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a . Cu exceptia formelor ereditare de boala cancerul ovarian epitelial este necunoscut inainte de 40 de ani. 2. Caraceristici genetice: aproximativ 5%-10% din cancerele epiteliale ovariene rezulta dintr-o predispozitie ereditara si au fost identificate tri paternuri distincte: a). Sindromul cancerului ovarian specific de sediu(10%-15%) din toate cazurile. Factorul de risc cel mai important pentru cancerul ovarian este un istoric familial de cancer ovarian la rudele de gradul I(mama, fiica sau sora). Aceste femei au 4%-7% sansa pe viata de a dezvolta cancer ovarian epitelial pina la varsta de 70 de ani cu un risc relativ de 3,1. Cel mai mare risc apare la femeile cu 2 sau 3 rude de gradul I cu cancer ovarian epitelial(Stratton 1998). La majotitatea familiilor afectate s-au gasit mutatii ale genei BRCA1. b). Sindromul cancerului san-ovar Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple 20

cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne. Sindromul ereditar s-ar datora mutatiei cromozomiale 17q 12-21 de pe gena BRCA1(81% din cazuri) si mai putin mutatiei cromozomului 13q de pe gena BRCA2. Modul de transmitere este autosomal dominant cu penetranta variabila, ceea ce implica ca o singura alela mutanta este suficienta pentru a promova cancerul de san sau de ovar si fiecare copil are 50% sanse de a mosteni o alela mutanta. La aceste familii riscul de cancer de san este de 35%-85% si pentru cancerul ovarian de 15%-60%(Couch 1997; Whittemore 1997). c. Sindromul Lynch II sau Sindromul cancerului colorectal nonpolipoid ereditar.(HNPCC) In HNPCC riscul crescut pentru cancer ovarian este asociat cu un exces de cancere colorectale si endometriale(Lynch 1998). Acest sindrom s-ar datora unui defect mostenit in una din cele patru gene de reparare neadecvata al ADN(hMSH2, hPMS1, hMLH1, hPMS2). Riscul pentru cancer ovarian a fost 12% si pentru cancer colorectal de 80%. Ooforectomia profilactica Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica. Beneficiul potential al testarii genetice pentru mutatii BRCA includ identificarea femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian si cancer al sanului, permite maximizarea masurilor de supraveghere pentru detectare incipienta a bolii, posibilitatea de a oferii profilaxie chirurgicala introducerea interventiilor farmacologice si a stilului de viata. In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit. Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila. Numeroase rapoarte au descris aparitia cancerului peritoneal primitiv, similar cancerului ovarian la 1,8%-10,7% din pacientele care au suferit ooforectomie profilactica. Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal. Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice. 3. Caracteristici hormonale Utilizarea de hormoni exogeni pentru simtomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian. Exdcesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian. 4. Caracteristici de mediu Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian). Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian. Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana. La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in sopecial pentru tumorile mucinoase.

PREVENTIE
Prevenţia reprezintă eliminarea sau minimalizarea expunerii la factorii cauzali ai cancerului şi include reducerea susceptibilităţii individuale la efectele acestor cauze. 21

Tutunul sub toate formele, este responsabil de aproximativ 30% din toate decesele prin cancer. Necontrolat, fumatul va determina mai mult de 10 milioane de decese prin cancer (în principal cancer pulmonar) în decada următoare. Obezitatea este implicată în cancerul esofagian, colorectal, sânului, endometrului şi rinichiului. La adulţi se recomandă controlul greutăţii şi evitarea creşterii în greutate prin reducerea aportului caloric şi creşterea activităţii fizice. Practicarea unei activităţi fizice are un efect protector în reducerea riscului de cancer colorectal. Compoziţia dietei este importantă deoarece fructele şi vegetalele ar putea avea un efect protector prin scăderea riscului pentru anumite tipuri de cancer precum cancerul cavităţii bucale, esofagian, gastric şi colorectal. Aportul crescut de carne roşie sau carne roşie prelucrată s-a asociat cu un risc crescut de cancer colorectal. Consumul de alcool creşte riscul apariţiei cancerelor cavităţii bucale, faringelui, laringelui, esofagului, ficatului şi sânului. Există asociere strânsă între unele infecţii şi anumite tipuri de cancer: între infecţia virusului hepatitei tip B şi cancerul hepatic,ϖ infecţia virusului papiloma uman şi cancerul colului uterin.ϖ Screeningul pentru cancerul colonic prin THO (testul hemoragiilor oculte) reduce atât incidenţa cât şi mortalitatea, probabil prin detectarea şi înlăturarea polipilor. Examenul citologic al colului uterin (prin testul BP) determină identificarea şi excizia leziunilor precanceroase cu o reducere dramatică în incidenţa şi mortalitatea prin cancer a colului uterin. Chemoprevenţia presupune utilizarea substanţelor naturale sau sintetice pentru a reduce riscul apariţiei cancerului sau de a reduce şansele de recidivă a cancerului. Exista 5 clase de agenţi chemoprotectori care s-au arătat promiţători în trialurile clinice: 1 – tamoxifenul (modulator al receptorilor estrogenici) 2 – drogurile nonsteroidale antiinflamatorii 3 – compuşii de calciu 4 – glucocorticoizii 5 – retinoizii 1. Tamoxifenul a redus cu 49% cazurile de cancer de sân la femeile cu risc crescut. Se asociază cu efecte secundare serioase precum cancerul endometrial şi tulburări de coagulare; în prezent se compară efectul tamoxifenului cu raloxifenul. Sunt în curs de desfăşurare trialuri pentru a se vedea dacă administrarea finasteridului la pacienţii cu hiperplazie prostatică benignă poate preveni cancerul de prostată la bărbaţii de peste 55 ani. 2. Agenţi antiinflamatori nonsteroidali precum aspirina, piroxicamul, celecoxibul şi sulindacul sunt studiati în ceea ce priveşte efectul protector la persoanele cu istoric familial de polipi sau cancer colonic. În 1999 F.D.A a aprobat utilizarea Celecoxibului în polipoza familială adenomatoasă pentru a reduce numărul polipilor. Nu se ştie dacă prin reducerea numărului polipilor se vor reduce numărul cazurilor noi şi deceselor prin cancer colorectal. Celecoxibul se studiază în trialuri la persoanele cu risc crescut pentru cancer esofagian şi vezical. 3. Compuşii de calciu sunt studiaţi în prevenirea cancerului colonic, in principal la pacienţii diagnosticaţi cu polipi colonici sau cancer colonic. 4. Budesonide este un glicocorticoid utilizat în tratamentul astmului. Este folosit în prevenirea progresiei leziunilor precanceroase în ţesutul pulmonar. Se utilizează sub formă de spray. 5. Retinoizii sunt utilizaţi în prevenţia cancerului colului uterin, plămânului, cavităţii bucale, vezicii urinare. Prevenţia cancerului bronhopulmonar Tutunul sub orice formă este cauza majoră a cancerului bronhopulmonar. Fumatul pasiv este de asemenea implicat în producerea cancerului bronhopulmonar. Unele produse ca guma de nicotină, spray cu nicotină pot fi utile la persoanele care încearcă să întrerupă fumatul. Beta carotenul la fumători creşte riscul cancerului pulmonar. Chemoprevenţia nu a devenit încă terapie standard. Prevenţia cancerului mamar 22

1. Tamoxifenul este un drog care blochează efectul estrogenului pe celulele canceroase. S-a arătat ca tamoxifenul scade riscul cancerului de sân la pacientele cu risc crescut. Fenretinide şi raloxifene sunt alte două droguri studiate ca agenţi chemoprotectori în cancerul sânului. 2. Dieta bogată în grăsimi creşte riscul cancerului de sân. Nu se cunoaşte dacă o dieta cu conţinut scăzut în grăsimi previne apariţia cancerului de sân. Exerciţiul fizic în special la femeile tinere, poate scade nivelul hormonilor şi poate contribui la reducerea riscului cancerului de sân. 3. Creşterea ponderală în special după menopauză naturală şi/sau vârsta de 60 de ani poate creşte riscul cancerului de sân. 4. Mastectomia profilactică La femeile cu risc crescut, cu istoric familial de cancer de sân, mastectomia bilaterală reduce riscul cancerului de sân. Prevenţia cancerului colului uterin 1. Istoricul de screening Femeile care nu au avut un examen citologic B.P. (Babeş Papanicolaou) regulat au un risc crescut de cancer al colului uterin. Examenul ginecologic regulat cu efectuarea examenului citologic B.P. sunt cele mai importante în prevenirea cancerului colului uterin. Modificări anormale ale colului pot fi detectate prin examenul citologic B.P. şi tratate înainte de apariţia cancerului. 2. Istoricul sexual Femeile care au început activitatea sexuală înainte de vârsta de 16 ani şi femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecţie cu virul HPV (virusul papiloma uman) şi de apariţie a cancerului colului uterin. Se recomandă examen ginecologic regulat de la debutul activităţii sexuale sau de la vârsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin. 3. Infecţia cu HPV Aproximativ 30 de tipuri de virus papiloma uman sunt transmise sexual şi pot infecta colul uterin. Infecţia colului uterin cu HPV este factorul de risc primar pentru cancerul de col uterin. Totuşi, deşi infecţia cu HPV este foarte frecventă numai un mic procent de femei cu HPV netratat vor dezvolta cancer al colului uterin. 4. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancer al colului uterin. Exista studii care arată şi contrariul. 5. Dieta Carotenul, vitamina C şi E pot reduce riscul cancerului de col uterin 6. Educaţia femeilor asupra factorilor de risc poate conduce la modificări comportamentale şi ale stilului de viaţa care să determine o expunere scăzută la aceşti factori. Cancerul ovarian 1. Contraceptivele orale Studiile sugerează că utilizarea de contraceptive orale pot reduce riscul de apariţie a cancerului ovarian. Cu cât durata utilizării contraceptivelor orale este mai lungă cu atât este mai scăzut riscul de apariţie al cancerului ovarian. Scăderea riscului de apariţie al cancerului ovarian poate dura mult timp după ce s-a întrerupt utilizarea de contraceptive orale. 2. Naşterea şi hrănirea la sân Femeile care au avut cel puţin un copil au un risc mai scăzut de a dezvolta cancer ovarian faţă de femeile care nu au avut niciodată copii. Femeile care au hrănit la sân copii au un risc scăzut de apariţie a cancerului ovarian. 3. Ligatura trompelor cu histerectomia Studiile au arătat că femeile la care s-a efectuat ligatura trompelor cu histerectomie au un risc scăzut de apariţie al cancerului ovarian. 4. Istoric familial de cancer ovarian O femeie a cărei mamă sau soră a avut cancer ovarian are un risc crescut de apariţie al cancerului ovarian. 5. Ooforectomia profilactică Uneori femeile cu un istoric familial puternic de cancer ovarian decid să li se efectueze ooforectomie profilactică. S-a dovedit că aceasta nu evită riscul cancerului ovarian. 6. Terapia hormonală de substituţie se asociază cu un risc crescut de cancer ovarian la femeile în postmenopauză. Alţi factori de risc pentru cancerul ovarian: utilizarea pudrei de talc în zona dintre vagin şi anus şi dieta bogata în grăsimi. Cancerul corpului uterin 1. Dieta şi stilul de viaţă Riscul de apariţie al cancerului de corp uterin este crescut la femeile obeze. Dieta bogată în grăsimi se asociază de asemeni cu un risc crescut de apariţie al cancerului de endometru. 23

2. Boli ereditare Femeile purtătoare de anomalii genetice pentru cancerul colorectal ereditar nonpolipoid au un risc crescut de apariţie al cancerului colorectal. 3. Terapia hormonală Utilizarea de estrogeni în tratamentul simptomelor de menopauză se asociază cu un risc crescut de cancer endometrial. Utilizarea de progestative în asociere cu estrogenii scade riscul apariţiei cancerului endometrial sau al hiperplaziei atipice. Utilizarea tamoxifenului creşte riscul de apariţie al cancerului de endometru. 4. Numărul copiilor Femeile care nu au fost niciodată gravide au un risc mai mare de apariţie al cancerului de endometru decât femeile care au avut copii. 5. Utilizarea contraceptivelor orale Utilizarea de contraceptive orale de femeile în postmenopauză se asociază cu un risc scăzut de apariţie al cancerului endometrial. Cancerul esofagian 1. Tutunul, alcoolul şi dieta Tutunul şi alcoolul constituie factori de risc pentru cancerul esofagian. Dieta săracă în fructe şi vegetale pare să se asocieze cu un risc crescut de cancer esofagian. 2. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale Unele studii au arătat că utilizarea de aspirină se asociază cu un risc redus de cancer esofagian. Cancerul gastric 1. Dieta şi stilul de viaţă Aportul excesiv de sare a fost identificat ca posibil factor de risc pentru cancerul gastric. Un aport bogat în fructe şi vegetale proaspete se poate asocia cu un risc scăzut de cancer gastric. Studiile au sugerat ca aportul alimentar bogat în beta caroten şi vitamina C poate scade riscul de cancer gastric, in special dacă aportul de microelemente nu este adecvat. 2. Boli preexistente Infecţia cu Helicobacter pylori se asociază cu un risc crescut de cancer gastric. Refluxul esogastric se asociază cu un risc crescut de cancer la joncţiunea esogastrică. Prevenţia cancerului colorectal 1. Dieta şi stilul de viaţă La populaţia care consumă o dietă bogată în grăsime, proteine, calorii, alcool, carne (atât roşie cât şi albă) şi săracă în calciu şi folaţi există probabilitatea crescută să apară cancer colorectal mai mult decât la populaţia care consumă o dietă săracă în grăsimi şi bogată în fibre. O dietă bogată în grăsimi saturate asociată cu o viaţă sedentară poate creşte riscul de cancer colorectal. Există dovezi că fumatul se poate asocia cu un risc crescut de cancer colorectal. 2. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale Unele studii au arătat că utilizarea de droguri antiinflamatorii nonsteroidale se asociază cu un risc redus de cancer colorectal. 3. Înlăturarea polipilor din colon se poate asocia cu un risc redus de cancer colorectal. 4. Utilizarea hormonilor estrogenici postmenopauză se asociază cu un risc scăzut de cancer colonic dar nu şi de cancer rectal. Cancerul de prostată 1. Chemoprevenţia reprezintă utilizarea de droguri, vitamine şi alţi agenţi pentru a reversa, suprima sau preveni creşterea tumorală. Unele studii au arătat beneficii potenţiale prin utilizarea de difluorometilornitina (DFMO), izoflavonoide, seleniu, vitamina D şi E şi lycopene. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma aceasta. 2. Dieta şi stilul de viaţă O dietă bogată în grăsimi în special grăsimi animale se poate asocia cu un risc crescut de cancer al prostatei. Un aport crescut de fructe şi vegetale s-a asociat cu un risc redus de cancer prostatic. 3. Prevenţia hormonală Sunt în desfăşurare studii cu finansteride care reduce cantitatea de testosteron, ca agent preventiv pentru cancerul de prostată. Cancerul cavităţii bucale 1. Consumul de alcool şi tutun Utilizarea tutunului sub orice formă (ţigări, pipă, ţigarete) este responsabil pentru majoritatea cancerelor cavităţii bucale. Alcoolul şi în particular berea şi lichiorurile tari se asociază cu un risc crescut de apariţie al cancerului cavităţii bucale. Evitarea sau stoparea consumului de alcool şi/sau tutun va scade riscul cancerelor cavităţii bucale. 24

2. Dieta. O dietă bogată în fructe, vegetale şi fibre poate scade riscul cancerelor cavităţii bucale. 3. Unele studii sugerează că virusul papiloma uman poate creşte riscul cancerului oral. Cancerul cutanat 1. Cancerul bazo şi scuamocelular. Reducerea expunerii la radiaţiile ultraviolete scade incidenţa cancerul cutanat. Radiaţiile ultraviolete cu intensitatea cea mai mare sunt între orele 11 – 15. Expunerea la soare poate fi redusă prin schimbarea activităţilor ce se desfăşoară în afara încăperilor pentru a reduce expunerea la radiaţii ultraviolete în special între orele 11 şi 15, purtarea de îmbrăcăminte protectoare, utilizarea de cantităţi adecvate de substanţe protectoare. Persoanele care se bronzează prost sau se ard după expunerea la soare sunt în special susceptibile la cancere cutanate. Aceste persoane pot beneficia în particular de măsurile de protecţie. 2. Melanomul S-a sugerat ca evitarea arsurilor solare în copilărie şi adolescenţă poate reduce incidenţa melanomului malign cutanat. Arsurile solare pot fi evitate prin schimbarea activităţilor ce se desfăşoară în aer liber pentru a reduce expunerea la radiaţii ultraviolete de intensitate crescută, purtarea de haine protectoare când se expun la soare şi utilizarea de substanţe protectoare. Persoanele care se bronzează prost sau care au un număr anormal de mare de „aluniţe” au un risc crescut de apariţie a melanomul cutanat. Aceste persoane beneficiază în special de măsurile de prevenţie . BIBLIOGRAFIE 1). Cancer Prevention Overview (PDQ®) www.Prevention.htm 06.09.2003 2). Keefe K.A., Meyekens F.I., Cancer prevention in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp:318-366. 3). Khuri, F.R., Sabichi A.L., Wann Ki Hong, Lippmann S.M., The Chemoprevention of cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E.(ed)seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp:163-180. 4).Willett W.C., Greenwold P.,Mayine T.S.,Lippman S.M., Graham A.Colditz, Thun M.J., Hennekens C.H., Cancer Prevention: in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6th edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp.629-637.

CANCERUL DE SÂN
Epidemiologie Cancerul de sân este cea mai frecventă malignitate la femei reprezentând între 20% şi 32% din toate cancerele. S-a estimat că determină 16% - 18% din toate decesele prin cancer, constituind a doua cauză de deces, prima cauză de deces la femei fiind cancerul pulmonar cu 26%. Incidenta cea mai crescuta este observata in America de Nord, in timp ce riscul cel mai mic de cancer al sanului este observat in Asia si Africa (Parkin et al, 2001). Riscul pe viata pentru o femeie de a dezvolta cancer al sanului este de 1 din 7, cu consecinte importante asupra vietii persoanei 25

respective, familiei si prietenilor ei. Cancerul sanului este a doua cauza de cancer printre femeile din SUA, justificind aproape 1 din 3 cancere diagnosticate. Cancerul sanului pe Glob -Incidenta cancerului sanului pe glob creste in fiecare an si este responsabil pentru aproximativ 23% din toate cazurile noi de cancer la femei. -In fiecare an pe glob sunt diagnosticate cu cancer al sanului 1.100.000 de femei. -In fiecare an decedeaza prin cancer al sanului 410.000 de femei.(Jersy E Tyczynski, 2002). Cancerul sanului in SUA -In SUA s-a estimat ca 1 din 8 femei pot dezvolta cancer al sanului pe perioada vietii ei. -La fiecare 2 minute, o femeie este diagnosticata cu cancer al sanului. -Pentru anul 2006 s-a estimat ca vor fi diagnosticati cu cancer al sanului 212.920 de femei si 1720 de barbati. -In anul 2006 vor deceda prin cancer al sanului 40.970 de femei. -Din 1998 pina in 2002, in jur de 95% din cazurile noi si 97% din decesele prin canccer al sanului au aparut la femeile cu varsta ≥ 40ani. (Jersy E Tyczynski, 2002). Cancerul sanului in Europa -Riscul pe viata de a dezvolta cancer al sanului pentru femeile din Europa este de 1 din 10. -Incidenta cancerului de san in Europa creste in fiecare an si este responsabil pentru aprope 30% din toate cazurile noi. -In fiecare an in Europa sunt diagnosticate cu cancer al sanului aproximativ 360.000 de femei. -In ciuda progreselor din diagnosticul si tratamentul cancerului de san, acesta este cea mai frecventa cauza de deces la femeile cu varsta intre 35 si 55 de ani. -In Europa in fiecare an mor prin cancer al sanului 130.000 de femei. Cancerul sanului In Romania -In Romania incidenta bruta estimata pentru anul 2002 a fost de 64 de cazuri noi la 100.000 de femei, reprezentind 7273 de cazuri noi de cancer al sanului. -Decesele estimate prin cancer al sanului pentru anul 2002 a fost de 2982 de cazuri reprezentind o mortalitate bruta de 26,2 la 100.000 de femei(Jersy E Tyczynski, 2002). Factori de risc 75% din pacientele cu cancer de sân nu au nici un factor de risc. A. Factori cu risc scazut pentru cancerul sanului(risc relativ de 1,2 –1,5 mai mare fata de normal) - nuliparitate(fara nasteri) - varsta >30 de ani la prima sarcina - aparitia menarhei(prima menstruatie) la <11 ani - instalarea menopauzei lal>55 ani - consumul de alcool creste riscul cancerului de san. Pentru fiecare 10g/zi de alcool creste riscul cu 10%(Smith-Warner et al2001a,2001b) - dieta( consumul de carne rosie poate creste riscul aparitiei cancerului de san(Dai et al,2002). Totusi alte studii nu au evidentiat o corelatie intre consumul de carne sau preparate de carne si cancerul sanului(Missmer et al,2002). Asocierea cu consumul de grasimi, fructe si vegetale este slaba(Smith-Warner et al2001a,2001b) - terapia de inlocuire hormonala utilizata pe termen lung - nivel socio-economic inalt - Istoric personal de cancer ovarian, endometrial, colonic B. Factori de risc mediu (risc relativ de 2-4 ori mai mare decât normalul). 2. Femeile cu Istoric familial de cancer al sânului la rudele de gradul 1 (mamă, fiică, soră¬) prezintă un risc relativ de 1,7 faţă de normal, iar dacă boala a debutat premenopauzal riscul este de 3 ori mai mare faţă de normal. 3. Vârsta mai mare de 40 de ani. Incidenţa cancerului de sân este de : 26

la 30-34 ani de 24,4 la 100.000 de femei, la 45-49 de ani incidenţa este de 195,7 la 100.000 de femei, la 60-64 ani incidenţa este de 347 la 100.000 de femei, la 70-74 de ani incidenţa este de 455 la 100.000 de femei. 4. Istoric personal de cancer de sân. Femeile cu cancer de sân au un risc de apariţie al unui nou cancer de sân de 1% pe an. 5. Hiperplazia ductală sau lobulară fara atipie 6. Paritatea. Femeile nulipare sau care au născut primul copil după vârsta de 30 de ani au un risc de 3-4 ori mai mare decât femeile care au născut înainte de 18 ani. 7. Densitate mamografica ce ocupa >50% din volumul sanului. C. Factori cu risc crecut (o creştere a riscului relativ >4 ori faţă de normal). 1. Cancerul sânului ereditar reprezintă 5-8% din toate cazurile. Mutaţii la nivelul genelor B.R.C.A- 1 şi B.R.C.A- 2 se asociază cu un risc crescut pentru apariţia cancerului de sân, cancerului ovarian, cancerului pancreatic. O femeie cu mutaţia genei B.R.C.A-1 are un risc pe viaţă de apariţie a cancerului sânului de 56-85% şi de 15%-45% de a dezvolta cancer ovarian. La femeile cu mutaţii ale genei B.R.C.A-2 riscul pe viaţă de apariţie a cancerului sânului este mai mic de 60% la 70 de ani şi de 10% pentru cancerul ovarian. Bărbaţii cu mutaţii ale genei B.R.C.A-2 au un risc pe viaţă de a dezvolta cancer de sân de 6,5%. Testarea genetică se indică la: 2 rude gradul 1 sau 2 cu cancer de sân sau ovar.≥ - persoanele cu cancer de sân sau ovar cu - persoanele cu cancer de sân sau ovar cu 1 rudă de gradul 1 sau 2 la care cancerele de sân sau ovar au apărut înainte de 45 ani. - persoanele cu cancer de sân sau ovar premenopauzal, cu cancere multiple. rudele persoanelor cu cancer de sân sau ovar cu mutaţii ale genelor B.R.C.A. 2. Carcinomul lobular in situ se asociază cu un risc de cancer invaziv al sânului de 8-11 ori faţă de normal. 3. Hiperplazia lobulară atipică 4.Istoric familial de cancer al sanului bilateral sau cancer al sanului in premenopauza la mama, bunica, sora, fiica, matusa sau cancer de san sau ovarian la mama, bunica, sora, matusa. 5. Densitate mamografica ce ocupa >75% din volumul sanului. Screening inseamna utilizarea testelor sau examinarilor la persoane asimptomatice pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a devenii clinic aparenta) cu scopul de a reduce riscul decesului, sau complicatiilor tratamentului. Singura metoda eficienta dovedita in screeningul cancerului sanului este mamografia. Exista dovezi suficiente pentru eficacitatea screeningului prin mamografie la femeile cu varsta intre 50-69 ani, si dovezi limitate pentru eficacitatea ei la femeile cu varsta intre 40-49 ani. Nu exista beneficiu pentru femeile cu varsta <40 ani sau >69 ani. Nu exista nici-o dovada ca screeningul prin examenul clinic al sanului sau autoexaminarea sanului pot reduce mortalitatea determinata de cancerul sanului(Vainio and Bianchini,2002). Recomandările Societăţii Americane de Cancer pentru detectarea incipientă a cancerului la persoanele asimptomatice: Se face prin examenul clinic al sânului, autoexaminarea sânului şi mamografia, care sunt complementare. a) Screening-ul pentru pacientele cu risc mediu (fără factori de risc crescut), se face anual, începând de la vârsta de 40 ani Nu există limită superioară. La femeile ≥ 40 de ani se recomandă examenul clinic al sânului şi mamografia anual, iar autoexaminarea sânului lunar. b) La pacientele cu risc crescut se începe cu 10 ani anterior vârstei la care a apărut cancerul de sân la ruda de gradul I. Astfel o femeie a cărei mamă a avut cancer al sânului la 45 ani va face examen clinic bianual şi mamografie anual începând cu vârsta de 35 ani. c) La femeile cu mutaţii ale genelor B.R.C.A screening-ul se începe de la 20 de ani prin examen clinic la 6 luni şi mamografie anual începând de la 25 de ani. La aceste paciente se mai recomandă examen genital, ultrasonografie transvaginală şi CA–125 de 2 ori pe an începând cu vârsta de 25-35 ani. 27

Screeningul prin mamografie cu sau fără examen clinic va reduce mortalitatea prin cancer al sânului cu 1/3 la femeile cu vârsta între 50-69 ani. Mamografia nu trebuie introdusă ca metodă screening dacă nu sunt disponibile resurse care să asigure un screening eficient şi de încredere a cel puţin 70% din grupa de vârstă vizată adică femeile ≥ 50 de ani. Dacă mamografia este disponibilă, prioritatea este de a o utiliza ca test diagnostic în special pentru femeile cu anomalii ale sânului detectate prin examenul clinic sau autoexaminare. Preventia O modalitate eficienta de a reduce mortalitatea prin cancer al sanului este prin chemopreventie. Eficacitatea Tamoxifenului in reducerea mortalitatii prin cancer al sanului a fost doedita de cateva trialuri clinice si este cel mai eficient la pacientele cu receptori hormonali estrogenici pozitivi(Fischer et al,1998). Tamoxifenul de asemenea previne aparitia cancerului de san invaziv la femeile diagnosticate cu carcinom ductal in situ(DCIS)( Fischer et al,1999). Anatomie Patologica Carcinomul sanului poate fi grosier divizat in doua categorii: carcinomul ductal infiltrativ(obisnuit, fara alta specificatie, NOS) si carcinoamele de tip special. Carcinomul ductal infiltrativ reprezinta 70% din cancerele sanului si deobicei nu este suplimentar subclasificat(Berg JW, Hutter RVP 1995). Pentru carcinomul ductal invaziv, marimea tumorala si gradul histologic sunt variabilele patologice cele mai importante. Carcinomul lobular invaziv este de obicei considerat impreuna cu carcinomul ductal invaziv datorita similitudinii in prognostic, comportament biologic si tratament. Carcinoamele de tip special, care includ carcinomul tubular, mucinos, medular,si papilar sunt asociate cu un prognostic favorabil comparativ cu carcinomul ductal invaziv. In general aceste tipuri histologice speciale au o frecventa mai scazuta a metastazelor ganglionare si o supravietuire ameliorata(Patrick L Fitzgibbons, 2001, Caroline Lohrisch, 2004). Carcinoame noninvazive ale sanului Tip histologic Frecventa (%) Supravietuirea la 5 ani (%) Carcinom Intraductal 3.6 >99 Carcinom Lobular in situ (LCIS) 1.6 >99 Carcinom Intraductal & LCIS 0.2 >99 Carcinom Papillar 0.4 >99 Comedocarcinom 0.3 >99 Carcinomul ductal si lobular mixt ca si carcinomul metaplastic sunt gradate histologic in functie de componenta ductala iar tratamentul este bazat pe aceasta gradare histologica. Componenta mixta sau metaplastica nu altereaza prognosticul. Caracteristicile histologice nefavorabile ale unei tumori sunt reprezentate de: - invazia angiolimfatica, - gradul nuclear inalt, - gradul histologic inalt si - supraexpresia HER-2/neu. Tipuri histologice favorabile (au un prognostic mai bun ca celelalte forme de carcinom invaziv)sunt considerate urmatoarele tipuri histologice: carcinomul medular tipicϖ carcinom mucinosϖ carcinom papilarϖ carcinom tubularϖ carcinom adenochisticϖ . 28

Carcinoamele invazive ale sanului Tip histologic Frecventa (%) Supravietuirea la 5 ani (%) Carcinom Ductal Infiltrativ 63.6 79 Carcinom Lobular Infiltrativ 5.9 84 Carcinom Infiltrativ Ductal & Lobular 1.6 85 Carcinom Medullar 2.8 82 Carcinom Mucinos (colloid) 2.1 95 Comedocarcinom 1.4 87 Boala Paget's 1.0 79 Carcinom Papillar 0.8 96 Carcinoma Tubular 0.6 96 Adenocarcinoma, NOS 7.5 65 Carcinoma, NOS 3.5 62 Determinarea receptorilor estrogenici(RE) si progesteronici(RP) sunt proceduri stabilite in rutina managementului pacientelor cu cancer al sanului si sunt considerate parte esentiala a evaluarii tumorilor de san nou diagnosticate. Totusi aceste determinari sunt in principal utilizate ca predictori ai raspunsului la terapie si la tratamentul hormonal adjuvant. Metoda preferata pentru determinarea RE si RP este cea imunohistochimica (Chap L. I., 2000). c-erbB-2(HER2/neu) Gena c-erbB-(HER2/neu) este situata pe cromozomul 17 si codifica o glicoproteina membranara, receptorul factorului de crestere. 20%-30% din cancerele sanului au amplificarea genei c-erbB-2 si supraexpresia proteinei membranare. Astfel de cazuri pot fi detectate prin hibridizare in situ fluorescenta(FISH), care arata un numar crescut de copii genice, sau prin imunohistochimie, prin care supraexpresia proteinei este evidentiata prin colorarea puternica a membranei (Dickson R. B, 2005, Patrick L Fitzgibbons, 2001,). HER-2/neu este considerata supraexprimata daca rezultatul la imunohistochimie este 3+ sau prin tehnica FISH, amplificarea este mai mare de 2,1. Un rezultat la imunohistochimie de 2+ trebuie confirmat prin tehnica FISH. Anomaliile c-erbB-2 in cancerul de san sunt asociate cu grad histologic crescut , supravietuire generala scazuta, rezistenta la Tamoxifen, raspuns slab la tratamentul citostatic pe baza de Metotrexat si un raspuns mai bun la regimurile pe baza de Doxorubicina. Desi util ca factor prognostic, analiza cerbB-2 are etilitate clinica mai mare ca factor predictiv pentru raspunsul la tratament, si pentru selectarea pacientilor care pot beneficia de tratamentul cu anticorp monoclonal anti c-erbB-2, Trastuzumab (Dickson R. B, 2005, Patrick L Fitzgibbons, 2001). Ki67(MIB-1) Ki67 este o proteina nucleara ce se gaseste in faza G1 a ciclului celular si este considerata un marker util al proliferarii celulare. Multe studii au gasit o relatie intre procentul celulelor KI67 pozitive si evolutia clinica. Aceste studii sugereaza ca masurarea expresiei KI67 poate fi utila in stratificarea pacientelor in doua grupe, cu prognostic bun si cu prognostic prost. Anticorpul monoclonal MIB-1 recunoaste KI67 si poate fi folosit pe piesele fixate in formalina si incluse in parafina (Dickson R. B, 2005, Patrick L Fitzgibbons, 2001). p53 Gena supresoare tumorala p53 codifica o proteina nucleara implicata in reglarea proliferarii celulare. Aceasta proteina este in mod normal nedetectabila prin evaluare imunohistochimica datorita duratei de viata foarte scurte Totusi aproximativ o treime din cancerele sanului au mutatii ale genei p53, care la rindul ei determina productia unei proteine p53 stabile care se acumuleaza in nucleu. Astfel supraexpresia p53 prin coloratii imunohistochimice de rutina identifica tumorile cu mutatii ale genei p53. Analiza statusului p53 prin imunohistochimie s-a aratat a fi un factor prognostic puternic si independent in cancerul sanului. Imunopozitivitatea p53 este asociata cu factori prognostici de agravare, de pilda grad histologic inalt, ritm de proliferare celulara crescut si comportament clinic agresiv . P53 poate fi de asemenea un marker predictiv prin identificarea pacientilor mai probail sa raspunda la chimioterapie. Supraexpresia p53 este un factor prognostic semnificativ care poate fi util in identificarea subseturilor de paciente cu ganglioni axilari negativi pentru care este necesar tratament agresiv. (Patrick L Fitzgibbons, 2001, Dickson R. B, 2005). Markeri tumorali ACE şi CA 15-3 atunci când sunt crescute sunt utili în aprecierea răspunsului terapeutic în boală avansată. ACE este crescut la 50-80% din pacientele cu cancer de san metastatic 29

iar CA 15-3 este crescut la 60-90% din pacientele cu metastaze. Acesti markeri tumorali nu sunt utili pentru screeningul metastazelor la pacientele cu cancer al sanului. Semne şi simptome 1. Tumora la nivelul sânului este prezentă la 70-90% din pacientele cu cancer. Numai 20% din cancerele sânului sunt nepalpabile 2. Durere la 5%, retracţia mamelonul şi a tegumentului la 5%, scurgere mamelonară la 2%, mărirea sânului la 1% şi eroziuni sau cruste ale mamelonului în 1% (Boala Paget). 3. Metastazele ganglionare axilare sunt prezente la 55-70% din pacientele care se prezintă cu masă tumorală palpabilă La 40% din pacientele cu axilă clinic normală s-a demonstrat histopatologic prezenţa metastazelor ganglionare. 4. Mărimea tumorală este asociată cu prezenţa metastazelor ganglionare: 4 ganglioni limfatici axilari pozitivi%≥ Mărimea tumorală (cm) < 1 cm 25% 1-2 cm 35% 2-3 cm 50% > 3 cm 55-65% Metode de diagnostic 1. Examenul clinic: identifică leziunea care poate fi clinic benignă sau clinic maligna. În 20% din cazuri este nepalpabilă. 2. Mamografia are o specificitate de 60-75% şi o sensibilitate de 85-95%. Desi valoarea mamografiei poate fi utila in evaluarea unei mase palpabile, importanta reala in aceasta situatie este evaluarea restului sanului si a sanului contralateral. Carcinoamele sanului pot fi evidentiate radiologic in 45% din cazuri inainte de a fi palpabile. O mamografie poate fi negativa in 15% din cazuri in urmatoarele circumstante: carcinom lobular, sani „densi”, o leziune la periferia extrema a sanului, pacienta tinara, san lactant. Colegiul American de radiologie a propus sistemul BI-RADS pentru raportarea datelor mamografice dupa cum urmeaza: -Categoria 1: Negativa -Categoria 2: Benigna -Categoria 3: Probabil benigna. Datele au o mare probabilitate de a fi benigne dar pentru a estima stabilitatea este necesara urmarirea la inervale scurte. -Categoria 4: Anomalii suspecte, este necesara biopsia. -Categoria 5: Anomalii puternic sugestive de cancer. 3. Ultrasonografia este un adjuvant al mamografiei în special la „sânii denşi”. 4. Diferenţiază leziunile chistice de cele solide şi un chist simplu de un chist complex. Un chist complex prezintă un nivel scăzut al ecourilor şi un perete chistic îngroşat. 5. Aspiratia prin ac fin este o metodă simplă de a obţine material citologic şi de a diferenţia o tumoră solidă de una chistică. Rezultate fals pozitive apar între 0%-25% iar rezultate fals negative între 3%-27% Dacă leziunea este chistică iar lichidul nu este hemoragic, chistul dispare complet şi se recomandă urmărire. Dacă lichidul chistului este hemoragic, dacă masa tumorală nu dispare complet după aspiraţie sau dacă chistul recidivează de mai multe ori după aspiraţii repetate se recomandă biopsie. 5. Biopsie tumorală. Dacă tumora este mică se recomandă biopsie excizională; dacă tumora este mare se recomandă biopsie incizionala. Acurateţea diagnostică a acestor 5 mijloace diagnostice (examen clinic, mamografie, ultrasonografie, aspiraţie prin ac fin, biopsie tumorală) este de 99%. 6. MRI este utilă în diagnosticul tumorilor oculte la pacientele cu metastaze ganglionare axilare (identifică tumora în 80% din cazuri) şi fără anomalii mamografice. Mai este utilă în diferenţierea recidivelor de modificările postterapeutice. La pacientele cu adenopatie axilara sau boala Paget, MRI poate identifica tumora primara, permitind astfel chirurgia conservatoare si nu mastectomia. 7. În prezenţa unei anomalii mamografice nepalpabile se recomandă localizarea leziunii sub ecran, 30

printr-un „ac cu cârlig” pentru a orienta chirurgul cât mai corect. După excizia leziunii se efectuează mamografie de control. Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Diagnostic Diferential: 1. Fibroadenomul 2. Boala fibrochistica 3. Adenoza sclerozanta 4. Papilomul intraductal 5. Ectazia ductala 6. Mastita acuta 7. Necroza lipoidica Evolutie Diseminarea se face prin contiguitate, pe cale limfatica si pe cale vasculara. Tumorile care cresc rapid au o probabilitate mai mare de a metastaza. (Casciato) Dupa tratamentul primar cu intentie curativa recidivele apar in 10-30% in primii 10 ani pentru stadiul I si in 40-50% in primii 5 ani pentru stadiul II.(ESMO2005). Pina la 75% din recidive apar in primii 5 ani de la diagnostic. Dupa radioterapie postoperatorie recidivele locoregionale apar in < 10%.(ESMO) 2005). Aproximativ 75 % din metastaze apar in primii 5 ani de la stabilirea diagnosticului, dar au fost raportate metastaze si dupa 25-30 ani de la stbilirea diagnosticului initial(Abeloff). Supravietuirea medie a pacientelor cu metastaze este de 18-24 luni. Intr-un studiu clasic pe 250 de paciente cu cancer de san netratat, supravietuirea medie dupa aparitia simptomelor a fost de 3 ani si nemai 2% din paciente ae supravietuit mai mult de 10 ani( Bloom HJG). Totusi cu noile terapii s-a estimat ca aproximativ 10% din pacientele cu metastaze supravietiesc 10 sau mai multi ani. Organele cel mai frecvent afectate sunt: -osul(40-75%), -ganglionii limfatici regionali(15-40%), -plaminul(5-15%), -pleura(5-15%), -ficatul(3-10%), -creierul(<5%) si tegumentul.(DE VITA) Printre pacientii autopsiati 50% decedeaza prin procesul malign, 25% prin procese infectioase, 10% prin hemoragii si 15% prin alte cauze. Complicatii 1. Metastaze osoase ce pot pot determina : -Dureri osoase -Fracturi in os patologic -Afectare neurologica prin compresiune osoasa sau afectare tumorala directa cu aparitia de pareze si paralizii 4. Metastaze cerebrale ce pot determina deficite neurologice si fenomene de hipertensiune intracraniana. 5. Insuficienta hepatica si icter prin metastaze hepatice. 6. Pericardita lichidiana neoplazica. 7. Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna. 8. Pleurezia lichidiana maligna poate determina insuficienta respiratorie. 9. Hipercalcemia este cea mai frecventa complicatie metabolica fiind raportata ca apare in 9% din cazuri. Se datoreaza distructiei osoase prin tumora sau prin eliberarea de factori hormonali tumorali. Pentru pacientii cu metastaze osoase o valoare mare are determinarea calciului seric, a fosfatazei 31

alcaline si a antigenului ACE(antigen carcinoembrionar). ACE este util in urmarirea(daca este anterior crescut) pacientelelor cu metastaze, in special cu metastaze osoase.(Haskel) 10. Metastaze cutanate si noduli de permatie. 11. Insuficienta respiratorie prin pleurezie neoplazica, limfangita carcinomatoasa sau metastaze pulmonare multiple. 12. Limfedemul cronic al bratului este cel mai dificil tip de edem în a fi reversat. Această condiţie poate apare ca urmare a(factori cauzali): -recidiva tumorală sau ganglionară -infecţia şi/sau lezarea vaselor limfatice -iradierea vaselor limfatice -tratamentul chirurgical -obstrucţia venoasă prin tromboză. -imobilitatea Incidenţa generală a edemului braţului după terapia cancerului de sân este de 26%. O evaluare a 1151 de femei tratate cu radioterapie pentru cancer de sân a raportat limfedemul la 23% la 2 ani după tratament şi la 45% la 15 sau mai mulţi ani după tratament. Pacientele cu limfedem au o calitate a vieţii diminuată utilizând chestionarul QOL questionnaire C-30. Câteva studii au raportat limfedemul la 41% (21%-51%) din paciente care au fost tratate cu radioterapie şi chirurgie comparativ cu 17% din cei care au primit numai tratament chirurgical fără iradiere. Gradul disecţiei axilare creşte riscul limfedemului.(BC cancer) Stadializare Stadializarea clinică se bazează pe examenul clinic şi studiile radiologice. Stadializarea chirurgicală se bazează pe datele histopatologice obţinute după efectectuarea intervenţiei chirurgicale. Pentru stadializare clinica std I si II se recomandă: -hemoleucogramă completă, -teste hepatice şi renale, -radiografie pulmonară, mamografie bilaterala, -ecografie mamara daca este necesar, -revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala, -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu. -Scintigrafia osoasa este optionala si este indicata in caz de dureri osoase, fosfataza alacalina crescuta sau tumora T3,N1, Mo. -CT, ecografie sau MRI abdominal sunt optionale si sunt indicate atunci cind fosfataza alcalina este crescuta sau exista tumora T3, N1, Mo. -MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in „moneda” ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic. Decizia terapiei conservatoare se face in functie de rezultatul examenului histopatologic intraoperator. Pentru stadializare clinica std IIIA si IIIB se recomandă: -hemoleucogramă completă, -teste hepatice şi renale, -radiografie pulmonară, -mamografie bilaterala, -ecografie mamara daca este necesar, -revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala, -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu, -scintigrafia osoasa, -CT, ecografie sau MRI abdominal -MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in „moneda” ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic. Decizia terapiei conservatoare se face in functie de rezultatul examenului histopatologic 32

intraoperator. Pentru stadializare clinica std IV sau recidive se recomanda: -hemoleucogramă completă, -teste hepatice şi renale, -radiografie pulmonară, -scintigrafia osoasa, -CT sau MRI abdominal -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu, daca initial era necunoscuta, negativa sau nu era supraexprimata. -radiografia oaselor simptomatice pozitive la scintigrafia osoasa. -biopsia de confirmare a primei recidive tumorale. -PET optional. Tumora primara (t) Tx- tumora primară nu poate fi evaluată T0- nu există semne de tumoră primară Tis- Carcinom in situ Tis(DCIS)- Carcinom ductal in situ Tis(LCIS)- Carcinom lobular in situ Tis(Paget)- Boala Paget a sanului fara tumora a sanului 2 cm în diametrul cel mai mare≤ T1 – tumoră 0,1 cm în diametrul cel mai mare≤ T1 mic- microinvazie T1a – tumoră > 0,1 cm dar < 0,5 cm în diametrul ce mai mare T1b – tumoră > 0,5 cm dar < 1 cm în diametrul cel mai mare T1c – tumoră mai mare de 1 cm dar < 2 cm în diametrul cel mai mare T2- tumoră > 2 cm dar < 5 cm în diametrul cel mai mare T3- tumoră > 5 cm în diametrul cel mai mare T4 – tumoră de orice mărime cu extensia directă la peretele toracic sau tegument, sau respectiv ambele. T4a – extensia la peretele toracic T4b - edem (inclusiv piele de portocală) sau ulceraţia tegumentului, sânului, sau noduli cutanaţi sateliţi limitati la acelaşi sân T4c - ambele (T4a şi T4b) T4d – carcinom inflamator Ganglioni limfatici regionali (N) Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. înlăturaţi anterior). N0- fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1- metastaze în ganglionii limfatici axilari mobili N2- metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, fixaţi unul de altul sau la alte structuri, in ganglionii mamari interni aparent clinic(detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic. -N2a- metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, fixaţi unul de altul sau la alte structuri -N2b- metastaze în ganglionii mamari interni aparent clinic(detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic. - N3- metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali, mamari interni si axilari ipsilaterali, metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali. N3a- metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali. N3b- metastaze în ganglionii mamari interni si axilari ipsilaterali N3b- metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali. Clasificarea patologică (pN) 33

pNx - ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex.anterior înlăturaţi sau nu au fost trimişi pentru studiu patologic) pN0 - nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali pN0(i-)-nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic si imunohistochimic. pN0(i+)- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic dar exista aglomerari de celule maligne detectabile imunohistochimic, nici una mai mare de 0,2 mm. pN0(mol-)- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic, date moleculare negative(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului). pN0(mol+)- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic, date moleculare pozitive(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului). pN1- metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari, si/sau ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic). pN1mi-micrometastaze (mai mare de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm) pN1a- metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari pN1b- metastaze în ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic). pN1c-metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari si ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic). (Daca sunt asociati cu mai mult de 3 ganglioni axilari, ganglionii mamari interni sunt clasificati ca N3b, pentru a reflecta incarcatura tumorala crescuta). pN2 – metastaze în 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali sau in ganglionii mamari interni clinic aparent in absenta metastazelor in ganglionii axilari. pN2a – metastaje în 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali(cel putin un depozit tumoral mai mare de 2mm). pN2b – metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in absenta metastazelor in ganglionii axilari. pN3- metastaze în 10 sau mai multi limfatici axilari ipsilaterali sau în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali sau metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari cu metastaze; sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente; sau in ganglionii supraclaviculari bilaterali. pN3a- metastaze în 10 sau mai multi limfatici axilari ipsilaterali sau în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali. pN3b- metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari cu metastaze; sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente. pN3c- metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali. Metastaze la distanţă (M) Mx – metastaze la distanţă nu pot fi evaluate M0 – fără metastaze la distanţă M1- metastaze la distanţă (inclusiv metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali) Stadii(AJCC 2002) Std.0 Tis N0 M0 Std.I T1a N0 M0 Std.II A T0 N1 M0 T1a N1 M0 T2 N0 M0 Std.II B T2 N1 M0 34

T3 N0 M0 Std.III A T0 N2 M0 T1a N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Std.III B T4 N0-2 M0 Std.III C Orice T N3 M0 Std.IV Orice T Orice N M1 Nota: T1a include T1mic Celule tumorale izolate sunt definite ca celule tumorale izolate sau grupuri celulare nu mai mari de 0,2 mm, de obicei detectate prin imunohistochimie sau metode moleculare(RT-PCR), dar care pot fi verificate prin coloratia hematoxilina-eozina. Prezenta celulelor tumorale izolate de obicei nu prezinta dovezi de activitate maligna, ex. Proliferare sau reactie stromala. Clinic aparent esta definit ca detectat prin studii imagistice(nu limfoscintigrafie), sau prin examenul clinic, sau prin examenul macrosciopic al piesei operatorii. Stadiul poate fi schimbat daca studii imagistice postchirurgicale evidentiaza prezenta metastazelor la distanta, intr-un interval de timp mai mic de 4 luni de la stabilirea diagnosticului, iar pacienta nu a primit tratament neoadjuvant in aceasta perioada. TRATAMENT Indicaţie terapeutică Carcinomul in situ Include 3 entităţi: 1. Carcinom ductal in situ (DCIS) 2. Carcinom lobular in situ 3. Boala Paget a mamelonului fără tumoră mamară 1. Carcinomul ductal in situ (DCIS) reprezintă 20-40% din toate cancerele sânului şi 5-10% din cancerele sânului la bărbaţi. Riscul de apariţie al unui carcinom invaziv este de 25-50%. Majoritatea sunt ductale, ipsilaterale, apar în acelaşi cadran. S-au descris 4 tipuri solid, cribriform, papilar şi comedo. Incidenţa ganglionilor axilari pozitivi este de 1-2%. Tratamentul recomandat este tratamentul chirurgical conservator fără disecţie ganglionară axilară asociat cu radioterapie adjuvantă. La pacientele cu receptori hormonali pozitivi se recomanda Tamoxifen 20mg/zi timp de 5 ani. În leziunile mai mari de 5 cm se recomandă mastectomie fără disecţia ganglionilor axilari cu sau fara reconstructie. 2. Carcinomul lobular in situ: nu are manifestări clinice şi mamografice fiind găsit incidental la examenul histopatologic. Este considerat un marker pentru un risc crescut de cancer. Riscul de apariţie al unui carcinom invaziv este de 20-25% la 15 ani de la stabilirea diagnosticului de carcinom lobular in situ. Afectarea tinde să fie multifocală, multicentrică şi bilaterală. Exista 3 opţiuni terapeutice: 1) biopsia urmată de urmărirea prin examen clinic la 6 luni şi mamografie anual; este opţiunea terapeutică preferată de majoritatea autorilor. 2) chimioterapie cu Tamoxifen 3) mastectomia totala bilaterală cu reconstrucţie imediată la pacientele care prezintă şi alţi factori de risc. 3. Boala Paget Boala apare la 1-2 cazuri din 100 de paciente cu cancer de san. Boala se manifesta ca o eczema a maelonului si 9 din 10 femei care au aceasta boala au un cancer de san subiacent, care poate fi un cancer de san invaziv sau un carcinom ductal in situ(DCIS). Ca semne si simptome pot apare: tegumentul areolei si mamelonului rosu si inflamat, cruste, singerare, ulceratie, prurit si senzatie de arsura. Tratamentul standard este tratamentul chirurgical. Mastectomia se recomanda daca 35

cancerul este extensiv(afecteaza o zona mare), daca este distal de mamelon sau daca carcinomul ductal in situ este multifocal. Dupa mastectomie se recomanda reconstructie iimediata sau cateva luni mai tirziu. Tratamentul chirurgical conservator(lumpectomie) este posibil daca cancerul subiacent sau DCIS se gasesc in apropierea mamelonului si numai daca afecteaza o zona mica a tesutului incojurator. Aceasta implica excizia mamelonului, areolei si ozona inconjuratoare de tesut normal subiacent. La pacientele la care s-a efectuat tratament chirurgical conservator se recomanda radioterapie postoperatorie. La toate pacientele postoperator se recomanda hormonoterapie cu Tamoxifen si chimioterapie daca exista carcinom invaziv. Stadiul I şi II Se recomandă tratament chirurgical iniţial ce constă in: - tratament chirurgical conservator(lumpectomie, sector, mastectomie partiala) cu disecţia ganglionară axilară urmat de radioterapie adjuvantă. Radioterpia se poate omite la pacientele ≥70 ani daca au receptori hormonali pozitivi, ganglioni axilari negativi si tumori T1; la aceste paciente se recomanda hormonoterapie adjuvanta. - sau în mastectomie radicală modificată asociată cu disecţie ganglionară axilară. Radioterapia după mastectomie radicală modificată se recomandă numai când: tumora este mai mare de 5 cm,θ margini postmastectomie pozitive,θ invazie limfatică intratumorală extensiva,θ extensia extratumorală a bolii,θ invazia a 4 sau mai multi ganglioni.θ Radioterapia se poate administra concomitent cu chimioterapia tip CMF sau dupa chimioterapie cind este indicata alt tip de chimioterapie. După examenul histopatologic al tumorii rezecate şi a disecţiei ganglionare se recomandă: A. Pacientele cu ganglioni axilari negativi sau metastaza ganglionara ≤ 2mm( pN1mi) a).Receptori hormonali pozitivi sau necunoscuti 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu se recomanda: a) Pentru tumori < 0,5 cm, sau tumori 0,6-1 cm, G1 nu se recomandă tratament adjuvant. -La pacientele cu pN1mi se recomnda hormonoterapie adjuvanta. b). La pacientele cu tumori 0,6-1 cm, G2-3, sau caracteristici morfopatologice nefavorabile(invazie angiolimfatica, grad nuclear inalt, grad histologic inalt) se recomanda hormonoterapie adjuvanta plus sau minus chimioterapie adjuvanta. c). La pacientele cu tumori mai mari de >1 cm se recomanda hormonoterapie adjuvanta, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab 2. Pentru pacientele care nu prezinta supraexpresia Her2/neu nu se recomanda terapie cu trastuzumab. b). Rreceptori hormonali negativi 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu, se recomanda: a) Pentru tumori < 0,5 cm, nu se recomandă tratament adjuvant. b).La pacientele cu tumori < 0,5cm si pN1mi sau tumori 0,6-1 cm se recomnda chimioterapie adjuvanta. c). La pacientele cu tumori >1 cm se recomanda chimioterapie adjuvanta si trastuzumab 2. Pentru pacientele fara supraexpresia Her2/neu nu se recomanda trastuzumab. B. Pacientele cu ganglioni axilari pozitivi sau una sau mai multe metastaze ganglionare >2mm a).Receptori hormonali pozitivi sau necunoscuti 36

1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu se recomanda hormonoterapie adjuvanta, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab. 2. Pentru pacientele care nu prezinta supraexpresia Her2/neu nu se recomanda terapie cu trastuzumab. a).Receptori hormonali negativii 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu, receptori hormonali negativi, se recomanda, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab. 2. Pentru pacientele fara supraexpresia Her2/neu, receptori hormonali negativi, se recomanda, chimioterapie adjuvanta. Dacă tumora are supraexpresia genei Her 2/neu se recomandă chimioterapie pe bază de antracicline 4 cure, iar dacă nu există supraexpresia genei Her 2/neu se recomandă 6 cure CMF. La pacientele cu ganglioni axilari pozitivi se recomandă: a. Dacă sunt invadaţi 1-3 ganglioni axilari se recomandă 6 cure de CMF sau 4 cure CAF dacă există supraexpresia genei Her 2/neu. b. Dacă există invazie ganglionară în 4-10 ganglioni axilari se recomandă 6 cure CAF sau cure ACMF sau cure AC+Taxol c. Dacă există > 10 ganglioni axilari invadaţi se recomandă chimioterapie în doze mari asociată cu factori de creştere sau chimioterapie în doze foarte mari asociat cu autotransplant cu celule stem periferice. T – tumoră RH(-) – receptori hormonali negativi RH(+) – receptori hormonali pozitivi CHT – chimioterapie HT – hormonoterapie Chimioterapia este contraindicata la: 1. Carcinoamele in situ (CIS), 2. Carcinoamele invazive <0,5 cm si ganglioni axilari negativi sau pN1mi (micrometastaze mai mare de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm), 3. Afectiuni medicale care fac inprobabila supravietuirea > 5 ani sau efectele secundare ale terapiei citostatice sund de neacceptat. 6 cure CMF→ 1-3 ganglioni (+) sau 4 cure CAF → 4-10 ganglioni(+)

6 cure CAF A-CMF→ AC+Taxol→

> HD-CHT +Autotransplant→10 ganglioni(+) HD-CHT+GSF→ CHT – Chimioterapie HT – Hormonoterapie Fig. nr. 3 Indicaţie terapeutică la pacientele în stadiul I şi II cu ganglioni axilari pozitivi 37

Stadiul III A şi III B Se recomandă 4 cure de chimioterapie pe baza de antracicline, paclitaxel sau docetaxel si trastuzumab neoadjuvant la pacientele cu Her2/neu. a). Raspuns bun Se alege una din cele 3 modalitati terapeutice: 1.Mastectomie cu disecţie ganglionară axilară. Postoperator se administrează chimioterapie adiţională şi radioterapie. La pacientele cu receptori pozitivi se recomandă şi hormonoterapie. 2. Lumpectomie cu limfadenectomie axilara si radioterapie postoperatorie. La pacientele cu receptori pozitivi se recomandă şi hormonoterapie. 3. Radioterapie in doze mari ca terapie unica(categoria 3 de evidenta) a). Nu exista raspuns Se recomanda chimioterapie aditionala si/sau radioterapie preoperatorie. Daca raspunde la tratament se efectueaza tratament chirurgical. Daca nu raspunde se aplica tratament individualizat. Carcinomul inflamator Se recomandă chimioterapie tip AC + Taxol, si tratament cu trastuzumab neoadjuvant la pacientele cu supraexpresia Her2/neu, urmată de radioterapie. La pacientele responsive se recomandă tratament chirurgical urmat de chimioterapie adiţională. La pacientele cu receptori hormonali pozitivi se indica şi hormonoterapie. Recidiva ipsilaterală după tratament conservator La aceste paciente se recomandă mastectomie asociată cu chimioterapie. Recidiva locală după mastectomie Se recomandă rezectie chirurgicala daca este posibil si radioterapie locală asociată cu chimioterapie la persoanele tinere şi hormonoterapie la persoanele în vârstă. Stadiul IV În funcţie de agresivitatea biologică a bolii se grupează în: A).Paciente cu risc scăzut: • apariţia metastazelor după un interval liber de boală lung (> 1an), • prezenţa receptorilor hormonali, • prezenţa numai a metastazelor osoase, • fără invazie viscerală sau invazie viscerală limitată • metastaze cutanate La aceste paciente se recomandă hormonoterapie: a) Apariţia metastazelor după un interval liber de boală lung > 1an 1.Postmenopauza: inhibitori de aromataza sau antiestrogeni 2.Premenopauza: - supresie ovariana chirurgicala, radiologica sau medicamentoasa plus terapie hormonala ca la postmenopauza. - sau antiestrogeni. Atunci când devin refractari la toate liniile de hormonoterapie sau au boala sistemica viscerala se indică chimioterapie. b). Apariţia metastazelor după un interval liber de boală lung < 1an Se recomanda hormonoterapie de linia a II a. B).Paciente cu risc crescut: • absenţa receptorilor hormonali, • boală rapid progresivă, • afectare viscerală extinsă, • paciente refractare la hormonoterapie, La aceste paciente se recomandă: -trastuzumab daca prezinta supraexpresia Her2/neu, plus /minus chimioterapie. -chimioterapie daca nu are supraexpresia Her2/neu. Daca dupa 3 cure de chimioterapie nu exista raspuns sau pacienta are status de performanta ECOG 3 nu se mai recomanda chimioterapie. Modalităţi terapeutice Tratamentul chirurgical a. Tratamentul chirurgical conservator(sector, mastectomie partiala) este indicat la pacientele cu 38

tumori <3 - 4 cm şi constă în excizia completă a tumorii cu margini chirurgicale negative asociate cu disecţia ganglionară a nivelului I şi II. Contraindicaţiile terapiei chirurgicale conservatoare sunt: boală multicentrică, microcalcificări maligne difuze, sarcină, margini chirurgicale pozitive persistente, iradierea anterioară a sânului sau a toracelui. b. Mastectomie radicală modificată asociată cu disecţia ganglionară axilară nivelul I şi II sa recomanda La pacientele cu tumori mai mari de 4-5 cm şi contraindicaţii pentru tratamentul conservator se recomandă mastectomie radicală modificată asociată cu disecţia ganglionară axilară nivelul I şi II. c. La pacientele cu tumori mari într-un sân mic şi care nu doresc mastectomie se recomandă chimioterapie preoperatorie, 4 cure CAF urmată de tratament chirurgical conservator şi radioterapie. Recidiva locală după tratamentul conservator asociat cu radioterapie a fost de 7% până la 19% după o urmărire de 7ani la 18 ani. După mastectomie, recidiva locală a fost de 4-14%. Incidenţa recidivei la pacienţii trataţi cu terapie conservatoare a crescut de la 7% la 5 ani la 14% la 10 ani şi la 20% la 20 ani de la terminarea tratamentului. Astfel, pacienţii trataţi prin terapie conservatoare a sânului necesită urmărire pe termen lung. Factorii de risc pentru recidiva locală sunt: component intraductal extensiv, margini de rezecţie pozitive, neutilizarea chimioterapiei şi hormonoterapiei adjuvante. La pacientele tratate cu terapie conservatoare (tratament chirurgical plus radioterapie) la care s-a asociat chimioterapie sau hormonoterapie rata recidivei locale a fost de 2,6% - 4,5% în timp ce la pacientele tratate conservator fără asocierea chimiohormonoterapiei rata recidivei locale a fost de 13%-14%.. Disecţia ganglionilor regionali. Rata ganglionilor axilari pozitivi pentru tumorile de 0,1-0,5 cm este de 4-12%, iar pentru tumorile 0,5-1 cm este de 14-23%. Operaţia recomandată este disecţia anatomică a nivelului I şi II a ganglionilor axilari. Dacă se identifică macroscopic ganglioni axilari pozitivi intraoperator se continuă cu disecţia nivelului 3 ganglionar. După disecţia axilară a nivelului I şi II, rata recidivelor locale este de 3%, iar după disecţia ganglionara completa rata recidivelor locale este între 0,25-1,5%. Mastectomia se recomandă şi la pacientele cu recidivă ipsilaterală după tratamentul conservator al sânului. Tratamentul chirurgical paliativ se indică la pacientele cu sindrom de compresiune medulară neresponsiv la radioterapie, metastază cerebrală izolată, metastază pulmonară izolată şi rezecţie a peretelui toracic în recidivele peretelui toracic. Radioterapie a. Radioterapia adjuvantă după tratamentul conservator chirurgical al sânului se recomandă la toate pacientele. Doza totală este de 4500-5000 cGy, în fracţiuni zilnice de 180-200cGy cu o suplimentare de 1000-2000 cGy la sediul exciziei primare. b. Radioterapia adjuvantă după mastectomia radicală modificată se recomandă numai când: tumora > 5 cm, extensia extratumorală a bolii, invazia limfatică intratumorală extensivă, mai mult de 4 ganglioni axilari invadaţi. c. Radioterapia preoperatorie în asociere cu chimioterapie se recomandă în cancerul inflamator al sânului. d. Radioterapia postoperatorie se recomandă în stadiul III A şi III B după chimioterapie şi tratament chirurgical. e. Radioterapia paliativă se recomandă în metastazele osoase, metastazele cerebrale, compresiunea măduvei spinării, metastazele coroidiene. Dozele folosite sunt de 30 Gy în 10 fracţiuni. Chimioterapie A. Chimioterapia adjuvantă reduce şansele de recidivă cu 25% şi şansele anuale de deces cu 15%. Beneficiul a fost similar la pacientele cu ganglioni axilari pozitivi şi ganglioni axilari negativi. Exista un beneficiu semnificativ statistic pe toate grupele de vârstă, dar beneficiul este mai mare la femeile 39

tinere. Pacientele cu supraexpresia genei HER 2/neu au un beneficiu terapeutic mai mare prin regimurile cu antracicline. La pacientele cu supraexpresia genei HER 2/neu cu > 3 ganglioni axilari (+) se recomandă chimioterapie pe bază de antracicline. La pacientele cu < 3 ganglioni axilari invadaţi şi fără supraexpresia genei HER 2/neu se recomandă schema CMF. Polichimioterapia a fost superioară monochimioterapiei. 6 cure tip CMF au efect similar cu 4 cure de chimioterapie pe bază de antracicline. 4 cure de tip AC sau 6 cicluri CMF este considerat un tratament citostatic adecvat pewntru pacientele cu RH pozitivi. La pacientele cu RH negativi se amelioreaza prognosticul prin aditia a 4 cure de paclitaxel la 4 cicluri tip AC. La pacientele cu ganglioni axilari pozitivi chimioterapia adjuvanta amelioreaza supravietuirea fara semne de boala cu 24% si supravietuirea generala cu 15%. Chimioterapia administrata femeilor ≥ 50 ani este similara cu cea folosita pentru femeile < 50 ani dar beneficiul privind riscul recidivelor si a decesului prin cancer de san este mai mare pentru femeile mai tinere de 50 ani. Exista date insuficiente care sa recomande tratamentul citostatic la pacientele peste 70 ani.(NCCN 2006). In absenta unor comorbiditati, de pilda afectiuni cardiace, renale, hepatice, chimioterapia poate fi administrata si la femeile peste 70 ani.( Lori Jardines, MD, Bruce G. Haffty, MD, and Melanie Royce, MD, PhD, 2005). Chimioterapia tip CMF poate fi administrata concomitant cu radioterapia sau, initial se administreaza chimioterapia tip CMF. Toate celelalte regimuri de chimioterapie trebuiesc administrate anterior radioterapiei. Chimioterapia si tamoxifenul administrate adjuvant se administreaza secvential, initial chimioterapie urmata de tamoxifen. Pentru pacientele cu ganglioni axilari pozitivi se prefera chimioterapie pe baza de antracicline. Aditia taxanilor la chimioterapia pe baza de antracicline furnizeaza un prognostic ameliorat. La pacientele cu cancer al sanului care supraexprima Her2/neu (evidentiata prin IHC3+ sau amplificarea la un nivel ≥ 2,1 prin tehnica FISH) si ganglioni axilari pozitivi se administreaza si trastuzumab adjuvant. La pacientele cu tumori mai mari de 1 cm si ganglioni axilari negativi se recomnada trastuzumab adjuvant. Trastuzumab poate fi administrat concomitent cu Paclitaxelul in cadrul regimului AC-T sau dupa terminarea chimioterapiei. Nu trebuie administrat concomitent cu antraciclinele datorita toxicitatii cardiace. Se adminstreaza timp de 1 an, cu monitorizare cardiaca , in scheme cu administrare saptaminala sau la 3 saptamini. A. Pentru pacientele cu ganglioni axilari negativi: 1.CMF (p.o.) preferabilă regimului Bonadona Ciclofosfamidă 100 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-14 Metotrexat 40 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 8 5 Fluorouracil 600mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 8 Se repetă la 28 de zile – 6 cicluri -----------------------------------------------------------------------2. CMF (Bonadona) Ciclofosfamidă 600mg/m2/zi ziua 1 i.v. 5 Fluorouracil 600mg/m2/zi ziua 1 i.v. Metotrexat 40mg/m2/zi ziua 1 i.v. Se repetă la 21 zile – 9 cicluri -----------------------------------------------------------------------La pacienţi cu supraexpresia genei HER 2/neu se recomandă regim pe bază de antracicline. 3. FAC 5 Fluorouracil 500mg/m2/zi IV ziua 1 şi 8 i.v 40

Adriamicin 50 mg/m2/zi IV i.v. in perfuzie de 72 h sau IV ziua 1 Ciclofosfamidă 500 mg/m2/zi IV ziua 1 Se repetă la 21 de zile, 6 cicluri -----------------------------------------------------------------------4. MF Methotrexate 100 mg/m2 IV in zilele 1 si 8 5-FU 600 mg/m2 IV in zilele 1 si8 (la 1 h dupa methotrexate) Folinic acid 10 mg/m2 PO la 6h × 6 dose (24 h dupa methotrexate) Se repeta la 4 saptamani, 12 cicluri. -----------------------------------------------------------------------------5. CMFP Cyclophosphamide 100 mg/m2 PO in zilele 1-14 Methotrexate 40 mg/m2 IV in zilele 1 si 8 5-FU 600 mg/m2 IV in zilele 1 and 8 Prednisone 40 mg/m2 PO in zilele 1 and 14 Se repeta la 4 saptamani , 6 cicluri -----------------------------------------------------------------------------6. CAF Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV in ziua 1 Adriamycin (doxorubicin) 60 mg/m2 IV in ziua 1 5-FU 600 mg/m2 IV in ziua1 Se repeta la 21-28 de zile. -------------------------------------------------------------------------------6. FEC 5-FU 500 mg/m2 IV in ziua 1 Epirubicin 100 mg/m2 IV in ziua 1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV in ziua 1 Se repeta la 21 de zile. --------------------------------------------------------------------------------7. AC Adriamycin (doxorubicin) 60 mg/m2 IV in ziua 1 Cyclophosphamida 600 mg/m2 IV in ziua 1 Se repeta la 21-28 zile, 4 cicluri. ---------------------------------------------------------------------------------B. Pentru pacientele cu ganglioni axilari pozitivi 1. TAC Taxotere (docetaxel) 75 mg/m2 IV in ziua 1 Adriamycin (doxorubicin) 50 mg/m2 IV in ziua1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV in ziua 1 Se repeta la 21 de zile, 6 cicluri. T→2. AC Adriamicin 60 mg/m2/zi IV ziua 1 Ciclofosfamidă 600 mg/m2/zi IV ziua 1 Se repetă la 21 de zile – 4 cicluri urmat de 41

Taxol 175 mg/m2/zi ziua 1 i.v.jn perfuzie de 3 h Se repetă la 21 de zile – 4 cicl

CANCERUL PULMONAR
Epidemiologie Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer in lume in prezent, el reprezentind 12,3% din toate cazurile noi de cancer. La barbati incidenta cea mai mare este observata in Europa(in special Europa de Est) si America de Nord. La femei incidenta cea mai mare este in America de Nord si Europa de Nord Vest. In Europa, in fiecare an, se diagnosticheaza aproximativ 400.000 de cazuri noi. Acesta reprezinta aproximativ 25% din toate cazurile noi de cancer bronhopulmonar la barbati si 6% din toate cazurile noi de la femei. Exista diferente in frecventa cancerului pulmonar intre diferitele regiuni si populatii din Europa. La barbati incidenta si riscul cumulativ este cel mai mare in Europa de Est. La femei incidenta cea mai mare se gaseste in Europa de Nord, aproape de 2 ori mai mare ca in Europa de Est si de Sud Est. La barbati rata mortalitatii scade in tarile Europei de Nord Vest(Regatul Unit, Finlanda) sau este scazut dar stabil(Suedia, Norvegia). In acelasi timp in multe tari din Europa de Est si Centrala s-a observat o crestere in rata mortalitatii(Ungaria , Romania). Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer reprezentând 14% din toate cancerele. Determină 28% din toate decesele prin cancer. La femei cancerul pulmonar este prima cauză de deces cu 25% iar cancerul sânului este pe locul doi cu 16%. În România incidenţa în 1995 a fost de 51,6 la 100.000 de locuitori şi a fost responsabil de 15% din toate decesele prin cancer. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 40,19 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 36,09 la 100.000 de locuitori. Factori de risc 1. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumători ca la nefumători. Riscul scade după întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ după 5 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care s-a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decit pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbate, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost slabita de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe. Barbati Femei Scuamos +celule mici Adenocarcinom Squamous +celule mici Adenocarcinom Nefumator 1,0 1,0 1,0 1,0 Ex-fumator 16,2 3,5 3,8 1,1 Fumator activ 57,9 8 18,2 4,1 42

Tabel Nr 1 Riscul relativ de cancer pulmonar pentru fumatorii de tigarete pe sexe si tip histologic(studiu multicentric European) Expunerea pasiva la fumul de tigara este deasemenea un factor cunoscut pentru cancerul pulmonar. Sa estimat ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul cu 15-20%. Se pare ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul carcinomului cu celule scuamoase si mai putin a adenocarcinomului si carcinomului cu cellule mici. 2. Asbestoza Expunerea la asbest creşte riscul de cancer pulmonar şi acţionează sinergic cu fumatul. Este factor de risc şi pentru mezotelioame. 3. Expunerea la praf radioactiv şi radon din minele de uraniu. 4. În China este implicată poluarea aerului din interiorul casei prin prelucrarea mâncării. 5. Cancerele din sfera ORL şi cancerul esofagian se asociază cu un risc crescut de cancer pulmonar datorită efectului de „cancerizare a câmpului” produs de fumat. Ceilalti factori cunoscuti sa creasca riscul cancerului pulmonar sunt expunerile ocupationale la asbest, unele metalea(nichel, arsenic,cadmiu), radon si radiatiile ionizante. Totusi contributia lor la numarul de cazuri care apar in in populatie este mic. Dieta bogata in vegetale si fructe (in special vegetalele verzi si morcovii) pot furniza o protectie modesta. Prevenirea Cancerului pulmonar Preventia primara Intreruperea fumatului este cea mai buna modalitate de a reduce riscul cancerului pulmonar. Exista multe studii epidemiologice care confirma acest fenomen. Riscul aparitiei cancerului pulmonar scade cu timpul care s-a scurs de la intreruperea fumatului.(vezi tabelul Nr ) Este de asemenea usor de demonstrat, din punct de vedere al sanatatii publice ca, un impact imediat pe decesele datorate cancerului pulmonar se obtine prin convingerea adultilor fumatori sa renunte la fumat, decit prin incercarea de a convige tinerii sa nu inceapa sa fumeze . Timpul scurs de la intreruperea fumatului Riscul relativ Barbati Femei Fumatori 1,00 1,00 2-9 ani 0,66 0,41 10-19 ani 0,27 0,19 20-29 ani 0,17 0,08 > 30 ani 0,08 0,13 Nefumatori 0,04 0,11 Tabel Nr 2 Efectul stoparii fumatului( pe sexe) Desi indivizii pot fi convinsi sa renunte la fumat si adolescentii san nu inceapa sa fumeze, este foarte dificil in absenta unei presiuni sociale care sa faca fumatul neatractiv si o retea legislativa care sa faca fumatul scump si dificil. Exista presiuni oponente din partea multor grupuri de interese(ministerul agriculturii, finantelor, cultivatorilor de tutun si industriei tutunului). Detectarea incipienta (screening) Screeeningul inseamna utilizarea de teste sau examinari pe indivizii asimptomatici, pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a deveni clinic aparenta). Este essential, daca screeningul trebuie sa aibe o anumita valoare, ca acesta sa determine o ameliorare in prognosticul bolii(scaderea riscului de deces sau a complicatiilor tratamentului). In ceea ce priveste cancerul pulmonar, abordarea principala pina acum a fost prin utilizarea Rx. pulmonar ca metoda screening. Desi acesta poate determina detectarea cancerelor asimptomatice(pentru care durata supravietuirii este mai mare decat cea uzuala), nu exista nicio ameliorare demonstrabila in ceea ce priveste reducerea numarului de decese prin cancerul pulmonar. 43

Recent s-a reinnoit interesul pentru screening, deoarece CT spiral poate detecta leziuni mici asimptomatice mai efficient decit radiatiile X conventionale. Desi ratele de vindecare aparente pentru astfel de leziuni sunt foarte bune, aceleasi preocupari se aplica si in ceea ce priveste eficienta, si trebuie sa fie demonstrata in trialuri bine conduse, inainte ca tehnica sa fie propusa pentru aplicatie pe scara larga. Tipuri histologice I. Leziuni preinvazive 1. Displazia scuamoasă/carcinom in situ 2. Hiperplazia adenomatoasă atipică 3. Hiperplazia difuza idiopatica a ceulelor neuroendocrine pulmonara II. Leziuni invazive 1. Carcinomul cu celule scuamoase 30% (variante: papilar, cu celule clare, cu celule mici, bazaloid). Celula de origine este celula epitelială multipotentă. Timpul de dublare al volumului este de 100 de zile. Frecvent sunt localizate central şi diseminează în ganglionii limfatici regionali. Este tipul histologic cel mai rezecabil şi are prognosticul cel mai bun. 2. Adenocarcinomul reprezintă 25-40%. Histologic formează glande şi produce mucină. Timpul de dublare al volumului este de 187 zile. Iau naştere din celula Goblet. Este mai frecvent la femei şi este localizat periferic. Sunt descrise 4 subtipuri: acinar, papilar, adenocarcinom solid cu formare de mucină şi carcinomul bronhoalveolar. Carcinomul bronhoalveolar, o varianta a adenocarcinomului, ia naştere din pneumocitele tip II. Afectează frecvent pleura şi diseminează în ganglionii scalenici. Se poate prezenta ca nodul periferic solitar, boală multifocală sau forma pneumonică rapid progresiv. Are prognostic mai grav ca cel scuamos şi metastazează în ganglionii la distanţă. Leziunea precursoare pentru adenocarcinomul pulmonar este hiperplazia alveolara atipica(AAH). Rata de progresie a AAH la adenocarcinom este destul de mica de 1%-5% pe o perioada de ani.(de Vita 2005) 3. Carcinomul cu celule mari 10-15%. Are localizare în special periferică. Histologic conţine celulele mari nediferenţiate. Timpul de dublare al tumorii este de 100 de zile. Cuprinde variante cu celule gigante şi cu celule clare fără importanţă clinică. Un subset din aceste carcinoame are trăsături neuroendocrine, răspund mai bine la chimioterapie şi au un prognostic prost. Au tendinţa de a metastaza în ganglionii limfatici şi la distanţă şi se prezintă ca o leziune periferică. 4. Carcinomul cu celule mici reprezintă 20-25% din cancerul pulmonar. Are două subtipuri: cu celule în “bob de ovăz” şi cu celule intermediare. Are localizare în special centrală. Celula de origine este celula Kulcitsky. Timpul de dublare al volumului este de 33 de zile. La microscopul electronic se evidenţiază granule neurosecretorii şi neurofilamente. Conţine enzime ce decarboxilează aminoacizii şi sintetizează hormon antidiuretic cu apariţia sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic. Două treimi din pacienţi au boală metastatică la prezentare. Ritmul rapid de creştere, tendinţa marcată de a metastaza, chemoresponsivitatea şi tratamentul lui este diferit de cel al celorlalte trei subtipuri grupate sub denumirea de carcinom pulmonar cu celule nou mici. 5. Tumorile carcinoide reprezintă < 1% din tumorile pulmonare. Iau naştere din celulele Kulchitsky ca şi carcinomul cu celule mici. Sunt localizate central. Au evoluţie indolentă şi metastazează rar. Datele histopatologice pentru cancerul bronhopulmonar au fost revizuite pe un lot de 4928 de pacienti studiati intre 1964 si 1985. Analiza acestor date indica ca cancerul bronhopulmonar este in crestere in regiunea noastra. Carcinomul scuamos ramane cel mai frecvent tip histologic la barbati urmat de adenocarcinom. Carcinomul cu celule mici este al doilea ca frecventa dupa adenocarcinom la femei. Carcinomul cu celule mici a crescut in ultimii ani si poate deveni cel mai frecvent tip histologic la femei dupa adenocarcinom. Semne şi simptome: tuse, dispnee şi hemoptizie, pneumonie secundară postobstructivă, efuziune pleurală, durere toracică, sindrom Horner (mioză, ptoză palpebrală, anhidroză), disfonie, scădere ponderală, metastaze cerebrale, hepatice, osoase. Evaluarea unui nodul pulmonar solitar: caracteristicile unui nodul pulmonar solitar sunt: (vezi fig. nr. 44

6) - masa tumorală pulmonară periferică < 6 cm. în diametru - pacientul este asimptomatic - examenul clinic este normal - hemoleucograma şi testele hepatice sunt normale. Riscul ca un nodul pulmonar să fie malign este mare când: - vârsta este mai mare de 45 de ani (riscul este de 30-50%): o vârsta mai mare de 35 de ani, riscul este de 15% - timpul de dublare a tumorii: de 30 – 400 zile, riscul este 30-50%. Timpul de dublare mai mic de 30 zile sau mai mare de 40 zile riscul este de 1%. - pacientul este fumător. Sindroame paraneoplazice: 1. sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic 2. starea de hipercoagulabilitate 3. sindrom de ACTH ectopic 4. sindrom Eaton – Lambert (sindrom miastenic) 5. ginecomastie 6. osteoatropatie hipertrofică 7. hipercalcemie Screening-ul frecvent în urmă cu 20-30 ani prin radiografie pulmonară şi examen citologic al sputei la pacienţii fumători, tuşitori cronici peste 45 ani nu a determinat o mortalitate diferită între grupul cercetat şi grupul de control, aşa încât screening-ul de rutină nu se recomandă. Educaţia populaţiei privind renunţarea la fumat constituie singurul mijloc eficient de combatere a cancerului pulmonar. Pentru diagnostic se recomandă: • istoric şi examen fizic complet, • examen citologic al sputei, • radiografie pulmonară faţă şi profil, • bronhoscopie cu biopsie transbronşică sau examen citologic a leziunilor centrale, • biopsia transtoracică prin ac pentru tumorile localizate periferic, • biopsia pulmonară la vedere atunci când alte proceduri diagnostice nu au putut stabili diagnosticul, • toracoscopie. Examenul citologic al sputei – prin trei examinări ale sputei se stabileşte diagnosticul în 50% din cazuri, în 80% din tumorile localizate central şi 20% din tumorile localizate periferic. Radiografia pulmonară evidenţiază leziunile pulmonare noi radiografic suspecte de cancer şi leziunile periferice pulmonare.. Bronhoscopia cu biopsie transbronşică, brasaj citologic sau citologia lichidului de lavaj bronşic diagnostichează majoritatea pacienţilor. Biopsia transtoracică prin ac este utilă în stabilirea diagnosticului atunci când leziunea suspectă este localizată periferic. Toracoscopia este utilă în diagnosticul unui nodul periferic sau în stadializare pentru stabilirea diagnosticului unei diseminări sau efuziuni pleurale. Biopsia pulmonară la vedere este o procedură diagnostică invazivă utilă în stabilirea diagnosticului atunci când celelalte metode de diagnostic nu au putut stabili diagnosticul. Diagnosticul diferential 1. Metastaze pulmonare de la un cancer mamar, renal, pancreatic, colon, testicul. 2. Limfom malign localizat mediastinal 3. Tumori pulmionare benigne; neurofibroame, lipom, adenom 4. Tuberculoza pulmonara 5. Abces pulmonar 6. Pneumopatii atipice 45

7. Silicoza 8. Histoplasmoza 9. Maladii ale peretelui toracic Evolutie naturala Diseminare -pe cale limfatica in ganglionii mediastinali si peritraheali si prin diafragm in ganglionii paraaortici si pararenali. -pe cale sanguina venoasa: metastaze cerebrale, hepatice, suprarenala, osoase, renale,renale. Complicatii -Sindrom Pancoast Tobias pentru tumorile apexului:invazia pleurei, coastelor. -metastaze la distanta -sindroame paraneoplazice -sindrom de vena cava superioara: edem cianoza faciala, hipertensiune venoasa, circulatie venoasa toracica colaterala -sindrom mediastinal -suprainfectie bronhopulmonarsa -pleurezie si pericardita neoplazica -paralizia nervului frenic Pentru stadializare se recomandă: istoric, examen clinic complet, hemoleucogramă, teste biochimice renale şi hepatice, radiografie pulmonară, C.T. torace şi abdominal, mediastinoscopie, ultrasonografia abdominală. C.T. toracic şi abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând invazia în ganglioni mediastinali, invazia locală a tumorii la peretele toracic, corpii vertebrali, structurile mediastinale, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi şi suprarenal. Mediastinoscopia este utilă în evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali, subcarinali, pre şi paratraheali, deci pentru evaluarea categoriei N. Se efectuează la pacienţii cu tumori centrale şi cu carcinom nediferenţiat. Nu se efectuează în caz de radiografie pulmonară normală, tumori bine diferenţiate. Este cea mai exactă metodă de a diferenţia N2 rezecabil de N2 nerezecabil sau N3 şi de a confirma malignitatea în ganglionii limfatici mediastinali. Pacienţii cu boală ganglionară pozitivă la mediastinoscopie au un prognostic mai prost ca cei cu boală ganglionară pozitivă descoperit prin examen histologic postoperator. Se efectuează înaintea intervenţiei chirurgicale la pacienţii care se consideră rezecabili. Boala N2 minimală include pacienţii cu C.T. pulmonar normal dar la mediastinoscopie au o singură staţie ganglionară invadată numai microscopic. Boala N2 clinică (sau avansată, „bulky”) cuprinde pacienţii cu adenopatie mediastinală descoperită preoperator evidentă la radiografia pulmonară şi C.T. pulmonar. Markeri biochimici specifici: calcemie, fosfatază alcalină, transaminaze. Scintigrafia osoasă şi C.T. cranian se recomandă numai când sunt prezente semne şi simptome de boală. C.T.pulmonar cu biopsia ganglionilor limfatici mai mari de 1 cm în diametrul transvers cel mai mic. Examen citologic al lichidului pleural sau biopsia pleurală, examen citologic prin puncţia ganglionilor limfatici, nodulului tumoral hepatic. Orice tumoră în suprarenală sau în ficat detectată prin C.T. sau ultrasonografie trebuie confirmate prin biopsie cu ac înainte de a o clasifica ca metastază. Examenul măduvei hematogene prin biopsie osoasă este utilă în cancerul cu celule mici, fiind pozitiv în 24% din cazuri, dar nu are valoare în carcinomul cu celule non-mici. Stadializarea intraoperatorie constă în inspecţia vizuală şi tactilă a plămânului, diafragmului, pleurei, ganglionilor mediastinali ipsilaterali care trebuie biopsiaţi sau înlăturaţi. În concluzie, pentru stadializare se recomandă: istoric, examen fizic, hemoleucogramă, teste biochimice renale, hepatice, (fosfatază alcalină, calcemie, transaminaze), radiografia pulmonară, C.T. pulmonar, scintigrafia osoasă şi radiografie ale zonelor anormale, mediastinoscopia înaintea 46

intervenţiei chirurgicale dacă tumora este rezecabilă, C.T. abdominal superior. Tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) Indicaţie terapeutică Std.I A (T1N0M0) şi I B (T2N0M0) Tratamentul recomandat este rezecţia chirurgicală. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii rezecaţi complet este de 65-70% pentru T1N0M0 şi de 45-55% pentru T2N0M0. Radioterapia se recomandă la pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală sau care refuză tratamentul chirurgical. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii trataţi prin radioterapie este de 15-25%. Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar Tumoră primară (T) Tx – tumora primară nu poate fi evaluată, sau tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne în spută sau lichidul de lavaj bronşic dar nevizualizată imagistic sau bronhoscopic. T0 – nu există semne de tumoră primară Tis- carcinom in situ 3 cm în diametrul cel mai mare, înconjurată de plămân sau≤ T1- tumoră pleura viscerală, fără semne bronhoscopice de invazie mai proximal de bronhia lobară (exp. nu în bronhia principală) Nota 1 T2 – tumoră cu una din următoarele caracteristici de mărime sau extensie: • mai mare de 3 cm în diametrul cel mai mare 2 cm distal de carină≥ • implică bronhia principală, • invadează pleura viscerală • asociată cu atelectazie sau pneumonie obstructivă care se extinde la regiunea hilară dar nu implică întregul plămân. T3 – tumoră de orice mărime care invadează direct una din următoarele: • peretele toracic (incluzând tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinală, pericardul parietal • sau tumora în bronhia principală < 2 cm distal faţă de carină, dar fără invazia carinei. • sau atelectazia sau pneumonie obstructivă asociată a întregului plămân T4 – tumoră de orice mărime care invadează una din următoarele: • mediastinul, inima, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau • tumoră cu efuziune malignă pleurală (Nota 2) sau • noduli tumorali sateliţi în lobul pulmonar în care se află tumora primară. (Nota 3) Ganglioni limfatici regionali (N) Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0 - nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici, şi/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali şi ganglionii limfatici intrapulmonari invadaţi prin extensia directă a tumorii primare N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali şi/sau ganglionii limfatici subcarinali. N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari şi mediastinali controlaterali, scalenici ipsilaterali şi controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari Metastaze la distanţă Mx – prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi evaluată M0- fără metastaze la distanţă M1 – prezintă metastaze la distanţă Nota 1. Tumora cu diseminare superficială neobişnuită de orice mărime, cu componentă invazivă limitată la peretele bronşic, care se poate extinde proximal până la bronşia principală este de asemeni clasificată ca T1. Nota 2. Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La puţini pacienţi multiplele examinări citopatologice sunt negative pentru tumoră, lichidul nu este exudat şi nu este hemoragic. Când există aceste elemente şi judecata clinică dictează că efuziunea nu este legată de tumoră, 47

efuziunea trebuie sa fie exclusă ca element de stadializare şi pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3. Nota 3. Nodulii tumorali separaţi în acelaşi lob sunt clasificaţi ca T4 iar nodulii tumorali separaţi sincroni într-un lob diferit (ipsilateral sau controlateral este clasificat ca M1). pTNM – clasificarea patologică Categoriile pT, pN şi pM corespund la categoriile T, N, M. pN- examenul histologic al ganglionilor hilari şi mediastinali va include obişnuit 6 sau mai mulţi ganglioni. Stadii: Carcinomul ocult Tx N0 M0 Std.0 Tis N0 M0 Std.I A T1 N0 M0 Std.I B T2 N0 M0 Std.II A T1 N1 M0 Std.II B T2 N1 M0 T3 N0 M0 Std.III A T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Std.III B T1-3 N3 M0 T4 N1-3 M0 Std.IV orice T orice N M1 Std.II A (T1N1M0) Std. II B (T2N1M0; T3N0M0) Se recomandă rezecţie chirurgicală asociată cu disecţia sistematică a ganglionilor limfatici. Pentru tumorile T1N1M0 şi T2N1M0 supravieţuirea la 5 ani prin tratamentul chirurgical este între 35-50%. Pentru tumorile T3N0M0 supravieţuirea la 5 ani este între 26-40%. Pentru pacienţi cu std.I şi II complet rezecaţi sau boală N2 microscopică descoperită la examenul histopatologic postoperator nu se recomandă tratament adjuvant. Pentru pacienţii cu contraindicaţie medicală sau refuză tratamentul chirurgical se recomandă radioterapie. Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor trataţi prin radioterapie este între 10-22%. Pentru pacienţii în stadiul II complet rezecaţi nu se recomandă chimioterapie adjuvantă sau radioterapie. Pacienţii cu T1N1M0 au rata de recidivă locală de 12% iar rata metastazelor la distanţă de 33% iar pentru pacienţii cu T2N1M0 rata recidivelor locale este de 14% iar a metastazelor la distanţă de 36%. Pentru pacienţii cu metastaze ganglionare la care nu s-a efectuat disecţie ganglionară sau pacienţii cu margini de rezecţie pozitive, extensia extracapsulară a bolii ganglionare, ganglioni limfatici pozitivi multipli, se recomandă radioterapie locoregională şi chimioterapie adjuvantă cu toate că nu este clar dovedit rolul lor în ameliorarea supravieţuirii. Std. III A (T3, N1, M0, T1-3, N2, M0) A. Boala rezecabilă (T3, N1, M0 sau T1-2, N2 minimă, M0) constituie o mică parte din pacienţii cu std. III. Există 3 opţiuni terapeutice: a) Se recomandă rezecţie chirurgicală dacă este posibil. b) Chimioterapie neoadjuvantă, 2-3 cure EP urmată de rezecţie chirurgicală. c) Chimioradioterapie la pacienţii cu contraindicaţii chirurgicale sau la cei care refuză tratamentul chirurgical. Valoarea chimioterapiei pre sau postoperatorii nu este încă stabilită. Supravieţuirea la 5 ani după rezecţia completă a bolii în T3N1M0 este de 20%, iar pentru T1-3N2M0 este de 10-20%. B. Boala nerezecabilă std.III A (T1-3, N2 clinic, M0), std.III B (T4, N3, M0) reprezintă majoritatea 48

pacienţilor cu stadiul III: a) Se recomandă chimioradioterapie concomitentă la pacienţii cu status bun de performanţă (0,1,2) şi scădere ponderală <5%. b) La pacienţii cu status de performanţă prost se recomandă numai radioterapie. Supravieţuirea pacienţilor la 3 ani trataţi prin chimioradioterapie este de 6-16%. Boala N2 minimă este considerată atunci când: - nu există invazie mediastinală depistată prin C.T. pulmonar sau PET, dar există invazie microscopică la ex. histopatologic postoperator sau la biopsia ganglionară prin mediastinoscopie - există invazie microscopică numai într-o singură staţie ganglionară Boala N2 clinic (voluminoasă) este considerată atunci când boala ganglionară mediastinală este evidentă la radiografia pulmonară şi C.T. pulmonar. Este stadiul considerat inoperabil şi constituie cea mai mare parte a pacienţilor cu stadiul III A. Stadiul IV (orice T, orice N, M1) a) La pacienţii cu status bun de performanţă se recomandă polichimioterapie b) La pacienţii cu status prost de performanţă se recomandă tratament de susţinere Prin tratament polichimioterapic s-a demonstrat un avantaj de supravieţuire faţă de pacienţii trataţi numai cu terapie de susţinere. La pacienţii trataţi cu polichimioterapie supravieţuirea medie a fost de 8-9 luni cu o rată de supravieţuire la 1 an de 33-39%. Prin tratament de susţinere supravieţuirea medie a fost de 4-5 luni iar rata supravieţuirii la 1 an a fost de 10-14%. Modalităţi terapeutice 1.Tratamentul chirurgical. Procedeele chirurgicale includ segmentectomia, lobectomia, pneumectomia, asociată cu biopsia staţiilor ganglionare de drenaj şi disecţia ganglionară în cazul invaziei ganglionare. Pentru pacienţii cu boală N2 minimă se recomandă disecţie ganglionară mediastinală completă. Contraindicaţii operatorii: prezenţa metastazelor la distanţă, inclusiv metastazele ganglionare supraclaviculare, pacienţii cu boală N2 clinică, pleurezie cu examen citologic pozitiv, paralizia nervului laringian recurent de partea leziunii, invazia venei cave superioare, invazia bronhiei principale la mai puţin de 2 cm de carină. Tratamentul chirurgical este indicat la pacienţii cu stadiul I, II şi III(N2 minimă). Se mai indică în metastazele cerebrale izolate urmat de radioterapie cu o supravieţuire la 5 ani de 10-20%. 2.Radioterapia se foloseşte ca tratament definitiv la pacienţii cu stadiul I şi II cu contraindicaţii medicale sau la pacienţii care refuză intervenţia chirurgicală. Doza totală administrată este de 4000 cGy la mediastin şi 5500-7000 cGy la tumora primară. Supravieţuirea la 5 ani a fost de 27-36%. La pacienţii cu stadiul IIIA şi IIIB se recomandă chimioradioterapia cu: Cisplatin 100 mg/m2 iv, ziua 1 şi 29 plus Vinblastina 5 mg/m2 iv săptămânal x 5 săptămâni asociat cu radioterapie în doză de 55 Gy. Radioterapia în scop paliativ se foloseşte în tratamentul metastazelor cerebrale, ţesuturilor moi, oaselor, sindromului de obstrucţie a venei cave superioare, compresiunea măduvei spinării. Se mai foloseşte în tratamentul unor simptome precum hemoptizia, durerea, tusea, dispneea. Dozele utilizate în scop paliativ sunt de 30Gy în 10 fracţiuni. 3.Chimioterapia Chimioterapia este recomandată în asociere cu radioterapia în tratamentul pacienţilor cu stadiul III A şi III B şi ca tratament paliativ la pacienţii cu stadiul IV status bun de performanţă şi scădere ponderală < 5%. Este clar demonstrat avantajul în supravieţuire al pacienţilor trataţi prin polichimioterapie (supravieţuirea medie de 9-10 luni şi supravieţuirea la 1 an de 30-40%) faţă de pacienţii trataţi prin tratament de susţinere (supravieţuirea medie de 4 luni iar supravieţuirea la 1 an este de 10%). -tabel nr. 10 Scheme de chimioterapie utilizate 49

în cancerul bronhopulmonar cu celule non-mici ------------------------------------------------------------------------------1). Cisplatin 100 mg/m2 iv ziua 1, la 4 săptămâni Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8,15, 22 Se repetă la 28 de zile. Rata de răspuns 26%. 4 cicluri ------------------------------------------------------------------------------2). Cisplatin 75 mg/m2 iv ziua 1, la 3 săptămâni Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8 Se repetă la 21 de zile. Rata de răspuns 26%. 4 cicluri ------------------------------------------------------------------------------3). Cisplatin 100 mg/m2 iv ziua 1. Vinblastin 4mg/m2 IV zilele 1,8,15,22 Se repetă la 28 de zile. 4 cicluri 4). Cisplatin 100 mg/m2/zi iv ziua 1 Etoposid 100 mg/m2/zi iv zilele 1-3 Se repetă la 21 de zile. Rata de răspuns 14%-20%. 4 cicluri ------------------------------------------------------------------------------La pacientii cu comorbiditati se prefera 5). Paclitaxel 200 mg/m2 iv, ziua 1 în perfuzie de 3 ore, urmat de Carboplatin AUC 6 IVziua 1 în perfuzie de 1-2 ore Se repetă la 21 de zile. Rata de răspuns 22%. Alte regimuri acceptabile: -----------------------------------------------------------------------------Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1 Gemcitabina 1250 mg/m2 iv ziua 1,8 Se repetă la 21 de zile. Rata de răspuns 31%. ------------------------------------------------------------------------------6). Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1 Docetaxel 75 mg/m2 iv în ziua 1. Se repetă la 21 de zile ------------------------------------------------------------------------------La pacientii cu adenocarcinom sau carcinom cu celule mari, sau NSCLC NOS(fara alta specificare) 7. Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1 Pemetrexed 500 mg/m2 iv în ziua 1. Se repetă la 21 de zile Prognostic: 1.Stadiul bolii. Supravieţuirea la 5 ani pentru std. pIA -67%, std. pIB -57%, std. pIIB -39%, std. pIIA – 23%. std. cl. IIIB – 5%, std. cl. IV – 1%. 2.Mărimea tumorală > 4 cm factor prognostic prost 3.Prezenţa invaziei ganglionare – factor prognostic prost 4.Prezenţa mucinei – factor prognostic prost 5.Bărbaţii şi vârsta > 60 ani – factor prognostic prost 6. Statusul de performanţă: ECOG 0,1,2-prognostic bun ECOG 3,4 – prognostic prost 50

7.Scădere ponderală > 5% cu 6 luni anterior diagnosticului este un factor prognostic prost. 8.Factori prognostici moleculari: supraexpresia oncogenelor C-myc, Kras, erb-B2 se asociază cu prognostic prost. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii cu NSCLC trataţi în funcţie de stadiu este de: 67% în stadiul pIA,ϖ 57% pentru stadiul pIB,ϖ 55% pentru stadiul pIIA,ϖ 39% pentru stadiul pIIB,ϖ 23% pentru stadiul pIIIA,ϖ 5% pentru stadiul cl. IIIB ϖ 1% pentru stϖ adiul cl. IV. Urmărirea pacienţilor Recidivele locale apar frecvent pe bontul bronşic, pleură, orificiul de dren sau cicatricea de toracotomie sau recidive mediastinale. Metastazele la distanţă cel mai frecvent apar în creier, os, ficat şi plămân. Se recomandă istoric, examen clinic, radiografie pulmonară la 3 luni în primii 2 ani şi apoi în funcţie de simptomatologie. La pacienţii cu simptomatologie se recomandă: radiografie osoasă, scintigrafie osoasă, C.T. abdominală (ficat), C.T. craniană. Urmărirea pacienţilor se recomandă la 3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni în următorii 3 ani. Chemoprevenţia nu s-a dovedit eficientă nici la pacienţii cu risc crescut (bărbaţi fumători) şi nici la pacienţii cu cancer pulmonar trataţi la care riscul de apariţie al celui de al II-lea cancer pulmonar este de 1-3% anual în primii 5 ani. Au fost evaluaţi beta carotenul şi retinoizii. CANCERUL PULMONAR CU CELULE MICI Carcinomul cu celule mici reprezintă 20-25% din cancerele pulmonare. Termenul este utilizat pentru toate tumorile cu celule mici ce nu includ elemente celulare non-mici. Subtipuri histologice 1. Carcinomul cu celule mici pur 90%. Este compus din celule mici ovale, rotunde şi fuziforme cu citoplasmă puţină. 2. Carcinomul mixt cu celule mici şi celule mari 6%. 3. Carcinomul combinat, carcinom cu celule mici asociat cu carcinomul scuamos sau adenocarcinom 1%. Stadializarea în carcinomul cu celule mici are ca scop identificarea pacienţilor cu boală limitată, care beneficiază de tratamentul local cu radioterapie plus chimioterapie şi au un prognostic mai bun ca cei cu boală extensivă care au un prognostic prost şi se tratează numai cu chimioterapie. În afara stadiului, factori prognostici importanţi sunt statusul de performanţă şi scăderea ponderală în ultimele 3-6 luni. Pentru stadializare se recomandă: • istoric, examen fizic, • hemoleucogramă, teste biochimice renale şi hepatice, • radiografie pulmonară, • examen citologic al efuziunii pleurale, al ganglionilor supraclaviculari, • bronhoscopie, • C.T. pulmonar, • mediastinoscopie. Pentru depistarea bolii la distanţă se recomandă radiografie osoasă, scintigrafie osoasă, ultrasonografie sau C.T. abdominală, puncţie osoasă, biopsie osteomedulară, C.T. craniană. Dacă un singur test este pozitiv nu se mai efectuează alte proceduri de a identifica boală la distanţă. Restadializarea se repetă după terminarea tratamentului, înaintea iradierii craniene profilactice. 51

Stadializarea VALSG (Veteran’s Administration Lung Study Group) clasifică pacienţii cu carcinom cu celule mici în două grupe: A. Boală limitată (stadiile TNM I, II şi III) 30-40%. a) în acest grup sunt incluşi pacienţii cu boală limitată la un hemitorace şi care sunt adecvaţi pentru tratamentul combinat radioterapie, chimioterapie. În acest stadiu se includ pacienţii cu boală limitată la un hemitorace cu metastaze ganglionare hilare, mediastinale şi supraclaviculare ipsilaterale şi controlaterale şi bolnavii cu efuziune pleurala malignă. Numai 2-7% din pacienţii cu boală limitată au efuziune pleurală, iar când s-a utilizat modalitatea de tratament combinată (radiochimioterapie) aceşti bolnavi au fost excluşi. Supravieţuirea acestor pacienţi trataţi prin radioterapie şi chimioterapie este de 18% la 5 ani, iar supravieţuirea medie este de 16 luni. b) în acest grup există un subset de pacienţi cu boală „foarte” limitată fără extensie la ganglionii mediastinali. Aceşti pacienţi beneficiază de tratament chirurgical şi dacă rezecţia a fost completă supravieţuirea la 5 ani a fost de 50-60%. B. Boală extinsă cuprind toţi pacienţii cu stadiul IV TNM şi reprezintă 60-70% din toţi pacienţii. TRATAMENT Indicaţie terapeutică a) Boală limitată (stadiul clinic I) La pacienţii la care prin C.T. pulmonar şi mediastinoscopie se constată absenţa bolii mediastinale se recomandă tratament chirurgical asociat cu 4-6 cure de chimioterapie. b) Boală limitată (stadiul clinic II şi IIII) fără efuziune pleurală. La pacienţii cu boală limitată fără efuziune pleurală se recomandă 4-6 cure de chimioterapie asociat cu radioterapie. Dacă după terminarea tratamentului la restadializare nu se constată nici un semn de boală se recomandă iradiere craniană profilactică. c) Boală extinsă(STD.IV) Se recomandă chimioterapie 4-6 cure. Dacă boala este în progresie se recomandă chimioterapie alternativă. Modalităţi terapeutice Chimioterapia constituie principala modalitate terapeutică în carcinomul cu celule mici. Rata de răspuns la diferitele regimuri chimioterapice este între 80-86% cu 30-40% răspunsuri complete în boala limitată şi 15-20% răspunsuri complete în boala extinsă. Supravieţuirea medie pentru pacienţii cu boală limitată a fost de 12-14 luni şi de 8 luni pentru boală extinsă. Curele se repetă la 3 săptămâni, 4-6 cure atât în boala limitată, cât şi în boala extensivă. Alternarea chimioterapiei Alternarea a 3 cure EP cu 3 cure CAV este o strategie terapeutică acceptabilă în boala limitată dar care nu este superioară chimioterapiei cu o singură schemă în boala extinsă. Radioterapia Este utilizată ca tratament local în boala limitată. Doza optimă totală este de 4500 cGy în 3 săptămâni cu o fracţionare de 150 cGy x 2/zi. Se recomandă radioterapie concomitentă cu chimioterapia în boala limitată. Se administrează 2 cure tip EP pe perioada efectuării radioterapiei şi 2 cure de chimioterapie după terminarea radioterapiei. Radiochimioterapia concomitentă produce rezultate superioare faţă de radiochimioterapia secvenţială. Prin adăugarea radioterapiei, supravieţuirea la 2 ani şi 3 ani s-a ameliorat cu 5%. Iradierea profilactică craniană se administrează pacienţilor cu boală limitată la care s-a obţinut remisiunea completă după tratamentul combinat radiochimioterapic. 52

Doza utilizată este de 25-30 Gy în fracţiuni de 2-2,5 Gy/zi. Radioterapia paliativă este utilă în ameliorarea simptomelor la pacienţii cu metastaze cerebrale, osoase, sindrom de compresiune mediastinală, compresiunea măduvei spinării. Dozele utilizate sunt de 30 Gy în 10 fracţiuni. -tabel nr. 11 Schemele de chimioterapie utilizate în cancerul bronhopulmonar cu celule mici Boala Limita(maxim 4-6 cicluri: 1) Cisplatin 80 mg/m2 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repetă la 21 de zile. -----------------------------------------------------------------------2) Carboplatin AUC 5-6 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repetă la 21 de zile. ---------------------------------------------------------------------------In timpul chimioterapie + radioterapie este recomandata schema cisplatin plus etoposid Boala Limita(maxim 4-6 cicluri: 3) Cisplatin 75-80 mg/m2 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repetă la 21 de zile.

4) Cisplatin 25 mg/m2 i.v. zilele 1,2,3 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repetă la 21 de zile. 5) Carboplatin AUC 5-6 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 6) Cisplatin 60 mg/m2 i.v. zilele 1 Irinotecan 60mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15 Se repetă la 21 de zile. 7) Carboplatin AUC 5 i.v. zilele 1 Irinotecan 50mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15 Se repetă la 21 de zile. Tratamentul chirurgical este recomandat la pacienţii cu boală limitată fără afectarea mediastinală dovedită prin C.T. pulmonar şi mediastinoscopie şi fără afectarea ganglionilor supraclaviculari. Se recomandă lobectomie sau pneumectomie. 5-10% din toţi pacienţii au stadiu clinic I şi sunt adecvaţi pentru tratamentul chirurgical. Supravieţuirea la 5 ani a fost de 40%. Supravieţuirea pacienţilor la 5 ani este de 10-20% la pacienţii cu boală limitată şi de 3-5% la pacienţii cu boală extinsă. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp. 108-130. 2)AlbainK, Rusch V, Crowley J, et al: Long-tern survival after concurent Cisplatin/ Etoposid plus chest radiotherapy by followed by surgery in bulky, stages III A (N2) and III B non-small-cell lung cancer: 6-Year outcomes from SOGS 8805 (abstract) Proc. Am. Soc. Clin.Oncol. 18:467a, 1999 3) Fossella FV, De Vare R, Kerr R, et al: Phose III trial of docetaxel 100 mg/m2 or 75 mg/m2 vs Vinorelbine/ Ifosfamidă for non-small-cell lung cancer previonsly treated with platinum based 53

chemoterapy (abstract) Proc.Am.Soc.Clin. Oncol. 1998,18:460a 4) Vokes EE, Keopald Kas, Herndon JE, et al: Cancer and leukemias Group B: A randomized II study of genicitabine or paclitaxel or vinorelbine with cisplatine as induction chemotherapy and concomitent radiotherapy for unrezectable stage III non-small-cell lung cancer (abstract). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:459a, 1999. 5) Carmier Y, Eisenhauer EA, Muldal A, et al: Gemcitanbina is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer Ann Oncol. 1994,5:283;285 6) Von Pawell J, Schiller JH, Shepard FA, et al: Toptecan Versus Cyclofosfamid, doxorubicine and vincristine for the treatment of recurent small-cell lung cancer J. Clin. Oncol. 1999,17:658:667 7) American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guide-lines for the treatment of unresectable non-small lung cancer ASCO. Special Article. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2996 8) Abrett RP. et al Cisplatin and Gemcitabine: J Clin. Oncol. 1997: 15: 744 9) Crino L, et al Cisplatin and Gemcitabine J Clin. Oncol. 1997: 15: 297 10) Le Chevalier T, et al. Cisplatin and vinorelbine, J. Clin. Oncol. 1994; 12:360 11) Wosniak Al. et al. Cisplatin and vinorelbine J. Clin. Oncol. 1992; 10:1066 12) Langer CJ, et al. Carboplatine and paclitaxel. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 355 13) Ginsber R.J., Vokes E.E. Rosenzweig C., Non small cell Lung cancer in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 925-951. 14) Figlin R., Cameron R.B., Turrisi III, Non small cell Lung cancer in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp 598-628 15) Lassen U., Hansen H.H., Small cell Lung cancer in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp 629-638 16) Ronald Feld, Ginsber R.J., Payne D.G., Shepherd F. A., Lung in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp. 1398-1475 17) Payne D.G., Naruke Tsuguo, Lung Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp 385-406 18) Khuri F.R., McKenna Jr, R.J., Movsas B, Non small cell Lung cancer and mesothelioma in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 91-124 19) Khuri F.R., McKenna Jr, R.J., Movsas B, Glison B.S., Small cell lung cancer in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 125-134 20) Edelman M.J., Gandara D.R., Lung cancer in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, pp:157-171. 21).Parkin DM, Pisani P. Screening for lung cancer. In: Miller AB. Advances in cancer screening. Kluwer Academic Press, Boston 1996, 121-128 22).Jerzy E. Tyczyński, Freddie Bray, D. Maxwell Parkin, Lung Cancer in EUROPE, ENCR CANCER FACT SHEETS vol. 1, March 2002 23).Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe. Eur J Cancer 2002, 38:99-166

CANCERUL COLORECTAL

54

Epidemiologie Cancerul colorectal este a treia cauza de cancer in lume. Cancerul de colon este mai frecvent decat cancerul rectal, raportul colon/rect in tarile industrializate este de 2/1. In Europa sunt diagnosticate in jur de 250.000 de cazuri noi justificind 9% din toate malignitatile. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 26,43 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 15,27 la 100.000 de locuitori.
Factori de risc 1. Dieta este cel mai important factor exogen identificat pina acum. Riscul creste cu cresterea consumului de carne(carne rosie, carne procesata) si a grasimilor si scade cu crestera consumului de fibre, fructe si vegetale. Studiile au aratat un risc crescut de cancer colonic la cei cu activitate fizica scazuta. Consumul de alcool(mai mult de 30 grame/zi) pare sa creasca riscul de cancer rectal. Prezenta pe termen lung a unui tesut rrectal nefunctional(de exemplu, colostoma de deviere permanenta cu creerea ileostomei) este un factor de risc independent pentru aparitia unui cancer rectal(in rectul restant) sau cancerul stomei, la multi ani dupa chirurgia initiala. Alti factori de risc includ obezitatea grasimea corporeala, grasimea abdominaa si un numar mic de sarcini. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale ar reduce acest risc. Alimentele care contin fibre alimentare precum si usturoi, lapte si calciu protejeaza impotriva acestui cancer. Exista dovezi limitate ca legumele nonamidonase(salate si verdeturi proaspete, seminte, germeni, ierburi, mirodenii, condimente, ulei de masline, nuci si cocos,alge) fructele, alimentele care folati, vitamina D, seleniu, pestele protejeaza impotriva cancerului colorectal si de asemenea ca brinza alimentele care contin grasime animala si zahar sunt cauze de cancer colorectal. 2. Factori nonalimentari Factorii de risc nonalimentari ai cancerului de colon includ fumatul, utilizarea cronica de droguri antiinflamatorii nonsteroidali si aspirina. Fumatul a fost pozitiv asociat cu adenoame colorectale care sunt leziuni precursoare pentru cancerul colorectal. Astfel expunerea la tutun poate fi un factor initiator al carcinogenezei colorectale. IN SUA 1 din 5 cazuri de cancer colorectal poate fi atribuit utilizarii tutunului. Aspirina reduce semnificativ recidiva polipilor adenomatosi sporadici. Boala Crohn’s si colita ulcerativa creste riscul cancerului de colon. Pacientii care au avut o tumora maligna anterioara sunt de asemenea la un ritm crescut de a dezvolta un cancer colorectal. Utilizarea de estrogen si progesteron a scazut incidenta cancerului colorectal. 3. Factori genetici - Polipoza familială adenomatoasă - Sindromul Peutz- Jeghers - Polipoza adenomatoasă juvenilă - Cancerul colonic nonpolipoid ereditar - Istoric familial de polipi sau cancer colorectal

Clasificarea histologică a tumorilor maligne colorectale I. Tumorile epiteliale maligne 1. Adenocarcinom 80-85% 2. Adenocarcinom mucinos 10-15% 3. Carcinom cu celule în inel cu pecete 1-2% 4. Carcinom cu celule scuamoase 2-3% 5. Carcinom adenoscuamos 2-3% 6. Carcinom nediferenţiat 1% 7. Carcinom cu celule mici (neuroendocrin) 1% 8. Carcinom neclasificat II. Tumori carcinoide III. Tumori nonepiteliale: o leiomiosarcom o hemangiosarcom IV. Limfoame V. Tumori metastatice Localizare: • cec plus ascendent 24%, • transvers 12%, • descendent 6%, • rectosigmoidian 34%, • rect 19%. 55

Un „polip malign” este un polip cu cancer care invadeaza prin muscularis mucosae in submucoasa(pT1). pTis nu este considerat polip malign. Caracteristicile histologice favorabile sunt reprezentate de: grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica, si marginea de rezectie este negativa. Nu exista consens in ceea ce priveste marginea de rezectie pozitiva. Marginea de rezectie pozitiva a fost definita: -1). Tumora la < de 1mm de marginea de rezectie -2). Tumora la < de 2 mm de marginea de rezectie -3). Celule tumorale prezente in marginea de rezectie Caracteristicile histologice nefavorabile sunt reprezentate de: grading histologic 3-4, invazie angiolimfatica, margine de rezectie pozitiva. Exista controverse in ceea ce priveste inlaturarea ploipilor maligni cu aspect sesil pe cale endoscopica. Literatura pare sa indice ca inlaturarea endoscopica a polipilor sesili se insoteste de o incidenta semnificativ mai crescuta de consecinte adverse(boala reziduala, recidiva locala, mortalitate, metastaze hematogene dar nu se asociaza cu metastaze ganglionare) decat polipii maligni polipoizi. Totusi configuratia prin ea insasi nu constituie un factor prognostic prost si inlaturarea polipilor cu grading 1-2, fara invazie angiolimfatica si margini de rezectie negative poate fi efectuata cu succes prin polipectomie endoscopica. Pentru stadializare patologica urmatoare date trebuie raportate: -gradingul histologic -profunzimea penetratei(pT) -numarul ganglionilor evaluati si numarul ganglionilor invadati(pN) -statusul marginilor proximale, distale si radiale. Evaluarea ganglionilor limfatici AJCC si Colegiul Patologilor Americani recomanda examinarea a minim 12 ganglioni limfatici pentru a identifica corect cancerul colorectal stadiul II. Numarul ganglionilor limfatici obtinuti variaza in functie de varsta, sex, gradingul tumoral si sediul tumoral. Pentru cancerul colonic stadiul II sunt necesari sa se obtina 12 ganglioni limfatici. Daca nu se obtine acest numar de ganglioni patologul trebuie sa ceara mai mult material tisular cu posibili ganglioni limfatici. S-a aratat ca numarul ganglionilor negativi este un factor prognostic independent pentru pacientii cu cancer colonic stadiul IIIB si IIIC. Ganglionul limfatic sentinela si detectarea micrometastazelor prin imunohistochimie Examinarea ganglionului sentinelea admite o investigatie intensa histologica H-E si/sau imunohistochimica pentru a detecta prezenta carcinomului metastatic. Studiile raportate din literatura au utilizat sectiuni multiple de H-E sau studiul imunohistochimic pentru detectarea celulelor pozitive pentru citocheratina. Nu exista unanimitate in ceea ce priveste definirea carcinomului metastatic real. Confuziile au luat nastere cand celule tumorale izolate(ITC) au fost cosiderate boala micrometastatica in contradictie cu boala micrometastatica reala care presupune agregate tumorale > de 0,2mm dar < de 2 mm. Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. In prezent utilizarea ganglionului sentinela si detectarea celuleor tumorale numai prin imunohistochimie trebuie cosiderata investigationala si rezultatele utilizate cu grija in decizia terapeutica. Testarea mutatiei KRAS Mutatiile in codonii 12 si 13 din exonul 2 al regiunii de codificare a genei KRAS prezice lipsa de raspuns la anticorpii tintiti fata de receptorul factorului de crestere epidermal. Testarea pentru mutatiile in codonii 12 si 13 trebuie efectuate numai in laboratoare certificate. Testarea poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina. Testarea poate fi efectuata pe tesut tumoral primar sau pe tesut metastatic. 56

Testarea mutatiei BRAF Studii mici sugereaza ca pacientii cu mutatii ale genei BRAF nu raspund la terapia cu anticorpi tintiti fata de receptorul factorului de crestere epidermal. Testarea BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina. Aceasta poate fi efectuata prin amplificare PCR si analiza directa a secventei ADN. Markeri tumorali Antigenul carcinoembrionar (ACE). Persoanele sănătoase care nu fumează au valori mai mici de 5ng/ml în 99% din cazuri. ACE este crescut la 60-94% din pacienţii cu cancer colorectal avansat, metastatic. Valori fals negative au fost găsite la 24% din pacienţi. Există corelaţie între concentraţia serică preoperatorie a ACE şi masa tumorală, iar după rezecţia curativă nivelul ACE revine la normal în 6 săptămâni. ACE este util în supravegherea pacienţilor şi detectarea recidivelor şi a metastazelor. Nivelul scăzut al ACE este indicator de terapie eficientă, iar creşterea nivelului ACE indică prezenţa bolii. Screening Se utilizează următoarele teste: tuşeul rectal, testul hemoragiilor oculte (THO), sigmoidoscopia flexibilă, colonoscopia şi irigografia. I. La pacienţii cu risc scăzut se recomandă: 1. Tuşeul rectal anual începând de la 40 ani (sau 50 ani) 2. Testul hemoragiilor oculte anual 3. Sigmoidoscopie flexibila la 5 ani 4. Irigografia cu dublu contrast la 5-10 ani 5. Colonoscopia la 10 ani II. La pacienţii cu risc crescut se recomandă: 1. Polipoza familială adenomatoasă (FAP). Se face anual sigmoidoscopie începând de la vârsta de 1012 ani până la 24 ani, de la 24 ani până la 34 ani, sigmoidoscopia se face la 2 ani, iar după 34 ani sigmoidoscopia se face la 5 ani. 2. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar (HNPCC). Membrilor familiilor cu istoric de HNPCC li se efectuează anual THO şi colonoscopia la 2 ani începând de la 24 ani până la 35 ani, iar după 35 de ani se face anual. 3. Istoric familial de cancer colorectal sau polipi adenomatoşi. Screening-ul se începe de la 35-40 de ani cu THO anual şi colonoscopie completă sau irigografie cu dublu contrast la 5 ani. 4. Istoric personal de cancer colorectal sau polipi adenomatoşi. Screening-ul se face prin colonoscopie la 1 an după rezecţie şi dacă este normal, examinările ulterioare se fac la 3 ani. 5. Boala intestinală inflamatorie Colonoscopia de supraveghere trebuie sa înceapă după 8 ani de la diagnosticul bolii la pacienţii cu pancolită şi după 15 ani la cei cu colită ce implică colonul stâng. Se face colonoscopie la 1-2 ani. Semne şi simptome: rectoragie, melenă, durere abdominală, tulburări de tranzit, diaree, constipaţie, alternanţa diaree-constipaţie, ocluzie intestinală parţială sau completă, perforaţie, tumoră abdominală. În stadii avansate apar: anorexie, febră, anemie, scădere ponderală, metastaze hepatice, metastaze ganglionare. Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă: • istoric, examen clinic, • hemoleucograma completă, teste biochimice, • tuşeu rectal, • sigmoidoscopie flexibilă, • irigografie, colonoscopie cu biopsie, • ultrasonografie, • radiografie pulmonară, • CT. abdominal, MRI, 57

• laparotomie exploratorie cu explorare chirurgicală , • evaluarea patologica a specimenului rezecat. Este necesar să fie analizaţi cel puţin 12 ganglioni, iar pentru categoria N0 toţi trebuie să fie negativi. Diagnosticul este confirmat pe baza examenului histologic. Stadializarea TNM pentru carcinomul colorectal Tumora primară (T) Tx – tumora primară nu poate fi evaluată T0 – nu există nici o dovadă de tumoră primară Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria T1 – tumora invadează submucoasa T2 – tumora invadează musculara T3 – tumora a depăşit musculara atingând subseroasa sau ţesutul pericolic neperitonealizat sau perirectal T4 – tumora invadează direct organe sau structuri, şi/sau perforează peritoneul visceral. Ganglioni limfatici regionali(N) Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali N2- metastaze în 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici regionali Metastaze la distanţă(M) Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0 – nu există metastaze la distanţă M1 – prezente metastaze la distanţă Stadii: Dukes (Turnbul 1967) Std.0 Tis N0 M0 A Std.I T1 N0 M0 B1 T2 N0 M0 B1 Std.II T3 N0 M0 B2 T4 N0 M0 B3 Std.III orice T N1 M0 C1(T1-2 N1-2) orice T N2 M0 C2 (T3 N1-2) C3 (T4 N1-2) Std.IV orice T orice N M1 D TRATAMENT Indicaţie terapeutică Tratamentul chirurgical este baza tratamentului pentru cancerul colorectal. Cancerul colonic Tis, T1, No, Mo T2, No, Mo Pentru aceste categorii TNM :se recomnda tratament chirurgical, dar nu se recomanda tratament adjuvant. T3, No, MO Pentru aceasta categorie, dupa tratamentul chirurgical, se ia in considerare 3 optiuni: - capecitabina sau 5 FUR/Leucovorin 58

- trial clinic - observatie T3, No, Mo cu risc crescut de recidiva sistemica Risc crescut de recidiva includ grading histologic 3-4, invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < de 12 ganglioni limfatici examinati, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, perforatie localizata) T4, No, MO Pentru aceste categorii TNM(T3, T4, N0, M0 cu risc drescut de recidiva) dupa tratamentul chirurgical exista 3 optiuni: -5 FUR/Leucovorin/Oxaliplatin sau capecitabina sau 5 FUR/Leucovorin, -trial clinic -observatie T1-4, N1-2, Mo Pentru aceata categorie se recomanda: -5 FUR/Leucovorin/Oxaliplatin sau -5 FUR/Leucovorin sau -capecitabina Orice T, orice N, M1 Adenocarcinom colonic cu metastaza sincrona suspecta sau dovedita A).Metastaze pulmonare izolate sau metastaze hepatice izolate rezecabile. a).Se recomanda colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Dupa interventie se recomanda fie chimioterapie fie observatie, fie cura scurta de chimioterapie daca pacientul a primit chimioterapie neoadjuvanta anterior. b) chimioterapie neoadjuvanta timp de 2-3 luni urmata de colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. c) Colectomie urmata de chimioterapie 2-3 luni si ulterior rezectia stadiala a metastazelor. Metastaze pulmonare izolate si/ sau metastaze hepatice izolate nerezecabile a) Chimioterapie sistemica plus/minus bevacizumab sau cetuximab sau panitumab b) se considera rezectie colonica numai in caz de singerare iminenta sau ocluzie intestinala iminenta Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza fie ca este rezecabil fie ca nu este rezecabil. B). Metastaze abdominale/peritoneale sincrone cu cancerul colonic - daca cancerul colonic nu este obstructiv se recomanda chimioterapie adjuvanta adecvata pentru stadiile avansate de boala. -daca cancerul colonic este asociat cu ocluzie intestinala se recomanda: -rezectie colonica -colostoma de deviere -bypass sau stent intestinal Ulterior se recomanda chimioterapie adecvata pentru cancerul colonic metastatic. Cancer colonic recidivat a) Cresterea CEA seriata. In acest caz se recomanda : 59

-examen clinic -CT torace/abdomino/pelvis -se considera PET –CT Daca datele obtinute sunt negative se repeta examen clinic si CT torace/abdomino/pelvis la 3 luni . Daca se descopera recidiva se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior. b). Metastaza metacrona depistata prin CT, MRI si/sau biopsie. Se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.

A. Stadiul I (T1, T2), stadiul II (T3N0) Se recomandă excizie chirurgicală a tumorii primare asociată cu disecţia ganglionilor limfatici regionali. Nu se recomandă tratament adjuvant, chimioterapie sau radioterapie. B. Cancer colonic stadiul II (T4N0M0) şi stadiul III Se recomandă rezecţie chirurgicală extinsă asociată cu disecţia ganglionilor limfatici. Postoperator se recomandă chimioterapie adjuvantă pentru stadiul III şi T4 complicat cu obstrucţie sau perforaţie. Cea mai utilizată schemă de chimioterapie este FU FOL (5 Fluorouracilul asociat cu Leucovorin) care se începe la 3-5 săptămâni după tratamentul chirurgical. Radioterapia postoperatorie se recomandă pentru tumorile colonice T4 N0-2 M0 indiferent de sediul tumorii, T3 N1-2 M0 excluzând colonul transvers şi sigmoidul mediu, tumorile cu margini de rezecţie apropiate. Doza totală este de 45 Gy la patul tumoral şi ganglionii limfatici principali. C. Cancerul rectal stadiul II (T4N0M0) şi stadiul III Se recomandă terapie combinată. Dacă leziunea se poate extirpa uşor se efectuează iniţial tratament chirurgical şi apoi chimioterapie asociată cu radioterapie. Dacă se consideră leziunea inoperabilă se începe tratamentul cu chimioradioterapie. La 8 săptămâni de la terminarea radioterapiei se efectuează rezecţia chirurgicală. La 4 săptămâni de la intervenţia chirurgicală se începe chimioterapie pentru cel puţin 6 luni. D. Cancerul colorectal stadiul IV La pacienţii std.IV se recomandă chimioterapie. Pentru pacienţii cu cancer colorectal metastatic care nu au mai fost trataţi cu chimioterapie se recomandă asocierea Irinotecan cu 5 FUR şi Leucovorin. La pacienţii cu metastaze hepatice izolate se recomandă rezecţia metastazei. Tratamentul chirurgical paliativ se recomandă în caz de obstrucţie intestinală. Radioterapia paliativă se indică pentru metastaze osoase şi cerebrale. Modalităţi terapeutice Tratamentul chirurgical. Rezecţia radicala cu intenţie curativă este adecvată pentru 80-90% din pacienţii cu cancer colorectal. Tratamentul chirurgical trebuie să includă evaluarea metastazelor hepatice. Metastazele hepatice pot apare la 13-21% din pacienţii negativi la ultrasonografia intraoperatorie. Marginile libere de tumoră de obicei sunt obţinute prin rezecţia a cel puţin 5 cm de intestin normal distal şi proximal de tumoră. Se asociază disecţia ganglionilor limfatici regionali fiind necesară evidenţierea a cel puţin 12 ganglioni. Organele adiacente invadate trebuie rezecate împreună 60

cu colonul şi tumora primară. Se recomandă ligatura vasculară anterior mobilizării tumorii pentru a preveni dezvoltarea ulterioară de metastaze la distanţă datorită însămânţării. În cazul prezenţei de metastaze ovariene, acestea trebuie înlăturate prin ooforectomie. La femeile în post menopauză se recomandă ooforectomie profilactică datorită riscului ulterior de metastazare de 1-7%. La pacienţii la ca care s-a practicat rezecţia curativă rata de supravieţuire generală variază între 55-75%. La pacientii cu cancer colonic si boala metastatica hepatica rezecabila ambele sedii trebuiesc tratate cu intentie curativa. Acestea pot fi rezecate intr-o singura operatie sau ca o modalitate stadiala depinzind de complexitatea hepatectomiei sau a colectomiei, bolile comorbide, expunerea chirurgicala si indemnarea chirurgului. Rezectia hepatica este tratamentul de ales in cancerul colonic cu metastaze hepatice rezecabile. Re-rezectia trebuie utilizata la pacienti selectati. Embolizarea intraarteriala si radioterapia externa conformala trebuie utilizata in cazuri selectate. La pacientii cu metastaze pulmonare se recomanda rezectia metastazelor pulmonare cu conditia ca tumora primara sa fi fost rezecata cu intentie curativa. Pacientii cu boala metastica pulmonara sincrona pot fi operati sincron sau utilizind o modalitate stadiala. Reevaluarea pentru rezectie trebuie efectuata la 2 luni dupa chimioteraia preoperatorie si la fiecare 2 luni dupa aceea. Radioterapia Se utilizează tehnici de iradiere modernă cu accelerator liniar cu megavoltaj (> 6 MV) cu 3 sau 4 câmpuri tratate zilnic. Iradierea se face zilnic 5 zile/ săptămână cu o fracţionare zilnică de 1,8 Gy/zi până la o doză totală de 45 Gy. Radioterapie adjuvantă Se recomandă în: - cancerul rectal local avansat std.II (T4) şi std.III - cancerul colonic T4 N0-2 M0 T3 N1-2 M0 - cancerul colorectal cu margini pozitive Radioterapie preoperatorie se utilizează în tratamentul cancerului rectal local avansat. Se administrează între 2500 – 4500 cGy, administrate între 5 zile şi 4 săptămâni pentru a nu întârzia actul operator. Radioterapie primară pentru tumorile nerezecabile Se recomandă la tumorile cu mobilitate redusă sau absentă. Doza totală este de 4500 – 6000 cGy în doze fracţionate de 1,8 Gy/zi în 5-7 săptămâni. Radioterapia preoperatorie şi postoperatorie se pot utiliza singure sau în asociere cu chimioterapia. Chimioterapia adjuvantă Capecitabina pare sa fie echivalenta cu 5 Fur/Leucovorin la pacientii cu cancer colonic std III. Aceasta este o extrapolare in functie de datele disponibile. FOLFOX este superior terapiei numai cu fluoropirimidine la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este o terapie rezonabila pentru pacientii cu cancer colonic std II cu risc intermediar sau risc inalt si nu este indicat la pacientii cu risc mediu sau bun. FLOX este o alternativa la FOLFOX. 5FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) in bolus nu trebuie utilizat ca terapie adjuvanta si 5 FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) infuzional nu s-a dovedit superior la 5 FUR/Leucovorin. Nu sunt disponibile date despre regimurile care contin capecitabina. Bevacizumab, cetuximab, panitumab sau irinotecan nu trebuie utilizat in situatie adjuvanta pentru pacientii cu cancer colonic std II sau III cu exceptia situatiilor unui trial clinic. În scop adjuvant pentru cancerul colonic se poate utiliza: 1. m FOLFOX6 Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1 Leucovorin 400mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1 61

5 FUR 400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2) Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini 2. FLOX(categoria 2B) Leucovorin 500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini 5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini. Oxaliplatin 85mg/m2 in saptaminile 1,3,5 ale fiecarui ciclu Pauza 2 saptamini x 3 cicluri 3. Capecitabina 1250mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina Repeta in ziua 21 x 24 saptamini 4. Capecitabina-OX Oxaliplatin 130 mg/m2 iv in 2 ore, ziua 1 la 3 saptamini Capecitabina 1000mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina Se repeta la 3 saptamini timp de 24 saptamini 5. Leucovorin 500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini 5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini. Pauza 2 saptamini x 4 cicluri 6. Leucovorin 400mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1 5 FUR 400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2) Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini

Chimioterapia în cancerul colorectal avansat sau metastatic Regimuri de chimioterapie pentru cancerul colorectal avansat sau metastatic FOLFOX m FOLFOX6 Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1, Leucovorin 400 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1, 5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP Repeta la 2 saptamini Cape Ox Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1, Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile Repeta la 3 saptamini FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1, Leucovorin 400 mg/m2 IVP in 30-90 min ziua 1, 5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP Repeta la 2 saptamini Regimuri pe baza de Bevacizumab 62

a. Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 2 saptamini+ 5 FUR si Leucovorin sau FOLFOX sau FOLFIRI b.Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini+ Cape Ox c.Bevacizumab poate fi administrat la un ritm de 0,5 mg/kg/min(5 mg/kg in 10 min si 7mg/kg in 15 min) Prognostic 1. Stadiul TNM al bolii este cel mai important factor prognostic. Supravieţuirea la 5 ani pentru std. 0 este de 100%, std.I -90-95%; std.II-75-80%; std.III (N1 -72%, N2-60%, N3-40%), std.IV -5% 2. Localizarea tumorii. Tumorile localizate în colonul transvers şi descendent au un prognostic mai prost ca cele din colonul ascendent şi sigmoid iar cele rectale au un prognostic mai prost ca cele colonice. 3. Tumorile ce se prezintă cu obstrucţie şi perforaţie au un prognostic mai grav ca tumorile fără aceste complicaţii. 4. Markeri histologici. a) Carcinoamele bine diferenţiate (G1, G2) au un prognostic mai bun ca cele slab diferenţiate (G3, G4) b) Carcinoamele mucoide au un prognostic nefavorabil c) Invazia vasculară limfatică şi perineurală constituie factori prognostici nefavorabili. d) Invazia ganglionilor limfatici constituie factori prognostici nefavorabili. 5. Markeri moleculari cu prognostic nefavorabil -deleţia alelică a cromozomului 18 q - mutaţia genei p 53 - aneuploidia - supraexpresia timidilat sintetazei. Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor operaţi în funcţie de stadiu: Std.I 90% Std.II 74% Std.III N1 48% Std.III N2 34% Std.IV 9% Urmărirea pacienţilor operaţi se face prin istoric, examen clinic (inclusiv tuşeu rectal), THO, hemoleucogramă, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), echografie abdominală efectuate la 3 luni timp de 2 ani şi la 6 luni următorii 3 ani. Se recomandă colonoscopie anual în primii 5 ani şi apoi la 3 ani în absenţa polipilor. CT abdominal se recomandă în funcţie de simptomatologie iar Rx. toracic anual. BIBLIOGRAFIE 1) Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002 pp142-147. 2) Haskell C.M., Tran L.M., Rothenberg M.L., Colorectal cancer, in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp 703-741. 3) CoiaL.R., EllenhornJ.D.I., AyoubJ.P., Colorectal and anal cancers, in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 273-300. 4) Kessler H. and Milsom J.W., Cancer of the Colon and Rectum, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp 477-490. 5) Skibber J.M., Minsky B.D., Hoff P.M., Cancer of the Colon in Cancer: Principles and practice of 63

oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 1216-1312 6) Harms B.A., Grochow L., Niederbuber J.E. and Ritter M.A., Colon and Rectum in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O. Armitagge, A.S. Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp 1611-1660 7)Goldberg R.M., Gastrointestinal Tract Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000 pp 172-217. 8) Cunningam D, et al Rando mised trial of irinotecan plus supportive care alone after fluorouracil for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352:1413 9) O′Connell MJ, et al. Prospectively randomized trial of postoperaţive adjuvant chemoterapy in patients with high-risk colon cancer J Clin. Oncology 1998; 16: 295. 10) Rangier P, Bugat R., Douillard J.Y, et al: Phase II study of irinotecan in the tratament of advanced colorectal cancer Clinical în chemoterapy- naive patients and patients pretreated with fluorouracil – based chemotherapy J Clin. Oncology 1997: 15:251-260 11) O′ Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MY, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose Leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer J Clinic oncol 1997,15:246-250 12) Walmark N., Rokette H., Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowels Project protocol C-03. J. Clin. Oncology 1993;11:1879-1887 13) Rothenberg ML, Cox JV, De Vare R.F, et al. A multicenter phase II trial of weekly irinotecan (CPT-11) in patients with previonsly treated colorectal cancer. Cancer 1999:85: 786-795. 14) Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al., Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000;355:1041-1047.

CANCERUL PROSTATEI
Epidemiologie Cancerul de prostată reprezintă 32% din toate cancerele şi determină 13% din toate decesele prin cancer. In America cancerul de prostate este cel mai frecvent cancer(cu exceptia cancerului de piele), si a 2-a cauza de deces prin cancer În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 28,08 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 12,93 la 100.000 de locuitori Factori de risc Varsta. Sansa de a face cancer de prostata creste rapid dupa 50 de ani. Mai mult de 60% din cancerele de prostata sunt diagnosticate la barbatii cu varsta de peste 65 ani. 64

Rasa Barbatii afroamercani au cea mai mare incidenta a cancerului de prostata documentata in lume. In plus in SUA rata decesului prin cancer de prostata este de 2 mai mare la afroamericani comparatifv cu barbati albi. Riscul pe viata de a face cancer de proastata este 9,8% la barbatii negrii si de 8% la barbatii albi. Incidenta cancerului de prostata este de 1,8 mai mare la barbatii negrii comparativ cu barbatii albi. Istoric familial. Un tata sau frate cu cancer de prostata dubleaza riscul pacientului de a face cancer de prostata. Riscul este mai mare pentru barbatii cu cateva rude apropiate afectate de cancer prostatic in special daca rudele erau tinere cind au fost depistate cu cancer. Un individ care are doua rude de gradul I cu cancer de prostata are o crestere de 9 ori mai mare in riscul pe viata de a face cancer prostatic Dieta O dieta bogata in grasimi poate juca un rol in aparitia cancerului de prostata. Studiile au demonstrat factori de risc ai dietei diferiti pentru incidenta si pentru progresia cancerului de prostata. Rasa afro-americana, istoric familial pozitiv, consum scazut de rosii, consum crescut de acid alfalinoleic se asociaza cu o incidenta crescuta de cancer de prostata. Greutatea, indexul de masa musculara, activitate fizica scazuta, fumatul, consum scazut de suc de rosii, aport crescut crescut de calciu si acid alfa linoleic, rasa afro-americana si istoric familial pozitiv s-a asociat cu faze avansate de cancer de prostata. Tipuri histologice 1. Adenocarcinomul acinar 95% din toate tumorile prostatei. El derivă din celulele acinare ale prostatei. Carcinoamele tind să fie multifocale şi prezintă un tipar glandular heterogen de creştere malignă. Adenocarcinomul de prostată este gradat histologic conform sistemului Gleason, acordânduse punctele de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostată. Cele 2 punctaje sunt adunate şi determină scorul Gleason notat de 2 la 10. Scorul Gleason: o 2-6 reprezintă un adenocarcinom bine diferenţiat, o 7 un adenocarcinom moderat diferenţiat, o 8-10 un adenocarcinom slab diferenţiat. 2. Adenocarcinom mucinos 1% are comportament agresiv diseminează frecvent la os şi este rezistent la terapia hormonală. 3. Carcinomul endometrioid. Acestă variantă este mai agresivă decât adenocarcinomul simplu. Se asociază cu metastaze şi are un prognostic prost. 4. Carcinomul cu celule în inel cu pecete are un prognostic prost 5. Comedocarcinomul aminteşte adenocarcinomul slab diferenţiat şi are un prognostic prost 6. Carcinomul adenochistic 7. Carcinomul cu celule scuamoase 0,5-1% este mult mai agresiv decât adenocarcinomul. Markerii serici fosfataza acidă şi PSA (antigenul specific de prostată) sunt normali. 8. Carcinomul primar cu celule tranziţionale ale prostatei. Nu răspunde la terapie hormonală, dar răspunde la chimioterapie 9. Sarcoamele 0,1% cu celele două tipuri rabdomiosarcomul şi leiomiosarcomul 10. Limfom malign 11. Metastaze în prostată de la alte cancere sunt rare: leucemia acută limfoblastică, extensia de la un cancer rectal sau vezical. Semne şi simptome: Majoritatea cancerelor incipiente nu determina niciun simptom, dar unele semne incipiente pot fi urinarea frecventa, in special noaptea, singe in urina, dificultate la inceperea urinarii sau inabilitatea de a urina si urinare slaba sau dureroasa. Ulterior apar semne de boală avansată: polakiurie cu nicturie, tenesme vezicale, jet urinar slab, hematurie terminală. Rar adenopatii inghinale cu edeme bilaterale ale membrelor, dureri osoase datorită metastazelor. Sindroame paraneoplazice: 1. Fibrinoliza sistemică 2. Anomalii neuromusculare 65

Screening In acest moment exista date insuficente pentru a recomanda sau nu screening de rutina in cancerul prostatei. Societatea Americana de cancer(ACS) nu recomanda screening de rutina in cancerul prostatei. ACS recomanda pentru barbatii cu risc mediu, incepind cu varsta de 50 ani sa fie informati despre posibilitatea de screening, discutind limitele si beneficiile detectarii incipiente ale cancerului de prostata. Barbatii cu risc crescut ce includ afro-americanii si barbatii cu rude de gradul I diagnosticati cu cancer de prostata inainte de 65 ani, trebuie sa aibe o discutie privind oportunitatea screeningului incepind cu varsta de 45 ani. Barbatii cu risc foarte mare(au 2 sau mai multe rude apropiate cu cancer de prostata diagnosticat la varste timpurii) trebuie sa aibe aceasta discutie, privind oportunitatea screeningului incepind cu varsta de 40 ani. Daca un barbat alege sa fie sa fie testat, testul recomandat este PSA(antigenul specific de prostata) cu sau fara tuseu rectal.
Biopsia de prostată

a) Biopsia prin ac ghidată ultrasonografic se indică la pacienţii cu nivel al PSA > 4 ηg/ml şi/sau tuşeu rectal anormal. Se face cel mai bine ghidat prin ultrasonografie transrectală. Clasic se efectuau 6 biopsii, 3 de fiecare parte a glandei de la vârf, mijloc şi bază. Recent se insistă că biopsiile mai multe direcţionate lateral din zona periferică a glandei creşte rata detecţei cancerului cu 14-20%. Dacă biopsia este negativă nu este exclusă prezenţa cancerului deoarece la 13%-31% din pacienţii cu biopsie iniţial negativă, la biopsia ulterioară va fi depistat cancerul. Prin urmare aceşti pacienţi vor fi evaluaţi în continuare la 6-12 luni cu PSA şi tuşeu rectal. Diagnosticul de cancer se stabileşte la 24% din cazuri anual când indicaţia este niveluri ale PSA > 4 ηg/ml şi la 45% din cazuri când indicaţie este PSA > 10 ηg/ml, tuşeu rectal anormal şi leziune hipoecogena la ultrasonografie. b). Biopsie prin TURP (rezecţia prostatei transuretrală) pentru adenom de prostată depistează în 510% cancer de prostată. Clasificarea TNM Tumora primară (T) Tx- tumora nu poate fi evaluată T0- nu există semne de tumoră Tis – carcinom in situ (PIN – neoplazie intraepitelială prostatică) Leziuni nepalpabile T1a- tumoră găsita incidental, implică mai puţin de 5% din specimenul patologic T1b – tumoră găsita incidental, reprezintă mai mult de 5% din specimetul patologic. T1c – tumoră detectată prin biopsie (după screeningul cu PSA crescut) Leziune palpabilă, limitată la organ T2a – palpabilă sau depistată la ultrasonografie transrectală, într-un singur lob < 1,5 cm T2b – palpabilă sau depistată la ultrasonografie transrectală în ambii lobi > 1,5 cm Leziune palpabilă ce a depăşit organul T3a – extensia extracapsulară T3b – invazia veziculelor seminale T4 – invazia vezicii, sfincterului extern, muşchilor ridicători anali, invazia pereţilor pelvini Ganglionii (N) Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi N0 – ganglionii limfatici nu sunt invadaţi N1 – metastaze în ganglionii limfatici pelvini < 5 cm N2 – adenopatie pelvină voluminoasă > 5 cm N3 – adenopatie paraaortică Metastaze (M) Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate 66

M0 – nu există metastaze la distanţă M1a – invazia ganglionilor limfatici non regionali M1b – invazie osoasă M1c – alte sedii metastatice Adenocarcinomul de prostată este gradat histologic conform sistemului Gleason(datorita heterogenitatii morfologice marcate a cancerului de prostata), acordându-se punctele de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostată. Cele 2 punctaje sunt adunate şi determină scorul Gleason notat de 2 la 10. Daca exista un singur focar cu patern Gleason 3 atunci scorul Gleason raportat va fi 3+3=6. Gleason x – scorul Gleason nu poate fi evaluat Gleason ≤ 6-bine diferentiat(usoara anaplazie) Gleason 7 – moderat diferentiat(anaplazie moderata) Gleason 9-10- slab diferentiat/nediferentiat(anaplazie marcata) Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Pentru diagnosticul şi stadializarea tumorii primare se recomandă tuşeu rectal, ultrasonografie transurectală, C.T. şi M.R.I. pelvin. Disectia ganglionara este necesara? Penrtru stadializare? Sau pentru vindecare? Limfadenectomie pelvina standard este curent efectuata si justificata in cazurile cu PSA >20 ng/ml, scor Gleason mai mare de 6 si stadiu clinic T2, T3. O controversa considerabila ramane tratamentul adecvat al pacientilor cu ganglioni limfatici pozitivi. Discutii raman asupra adresabilitatii tratamentului daca terapia hormonala initiala singura sau prostatectomia(cu intarzierea terapiei hormonale pina creste PSA sau recidiva este documentata) este preferabila sau daca deprivarea androgenica trebuie inceputa imediat dupa chirurgia radicala. In prezent oricare abordare pentru tratamentul ganglionilor pozitivi trebuie considerata terapie standard. Pentru stadializarea bolii metastatice viscerale se recomandă: scintigrafie osoasă, radiografie osoasă, M.R.I, markeri tumorali (fosfataza acidă, PSA). Scintigrafia osoasă se indică în caz de tumori slab diferenţiate, dureri osoase persistente, valori ale PSA > 20 ηg/ml Markeri tumorali 1. PSA (antigenul specific de prostată) are valori normale mai mici de 4 ηg/ml. Valori ale PSA > 10 ηg/ml sunt suspecte de cancer al prostatei. Dificultatea de interpretare apare la valori ale PSA între 4 şi 10 ηg/ml ce pot apare în afecţiuni benigne. Valorile serice ale PSA nu sunt modificate de tuşeul rectal aşa că analiza PSA poate fi efectuată înainte şi după tuşeul rectal. Aproximativ 25% din pacienţii cu cancer al prostatei dovedit biopsic au niveluri normale ale PSA. La valori ale PSA între 4-10 ηg/ml dacă se asociază cu ultrasonografia transretrală şi biopsia prostatică, se detectează cancerul prostatic la 20% din pacienţi, iar la niveluri ale PSA mai mari de 10 ηg/ml la 60% din pacienţi. PSA poate fi utilizată în monitorizarea răspunsului terapeutic. Creşterea PSA poate precede recidivă. După tratamentul chirurgical o scădere marcată a nivelului PSA confirmă înlăturarea cancerului. Nivelul PSA se corelează cu volumul tumoral. La niveluri ale PSA < 10 ηg/ml tumorile sunt limitate la capsula prostatică. La valori ale PSA de 50 ηg/ml sau mai mult apare invazia veziculelor seminale şi limfadenopatia pelvină. Valori ale PSA > de 100ηg/ml se asociază cu boală diseminată. 2. Fosfataza acidă este o glicoproteină care este crescută în 60%-80% din pacienţii cu boală diseminată (metastaze ganglionare sau viscerale). 10% din pacienţii cu cancer prostatic metastatic au niveluri normale ale fosfatazei acide. Există creşteri ale fosfatazei acide după tuşeul rectal aşa încât recoltarea ei se face înaintea tuşeului rectal sau la 1-2 săptămâni după efectuarea acesteia. 67

TRATAMENT Indicaţia terapeutică Std.T1a 1.Supraveghere cu examen clinic şi determinare a PSA frecventă. Asteapta si urmareste(AU) este indicata ca optiune primara pentru pacientii cu tumori localizate clinic bine sau moderat diferentiatesi o speranta de viata mai mica de 15 ani la pacientii cu tumori T1a). PSA se repeta la 6 luni, tuseul rectal se repeta la 12 luni iar biopsia prostatica se repeta la 12 luni. 2. La pacienţii tineri, 40-60 ani cu scor Gleason mare (8-10), greutatea specimenului obţinut prin rezecţie mai mică de 30g sau mai mult de 3 specimene ce conţin adenocarcinom se indică tratament curativ: prostatectomie radicală sau radioterapie externă Std.T1b, T1c, T2a , PSA <10 ng/ml, Gleasson<6(risc de recidiva mic) Este considerat cancer de prostată incipient. Tratamentul constă fie în prostatectomie radicală retropubiană plus disectia ganglionara pelvina daca probabilitatea invaziei ganglionare este ≥2%, fie radioterapie externă sau brahiterapie. Şansele de vindecare sunt egale prin ambele modalităţi. Pacienţii cu comorbidităţi, în vârstă, cu tumori slab diferenţiate trebuie trataţi cu radioterapie. 25-30% din pacienţii cu stadiu T1b au metastaze ganglionare pelvine iar rezultatele tratamentului local sunt slabe. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. La pacienţii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut după prostatectomie radicală se recomandă radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Std. T2b, T2c, sau Gleason>7, sau PSA10-20ng/ml(risc intermediar) Este considerat cancer de prostată local avansat. a). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina daca probabilitatea invaziei ganglionare este ≥2%. La pacienţii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut după prostatectomie radicală se recomandă radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Sau b). Se indică radioterapie externă plus/minus terapie de deprivare hormonala neoadjuvant/concomitent/adjuvant pe o perioada de 4-6 luni plus/minus brahiterapie şi deblocarea endoscopică a colului vezical. Std T3a, sau Gleasson 8-10 sau PSA>20 ng/ml(risc inalt de recidiva) a). Se indică radioterapie externă plus terapie de deprivare hormonala neoadjuvanta/concomitent/adjuvant pe o perioada de 2-3 ani şi deblocarea endoscopică a colului vezical. b). Se indică radioterapie externă plus brahiterapie plus brahiterapie plus/minus terapie de deprivare hormonala neoadjuvant/concomitent/adjuvant pe o perioada de 4-6 luni şi deblocarea endoscopică a colului vezical. c). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati fara tumora fixata). La pacienţii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut după prostatectomie radicală se recomandă radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Std T3b, T4 (risc foarte inalt de recidiva)

68

a). Se indică radioterapie externă plus terapie de deprivare hormonala neoadjuvanta/concomitent/adjuvant pe o perioada de 2-3 ani şi deblocarea endoscopică a colului vezical. Sau, b). Se indică radioterapie externă plus brahiterapie plus/minus terapie de deprivare hormonala neoadjuvant/concomitent/adjuvant pe o perioada de 4-6 luni şi deblocarea endoscopică a colului vezical. Sau, c). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati fara tumora fixata). La pacienţii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut după prostatectomie radicală se recomandă radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Sau d). Terapie de deprivare androgenica Boală metastatică ganglionară (N1) a). Terapie de deprivare androgenica sau b).Se indică radioterapie externă plus terapie de deprivare hormonala neoadjuvanta/concomitent/adjuvant pe o perioada de 2-3 ani şi deblocarea endoscopică a colului vezica Boală metastatică viscerală (M1) Se recomandă blocadă androgenică combinată (asocierea de agonişti LHRH cu flutamidă) Modalităţi terapeutice 1. Prostatectomie radicală retropubiană şi limfadenectomie de stadializare este indicată la pacienţii cu tumori localizate cu speranţă de viaţă de cel puţin 10 ani. Contraindicaţiile prostatectomiei sunt: · vârsta fiziologică mai mare de 75 ani · cancere cu scor Gleason mare 9-10, valori ale PSA mari · invazia veziculelor seminale · matastaze în ganglionii pelvini · metastaze viscerale Supravieţuirea la 10 ani pentru stadiul T1a, T1b, T1c, T2a este de 92-97%. 2. Radioterapie externă curativă Este indicată: · la pacienţii cu tumori T1, T2 şi în asociere cu ablaţia hormonală pentru tumori T3; · la pacienţii cu contraindicaţie pentru tratamentul chirurgical; · la pacienţii cu boală pelvină reziduală după tratamentul chirurgical la pacienţii cu invazie ganglionară pelvină 1. Terapia endocrină constituie baza tratamentului pentru cancerul de prostată avansat simptomatic. Terapia hormonală de linia I: a) La pacienţii cu invazia osoasă minimă (mai puţin de 5 leziuni) şi simptome minime se recomandă terapie de deprivare androgenica(TDA). Se realizează prin orhiectomie sau Leuprolide 7,5 mg s.c. lunar sau Goserelin 3,6 mg s.c. lunar. b) La pacienţii cu boală osoasă diseminată sau metastaze viscerale se recomanda blocada androgenica combinata. După orhiectomie sau castrare medicala, timp de 1 lună se adaugă un antiangrogen (Flutamidă sau Casodex). Terapia hormonala de linia a II-a 69

Ablaţia hormonală iniţială controlează simptomele în medie 2 ani, după care reapar semnele bolii metastatice. a) La pacienţii care au fost trataţi cu blocadă androgenică combinată, retragerea flutamidei determină o ameliorare a simptomelor la 10-25% din pacienţi. b) La pacienţii care nu au primit Flutamidă se adaugă aceasta. c) Prednisonul 40mg/zi p.o. poate ameliora durerea. e) Ketokenazol se administrează în doze de 200mg x 3/zi. Se asociază cu greţuri, vărsături, lezare hepatică. f) Abiraterone acetate 1000mg/zi asociat cu prednison 10 mg/zi. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrine si/sau paracrine prin inhibitia citocromului P 450. Se administreaza la pacientii cu cancer de prostata recurent dupa tratamentul cu docetaxel ineficient. F). Dietilstilbestrol sau alt estrogen(clorotrianisen) Mijloacele disponibile sunt orhiectomia, agoniştii LHRH (hormon eliberator al hormonului luteinizant) şi antiandrogeni. Tearapia de deprivare androgenica(TDA) pentru boala localizata Generalitati TDA neoadjuvanta anterior prostatectomiei radicale nu este recomandata. TDA administrata concomitent, anterior sau dupa radioterapie prelungeste supravietuirea la pacienti selectati tratati cu radioterapie. Toate studiile TDA neoadjuvante pe termen scurt(4-6 luni) sau lung (2-3 ani) au utilizat blocada androgenica completa. Nu se stie daca este necesar sau nu aditia unui antiandrogen. TDA adjuvanta administrata dupa terminarea tratamentului primar nu este un tratament standard in acest moment cu exceptia cu eceptia unor pacienti cu risc inalt selectati, tratati cu radioterapie. Cancerul de prostata cu risc inalt cu volum mic poate autoriza TDA adjuvanta pentru 4-6 luni dar poate fi luat in considerare si pentru 2-3 ani. In cel mai mare trial randomizat de pina acum care a utilizat ca antiandrogen numai bicalutamida in doza mare de 150mg/zi au existat indicii de intarziere a recidivei a bolii dar nicio ameliorare in supravietuire. Intr-un trial randomizat utilizarea continua si imediata de TDA la barbatii cu ganglioni pozitivi dupa prostatectomie radicala a determinat o supravietuire generala semnificativ ameliorata comparativ cu barbatii care au primit TDA intirziata. Prin urmare pacientii operati cu ganglioni pelvini pozitivi trebuie sa primeasca imedita TDA. Efectele secundare ale TDA continue cresc cu durata tratmentului. Momentul TDA la pacientii cu Boala Avansata(PSA care creste sau boala metastatica) Momentul TDA la pacientii la care singura dovada de cancer este PSA crescut este determinat de velocitatea cresterii PSA, anxietatea pacientului si efectele secundare pe termen scurt sau lung ale TDA. TDA incipienta poate fi mai buna decat TDA tardiva desi beneficiul unei TDA incipiente nu este clar. Pacientii cu un PSA crescut (>50 ng/ml) si un timp de dedublare scurtat trebuie incurajati pentru TDA incipienta. TDA trebuie inceput imediat in prezenta unor simptome legate de tumora sau a unor metastaze evidente. TDA incipienta va intirzia aparitia simptomelor si a metastazelor dar nu este clar daca prelungeste supravietuirea. Terapia de deprivare (TDA) optimala Castrarea medicala(LHRH agonisti sau antagonisti) si castrarea chirurgicala(orhiectomia bilaterala) sunt la fel de eficiente. Blocada androgenica combinata(castrarea medicala sau chirurgicala combinata cu un antiandrogen, in studii s-a folosit flutamida) nu furnizeaza niciun beneficiu fata de castrare singura la pacientii cu boala metastatica. 70

Terapia antiandrogenica trebuie sa preceada sau sa fie coadministrata cu un agonist LHRH si sa fie continuata in combinatie pentru cel putin 7 zile pentru pacientii cu metastaze evidente care prezinta risc de exacerbare a simptomelor datorita cresterii testosteronului cind se face terapie numai cu agonisti LHRH. Monoterapia antiandrogenica pare sa fie mai putin eficienta decit castrarea chirurgicala sau medicala. Efectele secundare sunt diferite dar in general mai putin tolerabile. Nu exista date clinice care sa sustina tripla blocada androgenica(finansteride sau dutasteride cu blocada androgenica combinata. TDA intermitenta poate poate reduce efectele secundare fara a altera supraveituirea comparativ cu TDA continua, dar eficacitatea pe termen lung a TDA intermitenta este nedovedita. Pacientii care nu obtin supresia adecvata a testosteronului seric(<50ng/dl) cu castrare chirurgicala sau medicala pot fi considerati pentru manipulare hormonala aditionala(cu estrogeni, antiandrogeni sau steroizi) desi beneficiu clinic nu este clar. Terapia hormonala secundara Activarea receptorului androgenic si sinteza androgenica autocrina/paracrina sunt mecanismele potentiale de recurenta ale cancerului de prostata in timpul TDA(cancer de prostata recurent dupa castrare). O varietate de strategii pot fi folosite care pot obtine beneficiu clinic daca TDA initiala a fost ineficienta care include retragerea antiandrogenilor, administrarea de antandrogeni(bicalutamida, nilutamida, flutamida), administrarea de inhibitori ai sintezei de androgeni paracrine/adrenale(ketokenazol, abiraterone acetate) sau administrarea de estrogeni ca de pilde dietilstilbestrolul. Totusi niciunul din aceste medicamente nu au demonstrat o prelungire a supravietuirii in situatiile prechemoterapeutice. Abiraterone acetate cu doze mici de prednison prelungeste supravietuirea printre barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au fost tratati cu docetaxel anterior. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrine si/sauparacrine prin inhibitia citocromului P 450. de la nivelul prostatei. O amelirare semnificativa in timpul pina la progresie, raspunsul tumoral si PSA au fost observate. Astfel administrarea de abiraterone acetate 1000 mg/zi cu prednison 5mg x2/zi este un tratament rezonabil dupa ce tratamentul cu docetaxel a devenit ineficient. Efectele secundare ale abiraterone acetate includ, hipertensiunea, hipokaliemia, edem periferic, afectare hepatica si oboseala, ca si efectele secundare cunoscute ale TDA si ale corticoterapiei pe temen lung. TDA are o varietate de efecte adverse incluzind flashuri, instabilitate vasomotorie, osteoporoza, incidenta crescuta a fracturilor, obezitate, rezistenta la insulina, alterari ale lipidelor si un risc cescut pentru diabet si boli cardiovasculare. Screeningul si tratamentul osteoporozei recomandat include : suplimentare cu Calciu 1200 mg/zi, Vitamina D3, 800-1000 UI zilnic, pentru toti barbati trecuti de 50 de ani, si tratament aditional la barbatii la care probabilitatea la 10 ani de fractura majora secundara ostoporozei este ≥ 20 %. Denosumab 120 mg sc lunar, acid zoledronic 4 mg iv anual si alendronate 70 mg p.o. saptaminal creste densitatea minerala osoasa in timpul TDA pentru cancerul de prostate. Tratamentul cu aceste droguri este recomandat atunci cind riscul absolut de fractura autorizeaza acest tip de terapie. a) Orhiectomia produce un declin rapid al nivelului de testosteron. Este indicată ca tratament primar în boală avansată şi la pacienţii necooperanţi la tratamentul medicamentos. Ca efecte secundare produce libidou scăzut, impotenţă, ginecomastie. Răspunsul clinic apare rapid după orhiectomie cu o ameliorare a simptomatologiei la 24-48 ore de la efectuare. Are avantajul costului ieftin şi comodităţii. b) Agoniştii hormonului eliberator al hormonului luteinizant (LHRH) Scade nivelul seric al hormonului luteinizant şi hormonului foliculostimulant şi determină la bărbaţi niveluri foarte scăzute ale testosteronului < 50 ηg/ml („de castrare”) şi a estradiolului la femei la 2 săptămâni de la începerea tratamentului. Ca efecte secundare cel mai frecvent produce flashuri, 71

libidou scăzut, impotenţă şi ginecomastie. Poate exacerba temporar semnele şi simptomele tumorii putând determina o agravare a obstrucţiei urinare sau a durerilor osoase. Produse: - Leuprolid (lupron) furnizat ca fiole de 7,5 mg; 22,5 mg sau 30 mg. Doza administrată i.m. este de 7,5 mg la 1 lună; 22,5 mg la 3 luni sau 30 mg la 4 luni. - Goserelin (zoladex) în seringi de 3,6 mg sau 10,8 mg. Se administrează 3,6 mg s.c., lunar sau 10,8 mg la 3 luni. c) Antiandrogenii nonsteroidali se leagă la receptorii androgenici citoplasmatici şi inhibă competitiv preluarea şi legarea androgenilor la ţesuturile ţintă. Ca efecte secundare produc impotenţă, ginecomastie, diaree, bufeuri de căldură, scăderea libidoului. Mai rar poate determina hepatită inclusiv icter colestatic, pneumonită interstiţială. Se administrează în asociere cu analogi ai agoniştilor LHRH sau cu orhiectomie concomitentă. La pacienţii cu afecţiuni hepatice se testează periodic funcţia hepatică. Produse: Flutamidă (Eulexin) capsule de 250mg sau 125 mg.. Se administrează 250mg x3 /zi (1 cp la 8 h). Nilutamidă (Nilandron) tb. de 50 mg. Se admnistrează în doză de 300 mg/zi într-o singură priză, timp de 1 lună şi apoi 150 mg/zi într-o priză. La 1-3% din pacienţi produce pneumonie intestiţială. Bicalutamidă (Casodex) tb.de 50 mg. Se administrează 50 mg p.o./zi. d) Antiandrogeni steroidali -Ciproteron acetat (Androcur) este un antiandrogen şi antigonadotrop cu rol în reducerea efectelor hormonilor androgeni. Se administrează în asociere cu agonişti LHRH pentru reducerea nivelului testosteronului. Ca efecte secundare apar ginocomastie, tulburări ale dinamicii sexuale şi spermatogenezei, modificări ale funcţiei hepatice. Este condiţionat sub formă de capsule de 50 mg. După orhiectomie se administrează 200 mg/zi (100 mg x 2). În asociere cu agonişti LHRH se administrează 300 mg/zi (150 mg x 2/zi). -Clorotrianisen(Tace) este un estrogen de sinteza cu efect de lunga durata. Se administreaza 48 mg/zi 1-3 saptamini cu reducerea treptata la 1 comprimat(24mg). e) Blocada androgenică combinată reprezintă eliminarea androgenilor testiculari prin castrare medicală sau chirurgicală combinată cu un antiandrogen (Flutamidă 250mg x3/zi). Deşi majoritatea studiilor nu arată o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte supravieţuirea comparativ numai cu orhiectomia, există totuşi un beneficiu al blocadei androgenice combinate în ceea ce priveşte rata răspunsurilor subiective şi obiective. f) Sindromul de retragere a antiandrogenilor La 40% din pacienţii trataţi cu analogi LHRH plus Flutamida, cu boală în progresie s-a observat că retragerea flutamidei a determinat o scădere a PSA şi a simptomelor bolii. Se crede că receptorul androgenic se modifică şi recunoaşte antiandrogenul ca stimulator. În prezent se recomandă ca la pacienţii în tratament cu blocadă androgenică combinată şi la care boala progresează să se retragă Flutamida. g) Glucocorticoizii au o activitate semnificativă în cancerul de prostată. Se administrează Prednison 40 mg/zi la pacienţii refractari la terapia hormonală cu o rată a răspunsului de 22%. h). Abiraterone acetate(Zytiga) cu doze mici de prednison prelungeste supravietuirea printre barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au fost tratati cu docetaxel anterior. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrine si/sau paracrine prin inhibitia citocromului P 450. de la nivelul prostatei. O amelirarae semnificativa in timpul pina la progresie, raspunsul tumoral si PSA au fost observate. Astfel administrarea de abiraterone acetate 1000 mg/zi cu prednison 5mg x2/zi este un tratament rezonabil dupa ce tratamentul cu docetaxel a devenit ineficient. Efectele secundare ale abiraterone acetate includ hipertensiunea, hipokaliemia, edem periferic, 72

afectare hepatica si oboseala, ca si efectele secundare cunoscute ale TDA si ale corticoterapiei pe temen lung. Chimioterapia paliativă În general tumorile prostatei sunt rezistente la drogurile citostatice. Aproximativ 10-30% din pacienţi prezintă răspunsuri obiective sau boală stabilizată, iar supravieţuirea medie este de 9 luni. Eficacitatea redusă a chimioterapiei s-ar datora unui număr scăzut de celule în diviziune activă sau rezistenţei crescute a celulor tumorale. Chimioterapia trebuie rezervata pentru pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare. Docetaxel la 3 saptamini in asociere cu prednison este chimioterapia preferata,de linia I . Pacientii simptomatici care nu sunt candidati pentru docetaxel pot fi tratati cu Mitoxantron si prednison. Numai regimurile care au utilizat Docetaxel au demonstrat un impact pe supravietuire. Numarul curelor este in functie de evaluarea toxicitatii si a beneficiului. In studiile efectuate sau administrat pina la 10 cure de chimioterapie cu docetaxel. Cresterea PSA nu poate fi utilizat ca singurul criteriu de evolutie a bolii.Evaluarea raspunsului se bazeaza si pe criterii clinice si radiografice. Pacientii cu boala mai putin avansata se pot rata prin imunoterapie(Sipuleucel-T). Sipuleucel T este un tip de vaccin anticanceros ce contine celule mononucleare autologe din singele periferic, care au fost activate ex vivo cu o proteina de fuziune recombinanta(PA2024). PA2024 contine un antigen prostatic, fosfataza acida prostatica, care este fuzionata cu factorul stimulator al coloniilor granulo-macrofagic, un activator imunocelular. Pacientilor li s-a efectuat 3 leucafereze(saptamina 0, 2 si 4) fiecare urmate la 3 zile de infuzia de Sipuleucel-T. Fiecare doza de sipuleucel-T contine minim 40 milioane de celule mari care exprima molecula costimulatoare CD 54. Dupa premedicatie cu acetaminofen si un antihistaminic pacientii primesc Sipuleucel -T in infuzie de 60 minute si sunt urmariti cel putin 30 minute. Sipuleucel-T intr-un trial clinic de faza III a prelungit supravietuirea de la 21,7 luni la 25,8 luni in bratul terapeutic, care constituie o reducere de 22% in riscul de mortalitate. Sipuleucel-T este indicat la pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare care au ; -status bun de perfiormanta(ECOG 0-1) -o speranta de viata mai mare de 6 luni -nu prezinta boala viscerala -simptome minime sau fara simtome. Cabazitaxel cu prednison la pacientii care nu raspund la terapia cu docetaxel. Cabazitaxel cu prednison intr-un trial randomizat de faza III s-a aratat ca prelungeste supravietuirea generala , supravietuirea fara semne de progresie si raspunsul PSA si radiologic cind s-a comparat cu mitoxantron si prednison ca second line dupa docetaxel. Mitoxantronul nu a demonstrat nicioameliorare in supravietuire in situatie post docetaxel dar ramine o optiune terapeutica paliativa. La barbatii cu cancer de prostata recurrent dupa castrare care au metastaze osoase, denosumab si acidul zoledronic, previn complicatiile scheletale legate de boala care includ fracturi, compresiunea maduvei spinarii sau necessitate tratarii cu radioterapie sau chirurgie a osului. Cind s-a comparat cu acidul zoledronic, denosumab a fost superior in prevenirea evenimentelor scheletale. Acidul zoledronic se administreaza lunar 4 mg iv . NU se administreaza atunci cind clearance la creatinina este < de 30 ml/min. Denosumab se administreaza 120mg la 4 saptamini. Nu se administreaza la clearence la creartinina mai mic de 30 ml/min. Cind clearence la creatinina este < 60 ml/min este risc crescut de hipocalcemie severa care trebiue monitorizata si tratata cu Calciu si vitamina D. Osteonecroza mandibulei apare la ambele medicamente. Riscul este crescut la pacientii care au avut extractii dentare, igiena dentara proasta, sau aplicatii dentare. Durata optima a terapiei cu denosumab sau acid zoledronic nu se cunoaste. Scheme de chimioterapie in cancerul prostatei 73

1).

Docetaxel 60-75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1 Repeta la 3 saptamini 2). Docetaxel 30 mg/m2, IV , 30 min, zilele 1, 8, 15, 22, 29 Repeta la 6 saptamini 3 Mitoxantron 12 mg/m2 iv 30 min, ziua 1. Prednison 10 mg/zi. Repeta la 3 saptamini 4) Cabazitaxel 25mg/m2, IV, 1 h, ziua 1, la 3 saptamini Prednison 10mg/zi Repeta la 3 saptamini

Din momentul diagnosticului, calitatea vietii a pacientului si supravituitorului este afectata intr-un fel anume. Ei pot fi afectati social, psihologic, fizic si spiritual. Preocuparile pacientilor si supravietuitorilor cele mai frecvente sunt : teama de recidiva, durerea acuta si/sau cronica, probleme sexuale, oboseala, vina pentru intirzierea screeningului sau a tratamentului sau pentru lucruri care poate au determinat cancerul, modificari in aspectul fizic, depresia, dificultati de somn,. modificari in ceea ce ei sunt in stare sa faca dupa tratament si presiunea finaciara si pe cei rudele apropiate. Pentru pacientii si supravietuitorii cu cancer de prostata problemele calitatii vietii se invart in jurul incontinentei si disfunctiei sexuale. Prognostic 1.Scorul Gleason este un indicator prognostic important. Pacienţii cu scor Gleason >7 (tumori slab diferenţiate) au un prognostic grav cu risc crescut de metastaze ganglionare şi metastaze la distanţă. Scor 2-4 5-7 8-10 Metastaze ganglionare 10% 33% 60%

2.Invazia veziculelor seminale se asociază cu prognostic prost. 3.Valoarea preterapeutică a PSA constituie un factor prognostic. Rata recidivelor după tratamentul chirurgical a crescut constant cu creşterea valorilor preterapeutice ale PSA. Valori PSA Rata recidivelor la 3-5 ani < 4 ηg/ml 8% 4 – 10 ηg/ml 17-26% 10-20 ηg/ml 45-55% >20 ηg/ml 55-80% 4.Pentru pacienţii cu metastaze factorii prognostici favorabili sunt: § status de performanţă bun 74

§ nivelul testosteronului seric>8,6 ηmol/l § ≤2 metastaze osoase pe scintigrafia osoasă Supravieţuirea la 10 ani fără semne de progresie a nivelului PSA (< 0,2ηg/ml), după prostatectomie radicală a fost de: v 71-90% pentru std. T1 şi T2. v 58-82% pentru std.T3a v 21-43% pentru std.T3b v 0% pentru N1. Supravieţuirea la 10 ani a pacienţilor cu boală localizată trataţi prin prostatectomie radicală a fost de 92-97%, iar la 15 ani de 86-94%. Supravieţuirea medie a pacienţilor trataţi prin radioterapie a fost pentru T1 similară cu a persoanelor fără boală, pentru T2 de 12-14 ani, pentru T3 de 7 ani. 60% - 80% din pacienţii cu boală metastatică (N1-2, M1) răspund la terapia hormonală, pentru o durată de 20–24 luni. Odată apărută starea refractară hormonală, supravieţuirea medie este de 6-9 luni. Preventia Desi cauzele cancerului de prostata nu sunt complet intelese, cercetatorii au gasit cativa factori care cresc riscul de aparitie al bolii. Unii factori de risc precum varsta, rasa si istoricul familial nu pot fi controlati, dar altii precum dieta saraca in acizi grasi saturati si carne rosie si bogata in fructe si legume si cereale integrale poate reduce riscul pentru aparitia acestui tip de cancer la barbati. In trialuri clinice mari medicamente precum finasteride si dutasteride au scazut riscul pentru cancerul de prostata, desi aceste medicamente nu sunt lipsite de efecte secundare. Urmărirea Urmărirea pacienţilor se face prin istoric, examen clinic, tuşeu rectal, dozare PSA la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în următorii 3 ani şi ulterior anual. Explorări imagistice se recomandă în funcţie de simptomatologie. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.188-193 2).Kamaradt JM., Smith DC, Pienta KJ, Clinical update: Prostate cancer. Adv. Oncol. 14(2): 1422,1998 3).Smith DC and Pienta KL: Paclitaxel in the tratament of hormonorefractary prostate cancer. Semin. Oncol. 26:109-111,1999. 4). Tannock IF, Osoba D, Stoklere MR, et al. Chemoterapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-rezistent prostate cancer: A Canadian randomized trial with palleative end points. J.Clin. Oncol.1996,14:1756-1764. 5). The prostate cancer Trialist Colloborative Group, Maximum androgen blackade in advanced prostate cancer: An overview of 22 randomized trials with 3283 death in 5710 patients, Lancet 1995,346:265-269. 6). Carroll P.R., Leie K.L., Fuks Z.Y., Kantoff P.W., Cancer of the Prostate in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 1418-1439. 7). Scher H I., Isaacs J.T., Zelefsky M.J.Scardino P.T., Prostate Cancer in Clinical Oncology, M.D. Abeloff, J.O. Armitagge, A.S. Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp 1823-1884. 8).Leewansangtong S., Crawford E.d., Genytourinary Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp.806-827. 9).Pienta K.J., Sandler H., Sanda M.G., Kielb S.J., Prostate Cancer in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 307-328. 75

10). Farias-Eisner R.P., Berek J.S., Gynecologyc Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000 pp 238-268.

CANCERUL HEPATIC
CANCERUL HEPATIC Epidemiologie
Carcinomul hepatocelular este cea mai frecventă malignitate în Asia de S-E şi în Africa cu 1 milion de cazuri noi in fiecare an. În Europa de vest şi SUA incidenţa este de 3 la 100.000 de locuitori. În China carcinomul hepatic a devenit a II-a cauză de deces prin cancer. Cancerul hepatic este neobisnuit in Europa. In Europa incidenta standardizata pe grupe de varsta este de 7 la 100.000 de barbati si 2 la 100.000 de femei justificind aproape 2% din toate cancerele.). În România în 1996 incidenţa a fost de 7,2 la 100.0000 de locuitori iar mortalitatea de 9 la 100.000 de locuitori. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 8,74 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 9,21 la 100.000 de locuitori.

Factori de risc
1) Infecţiile hepatice virale B, C şi ciroza. Cancerul hepatic se asociaza cu ciroza in 50-80% din pacienti. 5% din pacientii cu ciroza hepatica dezvolta in cele din urma cancer hepatocelular. Infectia cu virus hepatitic B si C pare sa fie cauza cea mai semnificativa de cancer hepatic in special la pacientii cu antigenemie permanenta si la cei cu hepatita cronica agresiva. Infectia cu virus B rezulta din infectia la nastere sau in copilarie si afecteaza indivizi de 40 ani sau mai tineri. Purtatorii cronici de virus B au un risc de 100 de ori mai mare de a dezvolta cancer hepatic comparativ cu nepurtatorii, care scade daca infectia a fost dobindita in viata adulta. La un risc crescut de cancer hepatic se afla pacientii cu varsta mai mare de 50 ani cu ambele tipuri de virusuri prezente. Exista dovezi ca pacientii cu ambele infectii care consuma mai mult de 80 grame de alcool pe zi au un risc crescut de a dezvolta cancer hepatic comparativ cu pacientii care nu consuma alcool. Persoanele purtatoare de virus B cu rude de gradul I cu hepatita tip B si cancer hepatocelular se asociaza cu un risc crescut de a dezvolta cancer hepatic. Infectia cu virus B poate fi prevenita prin vaccinare. Prevenirea infectiei cu virus C se bazeaza pe prevenirea transmisiei infectiei prin transfuzia de sange sau produse sanguine. Vaccinarea nu este disponibila pentru virusul C. 2) Carcinogeni chimici (aflatoxina B) Aflatoxina produsa de ciuperca Aspergillus flavus, in anumite conditii de caldura si umiditate a fost implicata ca factor etiologic in cancerul hepatic primar in unele tari in care aceasta micotoxina apare in canctitati mari in alimentele ingerate(granele stocate). Expunerea la aflatoxina poate fi sinergica cu infectia cu virus hepatitic B. Muncitorii care au fost expusi la vinil cloride au dezvoltat sarcoame ale ficatului. 3. Obezitatea in SUA pare sa fie un factyor de risc important pentru cancerul hepatic si este contribuitorul principal al steatofibrozei nonalcoolice care poate fi legata de o crestere a ratei cancerului hepatocelular. 4. Supraincarcare cu fier(hemocromatoza) datorita hemocromatozei netratate s-a asociat la unii pacienti cu un risc crescut de deces prin cancer hepatic de pina la 45%. 5. Sindromul de rezistenta la insulina care se manifesta prin obezitate si diabet apare ca un factor de risc. Dieta bogata in vegetale este posibil sa scada riscul de cancer hepatic. 6. Contraceptivele orale si utilizarea de steroizi androgenici anabolici sunt factori de risc minori.

Tipuri histologioce I. Tumori epiteliale maligne 1) Carcinomul hepatocelular 90% o carcinomul hepatocelular fibrolamelar 1% 2) Hepatoblastomul 3) Colangiocarcinomul periferic şi carcinomul colangiocelular 10% 4) Chistadenocarcinomul hepatic, carcinomul cu celule scuamoase 76

II. Tumori mezenchimale maligne (rare) angiosarcomul, hemangioendoteliosarcom leiomiosarcom, fibrosarcom sarcom mezenchimal III. Tumori metastatice Tumorile care metastazează cel mai frecvent în ficat în timpul evoluţiei lor naturale sunt: melanomul, carcinomul vezicii biliare, tumorile colonului, pancreasului şi carcinomul sânului. Ca număr absolut metastazele cele mai frecvente apar în ordine descrescând de la: cancerul pulmonar, colonic, pancreatic, sânului, gastric. o o o Semne şi simptome: -dureri în hipocondrul drept sau umărul drept, -scădere ponderală, inapetenţă, -febră, tumoră hepatică, -semne de ciroză hepatică decompensată (ascită, edem, icter, hepatomegalie, splenomegalie).

Sindroame paraneoplazice 1. Hipoglicemia 2. Hipercalcemia 3. Eritrocitoza în 3-12% 4. Hipercolesterolemia în 10-40% 5. Disfibrinogenemia 6. Sindrom carcinoid 7. Porfiria cutanată tardivă 8. Modificări sexuale: ginecomastie, atrofia testiculară şi pubertatea precoce 9. Creşterea globulin- binding- tyroxinei. Markeri tumorali: Alfa Feto proteina (AFP) este cel mai bun marker tumoral pentru HCC (hepatocarcinom). 60-70% din pacienţii cu hepatocarcinom au valori ale AFP > 20 µg/l, deşi valorile diagnostice trebuie să fie mai mari de 500µgl. Este recomandat ca diagnosticul de HCC să fie considerat şi efectuată ultrasonografia la valori ale alfaFP > 20µg/l dar < de 500µql/l. Valoarea majoră a AFP este în urmărirea pacienţilor ce primesc terapie. O scădere a nivelului seric al AFP se corelează bine cu un răspuns la tratament. Des-gama-carboxy protrombina este crescută la 91% din pacienţii cu hepatocarcinom. Poate ajuta în diagnosticul HCC ce nu secretă alfaFP. Gama-glutamil transpeptidaza crescută se asociază cu prognostic prost. Screening Pacienţii cu risc crescut cuprind: pacienţii pozitivi pentru Hbs Ag, HCV, pacienţii cu hepatită cronică activă, pacienţii cu ciroză hepatică( HCV, AgHBs, alcool, hemocromatoza, deficit de antitripsina, ciroza biliara stadiu IV) infecţia cu HBV sau HCV din copilărie, . La pacienţii cu risc crescut se recomandă: determinarea alfa fetoproteinei(AFP) la 6 luni şi ultrasonografia la 6-12 luni. Daca se evidentiaza nodul hepatic, mai departe, in functie de marimea acestuia se urmeaza algritmul diagnostic. Daca se constata o crestere a AFP se recomanda evaluarea imagistica a ficatului(ecografie abdominala, CT/MRI hepatic). Daca se constata nodul hepatic in continuare se urmareste algoritmul diagnostic. Daca nu se evidentiaza noduli hepatici se urmareste prin AFP si imagistica hepatica la 3 luni. Screening-ul are valoare în detectarea HCC într-un stadiu incipient, creşte rata rezecţiei şi prelungeşte supravieţuirea cu un raport cost/eficienţă acceptabil. 77

Diagnosticul unui nodul hepatic Nodul hepatic se descopera incidental sau la screening. Daca nodulul este < de 1 cm, se efectueaza CT/MRI la 3-6 luni. Daca nodulul este stabil se continua urmarirea imagistica la 3-6 luni. Daca nodulul creste si este intre 1-2cm sau ≥ 2 cm se recomanda biopsie hepatica sau FNA. Daca este pozitiv este HCC confirmat si mai departe este supus tratamentului. Daca este negativ se urmareste in continuare prin imagistica si repetarea biopsiei. La pacienţii cu leziuni intrahepatice la ultrasonografie sau CT şi cu niveluri normale ale AFP şi care nu sunt adecvaţi pentru tratament curativ, dar sunt candidaţi pentru tratamentul paliativ, este necesară biopsia tumorală cu ac fin. La pacienţii la care nu se ia în considerare tratamentul paliativ nu se recomandă puncţia tumorală datorită riscului hemoragiilor, rupturii tumorale şi însămânţării tumorale

Diagnosticul şi stadializarea se bazează pe: · istoric, examen clinic, · Hemograma, teste hepatice, · markeri tumorali (alfafetoproteina > 500µg/dl), · ultrasonografia abdominală, ultrasonografia Doppler, · CT abdominal, rezonanţă magnetică(MRI) · Radiografie toracica, Scintigrafie osoasa daca este indicat

Stadializare T.N.M Tumora primară (T) Tx - tumora primară nu poate fi evaluată T0- nu există dovezi de tumoră primară T1- tumora solitara ≤ 2cm, fără invazia vasculară T2- tumora solitara ≤ 2cm, cu invazie vasculară o tumori multiple într-un singur lob, ≤ 2cm, fără invazie vasculară o tumora solitara > 2cm, fără invazie vasculară T3- tumora solitară > 2m, cu invazie vasculară o tumori multiple într-un singur lob, ≤ 2cm cu invazie vasculară o tumori multiple, într-un singur lob, > 2cm, cu sau fără invazie vasculară T4- tumori multiple în mai mult de 1 lob o invazia unei ramuri majore a venei porte sau hepatice o perforaţia peritoneului visceral Ganglionii limfatici regionali (N) Nx- ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali N1- metastaze în ganglionii limfatici regionali Metastazele la distanţă (M) Mx- metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0- nu există metastaze la distanţă M1- prezintă metastaze la distanţă Stadii: St. I T1 N0 M0 78

St.II St.III A St.III B St.IV A St.IV B .

T2 T3 T1 T2 T3 T4 orice T

N0 N0 N1 N1 N1 orice N orice N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TRATAMENT Dupa evaluare exista urmatoarele situatii: I. Boala operabila sau transplantabila II. Boala inoperabila III. Boala locala dar inoperabila datorita comorbiditatilor sau statutsuluik prost de performanta IV. Boala metastatica

I. Boala operabila sau transplantabila( prin statusul de performanta sau comorbiditati) Se recomanda rezectia tumorala: -Clasa Child-Pugh A,B -fara hipertensiune portala - localizare tumorala adecvata - rezerva hepatica adecvata - ficat restant adecvat Se recomanda transplatul daca este eligibil si indeplineste criteriile UNOS: -o tumora ≤ 5 cm sau 2-3 tumori ≤ 3cm fiecare - nu exista invazie macrovasculara - nu exista boala extrahepatica Daca nu este eligibil pentru transplant se recomanda rezectie tumorala. . Urmarirea se face prin imagistica si AFP la 3 luni in primii 2 ani, apoi la 6 luni urmatorii 3 ani si ulterior anual

II. Nerezecabil Optiuni terapeutice: - sorafenib(child pugh clasa A-categoria I si clasa B) - chimioterapie plus radioterapie in contextul unui trial clinic - terapie locoregionala - terapie de sustinere - chimioterapie sistemica si intra-arteriala intr-un trial clinic -radioterapie conformala sau stereotactica in trial clinic

79

III. Boala locala dar inoperabila datorita comorbiditatilor sau statusului prost de performanta Optiuni terapeutice: - sorafenib(child pugh clasa A-categoria I si clasa B) - trial clinic - terapie locoregionala - terapie de sustinere -radioterapie conformala sau stereotactica in trial clinic IV Boala metastatica Optiuni terapeutice: - sorafenib(child pugh clasa A-categoria I si clasa B) - terapie de sustinere - trial clinic Indicaţie terapeutică a) Pacienţii cu ficat de mărime normală sau mărit, ascita absentă sau controlată, fără encefalopatie şi la care testele de laborator indică un PP > 60%, albumina>3 g/dl, TGP <150ui/l şi la care rata de retenţie a verdelui de indocianină (ICG) este mai mare de 0,8 mg/kg/minut, se recomandă rezecţia hepatică. b) La pacienţii cu ficat mic, ascita netratabilă, encefalopatie, la care testele de laborator indică PP< 60%, albumina<3g/dl, GPT>150 ui/l nu se recomandă tratament chirurgical. Stadiul I, II şi III A a) Pentru tumorile mici (≤5cm) şi funcţia hepatică compensată se recomandă rezecţie hepatică. La pacienţii cu contraindicaţie la tratament chirurgical se recomandă criochirurgie sau injecţie cu etanol. Scorul Child Pugh

1 Gradul Encefalopatiei Nu exista Ascita Nu exista Albumina g/dl >3,5g/dl Timpul de 1-4 sec protrombona prelungit(sec) Bilirubina mg/dl < 2 mg/dl Ciroza biliara primitiva <4 mg/dl

2 1-2 Mica 2,8-3,5 g/dl 4-6 sec 2-3 mg/dl 4-10 mg/dl

3 3-4 Moderata <2,8 g/dl > 6 sec >3 mg/dl >10 mg/dl

Clasa A 5-6 puncte; Clasa B 7-9 puncte; Clasa C 10-15 puncte Clasa A 5-6 puncte: Risc operator bun Clasa B 7-9 puncte: Risc operator moderat Clasa C 10-15 puncte: Risc operator prost

80

b) Pentru tumorile > 5cm localizate, cu funcţia hepatică compensată, se recomandă rezecţia hepatică. c) Pentru tumorile localizate nerezecabile se recomandă chemoembolizarea arterei hepatice. Se poate asocia radioterapia. d) Pentru tumorile multiple se recomandă chemoembolizarea arterei hepatice. e) Pentru pacienţii cu carcinom hepatic şi ciroză hepatică decompensată se recomandă tratament simptomatic. Stadiul III B şi IV A Se recomandă chimioterapie regională prin cateter introdus în artera hepatică sau chimioterapie sistemică în funcţie de starea pacientului. Stadiul IV B. Se recomandă tratament chimioterapic sistemic sau simptomatic în funcţie de starea pacientului

Modalităţi terapeutice Tratamentul chirurgical Rezecţia chirurgicală furnizează cele mai bune rezultate. Numai 10% din HCC solitare sunt rezecabile. Pentru tumorile hepatice mari se practica lobectomia. Supravieţuirea la 5 ani este de 20-30%. Pentru tumorile hepatice mici (< 5cm) rata supravieţuirii la 5 ani este de 50-60%. La pacienţii cu HCC nerezecabil se recomandă citoreducţie prin cateterizarea arterei hepatice şi ligatura ei urmată de administrarea de citostatice: Cisplatin, Adriamicina, 5 FUR sau Floxuridina. Dacă apare o diminuare marcată a tumorii se recomandă rezecţia secvenţială tumorală. Transplantul hepatic s-a demonstrat eficient pentru tumorile mici (<4cm) cu o supravieţuire la 5 ani de 57%. Este indicat numai pentru tumorile T1 şi o parte din T2, limitate la un lob şi fără invazie vasculară. După rezecţia curativă rata recidivelor la 5 ani este de 60-70%. Prin urmare este necesară urmărirea pacienţilor prin determinarea alfafetoproteinei şi ultrasonografic la 2-3 luni timp de 5 ani. Chemoembolizarea arterială transcateter utilizând tehnica Seldinger este tratamentul indicat pentru HCC inoperabil (st.II, III A, III B) cu funcţie hepatică acceptabilă. Agenţii folosiţi pentru embolizare sunt Lipiodolul şi gelatina absorbabilă. Ca agenţi citostatici se folosesc 2 sau 3 din următoarele citostatice: Cisplatin, Adriamicin, 5 FUR, Mitomicina C. Tratamentul se repetă la 1-3 luni. Sunt necesare de obicei 3-6 cure pentru a controla tumora. Supravieţuirea la 5 ani cu această metodă este de 7-20%. Injecţia intralezională cu etanol percutană ghidată ultrasonografic este utilizată la pacienţii cu 1-3 noduli < 3 cm în diametrul cel mai mare, cu contraindicaţie chirurgicală. Se injectează 10-20 ml etanol steril de 3 x/ săptămână, 12 administrări. În hepatocarcinomul mare (>5cm) nu este recomandată. În locul etanolului se poate administra acid acetic 15-50%. Supravieţuirea la 5 ani este similară cu cea obţinută prin rezecţia chirurgicală. Radioterapia are valoare paliativă limitată. Dozele utilizate la întreg ficatul sunt de 25-30 Gy cu ameliorarea durerii la 80% din pacienţi. Se utilizează în carcinomul hepatic inoperabil. S-a asociat radioterapie externă 21Gy cu 5 FUR 500 mg/m2 şi Doxorubicină 15mg/m2/zi în zilele 1, 3, 5, 7 cu o rată de răspuns parţial de 25%. Este utilizată la pacienţii cu boală nerezecabilă. Chimioterapia sistemică În prezent nu există nici un protocol terapeutic care poate fi recomandat ca tratament standard. Chimioterapicele cele mai utilizate au rate de răspuns sub 20%: v Doxorubicină cu rata de răspuns de 20%, v Cisplatin cu rata de răspuns de 10%, v 5 FUR cu rata de răspuns de 9%, 81

v Mitoxantron cu rata de răspuns de 10%. Nu există nici o diferenţă de supravieţuire între pacienţii trataţi chimioterapic şi cei netrataţi. Se poate folosi: v Doxorubicină 50mg/m2 i.v. ziua 1, repetă la 3 săptămâni, v 5 FUR 500mg/m2/zi i.v zilele 1-5, repetă la 3 săptămâni Ca asociere de chimioterapice se poate utiliza schema propusă de Leung: 5 FUR 400mg/m2/zi zilele 1-4, Doxorubicină 40mg/m2/zi ziua 1, Cisplatin 20mg/m2 zilele 1-4 Se repetă la 3 săptămâni cu o rată de răspuns de 28%. Chimioterapia regională se utilizează la pacienţii cu boală nerezecabilă limitată la ficat cu funcţie hepatică şi renală adecvată. Chimioterapia intraarterială produce rata de răspuns de 30-50%. Principiul metodei este de a administra droguri citostatice în regiunea ce conţine tumoră prin artera ce aprovizionează acea zonă. Cateterul hepatic este plasat prin tehnica Seldinger pe calea arterei femurale sau în momentul laparotomiei. Drogurile citostatice cele mai utilizate sunt: 5 FUR, Floxuridină, Doxorubicină, Cisplatin. Efectele secundare sunt: colangita şi mielosupresia. Chimioterapia intraarterială în scop adjuvant după rezecţia hepatică a determinat o supravieţuire mai bună decât la pacienţii netrataţi postoperator. Sorafenib (NEXAVAR) Sorafenibul inhiba cresterea tumorala prin blocarea activitatii serinei/treoninei si receptorului tirozin kinazei localizat atat in celulele tumorale cat si in vascularizatia tumorala. Se metabolizeaza hepatic si se elimina in principal prin fecale, in 51% neschimbat. Timpul de injumatatire este de 24-48 ore. Se evita utilizarea la pacientii cu boala coronariana instabila sau infarct miocardic recent. Perforatia gastrointestinala poate apare rareori ca efect secundar in care caz se intrerupe tratamentul. Sindromul mina-picior si rashul sunt efectele secundare cele mai frecvente. Ele apar in timpul celei de a 6 a saptamina de tratament. Sangerarile pot apare si necesita intreruperea tratamentului. Hipertensiunea apare incipient in timpul tratamentului, in special in a 6 a saptamina de tratament. In caz de HTA severa in ciuda tratamentului antihipertensiv se intrerupe tratamentul cu sorafenib. Este conditionat sub forma de tablete de 200mg. Doza zilnica este de 400mg(2 tb) de doua ori pe zi, inainte cu 1 ora sau la 2 ore dupa mese. Tamoxifenul. Aproximativ 40% din pacienţii cu HCC au receptori estrogenici. Studiile efectuate cu Tamoxifen în doză de 40mg/zi nu au arătat diferenţe de supravieţuire între pacienţii trataţi şi pacienţii netrataţi. Prognostic 1. Numărul şi mărimea leziunilor tumorale. Supravieţuirea la 5 ani pentru tumorile solitare < 5 cm este de 40-45%, pentru tumorile multiple de 15-25% şi de 10% pentru tumorile > 5 cm. 2. Invazia vasculară. Tromboza tumorală a venei porte sau hepatice are un prognostic prost. 3. Tipul rezecţiei. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii cu rezecţie curativă a fost de 55% şi de 5% pentru pacienţii cu rezecţie noncurativă. 4. Factori prognostici nefavorabili: - Prezenţa cirozei hepatice - Prezenţa metastazelor ganglionare - Timpul de protrombină crescut - Sexul masculin - Vârsta > 60 ani - Status prost de performanţă. - Durata simptomelor < 3 luni - Ruptură tumorală - Aneuploidia - Procent mare de celule în faza S Supravieţuirea 82

Pacientii cu cancer hepatic au un prognostic foarte prost. Supravietuirea relativa pentru adultii diagnosticati in perioada 1990-1994 a fost de 24% la 1 an si de 7% la 5 ani. Supravietuirea la 5 ani a fost usor mai mare ,20% la pacientii sub 45 ani. In perioada 1983 1994 supravietuirea la 5 ani a crescut de la 4% la 9% pentru ambele sexe. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii trataţi cu rezecţie hepatică a fost de 30-50%. Chirurgia paliativă (criochirurgia sau ligatura arterei hepatice asociată cu cateterizarea arterei hepatice) a obţinut o supravieţuire la 5 ani de 10-20%. Chemoembolizarea arterei hepatice a determinat supravieţuire la 5 ani de 7-10%. Radioterapia externă sau internă cu microsfere cu 30Y a determinat supravieţuire la 5 ani de 710%. Citoreducţia cu agenţi citostatici pe cale arterială a determinat o diminuare a tumorii, urmată de rezecţie secvenţială şi a obţinut o supravieţuire la 5 ani de 50-60%. Urmărirea pacienţilor se face prin istoric, examen clinic, transaminaze, fosfataza alcalină, alfafetoproteina, ecografie abdominală la 2 apoi la 6 luni urmatorii 3 ani si apoi anualste criteriilegoritmul diagnostic. luni în primii 2 ani. C.T. abdominal se recomandă la 6 luni la pacienţii rezecaţi complet. BIBLIOGRAFIE 1)Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.150-152 2)Haskell C.M., Ramming K.P., Tran M.L., Liver, in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp767-785 3)WatkinsK.T.CurleyS.A., Liver and bile ducts, in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone 2000, pp1681-174 4)Fong Y., Kemeny N., Lawrence T.S., Cancer of the liver and biliary tree, in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001, pp1162-1203 5)Goldberg R.M., Gastrointestinal tract cancers, in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A. Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, p175-217 6)Wagman L.D., Hoff P.M., Robertson J.M., Dwivedy S., Liver, gallbladder, and biliary tract cancers, in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW., J., Wagman L.D., (eds), fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp255-272 7)Tang Z.Y., Liver cancer, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, WileyLiss, 1999, pp407-424 8)Venook A.P., Treatment of hepatocelular carcinoma: too many options, J.Clin.Oncol.1994;12:1323 9)Allgaier H.P., Deibert P., Blum H.E., et al: Survival benefit of patients with inoperable hepatocelular carcinoma treated by a combination of transarterial chemoembolisation and percutaneus ethanol injection- a single center analyses including 132 patients, Int.J.Cancer 1998;79(6):601-605 10)Urabe T., Kaneko S., Matsushito E., et al, Clinical pilot study of intrahepatic arterial chemotherapy with methotrexat, 5 fluorourcil, cisplatin and subcutaneous interferon alfa 2b for patients with locally advanced hepatocelular carcinoma Oncology 1998;55:39-47

CANCERUL PANCREATIC
Epidemiologie Cancerului pancreatic are o incidenţă anuală de 5% şi determină aproximativ 5% din toate decesele prin cancer. Este a 4-a cauză de deces prin cancer atât la femei cât şi la bărbaţi În România în 1996 incidenţa a fost de 6 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 9 la 100.000 de 83

locuitori. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 8,86 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 8,32 la 100.000 de locuitori. Factori de risc: 1. Fumatul este singurul factor de risc identificat. Aproximativ 30% din cancerele pancreatice sunt atribuite fumatului. Fumatorii dezvolta aceasta boala de 2-3 ori mai frecvent decit nefumatorii. 2. Consumul de cafea şi alcool este improbabil sa constitue factori de risc pentru cancerul pancreatic 3. Dieta bogată în grăsimi. Exista o strinsa corelatie intre grasimea corporala si abdominala si cancerul pancreatic. Alimentele care au un continut crescut de folati au un rol protector. 4. Gastrectomia parţială 5. Pancreatita cronică 6. Diabetul zaharat tip II creste riscul de cancer pancreatic cu aproximativ 50%, iar studiile au gasit o corelatie pozitiva intre obezitate si cancerul pancreatic. 7. Ereditar. Riscul de cancer pancreatic este crescut (de 18 ori) in familiile in care rudele de gradul I au cancer pancreatic. Tipuri histologice: 75% din tumori sunt localizate în capul pancreasului. 38% din tumori sunt multicentrice. Clasificarea histologică a tumorilor maligne pancreatice I. Maligne: Celula de origine: Ductala: 1. Adenocarcinom ductal - 82% 2. Carcinom cu celule mari (gigante) - 5% 3. Chistadenocarcinom - rar 4. Carcinom mucinos - rar 5. Carcinom cu celule mici - rar Acinara: 1. Carcinom cu celule acinare 13% 2. Chistadenocarcinom cu celule acinare Ţesut conjunctiv: 1. Sarcoame 2. Limfoame II. Cu potenţial malign incert: 1. Tumora mucinos-papilara intraductală 2. Chistadenom mucinos 3. Neoplasm chistic papilar III. Tumorile metastatice La autopsie s-a demonstrat ca raportul între tumora primară pancreatică şi tumora metastatică pancreatică este de 1/4. Tumorile care metastazează cel mai frecvent în pancreas sunt: sânul, plămânul, melanomul malign cutanat şi limfomul nonhodgkin. Markeri tumorali C.A 19-9 a fost cel mai studiat marker tumoral asociat cu cancerul pancreatic. Valorile normale sunt < 35 UI/ml. Valori mari de C.A19-9 susţin diagnosticul de cancer pancreatic dar nu sunt specifice pentru acesta. La cancerul pancreatic rezecat nivelul C.A 19-9 a scăzut. C.A 19-9 are valoare mică în diagnostic şi stadializare. Semne şi simptome: dureri abdominale, icter, anorexie, scădere ponderală, greţuri, vezica biliară palpabilă (semnul Courvoisier). Semne de boală avansată: tromboflebita migratorie superficială, 84

adenopatie supraclaviculară stângă, masă tumorală periombilicală. Sindroame paraneoplazice: 1. Sindrom paniculita, artrită, eozinofilie 2. Dermatomiozită, polimiozită 3. Tromboză venoasă profundă idiopatică recurentă 4. Sindrom Cushing Citologia aspirativă percutană Diagnosticul citologic bazat pe aspiraţia cu ac fin a pancreasului este un procedeu sigur cu o sensibilitate de 57-96%. Rata complicaţiilor este mică dar poate apare însămânţarea în lungul traiectului acului, iar rata însămânţării intraperitoneale este crescută. Procedeul trebuie evitat la pacienţii cu leziuni aparent rezecabile. Diagnosticul şi stadializarea se face prin: • istoric, examen clinic, • ecografie abdominală, C.T abdominală, • colangiopancreatografie endoscopică retrogradă, • markeri tumorali, • ultrasonografia endoscopică • puncţie tumorală cu ac fin la pacienţii inoperabili. Diagnosticul este confirmat histopatologic. -tabel nr. 20 Stadializare TNM pentru tumorile pancreasului exocrin Tumora primară (T) Tx- Tumora primară nu poate fi evaluată T0- nu există semne de tumoră primară Tis- carcinom in situ T1- tumora limitată la pancreas cu diametrul cel mai mare ≤2 cm T2- tumora limitată la pancreas cu diametrul cel mai mare > 2 T3- tumora extinsă direct la unul din următoarele organe duoden, căi biliare, ţesut peripancreatic T4- Tumora se extinde direct la unul din următoarele organe: stomac, splină, colon, vasele mari adiacente Ganglioni limfatici regionali (N) Nx- ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali N1- metastaze în ganglionii limfatici regionali N1a- metastaze într-un singur ganglion limfatic regional N1b- metastaze în ganglionii limfatici regionali

Metastaze la distanţă (M) Mx- metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0- nu există metastaze la distanţă M1- metastaze la distanţă Stadii: St. 0 Tis N0 M0 St. I T1-2 N0 M0 St.II T3 N0 M0 St.III T1-3 N1 M0 85

St.IVa T4 orice N M0 St.IVb orice T orice N M1 Stadializarea clinică (radiologică ) a cancerului pancreatic Stadiul I: Boala rezecabilă (T1-3, cazuri selectate de T4a, Nx, Mo) -Nu există semne de extensie a tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară -Confluenţă vena portă -vena mezenterică superioară evidentă -Nu există boală extrapancreatică Stadiul II: Boala local avansată (T1-4, Nx-1, Mo) -invazia arterială (axul celiac sau artera mezenterică superioară) sau -ocluzia venoasă (vena portă, vena mezenterică superioară) -nu există boală extrapancreatică Stadiul III:Boala metastatică (T1-4, Nx-1, M1) la ficat, peritoneu şi rar la plămân TRATAMENT Indicaţie terapeutică Majoritatea pacienţilor cu cancer pancreatic au boală local avansată sau boală metastatică. Numai 520% din pacienţi au boală rezecabilă. Evaluarea diagnostică recomandată pentru un pacient cu cancer de cap de pancreas se bazează pe trei principii: 1. Laparotomia trebuie să fie terapeutică şi nu diagnostică. Dacă tumora primară nu poate fi rezecată complet (pancreaticoduodenectomie) nu există nici un avantaj de supravieţuire pentru pacient. În contrast cu cancerul colonic sau gastric nu există nici un avantaj pentru rezecţia paliativă (cu margini pozitive) a cancerului pancreatic. Numai 30-60% din pacienţii operaţi au fost rezecaţi complet. 2. Rezecabilitatea trebuie determinată preoperator. Există o concepţie greşită în cancerul pancreatic, ca rezecabilitatea este determinată cel mai bine intraoperator. Supravieţuirea medie a pacienţilor laparotomizaţi a fost de 6 luni, de aceea este necesară o evaluare preoperatorie completă prin C.T abdominal, angiografie şi laparoscopie. Dacă unul din aceste proceduri indică invazia vaselor mezenterice sau diseminare locală sau regională, rata rezecabilităţii este de 5%, în timp ce dacă toate sunt negative rata rezecabilităţii este de 78%. Criteriile C.T. de rezecabilitate sunt: a) Absenţa bolii extrapancreatice b) O confluenţă evidentă a venei porte cu vena mezenterică superioară. c) Să nu existe extensia tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară. 3. Laparotomia paliativă trebuie evitată când este posibil. La pacienţii cu boală local avansată sau metastatică operaţia paliativă este necesară rar. La pacienţii la care supravieţuirea se aşteaptă să fie mai mică de 6 luni, cu boală rapid progresivă, cu metastaze hepatice, ascită, se recomandă plasarea de "stenturi" (limitatoare extensibile pe cale endoscopică) care menţin permeabilitatea căilor biliare. La pacienţii cu stare generală bună, cu boală local avansată nonmetastatică se recomandă deviaţia biliară operatorie. I. Boala localizată rezecabilă Se recomandă rezecţia pancreatico-duodenală (procedeul Whipple) sau modificarea Shiu a acesteia. Se rezecă în bloc porţiunea distală a stomacului, duodenului, prima porţiune a jejunului, capul şi o parte a corpului pancreatic. Calea biliară se anastomozează terminolateral cu jejunul restant, iar restul pancreasului se anastomozează cu jejunul restant, gastrojejunostomie şi vagotomie. Postoperator se recomandă radioterapie plus chimioterapie cu 5 FUR. Doza totală de iradiere este de 40-60 Gy în fracţiuni zilnice de 1,8-2 Gy. 86

5 Fluorouracilul se administrează 500 mg/m2/zi x 3 zile i.v. 1 cură la 4 săptămâni pe perioada iradierii şi apoi săptămânal 500 mg/m2/z timp de 6 luni. II. Boala localizată inoperabilă I Se recomandă by-pass biliar chirurgical (colecistojejunostomie sau coledocojejunostomie). Rata mortalităţii este de 20% iar supravieţuirea medie este de 20%. Icterul poate fi ameliorat prin plasarea endoscopică de tuburi limitatoare (stenturi) cu reducerea mortalităţii la 1-2% şi a duratei de spitalizare. Nu există diferenţe de supravieţuire între pacienţii operaţi şi cei trataţi endoscopic cu tuburi limitatoare (stenturi). a) După rezolvarea obstrucţiei biliare se recomandă radioterapie locală 40-60 Gy asociată cu chimioterapie cu 5 FU sau Gemcitabina. b) Radioterapia intraoperatorie sau inplantarea de surse radioactive in tumora este o altă modalitate terapeutică care creşte supravieţuirea medie şi ameliorează durerea la 50-90% din pacienţi. II Chimioterapie cu Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile, Chimioterapia Chimioterapia adjuvanta s-a dovedit benefica la pacientii tratati cu gemcitabina versus tratament simptomatic. La pacientii cu cancer panreatic rezecat tratati cu gemcitabina, DFS si OS au fost ameliorate. Chimioterapia este utilizata in situatie neoadjuvanta, adjuvanta in boala local avansta si boala metastatica. III. Boala avansată metastatică La pacienţii cu boală metastatică extinsă, durere severă, stare de debilitate marcată, chimioterapia este mai puţin indicată, efectele toxice ale chimioterapiei determinând complicaţii adiţionale. La pacienţii cu status de performanţă bun se recomandă chimioterapie. Monochimioterapie 1. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile(categoria I) 2. Capecitabina 1250 mg po x 2/zi, 14 zile Repeta la 3 saptamini(categoria IIIB) Combinatii de chimioterapie 1. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile(categoria I) Erlotinib 100mg/zi po, zilnic 2. FOLFIRINOX Irinotecan 165 mg/m2,IV/zi, ziua 1 Oxalipaltin 85mg/m2, IV ziua 1 Leucovorin 400mg.m2 IV ziua 1 5 FU 3200mg/m2 IV in perfuzie continua, ziua 1,2 Repeta la 14 zile(categoria I), maxim 14 cicluri 87

3. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile(categoria I) Capecitabina 830mg/m 2 x 2 /zi Repeta la 54 saptamini 4. la pacientii cu posibil cancer ereditar Gemcitabina 1000mg/m2 IV ziua 1 si 8 in 30 minute Cisplatin 25 mg/m2 ziua 1 si 8 in 30 minute Se repeta la 21 de zile 8 cicluri sau pina la progresia bolii Chimioterapia regională prin cateter introdus în artera hepatică. Este indicată la pacienţii operaţi cu pancreaticoduodenectomie şi la care există numai metastaze hepatice. Cel mai folosit a fost 5 FUR 125 mg/zi, timp de 4-5 săptămâni postoperator. Rata supravieţuirii la 5 ani a fost de 39%. Tratamentul durerii. Durerea abdominală este simptomul cel mai frecvent văzut la pacienţii cu cancer pancreatic. Tratamentul constă din: analgezice nonopioide, analgezice opioide, analgezie spinală şi proceduri neurolitice. Caşexia pancreatică. Se recomandă Megestrol acetat 400-800 mg/zi care poate fi un stimulent eficient al apetitului. Prognostic 1. Stadiul bolii. Supravieţuirea medie în funcţie de stadiul bolii: o std.I-17 luni, o std.II -10 luni, o std.III -12 luni, o std.IV -6 luni. 2. Invazia ganglionară. Pacienţii cu ganglioni limfatici neinvadaţi au un prognostic mai bun ca cei cu invazie ganglionară. 3. Tumorile mici şi bine diferenţiate au un prognostic bun. 4. Tipul rezecţiei. La pacienţii la care nu s-a efectuat rezecţie supravieţuirea la 5 ani a fost 0%, iar la cei care s-a efectuat a fost 24%. 5. La pacienţii cu boală nerezecabilă factori prognostici favorabili sunt: status de performanţă bun (ECOG 0,1,2) şi absenţa simptomelor. Supravieţuirea pacienţilor Supravieţuirea la 5 ani a fost de: - 26% la cei cu margini de rezecţie negative. - 8% la cei cu margini de rezecţie pozitive. - 36% la cei cu ganglioni negativi. - 5% la pacienţii cu ganglioni pozitivi Urmărirea pacienţilor se face prin examen clinic, teste hepatice, ecografie abdominală, CA19-9(dacă a fost crescut la diagnostic) la 3 luni în primii 2 ani şi apoi la 6 luni. Radiografia pulmonară şi C.T. abdominală se recomandă la interval de 12 luni. BIBLIOGRAFIE 1)Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.155-159. 2)Evans D.E., Wolff R.A., Abbruzzese J.L, Cancer of the pancreas, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999,453-475 3)Brower S.T., Benson B.Al., MyersonR.J., Hoff P.M., Pancreatic, neuroendocrine G I, and adrenal cancers, in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW., J., 88

Wagman L.D., (eds)fourth edition, PRR Melvile Ny, 2000, pp227-253 4)Goldberg R.M., Gastrointestinal tract cancers, in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, pp172-217 5)BastidasJ.A., PoenJ.C., NiederhuberJ.E., Pancreas,, in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000, pp1749-1782 6)Evans D.B., Abbruzzese J.L., Willett C.G., Cancer of the pancreas, in Cancer:Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins2000,1126-1160 7) Haskell C.M., Ramming K.P., Tran M.L, Exocrine Pancreas, in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp752-766. 8)Burris H.A.III, et al., Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabina as first line therapy for patients with advanced pancreas cancers: a randomized trial, J.Clin Oncolog.1997;15:2403 9)SafranH., King T., Choy H., et al., Paclitaxel and concurrent radiation for locally advanced pancreatic and gastric cancer: A phase I study, J. Clin. Oncol., 1997;15-901. 10)Philip P.A., Zalupsky M, Vaitkevicins V.K., et al., Phase II study of gemcitabina and cisplatin in advanced or metastatic pancreatic cancer, Proc.ASCO 1999;18:274a 11)Heinemann V., Wilke H., Rosinger K., et al., Gemcitabina and cisplatin in the treatment of advanced and metastatic cancer: final results of a phase II study Proc. ASCO 1999: 18:274a. 12)Colucci G., Ricardi F., Giuliani F., et al., randomized trial of gemcitabine alone

CANCERUL UTERIN
Epidemiologie Este important faptul că neoplasmul endometrului este detectat incipient în cursul evoluţiei cu cel puţin 75% din cazurile noi limitate la uter la evaluarea clinică. In SUA pentru anul 2009 au fost estimate 42.160 de cazuri noi si 7780 de decese. Cancerul endometrului este cea mai frecventa malignitate ginecologica si justifica 6%din taota cvancerele la femei. Pentru a detecta cancerul uterin, este obligatorie o tehnica care sa poata preleva tesut endometrial. Frotiul Babes papanicolaou nu este un test de siguranta in cancerul endometrial ,desi un studiu retrospectiv a gasit o corelatie puternica intre citologia cervicala pozitiva si boala cu risc crescut ( tumora high-grade, invazie miometriala profunda) ca si un risc crescut de boala ganglionara. În România în 1996 incidenţa brută a fost de 7,2 la 100.000 de femei iar mortalitatea de 4,9 la 100.000 de femei. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost 13,6 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 3,7 la 100.000 de locuitori. Factori de risc 1. Obezitatea 2. Hipertensiunea arterială 3. Infertilitatea, femeile nulipare 4. Obezitatea 5. Diabetul zaharat 6. Boala ovariană polichistică 7. Istoric familial de cancer Tipuri histopatologice 89

I. Tumori epiteliale: 90% 1). Adenocarcinoame -67% 2). Adenoacantom- 10,3% - evoluţie favorabilă 3). Carcinom adenoscuamos 12,6% - evoluţie agresivă 4). Carcinom cu celule clare <1% - evoluţie agresivă 5). Carcinom scuamos - evoluţie agresivă 6). Carcinom seros papilar – 10% - evoluţie agresivă 7). Carcinom endometrioid papilar II. Tumori mezenchimale 5% - leiomiosarcoame III. Tumori mixte 3% - adenosarcoame IV. Tumori secundare 2% - metastaze - extensie directă de la col, ovar, colon Semne şi simptome: Scurgeri vaginale anormale, scurgere vaginală la femeile în postmenopauză sau cicluri menstruale abundente, prelungite, mărirea uterului. Diagnostic şi stadializare Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Stadiul I – 75% Tumoră limitată la corpul uterin Stadiul I a (T1a) – Tumoră limitată la endometru Stadiul I b (T1b) – Tumora invadează < 1/2 din miometru Stadiul I c (T1c) - Tumora invadează > 1/2 din miometru G1: bine diferenţiat G2: moderat diferenţiat G3: nediferenţiat Stadiul II – 11% - Tumora invadează corpul şi colul uterin dar nu depăşeşte uterul Stadiul II a (T2a) – Invazia numai a glandelor endocervicale Stadiul II b (T2b) – Invazia stromei cervicale Stadiul III - 11%: Tumora se extinde în afara uterului dar nu în afara pelvisului Stadiul III a (T3a) – Tumora invadează seroasa şi/sau anexa sau citologie peritoneală pozitivă Stadiul III b (T3b) – Tumora invadează vaginul Stadiul III c (T1-3 N1)–Metastaze ganglionare pelvine şi/sau paraaortice Stadiul IV - 3% - Cancerul se extinde în afara pelvisului sau invadează vezica sau mucoasa rectală. Stadiul IVa (T4) - Tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau/şi intestinale. Stadiul IVb (M1) – Metastaze la distanţă incluzând adenopatii intraabdominale şi/sau inghinale. Pentru stadializare se recomandă: • istoric, examen clinic complet, • hemoleucogramă, • examen sumar urină, uree, creatinină, glicemie, teste hepatice, • EKG, radiografia pulmonară, ecografia, • urografia, irigografia, • CT pelvin şi abdominal, MRI • laparotomie exploratorie cu toate datele obţinute la examenul histopatologic. TRATAMENT Indicaţie terapeutică Hiperplazia adenomatoasă atipică (boală premalignă) 90

La femeile în postmenopauză şi perimenopauză se recomandă histerectomia. La femeile în premenopauză se recomandă terapia progestaţională ciclică. Dacă după 3 luni de terapie progestaţională persistă leziunile premaligne se practica histerectomie. H.T. cu SOB – histerectomie totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală Stadiul I Se recomandă histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală La pacientele cu factori de risc pentru boală ocultă diseminată se practică stadializare chirurgicală. Factori de risc pentru boala ocultă: - grad histologic G2, G3 - tipuri histologice variante: carcinom papilar seros, carcinom papilar endometrioid, carcinom cu celule clare - G1 cu invazia miometrului > 50% şi a colului Stadializarea chirurgicală se focalizează pe 2 zone: cavitatea peritoneală şi ganglionii limfatici retroperitoneali. Constă în inspecţia atentă vizuală şi palpatorie, cu biopsia zonelor anormale ale peritoneului sau seroaselor. În absenţa unei diseminări evidente macroscopic se efectuează biopsii multiple (la întâmplare) peritoneale. Se iau probe citologice şi histologice din diafragm. Se înlătură o porţiune din diafragm. Se efectuează o limfadenectomie selectivă şi sistematică a ganglionilor pelvini şi paraaortici. Scopul primar al stadializării chirurgicale este de a furniza o evaluare exactă a extensiei bolii în momentul iniţierii tratamentului. Pentru pacientele cu boală limitată la uter stadiul I, fără factori de risc pentru boală ocultă (G1, invazia superficială a miometrului) tratamentul recomandat este histerectomia totală cu salpingoooforectomie bilaterală. Pacientele cu factori de risc prezenţi au o incidenţă a bolii recurente de 25%-40% şi necesită terapie adjuvantă, postoperatorie. Radioterapia pelvină postoperator se indică la pacientele cu factori de risc pentru recidivă locală: a) carcinoamele mucinoase, papilar seroase, papilar endometriale, b) invazia miometrului mai mult de 50% sau invazia stromei cervicale c) invazia limfovasculară d) invazia ganglionilor limfatici e) invazia întregii cavităţi uterine Doza totală de iradiere este de 40–50 Gy la întreg pelvisul. Radioterapie primară Deşi tratamentul chirurgical este tratamentul principal al carcinomului endometrial, radioterapia este de asemenea un tratament eficient pentru pacientele cu afecţiuni medicale inoperabile sau care au boală nerezecabilă. Pentru pacientele cu cancer uterin stadiul I şi stadiul II tratate numai cu radioterapie s-au raportat rate de supravieţuire de 75%- 85% şi rate ale recidivei locale de 10% -20%. La pacientele cu tumori papilar seroase rata de supravieţuire a fost de 43% şi nu a fost diferită de cea obţinută numai prin histerectomie. La pacientele cu tumori cu G1, G2, tumori care nu măresc uterul se recomandă tratament numai cu iradiere intracavitară. La pacientele cu tumori ce măresc cavitatea uterină, invazia colului sau G3 se recomandă radioterapie pelvină şi apoi iradiere intracavitară. Stadiul II a).La pacientele cu stadiul IIa la care nu există contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală se practică histerectomie radicală cu salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină. Dacă există metastaze ganglionare pelvine sau invazie parametrială ocultă se practică iradierea întregului pelvis cu 50 Gy asociat cu brahiterapie la 4-6 săptămâni de la operaţie. Dacă nu există invazie ganglionară sau parametrială se efectuează numai iradiere intracavitară 91

datorită riscului de recidivă locală. b).La pacientele stadiul IIb (cu extensie cervicală extinsă) care nu sunt candidate pentru histerectomie extensivă se efectuează radioterapia întregului pelvis cu 50 Gy. Dacă există invazie mare a colului se adaugă şi iradiere intracavitară. La 4-6 săptămâni de la iradiere se practică histerectomie simplă. Stadiul III. Stadiul IIIa şi IIIc în care există metastaze ovariene sau ganglionare se recomandă histerectomie abdominală totală, salpingo-ooforectomie bilaterală cu limfadenectomie periaortică şi pelvină. Se adaugă omentectomie atunci când există metastaze intraperitoneale sau anexiale. După intervenţie la 4-6 săptămâni se efectuează radioterapia întregului pelvis. În stadiul IIIb prin metastaze vaginale se recomandă iradierea externă a întregului pelvis şi iradiere intracavitară până la o doză totală de 7000-8000 cGy în punctul A şi 5000-6000 cGy în punctul B. Stadiul IV – Tratamentul în acest stadiu are rol paliativ deşi unii pacienţii cu stadiul IVa (invazia vezicii şi a rectului) pot fi vindecaţi. Stadiul IVa. Se recomandă radioterapia întregului pelvis cu o doză totală de 4500-5000 cGy şi iradiere intracavitară acolo unde este posibil tehnic. După terminarea iradierii acolo unde tehnic este posibil, sângerarea şi infecţia persistă se practică histerectomie totală cu salpingooforectomie bilaterală. Stadiul IVb. Se recomandă iradierea externă a întregului pelvis cu o doză totală de 4500- 5000 cGy. Se asociază chimioterapie cu agenţi hormonali sau agenţi citostatici. Acolo unde este tehnic posibil, persistă sângerarea sau infecţia în pelvis se recomandă histerectomie totală abdominală cu salpingooforectomie bilaterală. Tratamentul cancerului endometrului numai prin Radioterapie Rezultatele postradioterapie sunt mai slabe decât cele după tratament chirurgical sau tratament combinat radioterapie asociată cu tratament chirurgical. Radioterapia izolată trebuie rezervată pentru pacientele cu risc medical crescut şi pentru cele cu tumori pelvine extinse ce nu se pot opera. Supravieţuirea la 5 ani a fost pentru stadiul I de 69%, pentru stadiul II de 47% şi 18% pentru stadiul III. Chimioterapia şi terapia hormonală Este indicată în boala recidivantă sau metastatică. a)La pacientele cu G1 şi receptori progesteronici pozitivi(+) se recomandă terapie hormonală (rată de răspuns 40%) b)La pacientele cu G2, G3 şi receptori progesteronici negativi(-) se recomandă chimioterapie. Megace (Megestrol acetat) 80-160mg/zi a produs răspunsuri obiective între 15-40% la pacientele cu tumori bine diferenţiate (G1) cu metastaze numai în plămâni şi cu un interval lung fără semne de boală de la terminarea tratamentul iniţial. Majoritatea pacientelor cu boală avansată şi recidivată au tumori anaplazice cu absenţa RE şi RP şi care nu răspund la terapia hormonală. Chimioterapia Cele mai active droguri sunt cisplatinul, paclitaxelul, doxorubicina şi carboplatinul. -tabel nr. 26 Scheme de chimioterapie: 1. Taxol 175 mg/m2 iv în 3 ore ziua 1 Carboplatin AUC 6 iv în 1 ora ziua 1 Se repetă la 21 de zile ----------------------------------------------------------------------------2. Cisplatin 50 mg/m2 ziua 1 Doxorubicină 60 mg/m2 ziua 1 92

Se repetă la 21 de zile. ----------------------------------------------------------------------------3. Docetaxcel 75mg/m2 iv in 250ml SF Carboplatin AUC 5 iv in 250ml SF Se repeta la 3 saptamini Prognostic 1.Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu cât stadiul este mai avansat cu atât supravieţuirea este mai mică: std. I - 87%, std. II - 71%, std. III – 50%, std. IV – 9% 2.Gradul histologic şi invazia miometrială. Pe măsură ce creşte gradul histologic creşte riscul invaziei miometriale, al invaziei ganglionare şi al metastazelor hematogene. 3.Tipul histologic. Prognosticul este din ce în ce mai nefavorabil în funcţie de tipul histologic în următoarea ordine: adenoacantom, carcinom adenoscuamos, carcinom cu celule clare şi carcinom cu celule mici. 4. Invazia spatiului vascular constituie un factor prognostic nefavorabil. 5. Prezenţa receptorilor hormonali estrogenicii şi progesteronici se asociază cu un prognostic favorabil 6. Aneuploidia se asociază cu un risc crescut de recidivă. Supravieţuirea la 5 ani este de: 90% pentru stadiul I, 75% pentru stadiul II, 50% pentru stadiul III 10% pentru stadiul IV. Urmărirea. Se recomandă examen clinic abdominal şi pelvin, examen citologic Papanicolaou la 3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni în următorii 3 ani. Se recomandă radiografie pulmonară, CT abdominal anual sau în funcţie de simptomatologie. SARCOAMELE UTERINE 2-5% din tumorile uterine iau naştere din stroma endometrului şi din miometru. -tabel nr. 28 Clasificare histologică Homologe: Leiomiosarcoame – evoluţie nefavorabilă Sarcoame stromale – evoluţie favorabilă Myoză stromală endolimfatică Angiosarcom Fibrosarcom Heterologe: Rabdomiosarcom - evoluţie nefavorabilă Condrosarcom – evoluţie nefavorabilă Osteosarcom Liposarcom Stadializare Similară cu a carcinomului uterin TRATAMENT Indicaţie terapeutică Stadiul I şi II Se recomandă histerectomie totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală. Se asociază radioterapia 93

postoperatorie şi chimioterapie sistemică datorită numărului crescut de metastaze ganglionare şi la distanţă. Stadiul III Tratament chirurgical de citoreducţie a tumorii centrale pentru ameliorarea sângerării şi durerii, fără a se face o citoreducţie agresivă datorită riscului sângerării. Se asociază radioterapie asociată cu chimioterapie sistemică. Chimioterapia Cele mai active citostatice sunt Cisplatinul, Ifosfamidă şi Doxorubicină. ----------------------------------------------------Cisplatin 100 mg/m2/zi, i.v ziua 1 Ifosfamidă 1,5g/m2/zi, i.v zilele 1-5 Se repetă la 21 de zile. -----------------------------------------------------Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua 1 Gemcitabina 800mg/m2 iv, ziua 1 Se repetă la 21 de zile. Supravieţuirea este: < 50% pentru stadiul I, 10% pentru stadiul II 0% în stadiul III 0% în stadiul IV BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.168-173. 2).Thigen T, Bady M, Alvarez R, et al: oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose response study by the Gynecologic Oncology Group. J.Clin.Oncol.1999,17:1736-1744. 3).Poplin EA, Lin J, Delmore S, Et al: Phose II trial of oral etoposide in recurrent or refractory endometrial carcinoma (SWOG 9212). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17:373a. 4).Mohan DS, et al. Long term antroes of therapeutic pelvic lymphoadenectomy for stage I endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol.1998,70;165. 5).Crosmann WT. Endometrial cancer: incidence, prognostic factors, diagnosis, and treatment. Semin. Oncology 1997:S1-24;140-150. 6).Burke T.W., Gershenson DM, Morris M, et al. Postoperaţive adjuvant Cisplatin, doxorubicin, and ciclofosfamide (PAC) Chemoterapy în women with high-risk endometrial carcinoma. Gynecol Oncol.1994;55;47-50. 7).Berman M.L., McHale M.T., Uterus, Gynecologic Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp. 951-965. 8).Barakat R.R., Greven K., Thigpen J.T., Endometrial cancer, Gynecologic Malignancies in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp. 391-410. 9).Benedet J.L., Miller D.M., Gynecologic Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp. 537-562. 10).Byers L.J., Fowler J.M., Twiggs L.B., Uterus in Clinical Oncology, M.D. Abeloff, J.O.Armitagge, A.S. Lichter (eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp.1987-2015. 11).Burke T.W., Eifel P.J., Muggia F.M., Cancers of the Uterine Bod in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg (eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp. 1573-1593. 94

12).Farias-Eisner R.P., Berek J.S., Gynecologic Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A. Casciato, B.B. Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000 pp.238-268.

CANCERUL COLULUI UTERIN
Epidemiologie In SUA pentru 2008 au fost estimate 11.070 de cazuri noi si 3870 de decese. In UE incidenta bruta a cancerului de col este 13,2/100.000 de femei /an iar rata mortalitatii brute este de 5,9/100.000 de femei /an. Cancerul colului uterin reprezintă, pentru femeile între 20-40 ani a două cauză de deces prin cancer, după cancerul sânului. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 38,98 la 100.000 de femei, iar mortalitatea de 15,19 la 100.000 de femei, fiind pe locul 2 după cancerul sânului. Factori de risc 1.Comportamentul sexual a)-Primul act sexual la vârstă mică. b)-Prima sarcină la vârstă mică. c)-Parteneri sexuali multipli. d)-Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive. Paritatea inalta a fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indifferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina(19). Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat ≥ 10 ani riscul general a fost de 4,03(20). Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii(21). Femeile care au început activitatea sexuală înainte de vârsta de 16 ani şi femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecţie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) şi de apariţie a cancerului colului uterin. Se recomandă examen ginecologic regulat de la debutul activităţii sexuale sau de la vârsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin. 2. Infecţia cu HPV In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%. In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecţia cu virusul papiloma uman (HPV) în special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezintă un factor de risc important. Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut istoric pozitiv de fumator(15,16). Unele paciente cu infectie HPV pare sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de sreening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau cresteri precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 95

iar leziunile canceroase de de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18. Dintr-un milion de teste Papanicolaou(Pap) raportate ca leziuni intraepiteliale scuamoase cervicale low grade(LSIL) in SUA, 15% sunt determinate de HPV tip 6 sau tip 11. Aproximativ 50% din leziunile vaginale, vulvare si epiteliale existente(prevalenta) adapostesc HPV tip 6 sau 11. In total 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18.. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particle asemanatoare virusului(VLP-virus like particle care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-SmithKline(Belgia). Deorece VLP sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previne intrarea si infectarea cu HPV a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul produs de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 ai HPV tip 16 si 18 si dintrun adjuvant( saruri de aluminiu si monofosforil lipidul A). Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca pinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP –ul HPV tip 6, 11, 16, 18, iar adjuvantul este o sare de aluminu. In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40µg per doza, intr-o perioda de 6 luni. Exista acum un vaccin care protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut. La femeile care nu au fost niciodata infectate cu HPV, vaccinul protejeaza impotriva 7 din 10 cazuri de col uterin, este sigur, foarte efficient si are putine efecte secundare. I.Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN). Se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare, activitate mitotică crescută. Gradul neoplaziei este determinat pe baza activităţii mitotice, proliferării celulare imature şi atipiei nucleare. Se subclasifică în CIN gradul I sau displazie uşoară, CIN gradul II sau displazie moderată şi CIN gradul III sau displazia severă şi carcinomul in situ. CIN poate progresa la cancer invaziv, poate staţiona perioade nedefinite sau poate regresa. Regresia spontană apare în CIN I şi este rară în CIN II şi CIN III. La conferinţa NCI din 1988 s-a propus sistemul de clasificare Bethesda care cuprinde: a). ASCUS-Atypical squamous cells of undetermined significance b). Leziune intraepitelială scuamoasă (SIL) low grade ce include CIN I şi atipia citologica asociata infecţiei cu virusul papiloma uman. c). Leziune intraepiteliale scuamoase (SIL) high grade ce include CIN II şi CIN III si carcinomul in situ d). Carcinomul scuamos invaziv. II Adenocarcinomul in situ (AIS). Glandele endocervicale normale sunt înlocuite prin celule columnare înalte, neregulate, activitate mitotică crescută, dar nu există invazie stromală. AIS este frecvent multifocal iar conizaţia nu constituie o intervenţie terapeutică sigură. 20%-50% din femeile cu AIS au CIN. III Carcinomul microinvaziv. Pronfuzimea invaziei trebuie măsurată cu un micrometru de la epiteliu până la cel mai profund punct al invaziei. Leziunile care au invadat < 3mm sunt încadrate la std.I-A1 şi rareori metastazează. Leziunile ce au invadat stroma între 3-5 mm sunt încadrate la std.IA2 şi metastazeză în ganglionii pelvini în 5% - 10%. Termenul de microinvaziv nu se aplică la adenocarcinom, aici existând numai termenul de AIS sau adenocarcinom invaziv. 96

IV Carcinomul invaziv cu celule scuamoase reprezintă 80% - 85% din toate cancerele colului uterin. Are 3 varietăţi: a) carcinomul scuamos cu celule mari nekeratinizat, este cel mai frecvent b) carcinomul scuamos cu celule mari keratinizat c) carcinomul cu celule mici are prognostic mai prost ca cel cu celule mari d) carcinomul anaplazic cu celule mici prezintă secreţii neuroendocrine intracelular şi are un prognostic prost V. Adenocarcinomul reprezintă 15-20% din cancerele colului uterin. VI. Carcinomul adeno scuamos VII. Foarte rar mai pot apare: adenosarcoame, leiomiosarcoame, limfoame, melanom malign VIII.Tumori metastatice de la colon, sân, sau alte sedii, sunt extrem de rare. Ritmul in care un cancer invaziv se dezvolta din CIN deobicei este lenta, masurata in ani si probabil decade(4). Aceasta istorie naturala lunga ofera oportunitate pentru screening de a detecta efectiv acest process in timpul fazei preinvaziva, astfel permitind tratamentul timpuriu si vindecarea. Deoarece multe din aceste leziuni preinvazive(in special LSIL) nu ar progresa niciodata la cancer invaziv(5-7) screeningul urmareste riscul conducerii la tratament a femeilor care nu necesita sa fie tratate. Factorul etiologic principal in dezvoltarea cancerului preinvaziv si invaziv este infectia cu tipuri specifice de HPV care este transmisa prin contact sexual. Astfel femeile inactive sexual rareori dezvolta cancer cervical, in timp ce femeile active sexual de la o varsta timpurie cu parteneri sexuali multipli, au un risc foarte crescut. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV(8-11). Multe femei cu infectie HPV totusi niciodata nu dezvolta cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara darn u suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv(12). Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta (pentru albe mortalitatea maxima este intre 45 si 70 ani) prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printer femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau mai rau.Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv(4,7,13). Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invasive sunt gradte histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este u n diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat(1). CIn 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil. CIN 3 este prin urmare un punct final mai riguros pentru trialurile clinice. 3. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancerul scuamos al colului uterin(1,16,17). Riscul creste cu durata si intensitatea fumatului. Studii case-control ale femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare(17,18). Există studii care arată şi contrariul. 4. Dieta Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col , dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare Semne şi simptome: în stadiul incipient este asimptomatic; apoi apar scurgere vaginală, sângerare vaginală în postmenopauză, sângerare postcoit. Screening se face prin examenul citologic Babes Papanicolaou care este un test screening şi nu test diagnostic. Colegiul American al obstetricienilor şi ginecologilor (ACOG) şi Societatea Americană de Cancer recomandă: la femeile care sunt sexual active sau au împlinit vârsta de 18 ani trebuiesc efectuate anual examenul clinic pelvin şi examenul citologic. Dacă 3 ani la rând examenul 97

este normal, testul citologic Papanicolaou poate fi efectuat mai rar (la 3 ani). Atat incidenta cat si mortalitatea prin cancer al colului uterin au scazut dramatic in populatiile in care s-a introducs programele screening bine conduse. Reducerile in incidenta si mortalitatea prin cancer al colului uterin au fost proportionale cu intensitatea screeningului. Riscul de aparitie a cancerului de col uterin a fost de 3-10 ori mai mare la femeile care nu au facut screening. In present US Food and Drug Administration(FDA) a aprobat testul Hybrid Capture 2(HC2) pentru depistarea DNA HPV, desemnt sa depisteze cele 13 tipuri de HPV carcinogene. HC2 este aprobat pentru utilizare in 2 contexte:1). ca un test secundar(triaj) dupa un rezultat citologic echivoc de celule scuamoase atipice cu semnificatie nedeterminata(ASCUS) si 2). pentru screening primar in conjunctie cu citologia cervicala pentru femeile de 30 ani si peste aceasta varsta. Femeile care sunt negative prin citologie si test HPV au un risc extrem de scazut pentru CIN 2 sau CIN 3 si prin urmare trebuie sa li se faca screening mai rar. Screeningul mai frecvent deodata la 3 ani nu amelioreaza smnificativ sensibilitatea dar creste costurile si supratratamentul. Diagnostic şi stadializare. Cancerul colului uterin este singura neoplazie din sfera ginecologică care este încă stadializat numai clinic. Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă: istoric, examen clinic, examenul genital şi tuşeu rectal, hemoleucograma completă, teste hepatice, teste renale, radiografie pulmonară, urografie, irigografie, cistoscopie, sigmoidoscopie, echografie abdominală, scintigrafie osoasă, CT pelvin, MRI. Diagnosticul este confirmat histopatologic. Erori frecvente in diagnosticul si managementul malignitatilor ginecologice 1. Neefectuarea unui istoric si examen fizic complet 2. Supraaprecierea examinarilor paraclinice si subaprecierea suspiciunii clinice si datelor clinice 3. Neefectuarea unui examen pelvin ca parte a unei examinari initiale. 4. Absenta celulelor endocervicale pe frotiul Pap poate indica ca nu s-a recoltat proba din jonctiunea scuamocolumnara(unde iau nastere cancerele colului uterin) si i nu este un frotiu adecvat, prin urmare trebuie repetat. 5. Leziunile vizibile de pe col trebuie biopsiate sau trimise pentru colposcopie urgent. Testul Pap nu este un test diagnostic bun pentru cancerele invazive deorece singerarea si inflamatia pot impidica patologul sa citeasca frotiul. 6. Scurgerile si sangerarea anormala vaginala necesita ca pacienta sa fie examinata pelvin. Multe paciente trimise cu diagnosticul de cancer al colului uterin nu au efectuat examen pelvin deorece s-a presupus ca simptomatlogia s-ar datora unei infectii sau menstruatii anormale. Diagnostic diferential 1. Cancer de endometru 2. Melanom primar sau metastatic 3. Tumori epiteliale sau non-epiteliale ale ovarului. Stadializare FIGO;TNM Tx : Tumora primara nu poate fi evaluata T0 : Nu exista dovada unei tumori primare Stadiul 0 (Tis) - Carcinom in situ, carcinom intraepitelial, carcinom preinvaziv Stadiul I - Carcinomul este strict limitat la col (extensia la corpul uterin nu trebuie luată în considerare) Stadiul IA - Cancerul invaziv este identificat numai microscopic. Toate leziunile macroscopice chiar cu invazie suprficiala sunt stadializate IB Invazia stromală nu este mai profundă de 5 mm şi mai largă de 7mm. Stadiul IA1(T1a1NoMo) -Invazia măsurată a stromei nu este mai profundă de 3 mm şi mai largă de 7 mm. Stadiul IA2 (T1a2NoMo) –Invazia măsurată a stromei depăşeste în profunzime 3 mm dar este mai mică de 5 mm şi nu este mai largă de 7 mm. 98

Stadiul I B - Leziune clinică limitată la col sau leziuni microscopice mai mari ca IA2 Stadiul I B1(T1b1NoMo) - Leziunea clinică nu este mai mare de 4 cm in diametrul cel mai mare Stadiul I B2 (T1b2NoMo) - Leziunea clinică este mai mare de 4 cm in diametrul cel mai mare Stadiul II Carcinomul se extinde în afara colului dar nu se extinde la pereţii pelvini sau 1/3 inferioara a vaginului. Carcinomul invadează vaginul în 2/3 superioare. Stadiul IIA (T2aNoMo)- Invazia vaginului în 2/3 superioară; nu există invazie evidentă a parametrilor. Stadiul IIB (T2bNoMo)- Invazia parametrială evidentă Stadiul III Carcinomul s-a extins la peretele pelvin. La examenul rectal nu există spaţiu liber între tumoră şi peretele pelvin. Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului.Toate cazurile de hidronefroză sau rinichi nefuncţional se includ dacă nu există alte cauze. Stadiul IIIA (T3aNoMo)– Nu există extensie la peretele pelvin. Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului Stadiul IIIB T3bNoMo – Extensie la peretele pelvin şi/sau T1-3 N1Mo hidronefroza sau rinichi nefuncţional Stadiul IV Carcinomul a depăşit peretele pelvin sau a invadat clinic mucoasa vezicii sau a rectului. Edemul bulos nu permite alocarea la stadiul IV. Stadiul IVA (T4a oriceN Mo)– extensia la organele adiacente:mucoasa vezicii urinare, rectale. Stadiul IVB(oriceT oriceN M1) – extensia la organele la distanţă. TRATAMENT Indicaţie terapeutică Boala preinvazivă(Stadiul 0) a).Se recomandă criochirurgia, terapia cu laser sau electroexcizia dacă: -întreaga zonă de transformare a fost vizualizată colposcopic -biopsiile dirijate sunt concordante cu rezultatele testului Papanicolaou. -chiuretajul endocervical este negativ -nu există suspiciune de invazie ocultă la examenul citologic sau colposcopic. Recidivele apar la 10-15%. b). Conizaţia se recomandă atunci când nu se întrunesc aceste criterii. Rata de vindecare este mai mare de 90%. Urmărirea se face prin test Papanicolaou şi chiuretajul endocervical la 3 luni timp de 1 an şi apoi anual. Stadiul I A (I A1 şi I A2) Tratamentul standard este cel chirurgical. Stadiul I A1 Se recomandă histerectomie simpla sau extrafasciala. In cazul invaziei spatiului limfovascular se recomanda histerectomie radicala modificata asociata cu limfadenect5omie pelvina. La pacientele cu invazie ganglionara pelvina se recomanda asocierea chimioradioterapiei concomitente. La pacientele care doresc copii se indică conizaţia. În acest caz marginile conizaţiei trebuie să fie libere de boală invazivă sau preinvazivă. Urmărirea acestor paciente este intensivă cu test Papanicolaou, colposcopie şi chiuretaj endocervical la 3 luni timp de 1 an. Stadiul I A2 Se recomandă histerectomie radicală modificată cu limfadenectomie pelvină bilaterală deoarece riscul metastazelor ganglionare pelvine este de 5-8%. Rata de vindecare depăşeşte 95%. La pacientele care au probleme medicale serioase sau contraindicaţii pentru tratamentul chirurgical şi stadiul IA2 se pot trata prin radioterapie intracavitară si radioterapie externa pelvina(doza totala in punctul A=70-80Gy) cu rată de vindecare de 100% pentru cancerul in situ şi 96% pentru stadiul IA. Stadiul I B (I B1 şi I B2) şi IIA Metastazele ganglionare pelvine apar la 15%-25% din pacientele cu stadiul I B dar mai frecvent în stadiul I B2 ca în stadiul I B1. Tratamentul optim este histerectomia radicală şi limfadenectomie pelvină bilaterală plus biopsia ganglionilor paraaortici. Prin operaţie se înlătură colul, corpul uterin, ţesutul paracervical şi paravaginal, ½ superioară a vaginului şi excizia ganglionilor limfatici iliaci comuni, externi şi interni. 99

Un avantaj al operaţiei este prezervarea ovarelor la persoanele tinere. Dacă la examenul histopatologic al piesei operatorii există factori de risc ca: tumoră în sau lângă marginea chirurgicală, metastaze ganglionare pelvine, invazia limfovasculară, tumoră mai mare de 5 cm diametru atunci va trebuie să se asocieze chimioradioterapie concomitenta externă şi intracavitară la tratamentul chirurgical. Radioterapia primară plus chimioterapie pe baza de cisplatin poate fi utilizată cu şanse egale de vindecare. La pacientele în vârstă cu probleme medicale coexistente care cresc riscul complicaţiilor intraoperatorii sau postoperatorii cu tumori mai mari de 5 cm se recomandă Radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin. Tratamentul constă din iradierea întregului pelvis asociat cu brahiterapia intracavitară a uterului, canalului endocervical şi fornixului vaginal. Radioterapia pelvină asigură iradierea omogenă a întregului pelvis doza totală fiind de 4500-5500 cGy în doză zilnică de 150-200cGy, 5 zile/săptămână. La terminarea tratamentului tumora primeşte 7500-8500 cGy, iar pelvisul 5500-6500 cGy. Brahiterapia tratează porţiunea centrală a tumorii. Secvenţa celor 2 modalităţi terapeutice este dată de volumul tumoral şi calibrul vaginului. Radioterapia asociată cu tratamentul chirurgical se recomandă la pacientele cu tumori în «butoiaş», mai mari de 6 cm în diametru şi în caz de extensie endometrială a tumorii(IB2 si IIA >4 cm). La aceste cazuri se recomandă radioterapia externă plus brahiterapie iar la 6-10 săptămâni se intervine chirurgical, efectuându-se histerectomie extrafascială. Stadiul II B şi III. Radioterapia este tratamentul preferat deoarece prin tratament chirurgical nu se pot obţine margini de rezecţie adecvate. Pacientele trebuiesc tratate cu Radioterapie în doză maximă (8500 cGy) eliberată atât extern cât şi prin brahiterapie. Chimioterapia concomitentă cu Cisplatin şi 5 FUR a redus riscul de deces cu 20-40% si se asociaza obligatoriu la tratamentul radioterapic. Stadiul IV şi boala recidivantă. Pentru tumorile extinse la rect sau vezică se recomandă radioterapie agresivă urmată uneori de intervenţie chirurgicală. Exenteraţia pelvină trebuie considerată dacă la 3 luni de la terminarea radioterapiei persistă boală centrală şi dacă tumora nu este fixată la peretele pelvin. La pacientele cu boală recidivantă sau tumoră fixată la peretele pelvin care nu sunt adecvate pentru tratament chirurgical se recomandă radioterapie interstiţială cu implantare de I125. Radioterapia paliativă este indicată în metastazele ganglionare, pulmonare şi osoase. Doza de iradiere este de 30 Gy în 10 fracţiuni. Carcinomul recidivant 1. Recidivă după tratament chirurgical. Poate fi recidivă centrală (la nivelul vaginului) sau recidivă la peretele pelvin. Prognosticul este mai bun pentru pacientele cu recidivă centrală. Tratamentul recomandat este radioterapia externă agresivă. Rata supravieţuirii la 5 ani este între 20-40%. 2. Recidivă după iradiere definitivă. În funcţie de extensia bolii se recomandă histerectomie anterioară, exenteraţie anterioară sau exenteraţie pelvină totală. Invazia peretelui pelvin constituie o contraindicaţie pentru exenteraţie. Edemul unilateral al piciorului, dureri de tip sciatic şi obstrucţia ureterală indică invazia tumorală a peretelui pelvin şi boală nerezecabilă. Carcinom al colului uterin găsit la examen histopatologic după histerectomie simplă. La pacienţii trataţi prin histerectomie simplă şi la care se găseşte carcinom invaziv se recomandă: a) Dacă la examenul histopatologic se constată carcinom microinvaziv (I A) nu se recomandă tratament suplimentar. b) Dacă se constată carcinom invaziv (I B) cu margini libere de tumoră se recomandă iradiere pelvină cu o doză totală de 5000 c Gy la 6 săptămâni de la operaţie c) Dacă se găseşte boală microscopică sau macroscopică extinsă la marginile de rezecţie se recomandă iradierea întregului pelvis plus brahiterapie intravaginală. Tratamentul se începe la cel mult 6 săptămâni după efectuarea histerectomiei. Chimioterapia este indicată concomitent cu radioterapia pentru stadiul IB, II b, III şi IV a şi ca tratament paliativ pentru boală recidivantă şi metastaze la distanţă. 100

1) Cisplatin 50-75 mg/m2/zi i.v. ziua 1, Se repetă la 21 de zile 2) Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Taxol 175 mg/ m2/zi i.v. ziua 1 Se repetă la 3 săptămâni -------------------------------------------------------------------------------3) Carboplatin AUC 5 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Paclitaxel 175 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Se repetă la 28 zile. -------------------------------------------------------------------------------. 4) Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4 Gemcitabina 1000 mg/m2/zi iv. zilele 1 si 8 Se repetă la 28 de zile. Evolutie Diseminarea tumorii se face prin: 1. Extensie directa la tesuturile locale: vagin, tesut paracervical si paravaginal, parametre, vezica urinara si rect. 2. Extensia pe cale limfatica in ganglionii iliaci externi, hipogastrici, ganglionii iliaci comuni si paraaortici. 3. Diseminarea pe cale sanguina: metastaze osoase, pulmonare, hepatice, cerebrale. Complicatii 1. Hemoragii 2. Metastaze pulmonare si hepatice 3. Insuficenta renala prin obstructia bilaterala a ureterelor 4. Ocluzie intestinala prin carcinomatoza peritoneala 5. Edem si tromboflebita a membrelor inferioare datorita compresiunii tumorale pelvine. 6. Dureri osoase si pelvine datorita invaziei tumorale. Prognostic Factorii prognostici: 1.Stadiul clinic este indicatorul prognostic cel mai important. Cu cât stadiul este mai avansat cu atât supravieţuirea este mai mică: stadiul 0- 100%, stadiul I - 80%, stadiul II - 60%, stadiul III - 30%, stadiul IV-5% 2.Invazia ganglionilor limfatici are un prognostic nefavorabil. Cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare cu atât supravieţuirea este mai mică. Nr. Ggl. pelvini invadaţi Supravieţuire la 5 ani 1 ggl. 62% 2 ggl. 36% 3-4 ggl. 20% ≥ 5 ggl. 0% 3.Mărimea tumorală. În cadrul aceluiaşi stadiu cu cât tumora este mai mare cu atât riscul recidivelor locale este mai mare. Pentru stadiul I B şi IIA Mărimea tumorală(cm). Riscul de recidivă la 10 ani ≤ 2 cm 5% 2,1- 5 cm 15% > 5 cm 35% 101

4.Markerii histologici. Carcinomul scuamos cu celule mici are un prognostic nefavorabil. Tumorile slab diferenţiate au un prognostic grav. Marginile vaginale pozitive, parametre pozitive şi extensia la endometru sunt factori prognostici nefavorabili. 5.Statusul de performanţă ECOG 3,4 şi anemia sunt factori prognostici nefavorabili. Supravieţuirea la 5 ani Stadiul Supravieţuirea la 5 ani Stage I Stage II Stage III Stage IV 85% 55-60% 25-30% 5-10%

Urmărirea se face prin examen clinic, ginecologic, examen citologic Babeş Papanicolaou la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în următorii 3 ani şi apoi anual. Radiografie toraco-pulmonara trebuie efctuata anual. Analizele biochimice si hemoleucograma efectuate bianual sunt optionale. Examinări radioimagistice (TAC/MRI) se recomandă la pacientele cu boala persistenta sau recidivanta. Biopsia se recomandă în funcţie de simptomatologie, urmata de terapia de salvare in cazuri selectate de recidiva tumorala. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.163-167. 2).Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al: Cisplatin, Radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage I B cervical carcinoma. N. Engl. J.M. 1999,340: 1154-1161. 3).Landoni F, Manco A, Colombo A, et al: Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stagy I B-IIA cervical cancer. Lancet 1997,350;535. 4).Rase P, Bundy B, Watkins E, et al: Concurrent Cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.N.Engl.J.Med.1999,340;1144-1153. 5).Thomas G, Dembo A, Ackerman I, et al: A randomized trial of standard VS partially hyperfractionated radiation with or without concurrent 5-fluorouracil în locally advanced cervical cancer.Gynecol.Oncol.1998,69:137-145. 6).Verschraegen CF, LevyT, Llerena E, et al: Phase II study of CPT-11 (irinotecan) in refractory squamous cell carcinoma of the cervix.J.Clin.Oncol.1997,15;625-631. 7).Berman M.L., McHale M.T., Gynecologic Neoplasm’s in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp 932-950. 8). Chi D.S., Lanciano M., Kudelka A.P., Gynecologic Malignancies in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp.361-430. 9).Benedet J.L., Miller D.M., Gynecologic Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp.537-562. 10).Elkas J.C., Farias-Eisner R., Berek J.S., Cervix, Vulva, and Vagina in Clinical Oncology, M.D. Abeloff, J.O. Armitagge, A.S. Lichter (eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp. 19461986. 11).Eifel P.J., Berek J.S., Thigpen J.T., Cancer of the Cervix, Vagina, and Vulva in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg (eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp.1526-1572. 12). Farias-Eisner R.P., Berek J.S., Gynecologic Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A. Casciato, B.B. Lowitz, (eds), Lippincott Williams & Wilkins, 2000 pp. 238-268. 13. Schiffman MH, Bauer HM, Hoover RN, et al.: Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 85 (12): 102

958-64, 1993. 14. Brisson J, Morin C, Fortier M, et al.: Risk factors for cervical intraepithelial neoplasia: differences between low- and high-grade lesions. Am J Epidemiol 140 (8): 700-10, 1994. 15. Brinton LA: Epidemiology of cervical cancer--overview. IARC Sci Publ (119): 3-23, 1992. Brock KE, MacLennan R, Brinton LA, et al.: Smoking and infectious agents and risk of in situ cervical cancer in Sydney, Australia. Cancer Res 49 (17): 4925-8, 1989. 16. Ho GY, Kadish AS, Burk RD, et al.: HPV 16 and cigarette smoking as risk factors for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia. Int J Cancer 78 (3): 281-5, 1998. 17. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer.: Cervical carcinoma and reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer 119 (5): 1108-24, 2006. 18. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, et al.: Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 359 (9312): 1085-92, 2002. 19. Appleby P, Beral V, Berrington de González A, et al.: Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 370 (9599): 1609-21, 2007. 20. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, et al.: Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 91 (3): 252-8, 1999. 21. Nasiell K, Roger V, Nasiell M: Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 67 (5): 665-9, 1986. 22. Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ: Biologic course of cervical human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 69 (2): 160-2, 1987 23. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, et al.: Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 92 (4 Pt 2): 727-35, 1998. 24. Bosch FX, Manos MM, Muñoz N, et al.: Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87 (11): 796-802, 1995 25. Wallin KL, Wiklund F, Angström T, et al.: Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N Engl J Med 341 (22): 1633-8, 1999. 26 .Alani RM, Münger K: Human papillomaviruses and associated malignancies. J Clin Oncol 16 (1): 330-7, 199827. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189 (1): 12-9, 1999 28.Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al.: Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 338 (7): 423-8, 1998. 29.Arends MJ, Buckley CH, Wells M: Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 51 (2): 96-103, 1998

CANCERUL OVARIAN
Epidemiologie Cancerul ovarian reprezintă 4% din toate cancerele diagnosticate şi determină 5% din toate decesele prin cancer. Nu există nici o ameliorare în supravieţuire în ultimii 30 de ani deoarece 65%-70% din toate cazurile sunt diagnosticate în stadiul III şi IV de boală. Cancerul ovarian este a sasea cauza de cancer la femeile din Europa(5% din toate cazurile de cancer) In Europa se estimeaza ca anual sunt diagnosticate 61.000 de cazuri 39.000 de decese pin cancer ovarian. Riscul tumorilor epiteliale ovariene creste cu varsta, majoritatea aparind la femeile in peri sau postmenopauza.Tumorile de origine germinala sau embrionica sunt mai frecvente la femeile tinere. Mortalitatea generala a crescut timp de mai multi ani dar apoi s-a oprit la sfarsitul anilor 1980. Incidenta bruta in UE este de 18/100.000 de femei pe an si mortalitatea de 1212/100.000 de femei pe 103

an. Varsta medie la diagnostic este de 63 de ani. Incidenta creste cu varsta si atinge un peak in decada a 8 a. Pentru cancerul ovarian supravietuirea este in general scazuta. In Europa supravietuirea relativa a fost de 66%, 45% si 37% la 1, 3 si respectiv 5 ani de la stabilirea diagnosticului. Supravituirea la 5 ani excelenta a fost raportata pentru tumorile germinale la fetite(92%) si la adolescente si femeile tinere(95%). În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 14,18 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 7.33 la 100.000 de locuitori. Factori de risc 1. Varsta: Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta. Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a . Cu exceptia formelor ereditare de boala cancerul ovarian epitelial este necunoscut inainte de 4 de ani. 2. Caraceristici genetice: aproximativ 5%-10% din cancerele epiteliale ovariene rezulta dintr-o predispozitie ereditara si au fost identificate tri paternuri distincte: a). Sindromul cancerului ovarian specific de sediu(10%-15%) din toate cazurile. Factorul de risc cel mai important pentru cancerul ovarian este un istoric familial de cancer ovarian la rudele de gradul I(mama, fiica sau sora). Aceste femei au 4%-7% sansa pe viata de a dezvolta cancer ovarian epitelial pina la varsta de 70 de ani cu un risc relativ de 3,1. Cel mai mare risc apare la femeile cu 2 sau 3 rude de gradul I cu cancer ovarian epitelial(Stratton 1998). La majotitatea familiilor afectate s-au gasit mutatii ale genei BRCA1. b). Sindromul cancerului san-ovar Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne. Sindromul ereditar s-ar datora mutatiei cromozomiale 17q 12-21 de pe gena BRCA1(81% din cazuri) si mai putin mutatiei cromozomului 13q de pe gena BRCA2. Modul de transmitere este autosomal dominant cu penetranta variabila, ceea ce implica ca o singura alela mutanta este suficienta pentru a promova cancerul de san sau de ovar si fiecare copil are 50% sanse de a mosteni o alela mutanta. La aceste familii riscul de cancer de san este de 35%-85% si pentru cancerul ovarian de 15%-60%. c. Sindromul Lynch II sau Sindromul cancerului colorectal nonpolipoid ereditar.(HNPCC) In HNPCC riscul crescut pentru cancer ovarian este asociat cu un exces de cancere colorectale si endometriale(Lynch 1998). Acest sindrom s-ar datora unui defect mostenit in una din cele patru gene de reparare neadecvata al ADN(hMSH2, hPMS1, hMLH1, hPMS2). Riscul pentru cancer ovarian a fost 12% si pentru cancer colorectal de 80%. Ooforectomia profilactica Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica. Beneficiul potential al testarii genetice pentru mutatii BRCA includ identificarea femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian si cancer al sanului, permite maximizarea masurilor de supraveghere pentru detectare incipienta a bolii, posibilitatea de a oferii profilaxie chirurgicala introducerea interventiilor farmacologice si a stilului de viata. In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit. Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila. Numeroase rapoarte au descris aparitia cancerului peritoneal primitiv, similar cancerului ovarian la 1,8%-10,7% din pacientele care au suferit ooforectomie profilactica. Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal. Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice. 3. Caracteristici hormonale Utilizarea de hormoni exogeni pentru simtomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de 104

contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian. Exdcesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian. 4. Caracteristici de mediu Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian. Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian. Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana. La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in sopecial pentru tumorile mucinoase. Screening Screeningul in cancerul ovarian nu a dovedit ca reduce mortalitatea in populatia generala si nu este in prezent recomandat. Statistic prevalenta scazuta a cancerului ovarian in populatia generala(0,04%) face aproape imposibil screeningul eficient. S-ar recomanda screenigul femeilor cu risc crescut pentru cancer ovarian( sindromul cancerului ovarian ereditar). Atunci cand se face consta in :examen pelvin, ecografie transvaginala si Ca 125 annual. 1. 1. 2. 3. 4. 5. 6. I. Tumorile epiteliale 85-90% (toate pot fi benigne, borderline, maligne) Chistadenocarcinom seros 75%-80% Chistadenocarcinom mucinos 10% Carcinomul endometrioid 10% Carcinomul cu celule clare (mezonefromul (<1%)) Tumori Brenner < 1% (cu celule tranziţionale) Carcinomul nediferenţiat < 1% Tumori epiteliale mixte

II. Tumorile celulare germinale 10% 1. Disgerminom (secretă LDH) HCG)β2. Teratoame (nu secretă AFP şi • teratoame imature • teratoame mature • monodermale şi înalt specializate o struma ovarii o carcinoid o struma ovarii şi carcinoid 3. Tumorile sinusului endodermal (secretă AFP) HCG)β4. Carcinomul embrional (secretă AFP şi 5. Poliembriomul HCG)β6. Coriocarcinomul (secretă 7. Forme mixte III. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale 8% 1. Tumorile celulelor stromale Sunt tumori: borderline, rar maligne, produc estrogeni 2. Tumora celulelor Sertoli-Leydig Sunt tumori cu malignitate joasă (borderline), rar maligne, secretă androgeni. 3. Tumorile celulare steroide 4. Gynandroblastoame 5. Sarcom mezodermal mixt IV. Tumori metastatice 5-6% metastaze de la alte organe. 1. Metastaze de la tumori genitale • carcinom tubar • carcinom al colului uterin • carcinom corp uterin 2. Metastaze de la tumori ale sânului 105

3. Tumorile Krukenberg iau naştere în stroma ovariană şi au caracteristic celule în inel cu pecete, bogate în mucină; sunt bilaterale. Tumora de origine este stomacul şi rar colonul, sânul, tractul biliar 4. Metastaze ovariene de la un adenocarcinom colonic 5. Carcinoidul intestinal poate metastaza la ovar 6. Leucemile şi limfoamele afectează bilateral ovarele Tumorile epiteliale ovariene pot fi benigne, cu malignitate joasă (borderline) şi maligne (invazive). Tumorile epiteliale cu malignitate joasă (borderline) au un prognostic foarte bun comparativ cu tumorile maligne (invazive), apar predominent la femeile în premenopauză, tind să rămână limitate la ovar. Histologic ele nu au invazie stromală. Tumorile epiteliale maligne se caracterizează histologic printr-un patern de creştere infiltrativ, dezorganizat, cu invazie stromală. Gradul histologic (gradingul) este un factor prognostic independent la tumorile epiteliale. G1- tumori epiteliale maligne bine diferenţiate G2- tumori epiteliale maligne moderat diferenţiate G3- tumori epiteliale maligne slab diferenţiate Markeri tumorali CA –125 are valorile normale < 35U/ml. Este secretat de tumorile epiteliale fiind markerul tumoral standard în evaluarea unei mase tumorale pelvine. La femeile în postmenopauză cu tumori pelvine şi valori crescute ale CA-125 se recomandă laparotomie. La femeile în premenopauză valorile CA –125 trebuie să depăşească 65-200U/ml pentru a diferenţia un chist benign de un chist malign. În chistele ovariene funcţionale nivelul CA-125 este stabil sau scade în timp ce în chistele maligne valorile CA125 cresc pe perioada urmăririi. Nivelul CA–125 este crescut la 80% din femeile cu cancer ovarian avansat. Este util atunci când a fost crescut preoperator iar evaluarea postoperatorie confirmă sau nu eficienţa terapiei. CA125 este exprimat de multe tumori epiteliale ovariene. Niveluri crescute de CA125 au fost observate mai frecvent la femeile cu carcinom ovarian (82%) decat la femeile din populatia generala (1%), femeile cu boli benigne (6%) sau femeile cu cancere nonginecologice (28,5%). Nivelurile CA125 sunt crescute la 23%-50% din cazuri cu stadiul I si in 90% din pacientele cu stadiul II. Un nivel crescut al CA125 poate confirma o suspiciune de cancer ovarian la o femeie in postmenopauza in special in prezenta unei mase pelvine. Un nivel normal al CA125 nu poate fi luat ca o garantie impotriva malignitatii, deorece pina la 25% din cancerele ovariene au markeri tumorali negativi (Mann 1988). In plus la femeile in premenopauza multe afectiuni ginecologice sunt cunoscute ca se asociaza cu niveluri crescute ale CA125. Exemple includ leiomioamele uterine, endometrioza si sarcina si toate pot fi additional associate cu masa pelvina anormala. Boala hepatica si pulmonara si alte malignitati pot deasemenea determina cresteri ale CA125 limitind in plus utilizarea lui ca un mijloc diagnostic primar. Recent determinarea sanguina a acidului lisophosfatidic (LPA), care poseda activitati similare factorului mitogenic si de crestere a fost studiat la pacientele cu cancer ovarian. AFP este secretată de tumora sinusului endodermal şi carcinomul embrional HCG este secretată de carcinomul embrional şi coriocarcinom. Ele sunt utile în recunoaşterea preoperatorie a tumorilor celulelor germinale care le secretă. Urmărirea nivelului AFP şi HCG este eficientă în aprecierea eficacităţii tratamentului chiar şi atunci când nu au fost crescute preoperator. LDH şi fosfataza alcalină placentară sunt produse de disgerminoame şi pot fi utile pentru monitorizarea bolii. Semne şi simptome: Cancerul ovarian nu produce multe simptome in stadiile incipiente. Acesta este motivul pentru care 75-80% din cazuri se depisteaza in stadii avansate. Majoritatea pacientelor prezinta simptome cu 6-12 luni inaintea depistarii cancerului ovarian. Simptomele care apar in stadiile tardive se datoresc 106

presiunii intraabdominale a tumorii care creste. Nu se cunoaste ce procent din cancerul ovarian in stadii incipiente produce simptome. Se stie ca 90% din pacientele cu cancer ovarian in stadiul I se prezinta la medic cu simptome inainte de a fi diagnosticate. Aproape jumatate din cazuri prezinta simptome cu cel putin 3 luni inainte de a fi depistate iar 11% prezinta simptome cu mai mult de 1 an. Simptomele cele mai frecvente sunt nespecifice si pot fi determinate de o serie de alte boli necanceroase. Numai 20% din pacientele cu cancer ovarian sunt diagnosticate intr-un stadiu incipient cind boala este curabila. 89% din femeile cu cancer ovarian incipient si 97% din pacientele cu cancer ovarian avansat au simptome cu 6-12 luni inaintea stabilirii diagnosticului Totusi daca o femeie prezinta brusc unul din urmatoarele simptome, si daca acestea persista mai mult de 2-3 saptamini, atunci se impune un examen clinic ginecologic si explorari paraclinice in scopul depistarii unui eventual cancer ovarian. Cele mai frecvent simtome sunt: - Balonare abdominala, hainele devin strimte - Durere abdominala sau pelvina, presiune abdominala, senzatia de „ghiftuit”. - Simtome gastrointestinale (eructatii-rigaieli, indigestie, greturi, modificari ale tranzitului intestinal, constipatie sau diaree). - Scurgere sau singerare vaginala - Tulburari urinare: mictiune iminenta, arsuri la urinat - Oboseala si sau febra - Durere sau singerare in timpul actului sexual - Durere lombara - Dispnee(dificultate in respiratie) Pentru aceste cazuri se recomanda examen clinic pelvin si rectal, ultrasonografie transvaginala si markerul tumoral CA -125. Testul CA 125 poate omite jumatate din pacientele cu cancer ovarian, iar jumatate din teste sunt fals pozitive. Cancerul ovarian nu produce simptome specifice. In stadiul incipient pacienta acuza urinare frecventa sau constipatie si ocazional distensie abdominala inferioara, presiune si durere. Cancerul ovarian se poate prezenta ca o urgenta chirurgicala secundar torsiunii sau rupturii tumorii ovariene. In boala avansata pacientele se prezinta cu simtome legate de ascita, invazia intestinului si a epiplonului incluzind distensie abdominala, tensiune abdominala, constipatie, greturi sau satietate timpurie. Cel mai important semn este prezenta masei pelvine la examenul rectovaginal. O masa pelvina fixata, neregulata, solida, este inalt sugestiva de malignitate ovariana. Diagnosticul de masa pelvina necesita in cele din urma o lapararatomie exploratorie. Evaluarea preoperatorie trebuie sa includa examen hematologic si biochimic, radiografie pulmonara, ecografie transvaginala si CA 125. Pacientele cu ascita si fara masa pelvina trebuie sa efectueze un CT sau RMN pelvi-abdominal pentru a exclude o tumora hepatica sau pancreatica. Colonoscopia si radiografia gastrica sunt indicate daca pacienta prezinta anemie severa si scadere ponderala sau daca exista semne clinice de obstructie intestinala. Cand se suspecteaza cancer ovarian se recomanda o examinare pelvina. Daca masa anexiala palpabila este detectata la femeile in postmenopauza se recomanda laparotomie exploratorie. La femeile in premenopauza se recomanda o perioada de observatie numai daca masa anexiala nu este clinic suspecta (mobila, in majoritate chistica, leziunea este unilaterala si mai mica de 8 cm. In general observatia nu trebuie sa dureze mai mult de 2 luni, in care perioada se utilizeaza supresie hormonala. Daca masa tumorala nu regreseaza sau daca creste in dimensiuni trebuie efctuata laparotomia exploratorie. In lume riscul pe viata al femeilor pentru cancerul ovasrian este de 1 din 70. In SUA acest risc este de 1 din 55. Categoria TNM Std.FIGO Tx - Tumora primară nu poate fi evaluată 107

T0 - Nu există seme de tumoră primară T1 I Ta1 IA Tumora este limitată la un ovar, capsula intactă. Nu există tumoră pe suprafaţa ovarului. Nu există celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal T1b IB Tumora este limitată la ambele ovare, capsulele intacte, fără tumoră pe suprafaţa ovariană. Nu există celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal. T1c IC Tumora este limitată la unul sau ambele ovare cu una din următoarele: capsula ruptă, tumoră pe suprafaţa ovariană, celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal. T2 II Tumora afectează unul sau ambele ovare cu extensie pelvină si/sau implante T2a IIA Extensie şi/sau implantare pe uter şi/sau trompe. Fără celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal T2b II B Extensie la alte ţesuturi pelvine, fără celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal T2c II C Extensie pelvină (2a sau 2b) cu celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal T3 şi/sau N1 III Tumora invadează unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale confirmate microscopic în afara pelvisului şi/sau metastaze ganglionare limfatice regionale.Metastazele hepatice superficiale sunt clasificate ca stadiul III. Tumora este limitata la pelvis dar exista extensie maligna verificata histologic la intestinul subtire sau oment. T3a III A Metastaze peritoneale în afara pelvisului T3b III B Metastaze peritoneale macroscopice în afara 2 cm în diametrul cel mai mare≤ pelvisului T3c III C Metastaze peritoneale în afara pelvisului > 2 cm în diametrul cel mai mare şi/sau N1 III C Metastaze în ganglioni limfatici regionali M1 IV Metastaze la distanţă (se exclud metastazele peritoneale).Daca efuziunea pleurala este prezenta trebuie sa fie citologic pozitiva pentru a fi clasificata ca stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase sunt clasificate ca stadiul IV. Pentru stadializare se recomandă: • istoric, examen clinic complet, examen genital, • hemoleucograma, teste biochimice, • radiografie pulmonară, echografie abdominală, • C.T. abdominal, • CA 125 sau alti markeri tumorali daca sunt indicati • laparotomie cu explorarea cavităţii abdominale • examenul histopatologic al pieselor recoltate. Stadializarea se bazează pe datele găsite la explorarea chirurgicală Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Evolutie naturala Extensia bolii se face pe cale: -intraperitoneala: Cancerul ovarian deobicei disemineaza prin insamintare locala in cavitatea peritoneala urmata de implantarea pe peritoneu si prin invazie locala a intestinului si a vezicii urinare. -pe cale limfatica retroperitoneal. Incidenta ganglionilor pozitivi in timpul laparotomiei primare a fost 108

raportata sa fie de 24% la pacientele cu stadiul I, 50% la pacientele cu stadiul II, 74% la pacientele cu stadiul III si 73% la pacientele cu stadiul IV. In acest studiu ganglionii pelvini au fost implicati la fel de des ca si ganglionii paraaortici. Celulele tumorale pot deasemenea bloca limfaticele diafragmatice. Impiedicarea drenajului limfatic al peritoneului se crede ca joaca un rol in aparitia ascitei din cancerul ovarian. Deasemenea diseminarea transdiafragmatica la pleura este comuna. -pe cale hematogena: metastaze hepatice, pulmonare, osoase Complicatii 1. Abdomen acut prin ruptura tumorii ovariene 2. Ascita neoplazica 3. Pleurezie neoplazica Diagnostic diferential 1.Tumori benigne uterine: fibrom uterin 2.Anexita cronica 3.Sarcina extrauterina la o femeie de varsta fertila 4.Carcinom sigmoidian

TRATAMENT Indicaţie terapeutică I. Boala limitată cuprinde stadiile I şi II de carcinom ovarian şi reprezintă 25% din toţi pacienţii cu tumori ovariene epiteliale În funcţie de caracteristicile tumorii primare pacientele cu boală limitată au fost separate în două grupuri. 1. Paciente cu risc scăzut de recidivă (std.I A, I B, G1, G2) gradul histologic G1, G2ϖ capsula intactăϖ fără tumoră pe supbafaţa externă a ovarelorϖ citologie peritoneală negativăϖ fără ascităϖ invazia limitată la ovareϖ 2. Paciente cu risc crescut de recidivă (std.I A, I B, G3, I c ) gradul histologic 3ϖ ruptura capsulei ovarieneϖ tumoră pe suprafaţa externăϖ citologie peritoneală pozitivăϖ ascităϖ invazie tumorală în afara ovarelorϖ Pentru pacientele cu std.I indiferent de grupul de risc se recomandă iniţial histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală a. Pentru pacientele cu risc scăzut de recidivă (std.I A, I B, G1, G2) Nu se recomandă tratament adjuvant postoperator. CHT – chimioterapie H.T. cu SOB – histerectomie totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală b. Pentru pacientele cu risc crescut de recidivă (std.I A, I B, G3, I C) Se recomandă chimioterapie adjuvantă postoperatorie 6 cicluri. Regimurile utilizate: 109

1. Cisplatin 75mg -100 mg/m2 i.v. ziua 2 intraperitoneal, după Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 în perfuzie de 24 h , ziua 1 Paclitaxel 60 mg/m2, intraperitoneal, ziua 8 Se repetă la 3 săptămâni X 6 cicluri 2. Paclitaxel 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de Carboplatin AUC 5-7,5 ziua 2, in perfuzie de 1 h, ziua 1 Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri 3. Docetaxel 60-75 mg/m2 in perfuzie de 1 h ziua 1, Carboplatin AUC5-6 IV in 1 h, l Se repeta la 3 saptamini X6 cicluri 4. Paclitaxel 80 mg/m2 în perfuzie de 1 ora, ziua 1, 8 si 15 Carboplatin AUC 6 ziua 1, in perfuzie de 1 h, Se repeta la 3 săptămâni X 6 cicluri Urmatoarele proceduri chirurgicale trebuie sa fie parde a tratamentului chirurgical la pacientele cu cancer ovarian, cancer al tubei Falopius si carcinomul peritoneal primar, intr-un efort de a stadializa boala si de a obtine o citoreductie maximala cu o boala reziduala mai mica de 1 cm. Aspiratia ascitei sau lavajul peritoneal cu examen citologic trebuie efectuat la toate pacientele. Se face histerectomie totala cu salpingoovariectomie bilaterala si omentectomie daca omentul este invadat. Toti ganglionii suspecti sau mariti trebuie excizati daca este posibil. La toate pacientele cu noduli tumorali de 2 cm sau mai mici se efectueaza disectie ganglionara limfatica periaortica si pelvina bilaterala. Toate pacientele cu boala reziduala cu volum mic dupa chirurgia citoreductiva sunt candidate potentiale pentru chimioterapia intraperitoneala. La aceste paciente trebuie plasat un cateter intraperitoneal in momentul chirurgiei initiale. Operaţia second-look nu se recomandă după terminarea tratamentului citostatic. Nu exista nicio dovada ca ar exista un beneficiu pe supravietuire pentru chirurgia second look dupa terminarea chimioterapiei la pacientele a caror boala pare sa fie in remisiune completa. Aceste proceduri ar trebui effectuate numai ca parte a unui trial clinic. Alte modalităţi terapeutice: Radioterapie externă pelvină şi a întregului abdomen Radioterapie intraperitoneală. Boală avansată Std. II, III şi IV. La toate pacientele se recomandă laparotomie exploratorie. Chirurgia citoreductivă sau debulking reprezintă o chirurgie agresivă menită s?%(3 înlăture tumora macroscopică în totalitate. Operaţia include histerectomie abdominală totală şi salpingo-ooforectomie bilaterală, omentectomie completă şi rezecţia leziunilor metastatice de pe suprafaţa peritoneală şi de pe intestine. Scopul chirurgiei citoreductive optimale este înlăturarea completă a tuturor tumorilor palpabile sau vizibile, iar boala reziduală să fie mai mică de 1-0,5 cm în diametrul cel mai mare. Chirurgia citoreductivă suboptimală este atunci când boală reziduală este mai mare de 1-2 cm în diametrul cel mai mare. Supravieţuirea pacientelor cu boală reziduală optimală a fost de 25-40 luni, comparativ cu 10-18 luni la cei cu boală suboptimală. Beneficiul chirurgiei citoreductive este înlăturarea maselor tumorale mari cu aprovizionarea vasculară proastă, care au o fază de creştere mai lentă, lăsând pe loc tumori mai mici care sunt mai sensibile la chimioterapie. În std.II, III ci IV se recomandă chirurgie citoreductivă urmată de 6-8 cicluri de chimioterapie adjuvantă. Pentru std.IV chirurgia citoreductivă optimală nu este recomandată la pacienţii cu: boală hepatică parenchimatoasăϖ 110

ganglioni inghinali măriţiϖ %0)ganglioni supraclaviculariϖ metastaze parenchimatoase pulmonareϖ boală tumorală ce implică hilul hepatic sau splenic vizualizate la C.T.ϖ metastazele mediastinaleϖ Rolul chirurgiei citoreductive in stadiul IV ramaine controversat. S-a ajuns la un consens in sensul ca pacientele cu stadiul IV numai cu efuziune pleurala, sau cu un singur ganglion supraclavicular sau cu o singura metastaza cutanata pot fi tratate ca si stadiul III de boala. Totusi chirurgia citoreductiva extensiva la pacientele cu metastaze hepatice sau pulmonare nu aduce niciun beneficiu(Berek 1999b). Pentru pacientele cu stadiul IV cu sau fără chirurgie citoreductivă se recomandă 6-8 cicluri de polichimioterapie Pacientele stadializate incomplet: Pentru pacientele stadializate incomplet se recomanda urmatoarele: 1.Pentru pacientele cu std IA si IB, G1, deoarece daca stadiul este confirmat nu mai necesita niciun tratament adjuvant. 2. Pentru pacientele cu std IA, IB, G2-3, la care se suspecteaza boala minima reziduala se recomanda stadializare chirurgicala de completare. 3. Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala care au boala considerata nerezecabila, se recomanda chirurgie de completare dupa 3-6 cicluri de chimioterapie. Tratamentul chirurgical trebuie urmat de chimioterapie postoperatorie in functie de rezultatul postoperator. Tratamentul chirurgical de citoreductie trebuie recomandat la toate pacientele cu std II-IV cu boala reziduala potential rezecabila. Tratamentul dupa terapia primara: Std II, III, IV . Daca s-a obtinut remisiune completa se recomanda observatie sau tratament cu paclitaxel. Daca este remisiune partiala sau progresie, se recomanda observatie, terapia recurentei, terapie de sustinere sau includere intr-un trial clinic. Pentru pacientele cu neoplasm ovarian std.III şi IV laparotomia second-look nu este recomandată de rutină ci numai în cazul în care pacienta participă la un trial clinic. Linia I 1). Cisplatin 75mg/m2 i.v. ziua I după Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 în perfuzie de 24 h sau 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore ziua I Se repetă la 3 săptămâniX 6-8 cicluri ----------------------------------------------------------------------------------------------2). Carboplatin AUC 5-6 ziua 1 i.v. după Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 în perfuzie de 24 h sau 175mg/m2 în perfuzie de 3 ore. Se repetă la 3 săptămâni x 6-8 cicluri Pentru combinaţiile cu Paclitaxel rata de răspuns clinic 73%, remisiune completă la 51%, răspuns complet patologic la 26%. Supravieţuirea fără semne de boală 18 luni, supravieţuirea generală 38 luni. ----------------------------------------------------------------------------------------------3). Topotecan (Hycamtin) 1,5 mg/m2 i.v. zilele 1-5 Se repetă la 3 săptămâni ----------------------------------------------------------------------------------------------4). Doxorubicină lipozomală (Caelyx) 50 mg/m2 i.v. ziua 1. 111

Se repetă la 4 săptămâni. 5). Docetaxel 80 mg/m2 iv ziua 1 Se repetă la 3 săptămâni Gemcitabina 1000mg/m2 iv in ziua 1,8,15 Se repeta la 3 saptamini Etoposid oral

6). 7).

Chirurgia second-look este un tratament chirurgical planificat sistematic pentru a evalua pacientele după terminarea tratamentului chimioterapic şi care la examenul clinic şi imagistic nu prezintă semne de boală. Scopul operaţiei second-look este de a explora complet cavitatea abdominală, de a biopsia orice anomalie găsită şi de a biopsia suprafaţa peritoneală unde există probabilitatea de a găsi tumoră. Dacă boala este prezentă se recomandă terapie adiţională. Chirurgia citoreductiva de interval este o operatie efectuata la paciente dupa o cura scurta de chimioterapie de inductie, deobicei 2-3 cicluri de chimioterapie, pentru a inlatura cit mai mult din tumora primara si metastatica cu scopul de a facilita raspunsul la chimioterapia ulterioara si de a ameliora supravietuirea. Chirurgia citoreductiva de interval dupa chirurgia citoreductiva suboptimala urmata de 3 cicluri de chimioterapie. S-a concluzionat ca chirurgia citoreductiva de interval amelioreaza supravietuirea la unii pacienti(conditie medicala proasta, chirurg neexperimentat. Chirurgia citoreductiva de interval dupa chimioterapie neoadjuvanta. Se administreaz 3-4 cicluri de chimioterapie neoadjuvanta si apoi se efecdueaza chirurgia citoreductiva de interval. Argumentele pentru acest moment ales al chirurgiei de interval este ca fibroza indusa de chimioterapie este mai putin extinsa dupa 3 cicluri decit dupa 6 cicluri, mai multe paciente pot fi chimiorezistente dupa 6 cicluri decit dupa 3 cicluri de chimioterapie si supravietuirea pacientelor cu second-look dupa 6 cicluri de chimioterapie nu a fost ameliorata. Beneficiul terapeutic al chimioterapiei neoadjuvante urmate de citoreductisa de interval ramaine controversata. Ea trebuie considerata pentru pacientele care nu sunt candidate la tratamentul chirurgical. Tratamentul bolii recidivante sau persistente La pacientele cu boală recidivantă sau persistentă se recomandă chirurgie citoreductivă secundară. Scopul citoreducţiei secundare este de a înlătura boala reziduală macroscopică. Se indică la pacientele cu stare generală bună, fără semne de ascită, să fi avut răspuns la chimioterapia anterioară, să aibă un interval liber de boală lung cel puţin 9-12 luni de la momentul diagnosticului tumorii primare. La pacientele cu interval liber mai mare de 6 luni după tratamentul chirurgical se administrează aceleaşi scheme de chimioterapie existând probabilitatea să răspundă. La pacientele rezistente sau care nu mai răspund se administrează agenţi citostatici de linia a II-a. -tabel nr. 5 Chimioterapia la pacientele anterior tratate cu Paclitaxel 1) Topotecan (Hycamtin) 1,5 mg/m2/zi x 5 zile i.v.. Se repetă la 3 săptămâni cu rată de răspuns de 20%, durata remisiunii de 25 săptămâni şi supravieţuirea medie de 63 săptămâni. ------------------------------------------------------------------------2) Doxorubicină lipozomală (Doxil) – 50 mg/m2 i.v. ziua 1 Se repetă la 3 săptămâni ------------------------------------------------------------------------3) Gemzar 1g/m2/zi săptămânal x 3 săptămâni 112

Se repetă la 3 săptămâni ------------------------------------------------------------------------4) Vinorelbine 15-25 mg/m2 i.v. săptămânal, 4-6 săptămâni Se repetă la 2-3 săptămâni ------------------------------------------------------------------------5) Etoposid 50 mg/m2 /zi p.o. – 21 zile. Se repetă la 3 săptămâni Rata de răspuns la aceşti agenţi este de 10-30%, durata medie a răspunsului de 4-8 luni, supravieţuirea medie 10-12 luni. ............................................................. 5. Docetaxel 6. Taxol saptaminal. 7. Pemetrexed %D Pacientele care nu raspund la doua terapii consecutive fara dovezi evidente de beneficiu clinic au o probabilitate diminuata de a beneficia de terapie aditionala. La pacientele care nu răspund la chimioterapie se recomandă radioterapie în scop paliativ. Radioterapia pelvină paliativă poate ameliora durerea, hemoragia. Se administrează o doză totală de 20 Gy. Se mai poate folosi în tratamentul bolii metastatice, cerebrale, pulmonare, intestinale. Prognostic Cei mai importanti factori favorabili sunt: - varsta tinara - status bun de performanta - Tip celular altul decit mucinos si cu celule clare - Stadiu mai incipient - Tumori bine diferentiate - Volum tumoral mai mic inaintea chirurgiei citoreductive - Absenta ascitei - Tumori reziduale mai mici dupa chirurgia citoreductiva primara Pentru pacientii cu stadiul I de boala , cel mai important factor prognostic este gradingul urmat de aderentele dense si ascita in cantitate mare. 1. Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu cât sdadiul este mai avansat cu atât supravieţuirea este mai mică: stadiul I – 80%, std. II – 60%, std. IIIA – 60%, std. III B – 30%, std. III C – 5-10% şi std. IV – 5%. 2. Gradul histologic Tumorile slab diferenţiate (G3) au un prognostic nefavorabil. 3. Tipul histologic Carcinomul cu celule clare se asociază cu un prognostic mai nefavorabil decât alte tipuri histologice. 4. Gradul bolii reziduale Pacienţii cu stadiul III cu sau fără boală reziduală minimă după tratamentul chirurgical iniţial au o supravieţuire la 5 ani mai bună (30-50%) faţă de cei cu boală voluminoasă după tratamentul chirurgical (supravieţuire la 5 ani – 10%). 5. Markeri biologici Factorii prognostici nefavorabili sunt: • aneuploidia • supraexpresia oncogenei HER-2/neu. • numărul mare de celule în faza S. Supravieţuirea la 5 ani pentru: std.I A 90% std.I B 65% std. II 45% Frecventa stadiilor 26%(IA si IB) 15% 113

std. III std. IV

25% 5%

42% 17%

Urmărirea pacientelor se face prin: examen clinic, examen genital, tuşeu rectal, la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în următorii 3 ani si anual dupa 5 ani. Antigenul CA–125 se recomandă la fiecare control daca initial a fost crescut, hemoleucograma si biochimia daca sunt indicate. C.T./MRI/PET abdomino-pelvin se recomandă numai daca exista semne clinice (sau CA 125 este crescut) de progresie a bolii. Indicaţia terapeutică în tumorile celulelor germinale Se recomandă laparotomie exploratorie pentru a determina extensia bolii şi a permite rezecţia chirurgicală dacă este posibil. Tratamentul ulterior depinde de examenul histologic şi datele găsite la laparotomia care plasează pacientele în două grupe: I. Stadiul I, II, III complet rezecate cu histologie de tumoră de sinus endodermal, tumoră cu celule mixte, carcinoame embrionale, coriocarcinoame, teratoame imature gradul II şi III. Se recomandă 3 cicluri BEP: Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-5 Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v zilele 1-5 Bleomicin 30 u.i. i.v ziua 2,9,16 Se repetă la 3 săptămâni. Laparotomia second-look la terminarea terapiei nu este necesară dacă au dispărut semnele de boală şi AFP şi HCG sunt normale. II. Stadiul III incomplet rezecat şi stadiul IV indiferent de tipul histologic. Se recomandă postoperator 4 cicluri tip BEP sau VAC VAC: Vincristina 1,5 mg/m2/zi i.v la 2 săptămâni x 12 Actinomicina D 350 μg/m2/zi i.v x 5 zile la 4 săptămâni x 6 Ciclofosfamidă 150 mg/m2/zi i.v x 5 zile la 4 săptămâni x 6 Rata de răspuns este mai bună cu schema BEP. Deoarece majoritatea tumorilor produc fie AFP fie HCG sau ambele, terapia este monitorizată cu ajutorul acestor markeri. BIBLIOGRAFIE 1) Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în Oncologia Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.174-180. 2) Mc Guire W.P., et al. Cyclofosfamidă anal cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. N.Engl. J.Med. 1996; 334. 3)Sabbatini P., Spriggs D: Salvage therapy for ovarian cancer, Oncology 1998,12(6): 883-843. 4) Hoskins W.J., Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer. Cancer 71: 1534-1539. 5)Bookmar M.A., Malmstrom H., Bolis G., et al. Topecan for the treatment of advanced epithelial ovarian Cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J. Clin Oncol. 1998; 16: 3345-52. 6) Muggia F.M., Hainsworth J.D., Jeffers S., et al Phase II Study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17:747-755. 7) Chen Lee-may Berek J.S., Gynecologic Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp 900-924. 8) Rubin S.C., Sabbatini P., Randall M.E., Gynecologic Malignancies in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 411-430 9) Benedet J.L., Miller D.M. Gynecologic Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., 114

seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp 537-562. 10) Ozosls R.F., Schwartz P.E., Eifel P.J., Ovarian Cancer, Fallopian Tube Carcinoma, and Peritoneal Carcinoma, in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 1597-1623. 10).Ferlay J, Bray F, Sankila R, Parkin DM. EUCAN: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence in the European Union 1995, version 2.0. IARC CancerBase No. 4. Lyon, IARC Press, 1999 11).Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 study. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5 12).Gatta G, Capocaccia R, De Angelis R, Stiller C, Coebergh JW. Cancer survival in European adolescents and yoeng adults. Eur J Cancer 2003; 39: 2600-2610 13).Yancik R, Ries LG, Yates JW. Ovarian cancer in the elderly: an analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results Program data. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 639-647 14).Stratton JF, Pharoah P, Smith SK, Easton D, Ponder BA. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 493-499 16).Steichen-Gersdorf E, Gallion HH, Ford D, Girodet C, Easton DF, DiCioccio RA, et al. Familial site-specific ovarian cancer is linked to BRCA1 on 17q12-21. Am J Hum Genet 1994; 55: 870-875 17).Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993; 52: 678-701 18).Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, Calzone K, Stopfer J, Campeau L, et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997; 336: 1409-1415 19).Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997; 60: 496-504 20).Lynch HT, Casey MJ, Lynch J, White TE, Godwin AK. Genetics and ovarian carcinoma. Semin Oncol 1998; 25: 265-280 21)Wheeler JM, Bodmer WF, Mortensen NJ. DNA mismatch repair genes and colorectal cancer. Gut 2000; 47: 148-153 22).Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, Salovaara R, Aaltonen LA, de la CA, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214-218 23).Tobacman JK, Greene MH, Tucker MA, Costa J, Kase R, Fraumeni JF, Jr. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families. Lancet 1982; 2: 795-797 24).Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, Nava G. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. A report of the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer 1993; 71: 2751-2755 25).Struewing JP, Watson P, Easton DF, Ponder BA, Lynch HT, Tucker MA. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst Monogr 1995; 33-35 26).Smith RA, Cokkinides V, von Eschenbach AC, Levin B, Cohen C, Runowicz CD, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52: 8-22 27)Lukanova A, Kaaks R. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 200%; 14: 98-107 28)Schulz M, Lahmann PH, Riboli E, Boeing H. Dietary determinants of epithelial ovarian cancer: a review of the epidemiologic literature. Nutr Cancer 2004; 50: 120-140 29)Harlow BL, Cramer DW, Bell DA, Welch WR. Perineal exposure to talc and ovarian cancer risk. Obstet Gynecol 1992; 80: 19-26 30)Terry PD, Miller AB, Jones JG, Rohan TE. Cigarette smoking and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in a prospective cohort study. Eur J Cancer 2003; 39: 1157-1164 Green A, Purdie D, Bain C, Siskind V, Webb PM. Cigarette smoking and risk of epithelial ovarian cancer (Australia). Cancer Causes Control 2001; 12: 713-719 31)Zurawski VR, Jr., Orjaseter H, Andersen A, Jellum E. Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia: relevance for early detection of ovarian cancer. Int J Cancer 1988; 42: 677-680 115

32)Bast RC, Jr., Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB. CA 125: the past and the future. Int J Biol Markers 1998; 13: 179-187 33)Burghardt E, Girardi F, Lahousen M, et al.: Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer. Gynecol Oncol 40 (2): 103-6, 1991. 34)Berek JS, Bertelsen K, du BA, Brady MF, Carmichael J, Eisenhauer EA, et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol 1999b; 10 Suppl 1:87-92 35)Berek JS, Trope C, Vergote I. Surgery during chemotherapy and at relapse of ovarian cancer. Ann Oncol 1999a; 10 Suppl 1:3-7 36)Omura GA, Brady MF, Homesley HD, et al.: Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the Gynecologic Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (7): 1138-50, 1991. 37)van Houwelingen JC, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al.: Predictability of the survival of patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 7 (6): 769-73, 1989 38)Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al.: Long-term survival in ovarian cancer. Mature data from The Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer. Eur J Cancer 27 (11): 1367-72, 1991. 39)Hoskins WJ, Bundy BN, Thigpen JT, et al.: The influence of cytoreductive surgery on recurrencefree interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 47 (2): 159-66, 1992. 40)Thigpen T, Brady MF, Omura GA, et al.: Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The Gynecologic Oncology Group experience. Cancer 71 (2 Suppl): 606-14, 1993 41)Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, et al.: Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 75 (2): 263-73, 1990

CANCER GASTRIC
Epidemiologie Reprezintă 10% din toate cancerele tractului gastrointestinal, iar 10% din decesele datorate cancerelor tractului gastrointestinal sunt date de cancerul gastric. Reprezintă a 10-a cauză de deces prin cancer. În România în 1997 incidenţa a fost de 20 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 17 la 100.000 de locuitori. În România incidenţa estimată pentru anul 2000 a fost de 22,18 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 18,60 la 100.000 de locuitori. Factori de risc: 1.Dieta. Sunt implicate : Carnea şi peştele preparate foarte sărat, alimentele afumate. Dieta săracă în fructe şi vegetale. Aport crescut de nitraţi în apa de băut. 2. Infecţia cu helicobacter pylori creşte riscul cancerului gastric de 3-6 ori faţă de normal. 3.Afecţiuni considerate precursori ai cancerului gastric a) Aclorhidria creşte riscul cancerului gastric de 4-5 ori faţă de normal. b) Anemia pernicioasă creşte riscul de 18 ori faţă de normal. c) Gastrita atrofică . d) Gastrita hipertrofică (boală Menetrier) e) Metaplazia intestinală se asociază cu cancerul gastric de tip intestinal f) Polipul gastric adenomatos: riscul de cancer gastric este de 10-20% 4.Fumatul, vârsta > 50 ani, grupul sanguin Tipuri histologice 1. Adenocarcinom 95% 2. Carcinom cu celule scuamoase 116

3. Adenoacantom 4. Tumori carcinoide 5. Leiomiosarcoame 6. Limfom nonhodgkin Clasificarea histologică cea mai utilizată a adenocarcinoamelor gastrice este a lui Lauren (1965) care le separă în două varietăţi: a) tipul intestinal reprezintă un carcinom diferenţiat cu o tendinţă de a forma glande. Ia naştere în zonele de metaplazie intestinală şi are un prognostic bun. b) tipul difuz are o predilecţie pentru diseminarea extensivă submucoasă, metastazare incipientă şi un prognostic prost.

Pentru pacientele cu adenocarcinom, boala avansata recurenta sau metastatica se recomanda evluarea supraexpresie Her2 neu prin imunojhistochimie sau (IHC) sau fluorescenta in situ hibridizare (FISH 0 Localizare: - 51% implică antrul; - 18% mica curbură, - 21% corpul gastric, - 7% cardia - 3% marea curbură. Semne şi simptome: dureri epigastrice, balonare, disconfort epigastric. În stadiile avansate apare anorexie, vărsături, scădere ponderală, anemie, masă tumorală. Hematemeza sau melena apar la 25% din cazuri. Metastazele apar în ficat, plămân, peritoneu, ganglioni limfatici supraclaviculari, ombilic (nodulul Sister Joseph), ovare (tumori krukenberg). Sindroame paraneoplazice: 1. Acantozis nigricans 2. Polimiozită, dermatomiozită 3. Eritem circinat, penfigoid 4. Demenţă, ataxie cerebelară 5. Tromboza venoasă idiopatică Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă: • istoric, examenul clinic, • hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), Helicobacter pylori • endoscopie gastrică cu biopsie tumorală şi citologie exfoliativă, • ultrasonografie endoscopica(EUS) cu FNA daca este indicat • CT abdominal /torace cu contrast oral sau IV • Testare Her 2 neu daca se dovedeste metastaza • laparascopie. Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Markerii tumorali cei mai utilizaţi sunt: ACE, CA 19.9 şi CA 50.

117

Stadializare TNM Tx – tumora primară nu poate fi evaluată T0 – nu există semne de tumoră primară Tis – carcinom in situ: tumoră intraepitelială fără invazia laminei propria (corion) T1 – tumora invadează lamina proprie sau submucoasa T2 – tumora invadează musculara şi subseroasa T3 – tumora penetrează seroasa (peritoneul visceral) fără invazia organelor adiacente T4 – tumora invadează structurile adiacente Structurile adiacente stomacului includ: splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul, pancreasul, peretele abdominal, suprarenala, rinichiul, intestinul subţire şi retroperitoneul. Ganglioni limfatici regionali (N) Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 – metastaze în 1-6 ganglioni limfatici regionali N2 – metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali N3 – metastaze în mai mult de 15 ganglioni limfatici regionali Metastaze la distanţă (M) Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0 – nu există metastaze la distanţă M1 – metastaze la distanţă Stadii: Std.0 Tis N0 M0 Std.I A T1 N0 M0 Std.I B T1 N1 M0 T2 N0 M0 Std.II T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 Std.III A T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 Std.III B T3 N2 M0 Std.IV T4 N1-2 M0 orice T N3 M0 orice T orice N M1

TRATAMENT Indicaţie terapeutică. Singurul tratament potenţial curativ pentru cancerul gastric localizat este rezecţia chirurgicală. Std.O şi I A (Tis şi T1) Se recomandă numai tratament chirurgical: gastrectomie subtotală sau totală. Std.I B, II, III A, III B (T2, T3, N1-2) Se recomandă tratament chirurgical urmat la 4-6 săptămâni de la terminarea tratamentului de 118

chimioterapie şi radioterapie. La 3-6 săptămâni de la tratamentul chirurgical se începe tratamentul chimioterapic tip FU FOL cu 5 FUR 425 mg/m2/zi în zilele 1-5 asociat cu Leucovorin 20 mg/m2/zi i.v. in bolus înainte de 5 FUR zilele 1-5. Se repetă la 4 săptămâni timp de 6 cicluri. Concomitent cu al doilea ciclu de chimioterapie se începe radioterapia externă în doză totală de 45 Gy fracţionat în doze 1,8 Gy/zi. Ciclul doi de chimioterapie se administrează timp de 4 zile, iar ciclul trei timp de 3 zile. Următoarele trei cicluri se administrează timp de 5 zile. Std.IV (T4 , N3, M0) boală local avansată, nerezecabilă. Se recomandă chimioterapie neoadjuvantă. Chimioradioterapia preoperatorie a permis o rezecţie totală ulterioară a bolii la 20-70% din pacienţi. Postoperator se recomandă continuarea chimioterapiei. Std.IV (boală metastatică M1) Se recomandă chimioterapie. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioara monochimioterapiei. Radioterapia paliativă se recomandă la pacienţii cu dureri, metastaze osoase sau cerebrale.

Modalităţi terapeutice Tratamentul chirurgical. Se recomandă gastrectomie subtotală cu margini neinvadate de 6 cm, cu disecţia ganglionilor limfatici regionali şi gastrojejunostomie retrocolică. În caz de invazie contiguă a ficatului şi pancreasului se recomandă rezecţie parţială a acestora. Rata mortalităţii este de 8%,iar rata complicaţiilor 28%. Supravieţuirea la 5 ani după rezecţie curativă este între 30%-40%. Rezecţia gastrică limitată, paliativă este utilă la pacienţii cu tumori gastrice polipoide ulcerate, suprainfectate, obstructive, hemoragice. Radioterapia Câmpul de iradiere trebuie să cuprinda patul gastric şi ganglionii limfatici regionali. Doza totală este de 45-50 Gy timp de 5 săptămâni în doză zilnică de 1,8 Gy. Se utilizează în scop adjuvant în stadiile I B - III în scop curativ asociat cu chimioterapia la pacienţii cu boală avansată local (T4, N3 ,M0), ca tratament definitiv in asociere cu chimioterapia la pacientii cu boala avansata sau neadecvati pentru interventie chirurgcala sau in scop paliativ la pacienţii cu boală metastatică. Supravieţuirea pentru pacienţii cu boală local avansată tratată cu radioterapie este de 16 – 24 luni.

Chimioterapia Studiile care au comparat polichimioterapia cu terapia de susţinere au arătat un avantaj pentru tratamentul citostatic. Polichimioterapia nu este superioară monochimioterapiei. Regimurile de chimioterapie trebuie alese in functie de statusul de performanta, de comorbiditati, profilul toxic si expresia Her2 neu, in cazul adenocarcinoamelor. Regimurile cu trei droguri, in cazul pacientilor cu boala avansata trebuie rezervata pentru pacientii care sunt adecvati medical, cu un status de performanta bun si cu posibilitate de monitorizare a toxicitatii. Pentru adenocarcinoamele esogastrice(cu inplicarea cardiei) se prefera ca modalitate terapeutica chimioradioterapia. Pentru cancerul gastric localizat se prefera chimioterapia perioperatorie sau chimioterapia postoperatorie plus chimioradioterapie. Dupa terminarea chimioterapiei pacientii trebuie monitorizati pentru raspunsul posterapeutic si orice complicatir pe termen lung. -tabel nr. 16 Scheme de polichimioterapie II Chimio-radioterapie preoperatorie 1 Carboplatin AUC 2 IV ziua 1 119

Paclitaxel 50 mg/m2 IV ziua 1 Saptaminal 5 saptamini 2. Cisplatin 15mg/m2 iv ziua 1-5 Fluorouracil 800mg IV perfuzie continua pe 24 ore zilele 1-5 Repeta la 21 de zile, 2 cicluri 3 Cisplatin 30 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 800mg/m2 po x 2/zi zilele 1-5 Saptaminal, 5 saptamini 4. Oxaliplatin 45 mg.m2 IV ziua 1, saptaminal, 5 saptamini Fluorouracil 225 mg/m2 IV zilnic, zilele 1-33 5. Oxaliplatin 85mg/m2 IV zilele 1.15.29 , 3 doze Capecitabina 625 mg/m2 x 2 /zi zilele 1-5, timp de 5 saptamini 6. Paclitaxel 60 mg/m2 IV zilele 1,8,15,22 Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1 1 singur ciclu II Chimioterapie perioperatorie(3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator) 1. ECF Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator

2 ECF modificata A) Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Oxaliplatin 130 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator b) Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625 mg/m2 x 2 /zi po zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator c). Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Oxaliplatin 130 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625 mg/m2 x 2 /zi po zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator III Chimio-radioterapie postoperatorie 120

-------------------------------------------------------------------Ciclurile 1,3 si 4 inainte si dupa radioterapie 1. 5 FU in bolus si leucovorin 5 fluorouracil 425mg/m2 IV zilele 1-5 Leucovorin 20 mg/m2 IVzilele 1-5 Se repeta la 28 zile Clclul 2(cu radioterapie) 5 fluorouracil 400mg/m2 IV zilele 1-4 si 31-33 Leucovorin 20 mg/m2 IVzilele 1-5 si 31-33 Se repeta la 35 de zile ---------------------------------------------------------------------2. LV 5 FU2 1 ciclu inainte si 2 dupa radioterapie Leucovorin 400 mg/m2 IV zilele 1,2, 15, 16 5 FU 400mg/m2 IV zilele 1,2,15,16 5 FU 1200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore in zilele 1,2,15,16 Se repeta la 28 de zile Cu radioterapie 5 FU 200-250 mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-5 Se repeta saptaminal, 5 saptamini Cu radioterapie Capecitabina 625-825 mg/m2 po x 2 /zi, zilele 1-5 Se repeta saptaminal, 5 saptamini ------------------------------------------------------------------------------

Cancerul gastric metastazat

Se prefera regimuri de chimioterapie cu 2 droguri sau monochimioterapie. Regimurile de chimioterapie trebuie alese in functie de statusul de performanta, de comorbiditati, profilul toxic si expresia Her2 neu, in cazul adenocarcinoamelor. Regimurile cu trei droguri, in cazul pacientilor cu boala avansata trebuie rezervata pentru pacientii care sunt adecvati medical, cu un status de performanta bun si cu posibilitate de monitorizare a toxicitatii. Pentru adenocarcinoame cu supraexpresia HER2 neu se recomanda Trastuzumab in asociere cu cisplatin si fluoropirimidine. Nu se recomanda asocierea cu antracicline. La paientii care au supraexpresia HER2 la curele de chimioterapie se asociaza Trastuzumab Trastuzumab(cu chimioterapie) 8mg/kg, IV, ziua 1 a ciclului1 ca doza de incarcare, apoi 6 mg/kg IV la 21 de zile. 121

1.DCF Docetaxel 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1 5 fluoruacil 1000 mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-5 Se repetă la 4 săptămâni. ---------------------------------------------------------2. DOF Docetaxel 50 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Oxaliplatin 85 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Leucovorin 200mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 2600 mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore ziua 1 Se repetă la 2 săptămâni. -----------------------------------------------------------3. ECF Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini ---------------------------------------------------------------4 ECC Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625/m2 po x 2 /zi zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini ------------------------------------------------------------------5 E0C Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Oxaliplatin 135 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625/m2 po x 2 /zi zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini -------------------------------------------------------------------6. Cisplatin 75-100 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 750-1000mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-4 Se repeta la 4 saptamini, ------------------------------------------------------------------------7 Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 Leucovorin 200mg/m2 IV ziua1 5 fluoruacil 2000mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore ziua 1 Se repeta la 2 saptamini, ------------------------------------------------------------------------8 Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 1000/m2 po x 2 /zi zilele 1-14 Se repeta la 21 de zile ------------------------------------------------------------------------9 Paclitaxel 135 mg/m2 /zi IV, ziua 1 Cisplatin 75 mg/m2 /zi, IV, ziua 2 Se repetă la 3 săptămâni. ----------------------------------------------------------------------------11. Irinotecan 80mg/m2/zi i.v ziua 1 Leucovorin 5000mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 2000mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore ziua 1 si 2 Se repetă la 2 săptămâni. 122

Prognostic 1.Stadiul patologic al bolii pTNM: Supravieţuirea la 5 ani pentru stadiul I -52%, stadiul II – 30%, stadiul III -15%, stadiul IV -5%. 2.Localizarea tumorii. Tumorile localizate proximal au un prognostic mai bun ca tumorile localizate distal. 3.Histologia tumorii. Tumorile difuze (clasificare Laurren) au un prognostic prost. 4.Tipul rezecţiei. Rezecţia curativă are un prognostic bun faţă de rezecţia paliativă. 5.Absenţa disfagiei a scăderii în greutate şi o masă tumorală abdominală sunt consideraţi factori prognostici favorabili. 6.Markerii moleculari. Tumorile aneuploide care exprimă CD 44 şi C-erb.B2 au prognostic nefavorabil în timp ce tumorile ce exprimă bcl-2 au prognostic favorabil. Supravieţuirea pacienţilor cu cancer gastric «rezecat curativ» a fost de 30%, supravieţuirea la 5 ani pentru toate stadiile a fost 10%. Supravieţuirea pacienţilor în funcţie de stadiu a fost de: 52% pentru std.I, 30% pentru std.II, 15% pentru std. III, 5% pentru std.IV. Urmărirea pacienţilor se face prin istoric, examen clinic, hemoleucogramă şi teste biochimice la 3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni în următorii 3 ani. Rx. toracic se recomandă anual. Ecografie abdominală (sau CT abdominal) se recomandă anual sau în funcţie de simptomatogie, endoscopie gastrică la 6 luni în primul an şi apoi anual. Investigaţiile suplimentare ca endoscopia, markerii tumorali, radiografia, ecografia în absenţa simptomelor nu influenţează supravieţuirea pacientului. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bădulescu, Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2002pp.137-141. 2)Nishikubo C., Haskel CM, Tran LM, Stomach, in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp790-804 3) Goldberg R.M., Gastrointestinal tract cancers, in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, pp172-217 4)Karpeh M.S., Kelsen P.D., Tepper J.E., Cancer of the stomach, in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001, pp1092-1125 5)GundersomL.I., Donohue J.H., Burc P.A., Stomach, in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S. Lichter (eds), second edition, Churchil Livingstone 2000, pp1545-1585 6) S.R.Bonin, L.R.Coia, P.M.Holff, SchwarR.E., Gastric Cancer, in Cancer Management: A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW., J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp215-226 7)Jin-Pok Kim, Cancer of the stomach, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999,439-452 8)Cascinu S., et al., Intensive weekle chemotherapy for advanced cancer using fluorouracil, cisplatin, epidoxorubicin, leucovorin, glutation, and filgrastim: a report from the Italian group for the study of digestive tract cancer J. Cjin. Oncol. 1997;15:3313. 9)Herman J., et al., Adjuvant therapy after curative reseaction for gastric cancer: metaanalyses of randomized trials. J. Clin. Oncol., 1993:11:1441. 10)NCCN practice guidelines for upper gastrointestinal carcinomas. Oncology, 1998;12(11a):179-223 11)Webb A., Cunningham D., Scraffe J.H., et al., randomized trial comparing, epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, methotrexat in advanced esophagogastriccancer J. Clin. Oncol., 1997;15:267-267. 12)Bamias A., Hill M.E.Cunningham D., et al Epirubicin, ciplatin, and protracted venous infusion of 123

5 fluorouracil for esophagogastric adenocarcinoma:response, toxicity, quality of life and survival. Cancer 1996;77:1978-1985.

124

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->