Cancerul Introducere In modul cel mai simplist, cancerul este rezultatul unei diviziuni celulare perturbate, nesistematizate.

Celulele canceroase se divid atunci cind nu ar trebui sa se divida, nu se opresc din diviziune celulara atunci cind ar trebui sa se opreasca si nu mor atunci cind ar trebui sa moara. In situatiile cele mai grave, celulele canceroase parasesc zona in care ele s-au format si migreaza in alte parti ale organismului. Celulele canceroase nu seamana si nu actioneaza ca celulele normale din care ele au luat nastere. Se pare ca raspunsurile la acestea fenomene se afla in genele celulelor afectate. In celulele canceroase modificarile genelorcheie determina celulele sa actioneze anormal. Modificarile sunt adesea rezultatul modificarilor ADN(mutatii) din celule. Deoarece exist multi factori diferiti, care sunt capabili de a provoca mutaii, exist un numr la fel de mare de cauze de cancer. Aparitia cancerului are loc ntr-un proces cu mai multe etape (multi-step process). Pe masura ce celulele devin mai anormale, ele castiga noi abilitati, de pilda abilitatea de a elibera factori de crestere si enzime digestive. Celulele continua sa se divida, afectind celulele normale alaturate, reducind adesea functia organului afectat. Chiar si celulele anormale mor uneori si o tumora care este suficient de mare, pentru a ajunge la aceasta dimensiune, poate dura ani de zile. Desi nu toate cazurile de cancer impartasesc exact aceleasi etape, exista cateva caracteristici generale care sunt comune in dezvoltarea diferitelor tipuri de cancer. O alta etapa critica in cresterea unei tumori este dezvoltarea aprovizionarii cu sange(angiogeneza). Sangele furnizeaza nutrienti, indeparteaza reziduurile metabolice, iar vasele de sange ofera o cale pentru ca celulele canceroase sa se poata deplasa in interiorul corpului. Initierea, Promotia si Progresia cancerului In secolul 18 medicul londonez Percival Pott a facut primul legatura dintre cancer si agentii mediului inconjurator, cind el a notat o incidenta crescuta a cancerului scrotal printre cosari. El a emis ipoteza ca a fost cauzat de expunerea la carbune si gudroane. Din aceasta observatie a luat nastere modelul de dezvoltare al cancerului in 2 etape: 1). initiatorii 2).promotorii. In anii care au urmat de la observatiile lui Percival Pott au fost implicate in dezvoltarea cancerului o gama larga de produse chimice, surse de radiatii, virusi si bacterii. Studiile initiale experimentale ale carcinogenezei au fost efectuate pe animale. Substantele chimice capabile sa reactioneze cu ADN si compusii nonreactivi cu ADN au fost testati pentru capacitatea lor de a determina cancer. Modelul utilizat a fost carcinogeneza tegumentara pe soareci. In acest sistem cercetatorii au pictat substantele chimice de testat pe tegument si au observat cresterea tumorala. Ei au observat ca aplicarea substantelor reactive cu ADN au determinat fomarea tumorala numai cind animalele au fost suplimentar tratate cu o alta substanta non reactiva. Un compus care reactioneaza si modifica oarecum aranjamentul genetic al celulelor se numeste mutagen. Mutagenele care predispun celulele sa dezvolte tumori sunt denumiti initiatori si substanntele nonreactive care stimuleaza dezvoltarea tumorala se numesc promotori. Aproximativ 70% din mutagenele cunoscute sunt deasemenea carcinogeni-compusi care determina cancer. Un compus care actioneaza atat ca
1

initiator cat si ca promoter este cunoscut ca un carcinogen complet deoarece dezvoltarea tumorala poate apare fara aplicarea unui alt compus. Initierea Initierea este prima treapta din modelul cu doua etape de dezvoltare a cancerului. Initiatorii, daca nu sunt deja reactivi cu AND, sunt modificati(devin electrofilici) prin intermediul enzimelor din organism, capabile de a determina modificari in ADN(mutatii). Deoarece multi initiatori trebuie metabolizati inainte de a deveni activi, initiatorii sunt adesea specifici unor specii sau tipuri tisulare particulare. Efectele initiatorilor sunt ireversibile; odata ce o celula a devenit afectata de un initiator ea este susceptibila la promotie pina la moartea ei. Deoarece initierea este rezultatul unei modificari genetice permanente, orice celula fiica produsa prin diviziunea celulei mutante va purta de asemenea mutatia respectiva. In studiile carcinogenezei tegumentare a sorecilor s-a observat o relatie liniara intre doza initiatorului si cantitatea de tumora care poate fi produsa, astfel orice expunere la initiator creste riscul si acest risc creste indefinit cu nivele din ce in ce mai mari de expunere. Promotia Odata ce o celula a suferit o mutatie determinata de un initiator ea este susceptibila la efectele promotorilor. Acesti compusi promoveaza proliferarea celulara, dind nastere la un numar mare de celule fiice care contin mutatia creata de un initiator. Promotorii nu au niciun efect daca organismul in chestiune nu a fost anterior tratat cu un initiator. Spre deosebire de initiatori, promotorii nu se leaga covalent la AND sau macromoleculele din celule. Multi promotori se leaga la receptorii de pe suprafata celulara pentru a afecta caile intracelulare care conduc la proliferare celulara crescuta. Exista doua categorii generale de promotori : promotori specifici care interreactioneaza cu receptorii de pe/din celulele tinta ale tesuturilor definite si promotori nonspecifici care altereaza expresia genica fara prezenta unui receptor cunoscut. Promotorii sunt adesea specifici pentru un tesut particular sau o anumita specie datorita interreactiei lor cu receptorii care sunt prezenti in cantitati diferite in diferite tipuri tisulare. Desi riscul cresterii tumorale prin aplicarea promotorului este dependent de doza, exista atat un prag cat si un efect maxim al promotorilor. Dozele foarte mici de promotori nu va conduce la dezvoltarea tumorala si dozele extrem de mari nu vor produce un risc mai mare decat nivelurile moderate de expunere. Progresia La soareci aplicatii repetate de promotor pe tegumentul expus la initiator produce papiloame benigne. Majoritatea acestor papiloame regreseaza daca tratamentul este stopat, dar unele progreseaza la cancer. Frecventa progresiei sugereaza ca papiloamele care progreseaza la cancer au castigat o mutatie spontana aditionala. Termenul de progresie, inventat de Leslie Foulds, se refera la transformarea treptata(in trepte) a unei tumori benigne la o neoplazie si la malignitate. Progresia se asociaza cu o modificare de kariotip deorece virtual toate tumorile care avanseaza sunt aneuploide(au un numar anormal de cromozomi). Aceasta modificare de kariotip este cuplata cu o rata de crestere crescuta, invazivitate, capacitate de metastazare si o alterare in biochimie si morfologie.
2

Stadiile dezvoltarii tumorale Cresterea unei tumori plecind de la o singura celula alterata genetic este o progresie in trepte(pas cu pas). Procesul descris mai jos este aplicabil pentru o tumora solida de pilda carcinom sau sarcom. Tumorile celulelor sanguine trec printr-un proces similar dar pentru ca celulele plutesc liber in singe, ele nu sunt limitate la o singura locatie in organism. Hiperplazia Celula alterata se divide intr-o maniera necontrolata conducind la un exces de celule in acea regiune a tesutului. Celulele au un aspect normal. Displazia Modificari genetice anormale in celulele hiperplazice conduc la o crestere din ce in ce mai anormala. Celulele si tesutul nu mai arata normal. Celulele si testul poate deveni dezorganizat. Carcinom in situ Modificarile aditionale fac celulele si tesuturile sa para sa fie mai anormale. Celulele sunt acum raspandite pe o suprafata mai mare si regiunea tisulara initial implicata contine celule alterate. Celulele adesea regreseaza sau devin mai primitive in abilitatile lor. Un exemplu ar fi o celula hepatica care nu mai produce proteine specifice hepatice. Celulele de acest tip se spune ca sunt de-diferentiate sau anaplazice. Un aspect cheie al cresterii in situ este ca celulele sunt situate in locatia initiala si nu au depasit inca membrana bazala pentru a invada alte tesuturi. Cancerul de acest tip este adesea total curabil prin interventie chirurgicala deoarece celulele anormale sint situate intr-o singura locatie. Tumorile de acest tip nu au invadat inca testurile inconjuratoare. Bazati pe informatii despre pacienti cu cresteri similare si examene microscopice similare, aceste cresteri sunt adesea considerate sa aibe potential de a deveni invazive si sunt tratate ca si cresteri maligne. Cancer(Tumori maligne) Aceste tumori au abilitatea de a invada tesuturile inconjuratoare si/sau disemina(metastaza) in zone din afara tesutului initial invadat. Aceste tumori metastatice sunt cele mai periculoase si justifica un procent mare din decesele prin cancer. Tumorile benigne-Unele tumori nu progreseaza pina la punctul in care ele invadeaza tesuturile la distanta. Aceste tumori sunt considerate tumori benigne. Deorece ele nu disemineaza in afara locatiei lor initiale , ele nu sunt considerate a fi canceroase. Tumorile benigne adesea sunt mai putin letale decat tumorile maligne, dar ele pot inca determina probleme serioase de sanatate. Tumorile benigne mari pot determina compresiune pe organe sau alte probleme suplimentare. In cazul tumorilor cerebrale, spatial limitatat din craniu face ca o tumora benigna dar mare in creier sa fie fatala. Angiogeneza Toate celulele necesita o sursa de oxigen si substante nutritive de pilda glucoza. Celulele noastre isi castiga substantele nutritive pe cale sanguina. Substantele nutritive si oxigenul sunt pompate in organism prin intermediul sistemului circulator. Odata ajunse in tesuturi, elementele nutritive traverseaza peretii vaselor de sange si intra in spatiile dintre celule. Celulele necesita substante nutritive constant si procesul in care substantele nutritive plutesc in jurul celulelor necesita timp. Pentru a fi sigur ca toate celulele obtin suficente substante nutritive, tesuturile noastre au multe capilare care pot livra produse alimentare la o distanta foarte mica de orice
3

celula. Chiar daca celulele canceroase sunt anormale, ele necesita totusi oxigen si substante nutritive. Dezvoltarea vaselor sanguine este o etapa esentiala in cresterea tumorii. Fara vase sanguine tumorile nu pot creste mai mari de o mica fractiune dintrun inch(2,54cm). Cind zona din jurul celulelor dintr-o tumora incepe sa fie la o distanta prea mare de un vas de sange, nivelul de oxigen si de substante nutritive incepe sa diminue. O scadere in oxigen este denumita hipoxie. Hipoxia declanseaza modificari in comportamentul celulelor tmorale. Celulele tumorale produc(sau detrmina celulele adiacente sa produca) factori de crestere care stimuleaza formarea de vase sanguine. Tumorile care nu produc (sau determina alte celule sa produca) factori angiogenetici nu pot creste. Unul dintre cei mai bine studiati factori angiogenetici este denumit factorul de crestere vasculo-endotelial derivat(VEGF). VEGF sau alti factori angiogenetici produsi de celulele tumorale sau de celulele adiacente pot determina dezvoltarea vaselor sanguine care hranesc tumora in crestere. Deoarece VEGF este un semnal normal pentru celulele care formeaza vasele sanguine, el pur si simplu isi face doar treaba lui. Tumora pacaleste organismul in crearea de noi vase sanguine. Vasele de sange create in acest fel nu sunt similare cu vasele sanguine normale. Frecvent ele sunt mai putin organizate si mai putin(etanse) permeabile decat vasele normale. Angiogeneza anormala nu este limitata la cancer. Alte boli incluzind degenerescenta maculara, o boala a ochiului progresiva, sunt legate de dezvoltarea anormala a vaselor sanguine. Metastazarea Generalitati Majoritatea deceselor (aproximativ 90%) associate cu cancerul sunt datorate metastazelor celulelor din tumora originala la sedii la distanta de tumora initiala sau primara. Metastazarea este procesul prin care celulele migreaza din tumora primara initiala pretutindeni in organism. Pentru ca celulele sa se migreze prin organism ele trebuie mai intii sa se urce(catere) pe celulele vecine. Ele fac acest lucru prin rearanjarea citoscheletonului lor si atasarea la alte celule si matricea extracelulara, prin intermediul proteinelor de pe exteriorul membranelor lor plasmatice. Prin extinderea partii celulare inainte si renuntarea la partea posterioara, celulele pot migra inainte. Celulele se misca lent pina intalnesc un blocaj care nu poate fi ocolit. Adesea acest blocaj este un strat gros de proteine si glicoproteine ce inconjoara tesuturile, denumit membrana bazala sau lamina bazala. Pentru a traversa acest strat , celulele canceroase secreta o mixtura de enzime digestive care degradeaza proteinele din lamina bazala si le permit depasirea ei. Proteinele secretate de celulele canceroase contin un grup de enzime denumit metaloproteaze matriceale. Aceste enzime actioneaza ca niste foarfeci moleculare pentru a taia proteinele care inhiba miscarea celulelor canceroase. Odata ce celulele au traversat lamina bazala, ele pot disemina in organism in cateva moduri. Ele pot intra in torentul sanguin prin comprimarea celulelor care formeaza vasele sanguine. Odat ajunse n fluxul de snge, celulele plutesc prin sistemul circulator pn vor gsi un loc adecvat pentru a se stabili i re-intra in tesuturi. Celulele pot incepe sa creasca in aceasta noua locatie, formind o noua tumora. Procesul de formare a metastazelor este un proces foarte ineficient dar conduce la majoritatea deceselor asociate cu cancerul. Aceasta deoarece
4

numarul celulelor care parasesc o tumora poate fi de ordinul milioanelor pe zi. Chiar daca numai o mica fractiune a celulelor care parasesc o tumora sunt capabile de a supravietui pentru a forma o noua tumora, datorita numarului mare de incercari este posibil ca o crestere la distanta sa apara la un moment dat. Celulele canceroase care migreaza pot muri dintr-o varietate de cauze: -In mod normal celulele traiesc strins conectate la celulele adiacente si la reteaua de proteine care le inconjoara. Detasarea lor de suprafataa altor celule poate duce la moarte celulara (denumita anoikis-an oh ekus). - Celulele canceroase sunt adesea foarte mari in comparatie cu celulele normale care traiesc in sistemul limfatic sau sanguin. Cind ele calatoresc prin vase, acestea se pot deteriora sau bloca ceea ce duce la moarte celulara. - Celulele canceroase pot fi recunoscute si distruse de celulele sistemului imun. In plus este important de notat ca chiar daca o celula canceroasa nu moare, aceasta nu insemna ca ea va forma o tumora. Celulele pot exista in locatii departe de tumora originala fara sa se multiplice suficient incat sa determine vreo problema. Cai de metastazare Exista trei cai principale prin care tumorile pot disemina in organe la distanta: 1. Prin sistemul circulator(sanguine) cale hematogena. 2. Prin system limfatic 3. Prin peretele corpului in cavitatea abdominala si cavitatea toracica(transcoelomica). Sistemul circulator este cale principala de diseminare la organele la distanta, in timp ce vasele limfatice furnizeaza o cale spre ganglionii limfatici regionali, dupa care celulele metastatice adesea calatoresc prin torentul sanguin. Desi sistemul circulator pare sa fie calea principala de metastazare, gradul diseminarii limfatice versus diseminare sanguina depinde de originea si locatia tumorii primare. De exemplu tumorile osoase si ale tesuturilor moi(sarcoame) disemineaza in principal prin singe, in timp ce melanomul, tumorile sanului, plaminului si tumorile gastrointestinale disemineaza prin sistemul limfatic. Diseminarea transcoelomica este destul de neobisnuita, si pare sa fie restrictionata la mezotelioame si carcinoamele ovariene. Pentru a avea acces la vasele limfatice sau vasculare, tumorile au nevoie de a promova cresterea acestor vase in si in jurul tumorii. Cresterea vaselor sanguine este denumita angiogeneza, iar cresterea vaselor limfatice se cheama limfangiogeneza.

1. Diseminarea cancerului prin sistemul limfatic Sistemul limfatic Sistemul limfatic joaca un rol important in controlul miscarii lichidelor prin organism. In mod specific sistemul limfatic controleaza fluxul limfatic, un fluid fara culoare care contine oxigen, proteine, glucoza si limfocite. Exista unele similitudini si diferente intre sistemul circulator si sistemul limfatic. Vasele limfatice mici se contopesc in unele mai mari si aceste vase limfatice mari in cele din urma se varsa in ganglionii limfatici. Ganglionii limfatici sunt sedii ale activarii sistemului imun si proliferarii celulelor imune. Fluidul in aceasta vasta retea
5

curge prin tot corpul, la fel ca aprovizionarea cu singe. Miscarea celulelor canceroase in sistemul limfatic, in special in ganglionii limfaticii este utilizata in detectarea bolii metastatice. Diseminarea cancerului prin sistemul limfatic Cand o celula canceroasa s-a mobilizat prin sange sau sistemul limfatic sau prin contact direct la o alta locatie se poate diviza si poate forma o tumora la noul sediu. Tumorile metastatice adesea interfereaza cu functiile organelor implicate si conduce la morbiditatea si mortalitatea vazuta in cancer. Sistemul limfatic joaca u rol crucial in metastazele anumitor cancere. Vasele limfatice sunt proiectate pentru intrarea si iesirea celulelor immune si prin urmare destul de usor pentru celulele tumorale de a intra. In plus fluxul limfatic este destul de lent asa incat exista putin stres care sa afecteze celulele. Cercetatorii au crezut initial ca celulele canceroase au invadat sistemul limfatic prin erodarea peretilor vasculari pe masura ce tumora avanseaza si metastazele apar prin scurgere pasiva. Totusi dovezile actuale sugereaza ca interreactiile dintre celulele metastatice si vasele limfatice sunt mult mai complexe si mai active si sunt necesare intereactii specifice intre cele doua. Prezenta metastazelor in ganglionii limfatici adiacenti tumorii primare adesea indica metastaze in organe la distanta si este un indicator prognostic semnificativ in multe cancere. Pentru a evalua prezenta metastazelor in ganglionii adiacenti, se efectueaza biopsie ganglionara prin care ganglionii sunt inlaturati chirurgical si cercetatiti pentru prezenta sau absenta celulelor maligne. Deoarece caile de drenaj limfatic de la o tumora variaza mult intre pacienti chiar pentru aceeasi zona, la pina la 30% din tumori nu se poate aprecia cu acuratete migrarea intr-un anume ganglion. Afectarea Organelor: Modelul Anatomic si modelul saminta & sol(seed&soil) Modelul anatomic In modelul anatomic al metastazelor, tumorile secundare apar in primele organe pe care celulele tumorale le intilnesc in timpul diseminarii lor de la tumora primara. Acest scenariu pare sa apara in metastazele regionale, in care celulele tumorale acced la tesuturile adiacente sau ganglionii limfatici pe cale sanguina sau limfatica. De exemplu metastazele hepatice sunt o aparitie majora la pacientii cu cancer colorectal. In acest caz patul capilar al ficatului este primul intilnit de celulele tumorale dupa ce parasesc colonul iar ficatul pare sa furnizeze un mediu adecvat pentru cresterea acestor tumori secundare. Totusi metastazele la distanta apar printr-un mecanism diferit. Ipoteza saminta si sol(seed & soil) Cercetarile initiale au notat o tendinta pentru anumite cancere de a metastaza in aceleasi organe. In 1889 Stephen Paget a observat ca pacientii cu cancer de san adfesea au dezvoltat tumori secundare in ficat. El a considerat ca este improbabil ca aceasta aparitie sa se datoreze in principal accesibilitatii fluxului sanguin la ficat. El a dezvoltat in schimb ipoteza saminta si sol(seed & soil) in care anumite celule tumorale(saminta) pot coloniza cu succes numai anumite organe(solul) care au un micromediu de crestere adecvat. Esenta actuala a ipotezei saminta si sol se bazeaza pe trei concepte :
6

1. Tumorile primare si metastazele lor constau din tumori si celule gazda genetic diferite. 2. Metastazele selecteaza celule care reusesc in toate fazele procesului metastatic. In esenta o celula metastatica trebuie sa fie buna(eficienta) in toate evenimentele si nu doar in unul sau doua din procesul metastatic. 3. Metastazele se dezvolta intr-un mod specific de sediu. Deoarece micromediu(solul) fiecarui organ este diferit, celulele canceroase individuale(o singura celula) poate fi capabila sa colonizeze un singur organ specific. In centrul ipotezei Seed & soil este ideea ca metastaza de succes depinde de interreactiunea celulelor tumorale metastatice cu celulele organului tinta(stroma sau micromediu tumoral). Nu numai celulele tumorale trebuie sa fie capabile sa produca factori care altereaza celulele stromale intr-un mod in care sa serveasca cel mai bine supravietuirea si cresterea tumorala dar si micromediul in care se afla celula canceroasa trebuie sa fie capabila de a raspunde la aceste semnale. Daca celula canceroasa se afla intr-un mediu inospitalier(adica nu poate determina stroma sa serveasca necesitatilor ei) metastazarea cu succes va fi imposibila. Studii recente care examineaza profilul de gene exprimat in tumori care metastazeaza in organe specifice au identificat semnatura genetica specifica a acestor tumori. De exemplu genele care mediaza metastazele cancerului de san la os sunt diferite de cele care mediaza metastazele la plamin. In esenta seturi diferite de gene permit celulelor tumorale sa interreactioneze specific cu celulele stromale ale organului tinta. Aceste date pot conduce la strategii terapeutice care sa tinteasca proprietatile metastatice ale tumorilor. Stabilirea scenei pentru metastazare Cum se formeaza metastazele din tumorile primare ? Pentru ca celulele dintr-o tumora primara sa devina metastatice trebuie sa apara evenimente multiple si ineficienta unei etape impiedica metastazarea. Celulele tumorale trebuie sa se detaseze de masa tumorala primara, sa-si creasca motilitatea, sa intre in circulatie, sa supravietuiasca transportului in circulatie, sa paraseasca circulatia si sa colonizeze cu succes un nou tesut. Metastazarea este foarte ineficienta; milioane de celule tumorale trebuie sa intre in torentul sanguin zilnic, dar numai o mica fractiune va reusi sa colonizeze cu succes un alt tesut. Aceasta sugereaza ca daca tesuturile sanatoase sunt foarte ostile la celulele invadatoare si celulele tumorale trebuie sa depaseasca bariere multiple pentru a metastaza cu succes. Celulele dintr-o tumora sunt foarte heterogene, insemnind ca ele contin mai multe tipuri de celule distincte genetic, fiecare luind nastere prin mutatii intimplatoare. Fiecare tip de celula are un potential metastatic diferit. Studiile metastazelor individuale sugereaza ca fiecare metastaza este descendenta dintr-o singura celula tumorala. Initial cercetatorii au crezut ca mutatiile care determina abilitati metastatice se dezvolta tardiv in viata tumorii primare. Totusi noi dovezi sugereaza ca celulele metastatice sunt o componenta a tumorilor maligne incipiente, deorece celulele care exprima genele necesare pentru metastazare pot fi isolate din tumorile incipiente. In plus pacientii cu cancer in stadiu incipient adesea au micrometastaze. Formarea de metastaze noi Formarea de colonii
7

O celula tumorala metastatica trebuie sa se localizeze sau sa se multiplice cu success intr-un nou organ pentru a a forma o tumora secundara, acest process fiind denumit formare de colonii. Celula metastatica trebuie sa-si creieze un mediu ambiant favorabil intr-un mediu strain ostil care-i va permite cresterea si supravietuirea. Acesta pare sa fie treapta constituiriii sau blocarii meastazarii. Intr-un model experimental de melanom metastatic mai mult de 80% din celulele canceroase injectate au supravietuit in circulatie si au fost eliminate prin ficat. Din acestea numai 1 celula din 40 au format micrometastaze in 3 zile si din acestea numai 1 celula din 100 au format macrometastaze in 10 zile. Crearea unui mediu prietenos pare sa fie un proces dificil care limiteaza abilitatile celulelor metastatice de a forma tumori secundare. Obstacole in formarea de colonii Ce face formarea de colonii o treapta atit de ineficienta? Stroma inconjuratoare a noului organ va fi foarte diferita de cea a sediului original si in majoritatea cazurilor va fi neprietenoasa supravietuirii celulelor tumorale. Daca celula metastatica nu poate modifica noua stroma intr-un mediu mai prietenos, ea nu va coloniza cu succes noul sediu(de exemplu sa promoveze angiogeneza) si nu va fi in stare sa formeze o tumora secundara. In aceste situatii se spune ca celulele tumorale sunt dormante: ele nu mor dar sunt incapabile de crestere. Achizitia de mutatii aditionale adesea permit acestor micrometastaze dormante sa depaseasca dificultatile din noile tesuturi si sa colonizeze cu succes, formind o tumora metastatica adevarata. In anumite cazuri invadeaza un tesut strain dar nu reusesc sa-l colonizeze; in realitate aceste celulele ramin in stare dormanta. Care sunt cauzele incapacitatii acestor celule de a stabili cu succes tumori secundare ? Acestea pot fi incapabile de a promova suficient angiogeneza sau sunt incapabile de a se reproduce, fiecare dintre acestea ar putea fi datorita lipsei unei interreactiuni adecvate dintre celulele tumorale si noul micromediu. Mutatii aditionale par sa fie necesare pentru ca aceste celule sa depaseasca dificultatile intilnite in noile tesuturi. Numrul mare de factori de cretere, citokine i ali factori prezenti, precum i mai multe cai de semnalizare implicate n cross-talk dintre aceste dou entiti fac ca mecanismele dificile s se destrame, i aproape orice rezultat este aparent posibil. Cu toate acestea, importana micromediului tumorii este foarte evidenta, i cum mai este mult de nvat despre el, un numr mare de strategii terapeutice care vizeaz mediul nconjurtor singur sau n colaborare cu tumora in sine va deveni disponibil. Tratamente ce au ca tinta Metastazele Supresori metastatici Studii recente au descoperit un grup de molecule care induc sau suprima metastazele fara a afecta cresterea tumorii primare. Au fost identificate multe molecule denumite supresoare metastatice. Aceste molecule sunt critice pentru diferite stadii ale metastazarii si pot inhiba moartea celulara dupa pierderea adeziunii celulare sau pot creste abilitatea celulelor de a migra prin stroma. Este important de realizat ca majoritatea studiilor despre drogurile anticanceroase curente utilizeaza cellule tumorale primare sau cultivate si eficacitatea acestor droguri este masurata prin abilitatea de a reduce marimea tumorii primare sau de a distruge cellule ce cresc in
8

laborator. Totusi deoarece supresorii metastatici nu afecteaza cresterea tumorii primare este probabil ca multe droguri antimetastatice potential utile sa fi fost omise. Noi metode de analizare a abilitatii drogurilor de a inhiba metastazele mai degraba decat tumora primara, se dezvolta si va conduce la o clasa noua de compusi terapeutici utili. Terapia anti angiogentica Deoarece metastazarea se bazeaza pe cresterea de noi vase sanguine atat in tumora primara cat si in metastaza, drogurile care inhiba angiogeneza pot inhiba metastazarea. In prezent combinatia droguri antiangiogenetice cu chimioteraia/radioterapia este tratamentul cel mai efficient. Din nefericire multe tumori devin rezistente la tratamentul antiagiogenetic asa incat acesta nu este o solutie pe termen lung.

FACTORI DE RISC
Orice care poate creste sansa unui individ de a dezvolta o boala este un factor de risc. Unele exemple de factori de risc pentru cancer: varsta, istoric familial pentru un anumit tip de cancer, folosirea tutunului, expunerea la radiatii sau anumite substante chimice, anumite modificari genetice, infectia cu anumite virusuri sau bacterii. Factorii de risc pentru cancer pot fi divizati in 4 categorii : 1. Factorii de risc comportamentali- sunt cei care pot fi modificati sau tratati de individ sau de medic. Aici sunt inclusi : nutritia, activitatea fizica, utilizarea tutunului, consumul de alcool, activitatea sexuala si aderenta ghidurilor de screening printre alti indivizi. 2. Factorii de risc de mediu- lucrurile gasite in jurul tau, inclusiv unde traiesti sau muncesti, de pilda fumatul second hand si substantele chimice sunt factori de risc de mediu care pot determina cancer. 3. Factorii de risc biologici se bazeaza pe caracteristicile fizice ale individului ca de pilde genul, rasa, varsta sau aspectul tegumentului(tenul). 4. Factorii de risc genetici Genele pe care le mostenesti de la parinti contribuie la factorii de risc genetici. Exista factori de risc ereditari care pot creste riscul de cancere multiple la mebrul unei familii si multiple generatii cu cu cancere similare. Factorii de risc pentru cancer sunt atat interni cat si externi iar cativa sunt factori de risc comportamentali. Factorii de risc pentru cancer includ : 1. Varsta inaintata 2. Tutunul 3. Expunerea la soare 4. Radiatiile ionizante 5. Anumite substante chimice si alte substante 6. Anumite virusuri is bacterii 7. Anumiti hormoni 8. Istoric familial de cancer 9

9. Alcool 10. Dieta proasta, lipsa activitatii fizice sau supraponderea Factorii de risc comportamentali sunt: 1. Utilizarea tutunului 2. Expunerea la soare 3. Alcoolul 4. Dieta proasta, lipsa activitatii fizice sau supraponderea Multi din acesti factori de risc pot fi evitati, altii ca de pilda istoricul familial nu pot fi evitati. Indivizii se pot autoproteja prin evitarea factorilor de risc cunoscuti. Daca o persoana considera ca are un factor de risc pentru cancer este bine sa discute aceasta problema cu un medic oncolog si sa stabilesaca o schema de investigatiii. In timp mai multi factori pot actiona impreuna pentru a determina celulele normale sa se transforme in celule canceroase. Atunci cind luam in considerare impactul factorilor de risc in determinarea unui cancer trebuie sa avem in minte urmatoarele: 1. Nu orice factor de risc determina cancer. 2. Cancerul nu este determinat de o leziune, de pilda o tumefactie sau vanataie. 3. Cancerul nu este contagios. Desi infectiile cu anumite virusuri sau bacterii pot creste riscul pentru anumite tipuri de cancer, nu exista transmitere de cancer de la o persoana la alta. 4. Coexistenta mai multor factori de risc la aceeasi persoana nu inseamna ca va face cancer. Majoritatea persoanelor care au factori de risc pentru cancer nu vor dezvolta niciodata cancer. 5. Unele persoane sunt mai sensibile decat altele la factorii de risc cunoscuti. Cel putin 2/3 din cazurile de cancer sunt determinate de factorii de mediu. Multe din aceste cancere sunt legate de stilul de viata care poate fi modificat ca de exemplu fumatul tigarilor, consumul excesiv de alcool, dieta nesanatoasa, inactivitatea fizica, supraponderea sau obezitatea. De exemplu 1/3 din toate decesele prin cancer pot fi prevenite prin eliminarea tutunului. Dupa tutun supraponderea sau obezitatea par sa fie cauzele de cancer prevenibile cele mai importante. In plus fata de stilul de viata, la domicilu si la locul de munca trebuiesc luate precautii pentru a reduce expunerea la substante daunatoare. A. Varsta inaintata este factorul de risc cel mai important pentru cancer. Majoritatea cancerelor apar la persoane cu varsta peste 60 de ani. Dar cancer poate apare la orice varsta inclusiv la copii. B. Tutunul Expunera la carcinogenii din tutun justifica 1/3 din toate decesele prin cancer anual, in Statele Unite. Tutunul sub orice forma(tigareta, pipa, mestecat) a fost asociat cu cancer la plaman, cavitate bucala, vezica urnara, colon, rinichi, sfera ORL, esofag, gastric, col uterin, ficat, pancreas, leucemie. Tutunul contine mai mult de 100 de substante cauzatoare de cancer. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumtori ca la nefumtori. Riscul scade dup ntreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dup 5 ani de la ntreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decit pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbati, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost diminuata de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe C. Expunerea la soare Radiatiile ultraviolete ce provin de la soare, lampi solare, paturi de bronzare artificiala, determina imbatrinirea tegumentului si lezarea ADN care conduc la melanom si alte tipuri de cancer tegumentar. Incidenta cancerului tegumeantar creste rapid. Reducerea expunerii la radiaiile ultraviolete scade incidena cancerul cutanat. Radiaiile ultraviolete cu intensitatea cea mai mare sunt 10

ntre orele 11 15. Expunerea la soare poate fi redus prin schimbarea activitilor ce se desfoar n afara ncperilor pentru a reduce expunerea la radiaii ultraviolete n special ntre orele 11 i 15, purtarea de mbrcminte protectoare, utilizarea de cantiti adecvate de substane protectoare. Persoanele care se bronzeaz prost sau se ard dup expunerea la soare sunt n special susceptibile la cancere cutanate. Aceste persoane pot beneficia n particular de msurile de protecie. D. Radiatiile ionizante Radiatia ionizanta este invizibila, are frecventa inalta care poate leza AND sau genele. Radiatiile ionizante au ca sursa rzele cosmice, caderile radioactive accidentale, gazul radon si raze X din alte surse. Toti suntem expusi la doze foarte mici de radiatii ionizante ce provin de la razele cosmice(raze care intra in atmosfera pamintului din spatiul extern). Radiatia din aceasta sursa poate justifica aproximativ 1% din riscul total pentru cancer. Unele locuinte au nivele crescute de radon, un gaz radioactiv care apare in mod natural in majoritastea solurilor la nivel joase. Radonul se produce prin degradarea uraniului, care in mod natural elibereaza cantitati mici de radiatii ionizante. Niveluri mari de radon se gaseste in anumite tipuri de sol stincos. Efectul radonului a fost vazut initial in numarul crescut de cancere pulmonare din jurul minelro de uraniu. Gazul radon intra in casa prin crapaturile din pamint sau fisuri in fundatie. S-a estimat ca aproximativ 20.000 de decese prin cancerul pulmonar sunt determinate de expunerea la radon din locuinte. O alta sursa de radiatii ionizante sunt substantele radioactive eliberate de bombele atomice sau de caderile radioactive. Dozele de radiatii ionizante primate de supravietuitorii bombei atomice din Japonia au determinat un risc crescut de leucemie, cancer al sanului, tiroidei, stoamcaului, plamanului. Persoanele expuse la o anume forma radioactiva de Iod, denumit Iodine 131 sau I 131 care se colecteaza in tiroida, pot avea un risc crescut de cancer tiroidian. Unele Persoane sunt expuse la radiatii ionizante in timpul expunerii la anumite proceduri medicale. Unele persoane care primesc radioterapie pentru cancer sau alte boli pot avea un risc crescut pentru cancer. De exemplu persoanele tratate cu radioterapie i copilarie pentru acnee, pecinginesau alte boli au un risc drescut pentru cancer tiroidian si cancere in sfera ORL. Razele X folosite pentru diagnosticul unei boli reprezinta o alta forma de radiatie ionizanta. Doza de iradiere este foarte mica in aceasta situatie si majoritatea studiilor pe termen lung nu au aratat un risc crescut pentru cancer. Saociat cu aceasta expunere. O singura exceptie exista si anume copii al caror mame au fost iradiate in timpul sarcini. Acesti copii au un risc crescut pentru leucemiisi alte tipuri de cancer. Femeile care au fost iradiate toracic, cu doze mici saptaminal in scop diagnostic in monitorizarea tuberculozei pulmonare au un risc crescut pentru cancer de san. E. Anumite substante chimice Persoanele care au anumite activitati(pictori, constructori, muncitori din industria chimica) au un risc crescut de cancer. Multe studii au aratat ca expunerea laasbestoza , benzene, benzidina, cadmiu, nikel, sau vinilcloride la locul de munca pot determina cancer. Desi riscul este mai mare pentru muncitorii cu ani multi de exunere, pare normal sa fii atent cand manuesti pesticide ulei de masina, solventi si alte substante chimice. 1. Pesticidele Aproximativ 20 din cele 900 de substante inregistrate in SUA sunt carcinogene. Acestea sunt: ethylene oxide, amitrole, unele ierbicide chlorophenoxy, DDT, dimethylhydrazine, hexachlorobenzene, hexamethylphosphoramide, chlordecone, acetatul de plumb, lindane, mirex, nitrofen, si toxaphen. Persoanele care minuesc asemenea produse au un risc crescut pentru leucemii si limfoame, cancere ale limbii, stomacului, plamin, creier, prostata, melanom si alte cancere tegumentare. Toate aceste pesticide sunt trecute ca posibili factori de risc dar nu sunt date certe. 2. Benzenul este utilizat ca solvent in industria chimica si a drogurilor si ca un component al gazolinei. Determina leucemie la oameni. Inhalarea aerului contaminat este principala metoda de expunere. Deoarece benzenul este present in gazolina, contaminarea aerului apare in jurul statiilor de benzina si in zonele cogestionate cu masini prin gazelle de esapament. Este present de asemenea in fumul de tigara. S-a estimate ca din expunerea la benzene in SUA, este de la fumatul tigarilor. 11

Aproape jumatate din populatia SUA este expusa la benzenul din surse industriale si aproape fiecare persoana la benzenul din gazolina. Din 1997 este interzisa utilizarea lui ca ingredient in pesticide. 3. Fibre, particule fine si praf Fibers, fine particles, and dust Fibrele de asbest si toate formele comerciale de asbest sunt carcinogeni umani. Este implicat in aparitia mezoteliomului pleural sau peritoneal cat si a cancerului pulmonar. Expunerea la asbest justifica cel mai mare procent de cancer ocupational, cu cel mai mare risc printre muncitorii care fumeaza. Fibrele de asbest sunt eliberate in mediu prin utilizarea si deteriorarea a mai mult de 5000 de produse pe baza de asbest, incluzind materiale pentru acoperis, instalatii electrice si termice, conducte si panouri de ciment, pardoseli, garnituri, plastice, roduse textile si de hartie. Muncitorii din izolarile cu asbest, repararea si mentinerea frinelor, demolarile de constructii sunt expusi la niveluri inalte de asbest. Fibrele de ceramica sunt utilizate ca materiale de izolare si inlocuesc asbestul. Deoarece rezista la temperaturi inalte ele sunt utilizate pentru a tapeta cuptoarele.Aceste fibre de ceramica pot determina cancer pulmonar la animale experimental. Praful de silica se asociaza cu un risc crescut de cancer pulmonar si se gaseste in industrie ca de pilda mine de carbune, laminoare , prelucrarea si explorarea granitului, prelucrare pietrei, operatiuni ce folosesc nisipul. Praful de lemn se asociaza cu cancere ale cavitatii nazale si ale sinusurilor si este un carcinogen cunoscut pentru muncitorii neprotejati din industria mobilei. 4. Dioxinele sunt bioprodusi nedoriti ai proceselor chimice care contin clor si hidrocarbon. Exista cel putin 100 de tipuri de dioxina. Ele nu se produc intentionat in industrie. Ele sunt produse prin inalbirea hartiei si a pastei de lemn, incinerarea reziduurilor toxice, municipale sau de la spitale. Ele de asemenea se gasesc in anumoite insecticide, ierbicide si conservanti ai lemnului. Dioxinele se acumuleaza in grasimi si se degradeaza lent. O dioxina particulara care pare a fi carcinogena la oameni este TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin). TCDD este foarte carcinogen la animale si la oamenii foarte expusi. Populatia generala este expusa la niveluri scazute de TCDD in principal de la mincatul produselor lactate, a pestelui, carnii inclusiv carnea de pasare. 5.Hidrocarburi aromate policiclice(HAP) Mai multe studii au aratat o incidenta crescuta a cancerului de plamin, tegument si a cailor urinare la persoanele expuse l a o mixtura de hidrocarburi aromate policiclice(HAP). Sursa principala de PAH este prin arderea compusilor ce contin carbon. In aer HAP se produce prin arderea lemnului si a cobustibilului in locuinte. Ele sunt continute de asemenea in gazolina si gazele de esapament disel, funingine, fumul de la furnale, fumul de tigari si tigareta, alimentelor coapte pe carbune. Ele sunt bioprodusi ai incendiilor, incineratoarelor de reziduuri, gazificarea carbunelui, emisii din cuptoarele de carbune. Alimentele care contin cantitati mici de HAP includ alimentele afumate, fripte pe gratar sau pe carbune, cafeaua si carnatii prajiti. 6. Metale Arsenicul Compusii de arsenic se asociaza cu multe forme de cancere de tegument, plamin, vezica urinara, rinichi si ficat in special cind nivele mari sunt consumate in apa de baut. In plus expunerea ocupationala la arsenicul inhalat in special in extractia miniera si topirea cuprului s-a asociat cu un risc crescut de cancer pulmonar. Arsenicul este de asemenea utilizat in consrvantii lemnului, sticla, ierbicide, insecticide si pesticide si este un contaminant general de mediu al aerului, alimentelor si apei. 12

Compusii de Beriliu sunt cunoscuti ca determina cancer pulmonar. Acesti compusi sunt folositi ca metale pentru industria de aparare si aerospatiala ; pentru componentele electrice, tuburile de raze X, arme nucleare, mecanismul de frinare al aeronavelor, aditivi la combustibilul de racheta, constructia aeronavelor usoare, fabricarea ceramicii ; ca aditivi la sticla si plastice, aplicatii dentare si crosa de golf. Industria utilizeaza beriliu pentru fibrele optice si sistemul de comunicatie prin celulare. In afara acestor industrii expunerea la beriliu apare in principal prin arderea cuptoarelor si a uleiurilor minerale. Populatia poate fi expusa la cantitati mici de beriliu prin inhalarea aerului si consumarea alimentelor contaminate cu beriliu. Cantitati mici de berliu au fost raportate apa de bat, alimente si tutun. Cadmiu si compusii de Cadmiu se asociaza cu un risc crescut de cancer pulmonar. Muncitorii cu expuneri crescute la cadmiu sunt cei implicati in inlaturarea zincului si a plumbului din minereuri, producerea prafului de cadmiu, otelul invelit de cadmiu utilizat in sudura, activitati cu aliaje ce contin cadmiu. Cadmiu este in principal utilizat la invelirea metalelor pentru a preveni coroziunea. Alte utilizari sunt in producerea de plastic si produse sintetice, al baterii, ca stabilizatori pentru polivinilcloride si la fungicide. Procesele industriale implicate in fabricarea acestor produsi elimina cadmiu in aer, la suprafata apei, la fundul apei, la suprafata solului de unde poate fi preluat de plantele de apa sau de pamint si transferate ulterior la animale. Suprafata solului contaminata care permite preluarea in plantele de tutun poate fi indirect responsabila pentru cea mai mare expunere umana nonocupationalala fumatul de cadmiu. Alimentele constitue principala sursa de expunere umana la cadmiu pentru nefumatori. Compusiii de Crom sunt cunoscuti ca determina cancer pulmonar. Industria otelului este consumatorul major de crom. El este utilizat pentru protectia impotriva corodarii accesoriilor metalice, incluzind piese auto, ca si pentru galvanizare, stratificarea unui metal peste altul. Galvanizarea converteste Crom 6 forma carcinogena, la forma noncarcinogena de crom. Aceasta inseamna ca muncitorii care minuesc crom6 sunt la un risc mai mare decat populatia generala. Alte utilizari includ cercetarea nucleara si la temperatura inalta, industria de colorare a pielii si textilelor, pigmenti pentru produsele care acopera pardoselile, hartie , ciment, invelirea asfaltului, creerea culorii de smarald pentru sticlele colorate. Cromul este larg distribuit in aer, apa, sol si hrana si intreaga populatie este probabil expusa la unii din acesti compusi. Expunerea cea mai mare apare in activitatile legate productia de otel inoxidabil , sudura, cromare si colorarea pielii. Tipic in majoritatea produselor alimentare proaspete nivelul de crom este scazut. Acetatul si fosfatul de Plumb par sa fie carcinogeni umani bazat pe faptul ca produc cancere renale si cerebrale la animale. Acetatul de plumb este utilizat in colorarea bumbacului, ca invelis pentru metale, ca uscator in vopseluri, lacuri, pigmenti in cerneluri, ca colorant in anumite vopsele de par permanente, la explozive si la spalaturile pentru tratamentul intoxicatiei cu iedera. Fosfatul de plumb este utoilizat ca un stabilizator in anumite plastice sticle speciale. Expunerea primara se face prin contact tegumentar, mincare si inhalare. Nichelul si compusii de nichel sunt asociate cu cateva tipuri de cancere la rozatoare si soareci. Studiile la populatia umana leaga expunerea la nichel de cancere ale cavitatii nazale, plamin, si posibil laringe. Nichelul este folosit in plombe dentare, magneti permanenti de cupru si alama, baterii si emailuri.

Particule de esapament Diesel Particulele de evacuare Diesel sunt suspectate a fi carcinogene datorita ratelor crescute de cancer pulmonar gasite la grupe ocupationale expuse la evacuari de gaze Diesel, de pilda muncitorii din caile ferate, muncitorii din mine, muncitorii de la autoservice, de la companii de camioane, mecanici de masini, cei ce lucreaza in jurul generatoarelor diesel. Riscul de cancer de la expunerile mai scazute din viata de zi cu zi este necunoscut. 13

7. Toxinele din fungi Aflatoxinele sunt substante cauzatoare de cancer produse de anumite tipuri de fungi care cresc pe alimente. Cerealele si alunele sunt cele mai commune alimente pe care cresc acesti fungi. Carnea, oulele si laptele de la animalele care maninca alimente contaminate sunt alte surse de expunere. Muncitorii agricultori un risc potential crescut daca ei inhaleaza aerul contaminat de praful de cereale. Alunele sunt cercetate pentru aflatoxine in multe tari. Riscul de expunere la aflatoxine este mai mare in tarile in curs de dezvoltare unde nu se face screening pentru fungi. 8. Vinil Cloride Vinil cloride, un gaz incolor, este un carcinogen uman asociat cu cancerul pulmonar si angiosarcom al ficatului si creier. El este aproape exclusiv folosit in SUA de industria maselor plastice in fabricarea multor produse de consum, incluzind containere, folie de impachetare, instalatii electrice, conducte de apa si de scurgere, podele, ferestre si carti de credit. Sursa majora de eliberare de vinil cloride in mediul inconjurator se crede a fi industria plastica. Persoanele care traiesc linga fabrici de materiale plastice sunt expuse prin aerul contaminat respirat, dar expunerea populatiei generale ce traiesc la distanta de fabici este practic zero. 9. Benzidina Benzidina a fost unul din primele substante chimice recunoscute ca fiind asociate cu un risc crescut de cancer la oameni. La inceputul anilor 1921 au fost raportate un numar crescut de cancere asociate cu benzidina, un compus utilizat in producerea a mai mult de 250 de coloranti pe baza de benzidina pentru textile, hartie si produse de piele. Expunerea la benzidina sau coloranti pe baza de bezidina este acum cunoscuta a fi carcinogeni. Colorantii se degradeaza in benzidina odata ajunsi in interiorul organismului. In majoritatea cazurilor colorantii care se metabolizeaza la benzidina sunt riscante numai in vecinatatea fabricilor de coloranti si pigmenti unde reziduurile pot scapa sau pot fi evacuate. 10. Medicamente Unele droguri utilizate pentru a trata cancerul(ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) s-a aratat a creste aparitia cancerelor secundare, incluzind leucemia. Alte medicamente utilizate ca imunosupresoare de pilda ciclosporina si azatioprina pentru pacientii cu transplant de organ, de asemenea sunt associate cu un risc crescut de cancer, in special limfoame. Totusi FDA a hotarit ca beneficiile salvatoare de viata a acestor droguri depasesc riscul cancerului aditional ce apare citiva ani mai tarziu. Este recomandat ca persoanele implicate sa cantareasca riscurile si beneficiile privind utilizarea unui drog cu ajutorul unui medic sau specialist in probleme de sanatate. G. Hormonii Estrogenii utilizati pentru a trata simptomele secundare menopauzei(calduri, uscaciunea mucoaselor , osteoporoza) s-a aratat a creste incidentaa cancerului endometrial, cancerului de san . Progesteronul utilizat in asociere cu esrtrogenii ca terapie de inlocuire hormonala la femeile in varsta scad riscul de cancer endometrial , dar creste riscul de cqancer al sanului, afectare cardiaca, atacuri cerebrale si tulburari de coagulare. Utilizarea pe termen lung de anticonceptionale orale au redus riscul de cancer endometrial si ovarian dar creste incidenta cancerului de san si de ficat. Utilizarea Tmoxifenului, un hormon sintetic folosit in preventia recidivei cancerului de san dupa tratamentul chirurgical s-a asociat cu un risc crescut de cancer uterin, atacuri cerebrale si tulburari de coagulare. Dietilstilbestrol(DES) este o forma sintetica de estrogen prescris la femeile insarcinate in perioada 1940-1971. S-a constatat ca fetitele nascute din mame care au primit dietilstilbestrol au un risc crescut de a dezvolta adenocarcinom de col uterin sau vaginal, iar mamele au un risc usor crescut de a dezvolta cancer de san. Bazati pe aceste date DES nu mai este folosit. H. Unele virusuri si bacterii. 14

Infectiile cu anumite virusuri sau bacterii pot creste riscul aparitiei cancerului : -Virusul papilloma uman(HPV) : Infectia cu HPV este cauza principala de cancer al colului uterin si cancerului anal. Femeile care au inceput activitatea sexuala inainte de 16 ani sau au multi parteneri sexuali au un risc crescut de infectie. Desi infectia cu HPV este cauza principala a cancerului de col uterin, majoritatea infectiilor nu determina cancer. -Human T-cell leukemia/lymphoma virus (HTLV-1): infectia cu HTLV1 creste riscul unei personae pentru limfom sau leucemie. - Virusul hepatiei B si C : Cancerul hepatic se poate dezvolta dupa mai multi ani de infectie cu virus B sau C. In Asia si Africa HBV este dobindit din copilarie si constituie un risc crescut de cancer hepatic. Infectia cu HBV este mai rara in SUA, iar incidenta crescuta a cancerului hepatic se datoreaza infectiei cu HCV. Infectiile cu HBVsi HCV se transmit prin produse de singe, utilizarea de droguri injectabile si sex neprotejat cu parteneri multipli. Pentru prevenirea infectiei cu HBV exista un vaccin, dar pentru infectia cu HCV nu exista inca un vaccin. -Virusul imunodeficientei umane determin AIDS(SIDA). Persoanele care au infectie cu HIV au un risc crescut de limfom si de un tip special de cancer denumit sarcom Kaposi(angiosarcom). - Virusul Epstein- Barr: infectia cu virusul Epstein- Barr s-a asociat cu un risc crescut de limfom. Acest virus determina si mononucleoza infectioasa. -Virusul herpetic uman 8(HHV8) : este un factor de risc pentru sarcomul Kaposi -Helicobacter pylori. Aceasta bacterie determina ulcerul gastric. El poate fi cauza cancerului gastric si limfomului gastric. Totusi majoritatea infectiilor cu Helicobacter pylori nu determina nici simptome si nici cancer. I. Istoric familial de cancer Anumite tipuri de cancer apar mai frecvent in anumite familii decat in restul populatiei. De exemplu melanomul, cancerul sanului,ovarului, prostatei si colonului uneori apar mai frecvent in anumite familii. Unele cazuri de acest fel intr-o familie pot fi datorate modificarilor genetice mostenite, care pot creste sansa de aparitie a cancerului. Totusi factorii de mediu pot de asemenea fi implicati. In majoritatea cazurilor, cazurile multiple de cancer intr-o familie se datoreaza sansei. J. Alcoolul Bautorii inraiti(mai mult de 2 bauturi/zi) au un risc crescut de cancer in special printre cei care fumeaza. Cancerele asociate cu consumul de alcool sunt cancerul cavitatii bucale, orofaringele, laringele, ficat, esofag si san. Riscul creste cu cantitatea de alcool pe care o persoana o consuma. Pacientii trebuie sfatuiti sa consume moderat bauturile alcoolice aceasta insemnind sa nu consume mai mult de 1 bautura pe zi pentru femei si 2 bauturi pe zi pentru barbati. O bautura inseamna: 350ml bere cu 5% alcool, 145 ml de vin cu 12% alcool sau 45 ml bautura spirtoasa cu 40% alcool. K. Dieta nesanatoasa, lipsa de activitate fizica si supraponderea Dieta nesanatoasa Cateva studii au aratat ca mari consumatorii de carne rosie, carne conservata , alimente conservate in sare si de sare au un risc crescut de cancer colorectal si gastric. Exista de asemenea dovezi ca o dieta bogata in fructe si vegetale pot scade riscul de cancer colorectal, gastric si esofagian. Supraponderea sau obezitatea pare sa fie unul din cele mai importante cauze modificabile de cancer dupa tutun. Studii largi populationale au aratat o asociatie constanta intre obezitate si anumoite tipuri de cancer:cancerul sanului la femeile in varsta, cancerul de endometru, rinichi, colon si esofag. Inactivitatea fizica creste riscul de cancer de san si de colon. Efectul benefic al exercitiului fizic este mai mare la persoanele foarte active. S-a estimat ca inactivitatea si obezitatea justifica 20-30% din cazurile de cancere de san(postmenopauza), colon, endometru, rinichi si esofag. Avand o dieta sanatoasa, o activitate fizica buna si mentinerea unei greutati sanatoase poate reduce riscul de cancer. O dieta sanatoasa include alimente bogate in fibre, vitamine si minerale : piine si cereale integrale, 5-9 mese de fructe si vegetale/zi. De asemenea inseamna o reducere a alimentelor bogate in grasimi(unt, lapte integral, carne rosie si alimente prajite). O activitate fizica moderata poate controla greutatea si reduce grasimea corporeala. O activitate fizica moderata inseamna o plimbare vioae tde 30 de minute , 5 zile sau mai mult pe saptamina.

15

Factorii de risc in cele mai frecvente cancere : Cancerul Pulmonar 1. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumtori ca la nefumtori. Riscul scade dup ntreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dup 5 ani de la ntreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbate, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost slabita de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe. 2. Asbestoza Expunerea la asbest crete riscul de cancer pulmonar i acioneaz sinergic cu fumatul. Este factor de risc i pentru mezotelioame. 3. Expunerea la praf radioactiv i radon din minele de uraniu. 4. n China este implicat poluarea aerului din interiorul casei prin prelucrarea mncrii. 5. Cancerele din sfera ORL i cancerul esofagian se asociaz cu un risc crescut de cancer pulmonar datorit efectului de cancerizare a cmpului produs de fumat. Ceilalti factori cunoscuti sa creasca riscul cancerului pulmonar sunt expunerile ocupationale la asbest, unele metalea(nichel, arsenic,cadmiu), radon si radiatiile ionizante. Totusi contributia lor la numarul de cazuri care apar in in populatie este mic. Dieta bogata in vegetale si fructe (in special vegetalele verzi si morcovii) pot furniza o protectie modesta.

Cancerul de col uterin 1.Comportamentul sexual a)-Primul act sexual la vrst mic. b)-Prima sarcin la vrst mic. c)-Parteneri sexuali multipli. d)-Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive. Paritatea inalta a fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indifferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina(19). Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat 10 ani riscul general a fost de 4,03.Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii. Femeile care au nceput activitatea sexual nainte de vrsta de 16 ani i femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) i de apariie a cancerului colului uterin. Se recomand examen ginecologic regulat de la debutul activitii sexuale sau de la vrsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin. 2. Infecia cu HPV In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%. In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecia cu virusul papiloma uman (HPV) n special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezint un factor de risc important. Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru 16

dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut istoric pozitiv de fumator. Unele paciente cu infectie HPV pare sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de sreening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau cresteri precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 iar leziunile canceroase de de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18. Dintr-un milion de teste Papanicolaou(Pap) raportate ca leziuni intraepiteliale scuamoase cervicale low grade(LSIL) in SUA, 15% sunt determinate de HPV tip 6 sau tip 11. Aproximativ 50% din leziunile vaginale, vulvare si epiteliale existente(prevalenta) adapostesc HPV tip 6 sau 11. In total 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18.. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particle asemanatoare virusului(VLP-virus like particle care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-SmithKline(Belgia). Deorece VLP sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previne intrarea si infectarea cu HPV a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul produs de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 ai HPV tip 16 si 18 si dintrun adjuvant( saruri de aluminiu si monofosforil lipidul A). Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca pinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP ul HPV tip 6, 11, 16, 18, iar adjuvantul este o sare de aluminu. In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40g per doza, intr-o perioda de 6 luni. Exista acum un vaccin care protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut. La femeile care nu au fost niciodata infectate cu HPV, vaccinul protejeaza impotriva 7 din 10 cazuri de col uterin, este sigur, foarte efficient si are putine efecte secundare. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV. Multe femei cu infectie HPV totusi niciodata nu dezvolta cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara dar nu suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv. Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta (pentru albe mortalitatea maxima este intre 45 si 70 ani) prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printre femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau mai rau.Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv. Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invasive sunt gradate histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este un diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat. CIn 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil. CIN 3 este prin urmare un punct final mai riguros pentru trialurile clinice. 17

3. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancerul scuamos al colului uterin. Riscul creste cu durata si intensitatea fumatului. Studii case-control ale femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare.Exist studii care arat i contrariul. 4. Dieta Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col , dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare

Cancerul de san 75% din pacientele cu cancer de sn nu au nici un factor de risc. A. Factori cu risc scazut pentru cancerul sanului(risc relativ de 1,2 1,5 mai mare fata de normal) - nuliparitate(fara nasteri) - varsta >30 de ani la prima sarcina - aparitia menarhei(prima menstruatie) la <11 ani - instalarea menopauzei lal>55 ani - consumul de alcool creste riscul cancerului de san. Pentru fiecare 10g/zi de alcool creste riscul cu 10%(Smith-Warner et al2001a,2001b) - dieta( consumul de carne rosie poate creste riscul aparitiei cancerului de san(Dai et al,2002). Totusi alte studii nu au evidentiat o corelatie intre consumul de carne sau preparate de carne si cancerul sanului(Missmer et al,2002). Asocierea cu consumul de grasimi, fructe si vegetale este slaba(SmithWarner et al2001a,2001b) - terapia de inlocuire hormonala utilizata pe termen lung - nivel socio-economic inalt - Istoric personal de cancer ovarian, endometrial, colonic B. Factori de risc mediu (risc relativ de 2-4 ori mai mare dect normalul). 2. Femeile cu Istoric familial de cancer al snului la rudele de gradul 1 (mam, fiic, sor) prezint un risc relativ de 1,7 fa de normal, iar dac boala a debutat premenopauzal riscul este de 3 ori mai mare fa de normal. 3. Vrsta mai mare de 40 de ani. Incidena cancerului de sn este de : la 30-34 ani de 24,4 la 100.000 de femei, la 45-49 de ani incidena este de 195,7 la 100.000 de femei, la 60-64 ani incidena este de 347 la 100.000 de femei, la 70-74 de ani incidena este de 455 la 100.000 de femei. 4. Istoric personal de cancer de sn. Femeile cu cancer de sn au un risc de apariie al unui nou cancer de sn de 1% pe an. 5. Hiperplazia ductal sau lobular fara atipie 6. Paritatea. Femeile nulipare sau care au nscut primul copil dup vrsta de 30 de ani au un risc de 34 ori mai mare dect femeile care au nscut nainte de 18 ani. 7. Densitate mamografica ce ocupa >50% din volumul sanului. C. Factori cu risc crecut (o cretere a riscului relativ >4 ori fa de normal). 1. Cancerul snului ereditar reprezint 5-8% din toate cazurile. Mutaii la nivelul genelor B.R.C.A- 1 i B.R.C.A- 2 se asociaz cu un risc crescut pentru apariia cancerului de sn, cancerului ovarian, cancerului pancreatic. O femeie cu mutaia genei B.R.C.A-1 are un risc pe via de apariie a cancerului snului de 56-85% i de 15%-45% de a dezvolta cancer ovarian. La femeile cu mutaii ale genei B.R.C.A-2 riscul pe via de apariie a cancerului snului este mai mic 18

de 60% la 70 de ani i de 10% pentru cancerul ovarian. Brbaii cu mutaii ale genei B.R.C.A-2 au un risc pe via de a dezvolta cancer de sn de 6,5%. Testarea genetic se indic la: 2 rude gradul 1 sau 2 cu cancer de sn sau ovar. - persoanele cu cancer de sn sau ovar cu - persoanele cu cancer de sn sau ovar cu 1 rud de gradul 1 sau 2 la care cancerele de sn sau ovar au aprut nainte de 45 ani. - persoanele cu cancer de sn sau ovar premenopauzal, cu cancere multiple. rudele persoanelor cu cancer de sn sau ovar cu mutaii ale genelor B.R.C.A. 2. Carcinomul lobular in situ se asociaz cu un risc de cancer invaziv al snului de 8-11 ori fa de normal. 3. Hiperplazia lobular atipic 4.Istoric familial de cancer al sanului bilateral sau cancer al sanului in premenopauza la mama, bunica, sora, fiica, matusa sau cancer de san sau ovarian la mama, bunica, sora, matusa. 5. Densitate mamografica ce ocupa >75% din volumul sanului. Cancerul Colorectal 1. Polipoza familial adenomatoas 1. Sindromul Peutz- Jeghers 2. Polipoza adenomatoas juvenil 3. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar 4. Istoric familial de polipi sau cancer colorectal 5. Boli intestinale inflamatorii: rectocolita ulcerohemoragic Boala Crohn 6. Antecedente personale de: carcinom colorectal, polipi colorectali, iradiere pelvin, colecistectomie, ureterosigmoidostomie.

Cancerul gastric 1.Dieta. Sunt implicate : Carnea i petele preparate foarte srat, alimentele afumate. Dieta srac n fructe i vegetale. Aport crescut de nitrai n apa de but. 2. Infecia cu helicobacter pylori crete riscul cancerului gastric de 3-6 ori fa de normal. 3.Afeciuni considerate precursori ai cancerului gastric a) Aclorhidria crete riscul cancerului gastric de 4-5 ori fa de normal. b) Anemia pernicioas crete riscul de 18 ori fa de normal. c) Gastrita atrofic . d) Gastrita hipertrofic (boal Menetrier) e) Metaplazia intestinal se asociaz cu cancerul gastric de tip intestinal f) Polipul gastric adenomatos: riscul de cancer gastric este de 10-20% 4.Fumatul, vrsta > 50 ani, grupul sanguin 19

Cancerul Hepatic 1) Infeciile hepatice virale B i C i ciroza 2) Carcinogeni chimici (aflatoxina B) 3) Contaminarea apei potabile cu apa de canal 4) Alcoolul, fumatul, torotrastul, steroizii androgeni 5) Hemocromatoza, sindromul Budd-Chiari

Cancerul endometrului(uterin) 1. Obezitatea 2. Hipertensiunea arterial 3. Infertilitatea, femeile nulipare 4. Obezitatea 5. Diabetul zaharat 6. Boala ovarian polichistic 7. Istoric familial de cancer Cancerul Pancreatic

1. Fumatul este singurul factor de risc identificat. Aproximativ 30% din cancerele pancreatice sunt atribuite fumatului. Fumatorii dezvolta aceasyta boala de 2-3 ori mai frecvent decit nefumatorii. 2. Consumul de cafea i alcool este improbabil sa constitue factori de risc pentru cancerul pancreatic 3. Dieta bogat n grsimi. Exista o strinsa corelatie intre grasimea corporala si abdominala si cancerul pancreatic. Alimentele care au un continut crescut de folati au un rol protector. 4. Gastrectomia parial 5. Pancreatita cronic 6. Diabetul zaharat tip II creste riscul de cancer pancreatic cu aproximativ 50%, iar studiile au gasit o corelatie pozitiva intre obezitate si cancerul pancreatic. 7. Ereditar. Risc crescut de cancer pancreatic este crescut (de 18 ori) in familiile in care rudele de gradul I au cancer pancreatic.

Cancerul Ovarian 1. Varsta: Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta. Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a . Cu exceptia formelor ereditare de boala cancerul ovarian epitelial este necunoscut inainte de 40 de ani. 2. Caraceristici genetice: aproximativ 5%-10% din cancerele epiteliale ovariene rezulta dintr-o predispozitie ereditara si au fost identificate tri paternuri distincte: a). Sindromul cancerului ovarian specific de sediu(10%-15%) din toate cazurile. Factorul de risc cel mai important pentru cancerul ovarian este un istoric familial de cancer ovarian la rudele de gradul I(mama, fiica sau sora). Aceste femei au 4%-7% sansa pe viata de a dezvolta cancer ovarian epitelial pina la varsta de 70 de ani cu un risc relativ de 3,1. Cel mai mare risc apare la femeile cu 2 sau 3 rude de gradul I cu cancer ovarian epitelial(Stratton 1998). La majotitatea familiilor afectate s-au gasit mutatii ale genei BRCA1. b). Sindromul cancerului san-ovar Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple 20

cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne. Sindromul ereditar s-ar datora mutatiei cromozomiale 17q 12-21 de pe gena BRCA1(81% din cazuri) si mai putin mutatiei cromozomului 13q de pe gena BRCA2. Modul de transmitere este autosomal dominant cu penetranta variabila, ceea ce implica ca o singura alela mutanta este suficienta pentru a promova cancerul de san sau de ovar si fiecare copil are 50% sanse de a mosteni o alela mutanta. La aceste familii riscul de cancer de san este de 35%-85% si pentru cancerul ovarian de 15%-60%(Couch 1997; Whittemore 1997). c. Sindromul Lynch II sau Sindromul cancerului colorectal nonpolipoid ereditar.(HNPCC) In HNPCC riscul crescut pentru cancer ovarian este asociat cu un exces de cancere colorectale si endometriale(Lynch 1998). Acest sindrom s-ar datora unui defect mostenit in una din cele patru gene de reparare neadecvata al ADN(hMSH2, hPMS1, hMLH1, hPMS2). Riscul pentru cancer ovarian a fost 12% si pentru cancer colorectal de 80%. Ooforectomia profilactica Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica. Beneficiul potential al testarii genetice pentru mutatii BRCA includ identificarea femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian si cancer al sanului, permite maximizarea masurilor de supraveghere pentru detectare incipienta a bolii, posibilitatea de a oferii profilaxie chirurgicala introducerea interventiilor farmacologice si a stilului de viata. In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit. Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila. Numeroase rapoarte au descris aparitia cancerului peritoneal primitiv, similar cancerului ovarian la 1,8%-10,7% din pacientele care au suferit ooforectomie profilactica. Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal. Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice. 3. Caracteristici hormonale Utilizarea de hormoni exogeni pentru simtomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian. Exdcesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian. 4. Caracteristici de mediu Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian). Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian. Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana. La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in sopecial pentru tumorile mucinoase.

PREVENTIE
Prevenia reprezint eliminarea sau minimalizarea expunerii la factorii cauzali ai cancerului i include reducerea susceptibilitii individuale la efectele acestor cauze. 21

Tutunul sub toate formele, este responsabil de aproximativ 30% din toate decesele prin cancer. Necontrolat, fumatul va determina mai mult de 10 milioane de decese prin cancer (n principal cancer pulmonar) n decada urmtoare. Obezitatea este implicat n cancerul esofagian, colorectal, snului, endometrului i rinichiului. La aduli se recomand controlul greutii i evitarea creterii n greutate prin reducerea aportului caloric i creterea activitii fizice. Practicarea unei activiti fizice are un efect protector n reducerea riscului de cancer colorectal. Compoziia dietei este important deoarece fructele i vegetalele ar putea avea un efect protector prin scderea riscului pentru anumite tipuri de cancer precum cancerul cavitii bucale, esofagian, gastric i colorectal. Aportul crescut de carne roie sau carne roie prelucrat s-a asociat cu un risc crescut de cancer colorectal. Consumul de alcool crete riscul apariiei cancerelor cavitii bucale, faringelui, laringelui, esofagului, ficatului i snului. Exist asociere strns ntre unele infecii i anumite tipuri de cancer: ntre infecia virusului hepatitei tip B i cancerul hepatic, infecia virusului papiloma uman i cancerul colului uterin. Screeningul pentru cancerul colonic prin THO (testul hemoragiilor oculte) reduce att incidena ct i mortalitatea, probabil prin detectarea i nlturarea polipilor. Examenul citologic al colului uterin (prin testul BP) determin identificarea i excizia leziunilor precanceroase cu o reducere dramatic n incidena i mortalitatea prin cancer a colului uterin. Chemoprevenia presupune utilizarea substanelor naturale sau sintetice pentru a reduce riscul apariiei cancerului sau de a reduce ansele de recidiv a cancerului. Exista 5 clase de ageni chemoprotectori care s-au artat promitori n trialurile clinice: 1 tamoxifenul (modulator al receptorilor estrogenici) 2 drogurile nonsteroidale antiinflamatorii 3 compuii de calciu 4 glucocorticoizii 5 retinoizii 1. Tamoxifenul a redus cu 49% cazurile de cancer de sn la femeile cu risc crescut. Se asociaz cu efecte secundare serioase precum cancerul endometrial i tulburri de coagulare; n prezent se compar efectul tamoxifenului cu raloxifenul. Sunt n curs de desfurare trialuri pentru a se vedea dac administrarea finasteridului la pacienii cu hiperplazie prostatic benign poate preveni cancerul de prostat la brbaii de peste 55 ani. 2. Ageni antiinflamatori nonsteroidali precum aspirina, piroxicamul, celecoxibul i sulindacul sunt studiati n ceea ce privete efectul protector la persoanele cu istoric familial de polipi sau cancer colonic. n 1999 F.D.A a aprobat utilizarea Celecoxibului n polipoza familial adenomatoas pentru a reduce numrul polipilor. Nu se tie dac prin reducerea numrului polipilor se vor reduce numrul cazurilor noi i deceselor prin cancer colorectal. Celecoxibul se studiaz n trialuri la persoanele cu risc crescut pentru cancer esofagian i vezical. 3. Compuii de calciu sunt studiai n prevenirea cancerului colonic, in principal la pacienii diagnosticai cu polipi colonici sau cancer colonic. 4. Budesonide este un glicocorticoid utilizat n tratamentul astmului. Este folosit n prevenirea progresiei leziunilor precanceroase n esutul pulmonar. Se utilizeaz sub form de spray. 5. Retinoizii sunt utilizai n prevenia cancerului colului uterin, plmnului, cavitii bucale, vezicii urinare. Prevenia cancerului bronhopulmonar Tutunul sub orice form este cauza major a cancerului bronhopulmonar. Fumatul pasiv este de asemenea implicat n producerea cancerului bronhopulmonar. Unele produse ca guma de nicotin, spray cu nicotin pot fi utile la persoanele care ncearc s ntrerup fumatul. Beta carotenul la fumtori crete riscul cancerului pulmonar. Chemoprevenia nu a devenit nc terapie standard. Prevenia cancerului mamar 22

1. Tamoxifenul este un drog care blocheaz efectul estrogenului pe celulele canceroase. S-a artat ca tamoxifenul scade riscul cancerului de sn la pacientele cu risc crescut. Fenretinide i raloxifene sunt alte dou droguri studiate ca ageni chemoprotectori n cancerul snului. 2. Dieta bogat n grsimi crete riscul cancerului de sn. Nu se cunoate dac o dieta cu coninut sczut n grsimi previne apariia cancerului de sn. Exerciiul fizic n special la femeile tinere, poate scade nivelul hormonilor i poate contribui la reducerea riscului cancerului de sn. 3. Creterea ponderal n special dup menopauz natural i/sau vrsta de 60 de ani poate crete riscul cancerului de sn. 4. Mastectomia profilactic La femeile cu risc crescut, cu istoric familial de cancer de sn, mastectomia bilateral reduce riscul cancerului de sn. Prevenia cancerului colului uterin 1. Istoricul de screening Femeile care nu au avut un examen citologic B.P. (Babe Papanicolaou) regulat au un risc crescut de cancer al colului uterin. Examenul ginecologic regulat cu efectuarea examenului citologic B.P. sunt cele mai importante n prevenirea cancerului colului uterin. Modificri anormale ale colului pot fi detectate prin examenul citologic B.P. i tratate nainte de apariia cancerului. 2. Istoricul sexual Femeile care au nceput activitatea sexual nainte de vrsta de 16 ani i femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecie cu virul HPV (virusul papiloma uman) i de apariie a cancerului colului uterin. Se recomand examen ginecologic regulat de la debutul activitii sexuale sau de la vrsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin. 3. Infecia cu HPV Aproximativ 30 de tipuri de virus papiloma uman sunt transmise sexual i pot infecta colul uterin. Infecia colului uterin cu HPV este factorul de risc primar pentru cancerul de col uterin. Totui, dei infecia cu HPV este foarte frecvent numai un mic procent de femei cu HPV netratat vor dezvolta cancer al colului uterin. 4. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancer al colului uterin. Exista studii care arat i contrariul. 5. Dieta Carotenul, vitamina C i E pot reduce riscul cancerului de col uterin 6. Educaia femeilor asupra factorilor de risc poate conduce la modificri comportamentale i ale stilului de viaa care s determine o expunere sczut la aceti factori. Cancerul ovarian 1. Contraceptivele orale Studiile sugereaz c utilizarea de contraceptive orale pot reduce riscul de apariie a cancerului ovarian. Cu ct durata utilizrii contraceptivelor orale este mai lung cu att este mai sczut riscul de apariie al cancerului ovarian. Scderea riscului de apariie al cancerului ovarian poate dura mult timp dup ce s-a ntrerupt utilizarea de contraceptive orale. 2. Naterea i hrnirea la sn Femeile care au avut cel puin un copil au un risc mai sczut de a dezvolta cancer ovarian fa de femeile care nu au avut niciodat copii. Femeile care au hrnit la sn copii au un risc sczut de apariie a cancerului ovarian. 3. Ligatura trompelor cu histerectomia Studiile au artat c femeile la care s-a efectuat ligatura trompelor cu histerectomie au un risc sczut de apariie al cancerului ovarian. 4. Istoric familial de cancer ovarian O femeie a crei mam sau sor a avut cancer ovarian are un risc crescut de apariie al cancerului ovarian. 5. Ooforectomia profilactic Uneori femeile cu un istoric familial puternic de cancer ovarian decid s li se efectueze ooforectomie profilactic. S-a dovedit c aceasta nu evit riscul cancerului ovarian. 6. Terapia hormonal de substituie se asociaz cu un risc crescut de cancer ovarian la femeile n postmenopauz. Ali factori de risc pentru cancerul ovarian: utilizarea pudrei de talc n zona dintre vagin i anus i dieta bogata n grsimi. Cancerul corpului uterin 1. Dieta i stilul de via Riscul de apariie al cancerului de corp uterin este crescut la femeile obeze. Dieta bogat n grsimi se asociaz de asemeni cu un risc crescut de apariie al cancerului de endometru. 23

2. Boli ereditare Femeile purttoare de anomalii genetice pentru cancerul colorectal ereditar nonpolipoid au un risc crescut de apariie al cancerului colorectal. 3. Terapia hormonal Utilizarea de estrogeni n tratamentul simptomelor de menopauz se asociaz cu un risc crescut de cancer endometrial. Utilizarea de progestative n asociere cu estrogenii scade riscul apariiei cancerului endometrial sau al hiperplaziei atipice. Utilizarea tamoxifenului crete riscul de apariie al cancerului de endometru. 4. Numrul copiilor Femeile care nu au fost niciodat gravide au un risc mai mare de apariie al cancerului de endometru dect femeile care au avut copii. 5. Utilizarea contraceptivelor orale Utilizarea de contraceptive orale de femeile n postmenopauz se asociaz cu un risc sczut de apariie al cancerului endometrial. Cancerul esofagian 1. Tutunul, alcoolul i dieta Tutunul i alcoolul constituie factori de risc pentru cancerul esofagian. Dieta srac n fructe i vegetale pare s se asocieze cu un risc crescut de cancer esofagian. 2. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale Unele studii au artat c utilizarea de aspirin se asociaz cu un risc redus de cancer esofagian. Cancerul gastric 1. Dieta i stilul de via Aportul excesiv de sare a fost identificat ca posibil factor de risc pentru cancerul gastric. Un aport bogat n fructe i vegetale proaspete se poate asocia cu un risc sczut de cancer gastric. Studiile au sugerat ca aportul alimentar bogat n beta caroten i vitamina C poate scade riscul de cancer gastric, in special dac aportul de microelemente nu este adecvat. 2. Boli preexistente Infecia cu Helicobacter pylori se asociaz cu un risc crescut de cancer gastric. Refluxul esogastric se asociaz cu un risc crescut de cancer la jonciunea esogastric. Prevenia cancerului colorectal 1. Dieta i stilul de via La populaia care consum o diet bogat n grsime, proteine, calorii, alcool, carne (att roie ct i alb) i srac n calciu i folai exist probabilitatea crescut s apar cancer colorectal mai mult dect la populaia care consum o diet srac n grsimi i bogat n fibre. O diet bogat n grsimi saturate asociat cu o via sedentar poate crete riscul de cancer colorectal. Exist dovezi c fumatul se poate asocia cu un risc crescut de cancer colorectal. 2. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale Unele studii au artat c utilizarea de droguri antiinflamatorii nonsteroidale se asociaz cu un risc redus de cancer colorectal. 3. nlturarea polipilor din colon se poate asocia cu un risc redus de cancer colorectal. 4. Utilizarea hormonilor estrogenici postmenopauz se asociaz cu un risc sczut de cancer colonic dar nu i de cancer rectal. Cancerul de prostat 1. Chemoprevenia reprezint utilizarea de droguri, vitamine i ali ageni pentru a reversa, suprima sau preveni creterea tumoral. Unele studii au artat beneficii poteniale prin utilizarea de difluorometilornitina (DFMO), izoflavonoide, seleniu, vitamina D i E i lycopene. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma aceasta. 2. Dieta i stilul de via O diet bogat n grsimi n special grsimi animale se poate asocia cu un risc crescut de cancer al prostatei. Un aport crescut de fructe i vegetale s-a asociat cu un risc redus de cancer prostatic. 3. Prevenia hormonal Sunt n desfurare studii cu finansteride care reduce cantitatea de testosteron, ca agent preventiv pentru cancerul de prostat. Cancerul cavitii bucale 1. Consumul de alcool i tutun Utilizarea tutunului sub orice form (igri, pip, igarete) este responsabil pentru majoritatea cancerelor cavitii bucale. Alcoolul i n particular berea i lichiorurile tari se asociaz cu un risc crescut de apariie al cancerului cavitii bucale. Evitarea sau stoparea consumului de alcool i/sau tutun va scade riscul cancerelor cavitii bucale. 24

2. Dieta. O diet bogat n fructe, vegetale i fibre poate scade riscul cancerelor cavitii bucale. 3. Unele studii sugereaz c virusul papiloma uman poate crete riscul cancerului oral. Cancerul cutanat 1. Cancerul bazo i scuamocelular. Reducerea expunerii la radiaiile ultraviolete scade incidena cancerul cutanat. Radiaiile ultraviolete cu intensitatea cea mai mare sunt ntre orele 11 15. Expunerea la soare poate fi redus prin schimbarea activitilor ce se desfoar n afara ncperilor pentru a reduce expunerea la radiaii ultraviolete n special ntre orele 11 i 15, purtarea de mbrcminte protectoare, utilizarea de cantiti adecvate de substane protectoare. Persoanele care se bronzeaz prost sau se ard dup expunerea la soare sunt n special susceptibile la cancere cutanate. Aceste persoane pot beneficia n particular de msurile de protecie. 2. Melanomul S-a sugerat ca evitarea arsurilor solare n copilrie i adolescen poate reduce incidena melanomului malign cutanat. Arsurile solare pot fi evitate prin schimbarea activitilor ce se desfoar n aer liber pentru a reduce expunerea la radiaii ultraviolete de intensitate crescut, purtarea de haine protectoare cnd se expun la soare i utilizarea de substane protectoare. Persoanele care se bronzeaz prost sau care au un numr anormal de mare de alunie au un risc crescut de apariie a melanomul cutanat. Aceste persoane beneficiaz n special de msurile de prevenie . BIBLIOGRAFIE 1). Cancer Prevention Overview (PDQ) www.Prevention.htm 06.09.2003 2). Keefe K.A., Meyekens F.I., Cancer prevention in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp:318-366. 3). Khuri, F.R., Sabichi A.L., Wann Ki Hong, Lippmann S.M., The Chemoprevention of cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E.(ed)seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp:163-180. 4).Willett W.C., Greenwold P.,Mayine T.S.,Lippman S.M., Graham A.Colditz, Thun M.J., Hennekens C.H., Cancer Prevention: in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6th edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp.629-637.

CANCERUL DE SN
Epidemiologie Cancerul de sn este cea mai frecvent malignitate la femei reprezentnd ntre 20% i 32% din toate cancerele. S-a estimat c determin 16% - 18% din toate decesele prin cancer, constituind a doua cauz de deces, prima cauz de deces la femei fiind cancerul pulmonar cu 26%. Incidenta cea mai crescuta este observata in America de Nord, in timp ce riscul cel mai mic de cancer al sanului este observat in Asia si Africa (Parkin et al, 2001). Riscul pe viata pentru o femeie de a dezvolta cancer al sanului este de 1 din 7, cu consecinte importante asupra vietii persoanei 25

respective, familiei si prietenilor ei. Cancerul sanului este a doua cauza de cancer printre femeile din SUA, justificind aproape 1 din 3 cancere diagnosticate. Cancerul sanului pe Glob -Incidenta cancerului sanului pe glob creste in fiecare an si este responsabil pentru aproximativ 23% din toate cazurile noi de cancer la femei. -In fiecare an pe glob sunt diagnosticate cu cancer al sanului 1.100.000 de femei. -In fiecare an decedeaza prin cancer al sanului 410.000 de femei.(Jersy E Tyczynski, 2002). Cancerul sanului in SUA -In SUA s-a estimat ca 1 din 8 femei pot dezvolta cancer al sanului pe perioada vietii ei. -La fiecare 2 minute, o femeie este diagnosticata cu cancer al sanului. -Pentru anul 2006 s-a estimat ca vor fi diagnosticati cu cancer al sanului 212.920 de femei si 1720 de barbati. -In anul 2006 vor deceda prin cancer al sanului 40.970 de femei. -Din 1998 pina in 2002, in jur de 95% din cazurile noi si 97% din decesele prin canccer al sanului au aparut la femeile cu varsta 40ani. (Jersy E Tyczynski, 2002). Cancerul sanului in Europa -Riscul pe viata de a dezvolta cancer al sanului pentru femeile din Europa este de 1 din 10. -Incidenta cancerului de san in Europa creste in fiecare an si este responsabil pentru aprope 30% din toate cazurile noi. -In fiecare an in Europa sunt diagnosticate cu cancer al sanului aproximativ 360.000 de femei. -In ciuda progreselor din diagnosticul si tratamentul cancerului de san, acesta este cea mai frecventa cauza de deces la femeile cu varsta intre 35 si 55 de ani. -In Europa in fiecare an mor prin cancer al sanului 130.000 de femei. Cancerul sanului In Romania -In Romania incidenta bruta estimata pentru anul 2002 a fost de 64 de cazuri noi la 100.000 de femei, reprezentind 7273 de cazuri noi de cancer al sanului. -Decesele estimate prin cancer al sanului pentru anul 2002 a fost de 2982 de cazuri reprezentind o mortalitate bruta de 26,2 la 100.000 de femei(Jersy E Tyczynski, 2002). Factori de risc 75% din pacientele cu cancer de sn nu au nici un factor de risc. A. Factori cu risc scazut pentru cancerul sanului(risc relativ de 1,2 1,5 mai mare fata de normal) - nuliparitate(fara nasteri) - varsta >30 de ani la prima sarcina - aparitia menarhei(prima menstruatie) la <11 ani - instalarea menopauzei lal>55 ani - consumul de alcool creste riscul cancerului de san. Pentru fiecare 10g/zi de alcool creste riscul cu 10%(Smith-Warner et al2001a,2001b) - dieta( consumul de carne rosie poate creste riscul aparitiei cancerului de san(Dai et al,2002). Totusi alte studii nu au evidentiat o corelatie intre consumul de carne sau preparate de carne si cancerul sanului(Missmer et al,2002). Asocierea cu consumul de grasimi, fructe si vegetale este slaba(Smith-Warner et al2001a,2001b) - terapia de inlocuire hormonala utilizata pe termen lung - nivel socio-economic inalt - Istoric personal de cancer ovarian, endometrial, colonic B. Factori de risc mediu (risc relativ de 2-4 ori mai mare dect normalul). 2. Femeile cu Istoric familial de cancer al snului la rudele de gradul 1 (mam, fiic, sor) prezint un risc relativ de 1,7 fa de normal, iar dac boala a debutat premenopauzal riscul este de 3 ori mai mare fa de normal. 3. Vrsta mai mare de 40 de ani. Incidena cancerului de sn este de : 26

la 30-34 ani de 24,4 la 100.000 de femei, la 45-49 de ani incidena este de 195,7 la 100.000 de femei, la 60-64 ani incidena este de 347 la 100.000 de femei, la 70-74 de ani incidena este de 455 la 100.000 de femei. 4. Istoric personal de cancer de sn. Femeile cu cancer de sn au un risc de apariie al unui nou cancer de sn de 1% pe an. 5. Hiperplazia ductal sau lobular fara atipie 6. Paritatea. Femeile nulipare sau care au nscut primul copil dup vrsta de 30 de ani au un risc de 3-4 ori mai mare dect femeile care au nscut nainte de 18 ani. 7. Densitate mamografica ce ocupa >50% din volumul sanului. C. Factori cu risc crecut (o cretere a riscului relativ >4 ori fa de normal). 1. Cancerul snului ereditar reprezint 5-8% din toate cazurile. Mutaii la nivelul genelor B.R.C.A- 1 i B.R.C.A- 2 se asociaz cu un risc crescut pentru apariia cancerului de sn, cancerului ovarian, cancerului pancreatic. O femeie cu mutaia genei B.R.C.A-1 are un risc pe via de apariie a cancerului snului de 56-85% i de 15%-45% de a dezvolta cancer ovarian. La femeile cu mutaii ale genei B.R.C.A-2 riscul pe via de apariie a cancerului snului este mai mic de 60% la 70 de ani i de 10% pentru cancerul ovarian. Brbaii cu mutaii ale genei B.R.C.A-2 au un risc pe via de a dezvolta cancer de sn de 6,5%. Testarea genetic se indic la: 2 rude gradul 1 sau 2 cu cancer de sn sau ovar. - persoanele cu cancer de sn sau ovar cu - persoanele cu cancer de sn sau ovar cu 1 rud de gradul 1 sau 2 la care cancerele de sn sau ovar au aprut nainte de 45 ani. - persoanele cu cancer de sn sau ovar premenopauzal, cu cancere multiple. rudele persoanelor cu cancer de sn sau ovar cu mutaii ale genelor B.R.C.A. 2. Carcinomul lobular in situ se asociaz cu un risc de cancer invaziv al snului de 8-11 ori fa de normal. 3. Hiperplazia lobular atipic 4.Istoric familial de cancer al sanului bilateral sau cancer al sanului in premenopauza la mama, bunica, sora, fiica, matusa sau cancer de san sau ovarian la mama, bunica, sora, matusa. 5. Densitate mamografica ce ocupa >75% din volumul sanului. Screening inseamna utilizarea testelor sau examinarilor la persoane asimptomatice pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a devenii clinic aparenta) cu scopul de a reduce riscul decesului, sau complicatiilor tratamentului. Singura metoda eficienta dovedita in screeningul cancerului sanului este mamografia. Exista dovezi suficiente pentru eficacitatea screeningului prin mamografie la femeile cu varsta intre 50-69 ani, si dovezi limitate pentru eficacitatea ei la femeile cu varsta intre 40-49 ani. Nu exista beneficiu pentru femeile cu varsta <40 ani sau >69 ani. Nu exista nici-o dovada ca screeningul prin examenul clinic al sanului sau autoexaminarea sanului pot reduce mortalitatea determinata de cancerul sanului(Vainio and Bianchini,2002). Recomandrile Societii Americane de Cancer pentru detectarea incipient a cancerului la persoanele asimptomatice: Se face prin examenul clinic al snului, autoexaminarea snului i mamografia, care sunt complementare. a) Screening-ul pentru pacientele cu risc mediu (fr factori de risc crescut), se face anual, ncepnd de la vrsta de 40 ani Nu exist limit superioar. La femeile 40 de ani se recomand examenul clinic al snului i mamografia anual, iar autoexaminarea snului lunar. b) La pacientele cu risc crescut se ncepe cu 10 ani anterior vrstei la care a aprut cancerul de sn la ruda de gradul I. Astfel o femeie a crei mam a avut cancer al snului la 45 ani va face examen clinic bianual i mamografie anual ncepnd cu vrsta de 35 ani. c) La femeile cu mutaii ale genelor B.R.C.A screening-ul se ncepe de la 20 de ani prin examen clinic la 6 luni i mamografie anual ncepnd de la 25 de ani. La aceste paciente se mai recomand examen genital, ultrasonografie transvaginal i CA125 de 2 ori pe an ncepnd cu vrsta de 25-35 ani. 27

Screeningul prin mamografie cu sau fr examen clinic va reduce mortalitatea prin cancer al snului cu 1/3 la femeile cu vrsta ntre 50-69 ani. Mamografia nu trebuie introdus ca metod screening dac nu sunt disponibile resurse care s asigure un screening eficient i de ncredere a cel puin 70% din grupa de vrst vizat adic femeile 50 de ani. Dac mamografia este disponibil, prioritatea este de a o utiliza ca test diagnostic n special pentru femeile cu anomalii ale snului detectate prin examenul clinic sau autoexaminare. Preventia O modalitate eficienta de a reduce mortalitatea prin cancer al sanului este prin chemopreventie. Eficacitatea Tamoxifenului in reducerea mortalitatii prin cancer al sanului a fost doedita de cateva trialuri clinice si este cel mai eficient la pacientele cu receptori hormonali estrogenici pozitivi(Fischer et al,1998). Tamoxifenul de asemenea previne aparitia cancerului de san invaziv la femeile diagnosticate cu carcinom ductal in situ(DCIS)( Fischer et al,1999). Anatomie Patologica Carcinomul sanului poate fi grosier divizat in doua categorii: carcinomul ductal infiltrativ(obisnuit, fara alta specificatie, NOS) si carcinoamele de tip special. Carcinomul ductal infiltrativ reprezinta 70% din cancerele sanului si deobicei nu este suplimentar subclasificat(Berg JW, Hutter RVP 1995). Pentru carcinomul ductal invaziv, marimea tumorala si gradul histologic sunt variabilele patologice cele mai importante. Carcinomul lobular invaziv este de obicei considerat impreuna cu carcinomul ductal invaziv datorita similitudinii in prognostic, comportament biologic si tratament. Carcinoamele de tip special, care includ carcinomul tubular, mucinos, medular,si papilar sunt asociate cu un prognostic favorabil comparativ cu carcinomul ductal invaziv. In general aceste tipuri histologice speciale au o frecventa mai scazuta a metastazelor ganglionare si o supravietuire ameliorata(Patrick L Fitzgibbons, 2001, Caroline Lohrisch, 2004). Carcinoame noninvazive ale sanului Tip histologic Frecventa (%) Supravietuirea la 5 ani (%) Carcinom Intraductal 3.6 >99 Carcinom Lobular in situ (LCIS) 1.6 >99 Carcinom Intraductal & LCIS 0.2 >99 Carcinom Papillar 0.4 >99 Comedocarcinom 0.3 >99 Carcinomul ductal si lobular mixt ca si carcinomul metaplastic sunt gradate histologic in functie de componenta ductala iar tratamentul este bazat pe aceasta gradare histologica. Componenta mixta sau metaplastica nu altereaza prognosticul. Caracteristicile histologice nefavorabile ale unei tumori sunt reprezentate de: - invazia angiolimfatica, - gradul nuclear inalt, - gradul histologic inalt si - supraexpresia HER-2/neu. Tipuri histologice favorabile (au un prognostic mai bun ca celelalte forme de carcinom invaziv)sunt considerate urmatoarele tipuri histologice: carcinomul medular tipic carcinom mucinos carcinom papilar carcinom tubular carcinom adenochistic . 28

Carcinoamele invazive ale sanului Tip histologic Frecventa (%) Supravietuirea la 5 ani (%) Carcinom Ductal Infiltrativ 63.6 79 Carcinom Lobular Infiltrativ 5.9 84 Carcinom Infiltrativ Ductal & Lobular 1.6 85 Carcinom Medullar 2.8 82 Carcinom Mucinos (colloid) 2.1 95 Comedocarcinom 1.4 87 Boala Paget's 1.0 79 Carcinom Papillar 0.8 96 Carcinoma Tubular 0.6 96 Adenocarcinoma, NOS 7.5 65 Carcinoma, NOS 3.5 62 Determinarea receptorilor estrogenici(RE) si progesteronici(RP) sunt proceduri stabilite in rutina managementului pacientelor cu cancer al sanului si sunt considerate parte esentiala a evaluarii tumorilor de san nou diagnosticate. Totusi aceste determinari sunt in principal utilizate ca predictori ai raspunsului la terapie si la tratamentul hormonal adjuvant. Metoda preferata pentru determinarea RE si RP este cea imunohistochimica (Chap L. I., 2000). c-erbB-2(HER2/neu) Gena c-erbB-(HER2/neu) este situata pe cromozomul 17 si codifica o glicoproteina membranara, receptorul factorului de crestere. 20%-30% din cancerele sanului au amplificarea genei c-erbB-2 si supraexpresia proteinei membranare. Astfel de cazuri pot fi detectate prin hibridizare in situ fluorescenta(FISH), care arata un numar crescut de copii genice, sau prin imunohistochimie, prin care supraexpresia proteinei este evidentiata prin colorarea puternica a membranei (Dickson R. B, 2005, Patrick L Fitzgibbons, 2001,). HER-2/neu este considerata supraexprimata daca rezultatul la imunohistochimie este 3+ sau prin tehnica FISH, amplificarea este mai mare de 2,1. Un rezultat la imunohistochimie de 2+ trebuie confirmat prin tehnica FISH. Anomaliile c-erbB-2 in cancerul de san sunt asociate cu grad histologic crescut , supravietuire generala scazuta, rezistenta la Tamoxifen, raspuns slab la tratamentul citostatic pe baza de Metotrexat si un raspuns mai bun la regimurile pe baza de Doxorubicina. Desi util ca factor prognostic, analiza cerbB-2 are etilitate clinica mai mare ca factor predictiv pentru raspunsul la tratament, si pentru selectarea pacientilor care pot beneficia de tratamentul cu anticorp monoclonal anti c-erbB-2, Trastuzumab (Dickson R. B, 2005, Patrick L Fitzgibbons, 2001). Ki67(MIB-1) Ki67 este o proteina nucleara ce se gaseste in faza G1 a ciclului celular si este considerata un marker util al proliferarii celulare. Multe studii au gasit o relatie intre procentul celulelor KI67 pozitive si evolutia clinica. Aceste studii sugereaza ca masurarea expresiei KI67 poate fi utila in stratificarea pacientelor in doua grupe, cu prognostic bun si cu prognostic prost. Anticorpul monoclonal MIB-1 recunoaste KI67 si poate fi folosit pe piesele fixate in formalina si incluse in parafina (Dickson R. B, 2005, Patrick L Fitzgibbons, 2001). p53 Gena supresoare tumorala p53 codifica o proteina nucleara implicata in reglarea proliferarii celulare. Aceasta proteina este in mod normal nedetectabila prin evaluare imunohistochimica datorita duratei de viata foarte scurte Totusi aproximativ o treime din cancerele sanului au mutatii ale genei p53, care la rindul ei determina productia unei proteine p53 stabile care se acumuleaza in nucleu. Astfel supraexpresia p53 prin coloratii imunohistochimice de rutina identifica tumorile cu mutatii ale genei p53. Analiza statusului p53 prin imunohistochimie s-a aratat a fi un factor prognostic puternic si independent in cancerul sanului. Imunopozitivitatea p53 este asociata cu factori prognostici de agravare, de pilda grad histologic inalt, ritm de proliferare celulara crescut si comportament clinic agresiv . P53 poate fi de asemenea un marker predictiv prin identificarea pacientilor mai probail sa raspunda la chimioterapie. Supraexpresia p53 este un factor prognostic semnificativ care poate fi util in identificarea subseturilor de paciente cu ganglioni axilari negativi pentru care este necesar tratament agresiv. (Patrick L Fitzgibbons, 2001, Dickson R. B, 2005). Markeri tumorali ACE i CA 15-3 atunci cnd sunt crescute sunt utili n aprecierea rspunsului terapeutic n boal avansat. ACE este crescut la 50-80% din pacientele cu cancer de san metastatic 29

iar CA 15-3 este crescut la 60-90% din pacientele cu metastaze. Acesti markeri tumorali nu sunt utili pentru screeningul metastazelor la pacientele cu cancer al sanului. Semne i simptome 1. Tumora la nivelul snului este prezent la 70-90% din pacientele cu cancer. Numai 20% din cancerele snului sunt nepalpabile 2. Durere la 5%, retracia mamelonul i a tegumentului la 5%, scurgere mamelonar la 2%, mrirea snului la 1% i eroziuni sau cruste ale mamelonului n 1% (Boala Paget). 3. Metastazele ganglionare axilare sunt prezente la 55-70% din pacientele care se prezint cu mas tumoral palpabil La 40% din pacientele cu axil clinic normal s-a demonstrat histopatologic prezena metastazelor ganglionare. 4. Mrimea tumoral este asociat cu prezena metastazelor ganglionare: 4 ganglioni limfatici axilari pozitivi% Mrimea tumoral (cm) < 1 cm 25% 1-2 cm 35% 2-3 cm 50% > 3 cm 55-65% Metode de diagnostic 1. Examenul clinic: identific leziunea care poate fi clinic benign sau clinic maligna. n 20% din cazuri este nepalpabil. 2. Mamografia are o specificitate de 60-75% i o sensibilitate de 85-95%. Desi valoarea mamografiei poate fi utila in evaluarea unei mase palpabile, importanta reala in aceasta situatie este evaluarea restului sanului si a sanului contralateral. Carcinoamele sanului pot fi evidentiate radiologic in 45% din cazuri inainte de a fi palpabile. O mamografie poate fi negativa in 15% din cazuri in urmatoarele circumstante: carcinom lobular, sani densi, o leziune la periferia extrema a sanului, pacienta tinara, san lactant. Colegiul American de radiologie a propus sistemul BI-RADS pentru raportarea datelor mamografice dupa cum urmeaza: -Categoria 1: Negativa -Categoria 2: Benigna -Categoria 3: Probabil benigna. Datele au o mare probabilitate de a fi benigne dar pentru a estima stabilitatea este necesara urmarirea la inervale scurte. -Categoria 4: Anomalii suspecte, este necesara biopsia. -Categoria 5: Anomalii puternic sugestive de cancer. 3. Ultrasonografia este un adjuvant al mamografiei n special la snii deni. 4. Difereniaz leziunile chistice de cele solide i un chist simplu de un chist complex. Un chist complex prezint un nivel sczut al ecourilor i un perete chistic ngroat. 5. Aspiratia prin ac fin este o metod simpl de a obine material citologic i de a diferenia o tumor solid de una chistic. Rezultate fals pozitive apar ntre 0%-25% iar rezultate fals negative ntre 3%-27% Dac leziunea este chistic iar lichidul nu este hemoragic, chistul dispare complet i se recomand urmrire. Dac lichidul chistului este hemoragic, dac masa tumoral nu dispare complet dup aspiraie sau dac chistul recidiveaz de mai multe ori dup aspiraii repetate se recomand biopsie. 5. Biopsie tumoral. Dac tumora este mic se recomand biopsie excizional; dac tumora este mare se recomand biopsie incizionala. Acurateea diagnostic a acestor 5 mijloace diagnostice (examen clinic, mamografie, ultrasonografie, aspiraie prin ac fin, biopsie tumoral) este de 99%. 6. MRI este util n diagnosticul tumorilor oculte la pacientele cu metastaze ganglionare axilare (identific tumora n 80% din cazuri) i fr anomalii mamografice. Mai este util n diferenierea recidivelor de modificrile postterapeutice. La pacientele cu adenopatie axilara sau boala Paget, MRI poate identifica tumora primara, permitind astfel chirurgia conservatoare si nu mastectomia. 7. n prezena unei anomalii mamografice nepalpabile se recomand localizarea leziunii sub ecran, 30

printr-un ac cu crlig pentru a orienta chirurgul ct mai corect. Dup excizia leziunii se efectueaz mamografie de control. Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Diagnostic Diferential: 1. Fibroadenomul 2. Boala fibrochistica 3. Adenoza sclerozanta 4. Papilomul intraductal 5. Ectazia ductala 6. Mastita acuta 7. Necroza lipoidica Evolutie Diseminarea se face prin contiguitate, pe cale limfatica si pe cale vasculara. Tumorile care cresc rapid au o probabilitate mai mare de a metastaza. (Casciato) Dupa tratamentul primar cu intentie curativa recidivele apar in 10-30% in primii 10 ani pentru stadiul I si in 40-50% in primii 5 ani pentru stadiul II.(ESMO2005). Pina la 75% din recidive apar in primii 5 ani de la diagnostic. Dupa radioterapie postoperatorie recidivele locoregionale apar in < 10%.(ESMO) 2005). Aproximativ 75 % din metastaze apar in primii 5 ani de la stabilirea diagnosticului, dar au fost raportate metastaze si dupa 25-30 ani de la stbilirea diagnosticului initial(Abeloff). Supravietuirea medie a pacientelor cu metastaze este de 18-24 luni. Intr-un studiu clasic pe 250 de paciente cu cancer de san netratat, supravietuirea medie dupa aparitia simptomelor a fost de 3 ani si nemai 2% din paciente ae supravietuit mai mult de 10 ani( Bloom HJG). Totusi cu noile terapii s-a estimat ca aproximativ 10% din pacientele cu metastaze supravietiesc 10 sau mai multi ani. Organele cel mai frecvent afectate sunt: -osul(40-75%), -ganglionii limfatici regionali(15-40%), -plaminul(5-15%), -pleura(5-15%), -ficatul(3-10%), -creierul(<5%) si tegumentul.(DE VITA) Printre pacientii autopsiati 50% decedeaza prin procesul malign, 25% prin procese infectioase, 10% prin hemoragii si 15% prin alte cauze. Complicatii 1. Metastaze osoase ce pot pot determina : -Dureri osoase -Fracturi in os patologic -Afectare neurologica prin compresiune osoasa sau afectare tumorala directa cu aparitia de pareze si paralizii 4. Metastaze cerebrale ce pot determina deficite neurologice si fenomene de hipertensiune intracraniana. 5. Insuficienta hepatica si icter prin metastaze hepatice. 6. Pericardita lichidiana neoplazica. 7. Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna. 8. Pleurezia lichidiana maligna poate determina insuficienta respiratorie. 9. Hipercalcemia este cea mai frecventa complicatie metabolica fiind raportata ca apare in 9% din cazuri. Se datoreaza distructiei osoase prin tumora sau prin eliberarea de factori hormonali tumorali. Pentru pacientii cu metastaze osoase o valoare mare are determinarea calciului seric, a fosfatazei 31

alcaline si a antigenului ACE(antigen carcinoembrionar). ACE este util in urmarirea(daca este anterior crescut) pacientelelor cu metastaze, in special cu metastaze osoase.(Haskel) 10. Metastaze cutanate si noduli de permatie. 11. Insuficienta respiratorie prin pleurezie neoplazica, limfangita carcinomatoasa sau metastaze pulmonare multiple. 12. Limfedemul cronic al bratului este cel mai dificil tip de edem n a fi reversat. Aceast condiie poate apare ca urmare a(factori cauzali): -recidiva tumoral sau ganglionar -infecia i/sau lezarea vaselor limfatice -iradierea vaselor limfatice -tratamentul chirurgical -obstrucia venoas prin tromboz. -imobilitatea Incidena general a edemului braului dup terapia cancerului de sn este de 26%. O evaluare a 1151 de femei tratate cu radioterapie pentru cancer de sn a raportat limfedemul la 23% la 2 ani dup tratament i la 45% la 15 sau mai muli ani dup tratament. Pacientele cu limfedem au o calitate a vieii diminuat utiliznd chestionarul QOL questionnaire C-30. Cteva studii au raportat limfedemul la 41% (21%-51%) din paciente care au fost tratate cu radioterapie i chirurgie comparativ cu 17% din cei care au primit numai tratament chirurgical fr iradiere. Gradul diseciei axilare crete riscul limfedemului.(BC cancer) Stadializare Stadializarea clinic se bazeaz pe examenul clinic i studiile radiologice. Stadializarea chirurgical se bazeaz pe datele histopatologice obinute dup efectectuarea interveniei chirurgicale. Pentru stadializare clinica std I si II se recomand: -hemoleucogram complet, -teste hepatice i renale, -radiografie pulmonar, mamografie bilaterala, -ecografie mamara daca este necesar, -revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala, -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu. -Scintigrafia osoasa este optionala si este indicata in caz de dureri osoase, fosfataza alacalina crescuta sau tumora T3,N1, Mo. -CT, ecografie sau MRI abdominal sunt optionale si sunt indicate atunci cind fosfataza alcalina este crescuta sau exista tumora T3, N1, Mo. -MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in moneda ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic. Decizia terapiei conservatoare se face in functie de rezultatul examenului histopatologic intraoperator. Pentru stadializare clinica std IIIA si IIIB se recomand: -hemoleucogram complet, -teste hepatice i renale, -radiografie pulmonar, -mamografie bilaterala, -ecografie mamara daca este necesar, -revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala, -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu, -scintigrafia osoasa, -CT, ecografie sau MRI abdominal -MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in moneda ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic. Decizia terapiei conservatoare se face in functie de rezultatul examenului histopatologic 32

intraoperator. Pentru stadializare clinica std IV sau recidive se recomanda: -hemoleucogram complet, -teste hepatice i renale, -radiografie pulmonar, -scintigrafia osoasa, -CT sau MRI abdominal -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu, daca initial era necunoscuta, negativa sau nu era supraexprimata. -radiografia oaselor simptomatice pozitive la scintigrafia osoasa. -biopsia de confirmare a primei recidive tumorale. -PET optional. Tumora primara (t) Tx- tumora primar nu poate fi evaluat T0- nu exist semne de tumor primar Tis- Carcinom in situ Tis(DCIS)- Carcinom ductal in situ Tis(LCIS)- Carcinom lobular in situ Tis(Paget)- Boala Paget a sanului fara tumora a sanului 2 cm n diametrul cel mai mare T1 tumor 0,1 cm n diametrul cel mai mare T1 mic- microinvazie T1a tumor > 0,1 cm dar < 0,5 cm n diametrul ce mai mare T1b tumor > 0,5 cm dar < 1 cm n diametrul cel mai mare T1c tumor mai mare de 1 cm dar < 2 cm n diametrul cel mai mare T2- tumor > 2 cm dar < 5 cm n diametrul cel mai mare T3- tumor > 5 cm n diametrul cel mai mare T4 tumor de orice mrime cu extensia direct la peretele toracic sau tegument, sau respectiv ambele. T4a extensia la peretele toracic T4b - edem (inclusiv piele de portocal) sau ulceraia tegumentului, snului, sau noduli cutanai satelii limitati la acelai sn T4c - ambele (T4a i T4b) T4d carcinom inflamator Ganglioni limfatici regionali (N) Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai (ex. nlturai anterior). N0- fr metastaze n ganglionii limfatici regionali N1- metastaze n ganglionii limfatici axilari mobili N2- metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, fixai unul de altul sau la alte structuri, in ganglionii mamari interni aparent clinic(detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic. -N2a- metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, fixai unul de altul sau la alte structuri -N2b- metastaze n ganglionii mamari interni aparent clinic(detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic. - N3- metastaze n ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali, mamari interni si axilari ipsilaterali, metastaze n ganglionii supraclaviculari ipsilaterali. N3a- metastaze n ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali. N3b- metastaze n ganglionii mamari interni si axilari ipsilaterali N3b- metastaze n ganglionii supraclaviculari ipsilaterali. Clasificarea patologic (pN) 33

pNx - ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai (ex.anterior nlturai sau nu au fost trimii pentru studiu patologic) pN0 - nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali pN0(i-)-nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali detectabile histologic si imunohistochimic. pN0(i+)- nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali detectabile histologic dar exista aglomerari de celule maligne detectabile imunohistochimic, nici una mai mare de 0,2 mm. pN0(mol-)- nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali detectabile histologic, date moleculare negative(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului). pN0(mol+)- nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali detectabile histologic, date moleculare pozitive(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului). pN1- metastaze n 1-3 ganglionii limfatici axilari, si/sau ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic). pN1mi-micrometastaze (mai mare de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm) pN1a- metastaze n 1-3 ganglionii limfatici axilari pN1b- metastaze n ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic). pN1c-metastaze n 1-3 ganglionii limfatici axilari si ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic). (Daca sunt asociati cu mai mult de 3 ganglioni axilari, ganglionii mamari interni sunt clasificati ca N3b, pentru a reflecta incarcatura tumorala crescuta). pN2 metastaze n 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali sau in ganglionii mamari interni clinic aparent in absenta metastazelor in ganglionii axilari. pN2a metastaje n 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali(cel putin un depozit tumoral mai mare de 2mm). pN2b metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in absenta metastazelor in ganglionii axilari. pN3- metastaze n 10 sau mai multi limfatici axilari ipsilaterali sau n ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali sau metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari cu metastaze; sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente; sau in ganglionii supraclaviculari bilaterali. pN3a- metastaze n 10 sau mai multi limfatici axilari ipsilaterali sau n ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali. pN3b- metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari cu metastaze; sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente. pN3c- metastaze n ganglionii supraclaviculari ipsilaterali. Metastaze la distan (M) Mx metastaze la distan nu pot fi evaluate M0 fr metastaze la distan M1- metastaze la distan (inclusiv metastaze n ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali) Stadii(AJCC 2002) Std.0 Tis N0 M0 Std.I T1a N0 M0 Std.II A T0 N1 M0 T1a N1 M0 T2 N0 M0 Std.II B T2 N1 M0 34

T3 N0 M0 Std.III A T0 N2 M0 T1a N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Std.III B T4 N0-2 M0 Std.III C Orice T N3 M0 Std.IV Orice T Orice N M1 Nota: T1a include T1mic Celule tumorale izolate sunt definite ca celule tumorale izolate sau grupuri celulare nu mai mari de 0,2 mm, de obicei detectate prin imunohistochimie sau metode moleculare(RT-PCR), dar care pot fi verificate prin coloratia hematoxilina-eozina. Prezenta celulelor tumorale izolate de obicei nu prezinta dovezi de activitate maligna, ex. Proliferare sau reactie stromala. Clinic aparent esta definit ca detectat prin studii imagistice(nu limfoscintigrafie), sau prin examenul clinic, sau prin examenul macrosciopic al piesei operatorii. Stadiul poate fi schimbat daca studii imagistice postchirurgicale evidentiaza prezenta metastazelor la distanta, intr-un interval de timp mai mic de 4 luni de la stabilirea diagnosticului, iar pacienta nu a primit tratament neoadjuvant in aceasta perioada. TRATAMENT Indicaie terapeutic Carcinomul in situ Include 3 entiti: 1. Carcinom ductal in situ (DCIS) 2. Carcinom lobular in situ 3. Boala Paget a mamelonului fr tumor mamar 1. Carcinomul ductal in situ (DCIS) reprezint 20-40% din toate cancerele snului i 5-10% din cancerele snului la brbai. Riscul de apariie al unui carcinom invaziv este de 25-50%. Majoritatea sunt ductale, ipsilaterale, apar n acelai cadran. S-au descris 4 tipuri solid, cribriform, papilar i comedo. Incidena ganglionilor axilari pozitivi este de 1-2%. Tratamentul recomandat este tratamentul chirurgical conservator fr disecie ganglionar axilar asociat cu radioterapie adjuvant. La pacientele cu receptori hormonali pozitivi se recomanda Tamoxifen 20mg/zi timp de 5 ani. n leziunile mai mari de 5 cm se recomand mastectomie fr disecia ganglionilor axilari cu sau fara reconstructie. 2. Carcinomul lobular in situ: nu are manifestri clinice i mamografice fiind gsit incidental la examenul histopatologic. Este considerat un marker pentru un risc crescut de cancer. Riscul de apariie al unui carcinom invaziv este de 20-25% la 15 ani de la stabilirea diagnosticului de carcinom lobular in situ. Afectarea tinde s fie multifocal, multicentric i bilateral. Exista 3 opiuni terapeutice: 1) biopsia urmat de urmrirea prin examen clinic la 6 luni i mamografie anual; este opiunea terapeutic preferat de majoritatea autorilor. 2) chimioterapie cu Tamoxifen 3) mastectomia totala bilateral cu reconstrucie imediat la pacientele care prezint i ali factori de risc. 3. Boala Paget Boala apare la 1-2 cazuri din 100 de paciente cu cancer de san. Boala se manifesta ca o eczema a maelonului si 9 din 10 femei care au aceasta boala au un cancer de san subiacent, care poate fi un cancer de san invaziv sau un carcinom ductal in situ(DCIS). Ca semne si simptome pot apare: tegumentul areolei si mamelonului rosu si inflamat, cruste, singerare, ulceratie, prurit si senzatie de arsura. Tratamentul standard este tratamentul chirurgical. Mastectomia se recomanda daca 35

cancerul este extensiv(afecteaza o zona mare), daca este distal de mamelon sau daca carcinomul ductal in situ este multifocal. Dupa mastectomie se recomanda reconstructie iimediata sau cateva luni mai tirziu. Tratamentul chirurgical conservator(lumpectomie) este posibil daca cancerul subiacent sau DCIS se gasesc in apropierea mamelonului si numai daca afecteaza o zona mica a tesutului incojurator. Aceasta implica excizia mamelonului, areolei si ozona inconjuratoare de tesut normal subiacent. La pacientele la care s-a efectuat tratament chirurgical conservator se recomanda radioterapie postoperatorie. La toate pacientele postoperator se recomanda hormonoterapie cu Tamoxifen si chimioterapie daca exista carcinom invaziv. Stadiul I i II Se recomand tratament chirurgical iniial ce const in: - tratament chirurgical conservator(lumpectomie, sector, mastectomie partiala) cu disecia ganglionar axilar urmat de radioterapie adjuvant. Radioterpia se poate omite la pacientele 70 ani daca au receptori hormonali pozitivi, ganglioni axilari negativi si tumori T1; la aceste paciente se recomanda hormonoterapie adjuvanta. - sau n mastectomie radical modificat asociat cu disecie ganglionar axilar. Radioterapia dup mastectomie radical modificat se recomand numai cnd: tumora este mai mare de 5 cm, margini postmastectomie pozitive, invazie limfatic intratumoral extensiva, extensia extratumoral a bolii, invazia a 4 sau mai multi ganglioni. Radioterapia se poate administra concomitent cu chimioterapia tip CMF sau dupa chimioterapie cind este indicata alt tip de chimioterapie. Dup examenul histopatologic al tumorii rezecate i a diseciei ganglionare se recomand: A. Pacientele cu ganglioni axilari negativi sau metastaza ganglionara 2mm( pN1mi) a).Receptori hormonali pozitivi sau necunoscuti 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu se recomanda: a) Pentru tumori < 0,5 cm, sau tumori 0,6-1 cm, G1 nu se recomand tratament adjuvant. -La pacientele cu pN1mi se recomnda hormonoterapie adjuvanta. b). La pacientele cu tumori 0,6-1 cm, G2-3, sau caracteristici morfopatologice nefavorabile(invazie angiolimfatica, grad nuclear inalt, grad histologic inalt) se recomanda hormonoterapie adjuvanta plus sau minus chimioterapie adjuvanta. c). La pacientele cu tumori mai mari de >1 cm se recomanda hormonoterapie adjuvanta, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab 2. Pentru pacientele care nu prezinta supraexpresia Her2/neu nu se recomanda terapie cu trastuzumab. b). Rreceptori hormonali negativi 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu, se recomanda: a) Pentru tumori < 0,5 cm, nu se recomand tratament adjuvant. b).La pacientele cu tumori < 0,5cm si pN1mi sau tumori 0,6-1 cm se recomnda chimioterapie adjuvanta. c). La pacientele cu tumori >1 cm se recomanda chimioterapie adjuvanta si trastuzumab 2. Pentru pacientele fara supraexpresia Her2/neu nu se recomanda trastuzumab. B. Pacientele cu ganglioni axilari pozitivi sau una sau mai multe metastaze ganglionare >2mm a).Receptori hormonali pozitivi sau necunoscuti 36

1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu se recomanda hormonoterapie adjuvanta, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab. 2. Pentru pacientele care nu prezinta supraexpresia Her2/neu nu se recomanda terapie cu trastuzumab. a).Receptori hormonali negativii 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu, receptori hormonali negativi, se recomanda, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab. 2. Pentru pacientele fara supraexpresia Her2/neu, receptori hormonali negativi, se recomanda, chimioterapie adjuvanta. Dac tumora are supraexpresia genei Her 2/neu se recomand chimioterapie pe baz de antracicline 4 cure, iar dac nu exist supraexpresia genei Her 2/neu se recomand 6 cure CMF. La pacientele cu ganglioni axilari pozitivi se recomand: a. Dac sunt invadai 1-3 ganglioni axilari se recomand 6 cure de CMF sau 4 cure CAF dac exist supraexpresia genei Her 2/neu. b. Dac exist invazie ganglionar n 4-10 ganglioni axilari se recomand 6 cure CAF sau cure ACMF sau cure AC+Taxol c. Dac exist > 10 ganglioni axilari invadai se recomand chimioterapie n doze mari asociat cu factori de cretere sau chimioterapie n doze foarte mari asociat cu autotransplant cu celule stem periferice. T tumor RH(-) receptori hormonali negativi RH(+) receptori hormonali pozitivi CHT chimioterapie HT hormonoterapie Chimioterapia este contraindicata la: 1. Carcinoamele in situ (CIS), 2. Carcinoamele invazive <0,5 cm si ganglioni axilari negativi sau pN1mi (micrometastaze mai mare de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm), 3. Afectiuni medicale care fac inprobabila supravietuirea > 5 ani sau efectele secundare ale terapiei citostatice sund de neacceptat. 6 cure CMF 1-3 ganglioni (+) sau 4 cure CAF 4-10 ganglioni(+)

6 cure CAF A-CMF AC+Taxol

> HD-CHT +Autotransplant10 ganglioni(+) HD-CHT+GSF CHT Chimioterapie HT Hormonoterapie Fig. nr. 3 Indicaie terapeutic la pacientele n stadiul I i II cu ganglioni axilari pozitivi 37

Stadiul III A i III B Se recomand 4 cure de chimioterapie pe baza de antracicline, paclitaxel sau docetaxel si trastuzumab neoadjuvant la pacientele cu Her2/neu. a). Raspuns bun Se alege una din cele 3 modalitati terapeutice: 1.Mastectomie cu disecie ganglionar axilar. Postoperator se administreaz chimioterapie adiional i radioterapie. La pacientele cu receptori pozitivi se recomand i hormonoterapie. 2. Lumpectomie cu limfadenectomie axilara si radioterapie postoperatorie. La pacientele cu receptori pozitivi se recomand i hormonoterapie. 3. Radioterapie in doze mari ca terapie unica(categoria 3 de evidenta) a). Nu exista raspuns Se recomanda chimioterapie aditionala si/sau radioterapie preoperatorie. Daca raspunde la tratament se efectueaza tratament chirurgical. Daca nu raspunde se aplica tratament individualizat. Carcinomul inflamator Se recomand chimioterapie tip AC + Taxol, si tratament cu trastuzumab neoadjuvant la pacientele cu supraexpresia Her2/neu, urmat de radioterapie. La pacientele responsive se recomand tratament chirurgical urmat de chimioterapie adiional. La pacientele cu receptori hormonali pozitivi se indica i hormonoterapie. Recidiva ipsilateral dup tratament conservator La aceste paciente se recomand mastectomie asociat cu chimioterapie. Recidiva local dup mastectomie Se recomand rezectie chirurgicala daca este posibil si radioterapie local asociat cu chimioterapie la persoanele tinere i hormonoterapie la persoanele n vrst. Stadiul IV n funcie de agresivitatea biologic a bolii se grupeaz n: A).Paciente cu risc sczut: apariia metastazelor dup un interval liber de boal lung (> 1an), prezena receptorilor hormonali, prezena numai a metastazelor osoase, fr invazie visceral sau invazie visceral limitat metastaze cutanate La aceste paciente se recomand hormonoterapie: a) Apariia metastazelor dup un interval liber de boal lung > 1an 1.Postmenopauza: inhibitori de aromataza sau antiestrogeni 2.Premenopauza: - supresie ovariana chirurgicala, radiologica sau medicamentoasa plus terapie hormonala ca la postmenopauza. - sau antiestrogeni. Atunci cnd devin refractari la toate liniile de hormonoterapie sau au boala sistemica viscerala se indic chimioterapie. b). Apariia metastazelor dup un interval liber de boal lung < 1an Se recomanda hormonoterapie de linia a II a. B).Paciente cu risc crescut: absena receptorilor hormonali, boal rapid progresiv, afectare visceral extins, paciente refractare la hormonoterapie, La aceste paciente se recomand: -trastuzumab daca prezinta supraexpresia Her2/neu, plus /minus chimioterapie. -chimioterapie daca nu are supraexpresia Her2/neu. Daca dupa 3 cure de chimioterapie nu exista raspuns sau pacienta are status de performanta ECOG 3 nu se mai recomanda chimioterapie. Modaliti terapeutice Tratamentul chirurgical a. Tratamentul chirurgical conservator(sector, mastectomie partiala) este indicat la pacientele cu 38

tumori <3 - 4 cm i const n excizia complet a tumorii cu margini chirurgicale negative asociate cu disecia ganglionar a nivelului I i II. Contraindicaiile terapiei chirurgicale conservatoare sunt: boal multicentric, microcalcificri maligne difuze, sarcin, margini chirurgicale pozitive persistente, iradierea anterioar a snului sau a toracelui. b. Mastectomie radical modificat asociat cu disecia ganglionar axilar nivelul I i II sa recomanda La pacientele cu tumori mai mari de 4-5 cm i contraindicaii pentru tratamentul conservator se recomand mastectomie radical modificat asociat cu disecia ganglionar axilar nivelul I i II. c. La pacientele cu tumori mari ntr-un sn mic i care nu doresc mastectomie se recomand chimioterapie preoperatorie, 4 cure CAF urmat de tratament chirurgical conservator i radioterapie. Recidiva local dup tratamentul conservator asociat cu radioterapie a fost de 7% pn la 19% dup o urmrire de 7ani la 18 ani. Dup mastectomie, recidiva local a fost de 4-14%. Incidena recidivei la pacienii tratai cu terapie conservatoare a crescut de la 7% la 5 ani la 14% la 10 ani i la 20% la 20 ani de la terminarea tratamentului. Astfel, pacienii tratai prin terapie conservatoare a snului necesit urmrire pe termen lung. Factorii de risc pentru recidiva local sunt: component intraductal extensiv, margini de rezecie pozitive, neutilizarea chimioterapiei i hormonoterapiei adjuvante. La pacientele tratate cu terapie conservatoare (tratament chirurgical plus radioterapie) la care s-a asociat chimioterapie sau hormonoterapie rata recidivei locale a fost de 2,6% - 4,5% n timp ce la pacientele tratate conservator fr asocierea chimiohormonoterapiei rata recidivei locale a fost de 13%-14%.. Disecia ganglionilor regionali. Rata ganglionilor axilari pozitivi pentru tumorile de 0,1-0,5 cm este de 4-12%, iar pentru tumorile 0,5-1 cm este de 14-23%. Operaia recomandat este disecia anatomic a nivelului I i II a ganglionilor axilari. Dac se identific macroscopic ganglioni axilari pozitivi intraoperator se continu cu disecia nivelului 3 ganglionar. Dup disecia axilar a nivelului I i II, rata recidivelor locale este de 3%, iar dup disecia ganglionara completa rata recidivelor locale este ntre 0,25-1,5%. Mastectomia se recomand i la pacientele cu recidiv ipsilateral dup tratamentul conservator al snului. Tratamentul chirurgical paliativ se indic la pacientele cu sindrom de compresiune medular neresponsiv la radioterapie, metastaz cerebral izolat, metastaz pulmonar izolat i rezecie a peretelui toracic n recidivele peretelui toracic. Radioterapie a. Radioterapia adjuvant dup tratamentul conservator chirurgical al snului se recomand la toate pacientele. Doza total este de 4500-5000 cGy, n fraciuni zilnice de 180-200cGy cu o suplimentare de 1000-2000 cGy la sediul exciziei primare. b. Radioterapia adjuvant dup mastectomia radical modificat se recomand numai cnd: tumora > 5 cm, extensia extratumoral a bolii, invazia limfatic intratumoral extensiv, mai mult de 4 ganglioni axilari invadai. c. Radioterapia preoperatorie n asociere cu chimioterapie se recomand n cancerul inflamator al snului. d. Radioterapia postoperatorie se recomand n stadiul III A i III B dup chimioterapie i tratament chirurgical. e. Radioterapia paliativ se recomand n metastazele osoase, metastazele cerebrale, compresiunea mduvei spinrii, metastazele coroidiene. Dozele folosite sunt de 30 Gy n 10 fraciuni. Chimioterapie A. Chimioterapia adjuvant reduce ansele de recidiv cu 25% i ansele anuale de deces cu 15%. Beneficiul a fost similar la pacientele cu ganglioni axilari pozitivi i ganglioni axilari negativi. Exista un beneficiu semnificativ statistic pe toate grupele de vrst, dar beneficiul este mai mare la femeile 39

tinere. Pacientele cu supraexpresia genei HER 2/neu au un beneficiu terapeutic mai mare prin regimurile cu antracicline. La pacientele cu supraexpresia genei HER 2/neu cu > 3 ganglioni axilari (+) se recomand chimioterapie pe baz de antracicline. La pacientele cu < 3 ganglioni axilari invadai i fr supraexpresia genei HER 2/neu se recomand schema CMF. Polichimioterapia a fost superioar monochimioterapiei. 6 cure tip CMF au efect similar cu 4 cure de chimioterapie pe baz de antracicline. 4 cure de tip AC sau 6 cicluri CMF este considerat un tratament citostatic adecvat pewntru pacientele cu RH pozitivi. La pacientele cu RH negativi se amelioreaza prognosticul prin aditia a 4 cure de paclitaxel la 4 cicluri tip AC. La pacientele cu ganglioni axilari pozitivi chimioterapia adjuvanta amelioreaza supravietuirea fara semne de boala cu 24% si supravietuirea generala cu 15%. Chimioterapia administrata femeilor 50 ani este similara cu cea folosita pentru femeile < 50 ani dar beneficiul privind riscul recidivelor si a decesului prin cancer de san este mai mare pentru femeile mai tinere de 50 ani. Exista date insuficiente care sa recomande tratamentul citostatic la pacientele peste 70 ani.(NCCN 2006). In absenta unor comorbiditati, de pilda afectiuni cardiace, renale, hepatice, chimioterapia poate fi administrata si la femeile peste 70 ani.( Lori Jardines, MD, Bruce G. Haffty, MD, and Melanie Royce, MD, PhD, 2005). Chimioterapia tip CMF poate fi administrata concomitant cu radioterapia sau, initial se administreaza chimioterapia tip CMF. Toate celelalte regimuri de chimioterapie trebuiesc administrate anterior radioterapiei. Chimioterapia si tamoxifenul administrate adjuvant se administreaza secvential, initial chimioterapie urmata de tamoxifen. Pentru pacientele cu ganglioni axilari pozitivi se prefera chimioterapie pe baza de antracicline. Aditia taxanilor la chimioterapia pe baza de antracicline furnizeaza un prognostic ameliorat. La pacientele cu cancer al sanului care supraexprima Her2/neu (evidentiata prin IHC3+ sau amplificarea la un nivel 2,1 prin tehnica FISH) si ganglioni axilari pozitivi se administreaza si trastuzumab adjuvant. La pacientele cu tumori mai mari de 1 cm si ganglioni axilari negativi se recomnada trastuzumab adjuvant. Trastuzumab poate fi administrat concomitent cu Paclitaxelul in cadrul regimului AC-T sau dupa terminarea chimioterapiei. Nu trebuie administrat concomitent cu antraciclinele datorita toxicitatii cardiace. Se adminstreaza timp de 1 an, cu monitorizare cardiaca , in scheme cu administrare saptaminala sau la 3 saptamini. A. Pentru pacientele cu ganglioni axilari negativi: 1.CMF (p.o.) preferabil regimului Bonadona Ciclofosfamid 100 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-14 Metotrexat 40 mg/m2/zi i.v. ziua 1 i 8 5 Fluorouracil 600mg/m2/zi i.v. ziua 1 i 8 Se repet la 28 de zile 6 cicluri -----------------------------------------------------------------------2. CMF (Bonadona) Ciclofosfamid 600mg/m2/zi ziua 1 i.v. 5 Fluorouracil 600mg/m2/zi ziua 1 i.v. Metotrexat 40mg/m2/zi ziua 1 i.v. Se repet la 21 zile 9 cicluri -----------------------------------------------------------------------La pacieni cu supraexpresia genei HER 2/neu se recomand regim pe baz de antracicline. 3. FAC 5 Fluorouracil 500mg/m2/zi IV ziua 1 i 8 i.v 40

Adriamicin 50 mg/m2/zi IV i.v. in perfuzie de 72 h sau IV ziua 1 Ciclofosfamid 500 mg/m2/zi IV ziua 1 Se repet la 21 de zile, 6 cicluri -----------------------------------------------------------------------4. MF Methotrexate 100 mg/m2 IV in zilele 1 si 8 5-FU 600 mg/m2 IV in zilele 1 si8 (la 1 h dupa methotrexate) Folinic acid 10 mg/m2 PO la 6h 6 dose (24 h dupa methotrexate) Se repeta la 4 saptamani, 12 cicluri. -----------------------------------------------------------------------------5. CMFP Cyclophosphamide 100 mg/m2 PO in zilele 1-14 Methotrexate 40 mg/m2 IV in zilele 1 si 8 5-FU 600 mg/m2 IV in zilele 1 and 8 Prednisone 40 mg/m2 PO in zilele 1 and 14 Se repeta la 4 saptamani , 6 cicluri -----------------------------------------------------------------------------6. CAF Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV in ziua 1 Adriamycin (doxorubicin) 60 mg/m2 IV in ziua 1 5-FU 600 mg/m2 IV in ziua1 Se repeta la 21-28 de zile. -------------------------------------------------------------------------------6. FEC 5-FU 500 mg/m2 IV in ziua 1 Epirubicin 100 mg/m2 IV in ziua 1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV in ziua 1 Se repeta la 21 de zile. --------------------------------------------------------------------------------7. AC Adriamycin (doxorubicin) 60 mg/m2 IV in ziua 1 Cyclophosphamida 600 mg/m2 IV in ziua 1 Se repeta la 21-28 zile, 4 cicluri. ---------------------------------------------------------------------------------B. Pentru pacientele cu ganglioni axilari pozitivi 1. TAC Taxotere (docetaxel) 75 mg/m2 IV in ziua 1 Adriamycin (doxorubicin) 50 mg/m2 IV in ziua1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV in ziua 1 Se repeta la 21 de zile, 6 cicluri. T2. AC Adriamicin 60 mg/m2/zi IV ziua 1 Ciclofosfamid 600 mg/m2/zi IV ziua 1 Se repet la 21 de zile 4 cicluri urmat de 41

Taxol 175 mg/m2/zi ziua 1 i.v.jn perfuzie de 3 h Se repet la 21 de zile 4 cicl

CANCERUL PULMONAR
Epidemiologie Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer in lume in prezent, el reprezentind 12,3% din toate cazurile noi de cancer. La barbati incidenta cea mai mare este observata in Europa(in special Europa de Est) si America de Nord. La femei incidenta cea mai mare este in America de Nord si Europa de Nord Vest. In Europa, in fiecare an, se diagnosticheaza aproximativ 400.000 de cazuri noi. Acesta reprezinta aproximativ 25% din toate cazurile noi de cancer bronhopulmonar la barbati si 6% din toate cazurile noi de la femei. Exista diferente in frecventa cancerului pulmonar intre diferitele regiuni si populatii din Europa. La barbati incidenta si riscul cumulativ este cel mai mare in Europa de Est. La femei incidenta cea mai mare se gaseste in Europa de Nord, aproape de 2 ori mai mare ca in Europa de Est si de Sud Est. La barbati rata mortalitatii scade in tarile Europei de Nord Vest(Regatul Unit, Finlanda) sau este scazut dar stabil(Suedia, Norvegia). In acelasi timp in multe tari din Europa de Est si Centrala s-a observat o crestere in rata mortalitatii(Ungaria , Romania). Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer reprezentnd 14% din toate cancerele. Determin 28% din toate decesele prin cancer. La femei cancerul pulmonar este prima cauz de deces cu 25% iar cancerul snului este pe locul doi cu 16%. n Romnia incidena n 1995 a fost de 51,6 la 100.000 de locuitori i a fost responsabil de 15% din toate decesele prin cancer. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 40,19 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 36,09 la 100.000 de locuitori. Factori de risc 1. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumtori ca la nefumtori. Riscul scade dup ntreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dup 5 ani de la ntreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care s-a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decit pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbate, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost slabita de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe. Barbati Femei Scuamos +celule mici Adenocarcinom Squamous +celule mici Adenocarcinom Nefumator 1,0 1,0 1,0 1,0 Ex-fumator 16,2 3,5 3,8 1,1 Fumator activ 57,9 8 18,2 4,1 42

Tabel Nr 1 Riscul relativ de cancer pulmonar pentru fumatorii de tigarete pe sexe si tip histologic(studiu multicentric European) Expunerea pasiva la fumul de tigara este deasemenea un factor cunoscut pentru cancerul pulmonar. Sa estimat ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul cu 15-20%. Se pare ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul carcinomului cu celule scuamoase si mai putin a adenocarcinomului si carcinomului cu cellule mici. 2. Asbestoza Expunerea la asbest crete riscul de cancer pulmonar i acioneaz sinergic cu fumatul. Este factor de risc i pentru mezotelioame. 3. Expunerea la praf radioactiv i radon din minele de uraniu. 4. n China este implicat poluarea aerului din interiorul casei prin prelucrarea mncrii. 5. Cancerele din sfera ORL i cancerul esofagian se asociaz cu un risc crescut de cancer pulmonar datorit efectului de cancerizare a cmpului produs de fumat. Ceilalti factori cunoscuti sa creasca riscul cancerului pulmonar sunt expunerile ocupationale la asbest, unele metalea(nichel, arsenic,cadmiu), radon si radiatiile ionizante. Totusi contributia lor la numarul de cazuri care apar in in populatie este mic. Dieta bogata in vegetale si fructe (in special vegetalele verzi si morcovii) pot furniza o protectie modesta. Prevenirea Cancerului pulmonar Preventia primara Intreruperea fumatului este cea mai buna modalitate de a reduce riscul cancerului pulmonar. Exista multe studii epidemiologice care confirma acest fenomen. Riscul aparitiei cancerului pulmonar scade cu timpul care s-a scurs de la intreruperea fumatului.(vezi tabelul Nr ) Este de asemenea usor de demonstrat, din punct de vedere al sanatatii publice ca, un impact imediat pe decesele datorate cancerului pulmonar se obtine prin convingerea adultilor fumatori sa renunte la fumat, decit prin incercarea de a convige tinerii sa nu inceapa sa fumeze . Timpul scurs de la intreruperea fumatului Riscul relativ Barbati Femei Fumatori 1,00 1,00 2-9 ani 0,66 0,41 10-19 ani 0,27 0,19 20-29 ani 0,17 0,08 > 30 ani 0,08 0,13 Nefumatori 0,04 0,11 Tabel Nr 2 Efectul stoparii fumatului( pe sexe) Desi indivizii pot fi convinsi sa renunte la fumat si adolescentii san nu inceapa sa fumeze, este foarte dificil in absenta unei presiuni sociale care sa faca fumatul neatractiv si o retea legislativa care sa faca fumatul scump si dificil. Exista presiuni oponente din partea multor grupuri de interese(ministerul agriculturii, finantelor, cultivatorilor de tutun si industriei tutunului). Detectarea incipienta (screening) Screeeningul inseamna utilizarea de teste sau examinari pe indivizii asimptomatici, pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a deveni clinic aparenta). Este essential, daca screeningul trebuie sa aibe o anumita valoare, ca acesta sa determine o ameliorare in prognosticul bolii(scaderea riscului de deces sau a complicatiilor tratamentului). In ceea ce priveste cancerul pulmonar, abordarea principala pina acum a fost prin utilizarea Rx. pulmonar ca metoda screening. Desi acesta poate determina detectarea cancerelor asimptomatice(pentru care durata supravietuirii este mai mare decat cea uzuala), nu exista nicio ameliorare demonstrabila in ceea ce priveste reducerea numarului de decese prin cancerul pulmonar. 43

Recent s-a reinnoit interesul pentru screening, deoarece CT spiral poate detecta leziuni mici asimptomatice mai efficient decit radiatiile X conventionale. Desi ratele de vindecare aparente pentru astfel de leziuni sunt foarte bune, aceleasi preocupari se aplica si in ceea ce priveste eficienta, si trebuie sa fie demonstrata in trialuri bine conduse, inainte ca tehnica sa fie propusa pentru aplicatie pe scara larga. Tipuri histologice I. Leziuni preinvazive 1. Displazia scuamoas/carcinom in situ 2. Hiperplazia adenomatoas atipic 3. Hiperplazia difuza idiopatica a ceulelor neuroendocrine pulmonara II. Leziuni invazive 1. Carcinomul cu celule scuamoase 30% (variante: papilar, cu celule clare, cu celule mici, bazaloid). Celula de origine este celula epitelial multipotent. Timpul de dublare al volumului este de 100 de zile. Frecvent sunt localizate central i disemineaz n ganglionii limfatici regionali. Este tipul histologic cel mai rezecabil i are prognosticul cel mai bun. 2. Adenocarcinomul reprezint 25-40%. Histologic formeaz glande i produce mucin. Timpul de dublare al volumului este de 187 zile. Iau natere din celula Goblet. Este mai frecvent la femei i este localizat periferic. Sunt descrise 4 subtipuri: acinar, papilar, adenocarcinom solid cu formare de mucin i carcinomul bronhoalveolar. Carcinomul bronhoalveolar, o varianta a adenocarcinomului, ia natere din pneumocitele tip II. Afecteaz frecvent pleura i disemineaz n ganglionii scalenici. Se poate prezenta ca nodul periferic solitar, boal multifocal sau forma pneumonic rapid progresiv. Are prognostic mai grav ca cel scuamos i metastazeaz n ganglionii la distan. Leziunea precursoare pentru adenocarcinomul pulmonar este hiperplazia alveolara atipica(AAH). Rata de progresie a AAH la adenocarcinom este destul de mica de 1%-5% pe o perioada de ani.(de Vita 2005) 3. Carcinomul cu celule mari 10-15%. Are localizare n special periferic. Histologic conine celulele mari nedifereniate. Timpul de dublare al tumorii este de 100 de zile. Cuprinde variante cu celule gigante i cu celule clare fr importan clinic. Un subset din aceste carcinoame are trsturi neuroendocrine, rspund mai bine la chimioterapie i au un prognostic prost. Au tendina de a metastaza n ganglionii limfatici i la distan i se prezint ca o leziune periferic. 4. Carcinomul cu celule mici reprezint 20-25% din cancerul pulmonar. Are dou subtipuri: cu celule n bob de ovz i cu celule intermediare. Are localizare n special central. Celula de origine este celula Kulcitsky. Timpul de dublare al volumului este de 33 de zile. La microscopul electronic se evideniaz granule neurosecretorii i neurofilamente. Conine enzime ce decarboxileaz aminoacizii i sintetizeaz hormon antidiuretic cu apariia sindromului de secreie inadecvat a hormonului antidiuretic. Dou treimi din pacieni au boal metastatic la prezentare. Ritmul rapid de cretere, tendina marcat de a metastaza, chemoresponsivitatea i tratamentul lui este diferit de cel al celorlalte trei subtipuri grupate sub denumirea de carcinom pulmonar cu celule nou mici. 5. Tumorile carcinoide reprezint < 1% din tumorile pulmonare. Iau natere din celulele Kulchitsky ca i carcinomul cu celule mici. Sunt localizate central. Au evoluie indolent i metastazeaz rar. Datele histopatologice pentru cancerul bronhopulmonar au fost revizuite pe un lot de 4928 de pacienti studiati intre 1964 si 1985. Analiza acestor date indica ca cancerul bronhopulmonar este in crestere in regiunea noastra. Carcinomul scuamos ramane cel mai frecvent tip histologic la barbati urmat de adenocarcinom. Carcinomul cu celule mici este al doilea ca frecventa dupa adenocarcinom la femei. Carcinomul cu celule mici a crescut in ultimii ani si poate deveni cel mai frecvent tip histologic la femei dupa adenocarcinom. Semne i simptome: tuse, dispnee i hemoptizie, pneumonie secundar postobstructiv, efuziune pleural, durere toracic, sindrom Horner (mioz, ptoz palpebral, anhidroz), disfonie, scdere ponderal, metastaze cerebrale, hepatice, osoase. Evaluarea unui nodul pulmonar solitar: caracteristicile unui nodul pulmonar solitar sunt: (vezi fig. nr. 44

6) - masa tumoral pulmonar periferic < 6 cm. n diametru - pacientul este asimptomatic - examenul clinic este normal - hemoleucograma i testele hepatice sunt normale. Riscul ca un nodul pulmonar s fie malign este mare cnd: - vrsta este mai mare de 45 de ani (riscul este de 30-50%): o vrsta mai mare de 35 de ani, riscul este de 15% - timpul de dublare a tumorii: de 30 400 zile, riscul este 30-50%. Timpul de dublare mai mic de 30 zile sau mai mare de 40 zile riscul este de 1%. - pacientul este fumtor. Sindroame paraneoplazice: 1. sindromul de secreie inadecvat a hormonului antidiuretic 2. starea de hipercoagulabilitate 3. sindrom de ACTH ectopic 4. sindrom Eaton Lambert (sindrom miastenic) 5. ginecomastie 6. osteoatropatie hipertrofic 7. hipercalcemie Screening-ul frecvent n urm cu 20-30 ani prin radiografie pulmonar i examen citologic al sputei la pacienii fumtori, tuitori cronici peste 45 ani nu a determinat o mortalitate diferit ntre grupul cercetat i grupul de control, aa nct screening-ul de rutin nu se recomand. Educaia populaiei privind renunarea la fumat constituie singurul mijloc eficient de combatere a cancerului pulmonar. Pentru diagnostic se recomand: istoric i examen fizic complet, examen citologic al sputei, radiografie pulmonar fa i profil, bronhoscopie cu biopsie transbronic sau examen citologic a leziunilor centrale, biopsia transtoracic prin ac pentru tumorile localizate periferic, biopsia pulmonar la vedere atunci cnd alte proceduri diagnostice nu au putut stabili diagnosticul, toracoscopie. Examenul citologic al sputei prin trei examinri ale sputei se stabilete diagnosticul n 50% din cazuri, n 80% din tumorile localizate central i 20% din tumorile localizate periferic. Radiografia pulmonar evideniaz leziunile pulmonare noi radiografic suspecte de cancer i leziunile periferice pulmonare.. Bronhoscopia cu biopsie transbronic, brasaj citologic sau citologia lichidului de lavaj bronic diagnosticheaz majoritatea pacienilor. Biopsia transtoracic prin ac este util n stabilirea diagnosticului atunci cnd leziunea suspect este localizat periferic. Toracoscopia este util n diagnosticul unui nodul periferic sau n stadializare pentru stabilirea diagnosticului unei diseminri sau efuziuni pleurale. Biopsia pulmonar la vedere este o procedur diagnostic invaziv util n stabilirea diagnosticului atunci cnd celelalte metode de diagnostic nu au putut stabili diagnosticul. Diagnosticul diferential 1. Metastaze pulmonare de la un cancer mamar, renal, pancreatic, colon, testicul. 2. Limfom malign localizat mediastinal 3. Tumori pulmionare benigne; neurofibroame, lipom, adenom 4. Tuberculoza pulmonara 5. Abces pulmonar 6. Pneumopatii atipice 45

7. Silicoza 8. Histoplasmoza 9. Maladii ale peretelui toracic Evolutie naturala Diseminare -pe cale limfatica in ganglionii mediastinali si peritraheali si prin diafragm in ganglionii paraaortici si pararenali. -pe cale sanguina venoasa: metastaze cerebrale, hepatice, suprarenala, osoase, renale,renale. Complicatii -Sindrom Pancoast Tobias pentru tumorile apexului:invazia pleurei, coastelor. -metastaze la distanta -sindroame paraneoplazice -sindrom de vena cava superioara: edem cianoza faciala, hipertensiune venoasa, circulatie venoasa toracica colaterala -sindrom mediastinal -suprainfectie bronhopulmonarsa -pleurezie si pericardita neoplazica -paralizia nervului frenic Pentru stadializare se recomand: istoric, examen clinic complet, hemoleucogram, teste biochimice renale i hepatice, radiografie pulmonar, C.T. torace i abdominal, mediastinoscopie, ultrasonografia abdominal. C.T. toracic i abdominal are rol important n stadializarea bolii identificnd invazia n ganglioni mediastinali, invazia local a tumorii la peretele toracic, corpii vertebrali, structurile mediastinale, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze n ficat, rinichi i suprarenal. Mediastinoscopia este util n evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali, subcarinali, pre i paratraheali, deci pentru evaluarea categoriei N. Se efectueaz la pacienii cu tumori centrale i cu carcinom nedifereniat. Nu se efectueaz n caz de radiografie pulmonar normal, tumori bine difereniate. Este cea mai exact metod de a diferenia N2 rezecabil de N2 nerezecabil sau N3 i de a confirma malignitatea n ganglionii limfatici mediastinali. Pacienii cu boal ganglionar pozitiv la mediastinoscopie au un prognostic mai prost ca cei cu boal ganglionar pozitiv descoperit prin examen histologic postoperator. Se efectueaz naintea interveniei chirurgicale la pacienii care se consider rezecabili. Boala N2 minimal include pacienii cu C.T. pulmonar normal dar la mediastinoscopie au o singur staie ganglionar invadat numai microscopic. Boala N2 clinic (sau avansat, bulky) cuprinde pacienii cu adenopatie mediastinal descoperit preoperator evident la radiografia pulmonar i C.T. pulmonar. Markeri biochimici specifici: calcemie, fosfataz alcalin, transaminaze. Scintigrafia osoas i C.T. cranian se recomand numai cnd sunt prezente semne i simptome de boal. C.T.pulmonar cu biopsia ganglionilor limfatici mai mari de 1 cm n diametrul transvers cel mai mic. Examen citologic al lichidului pleural sau biopsia pleural, examen citologic prin puncia ganglionilor limfatici, nodulului tumoral hepatic. Orice tumor n suprarenal sau n ficat detectat prin C.T. sau ultrasonografie trebuie confirmate prin biopsie cu ac nainte de a o clasifica ca metastaz. Examenul mduvei hematogene prin biopsie osoas este util n cancerul cu celule mici, fiind pozitiv n 24% din cazuri, dar nu are valoare n carcinomul cu celule non-mici. Stadializarea intraoperatorie const n inspecia vizual i tactil a plmnului, diafragmului, pleurei, ganglionilor mediastinali ipsilaterali care trebuie biopsiai sau nlturai. n concluzie, pentru stadializare se recomand: istoric, examen fizic, hemoleucogram, teste biochimice renale, hepatice, (fosfataz alcalin, calcemie, transaminaze), radiografia pulmonar, C.T. pulmonar, scintigrafia osoas i radiografie ale zonelor anormale, mediastinoscopia naintea 46

interveniei chirurgicale dac tumora este rezecabil, C.T. abdominal superior. Tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) Indicaie terapeutic Std.I A (T1N0M0) i I B (T2N0M0) Tratamentul recomandat este rezecia chirurgical. Supravieuirea la 5 ani pentru pacienii rezecai complet este de 65-70% pentru T1N0M0 i de 45-55% pentru T2N0M0. Radioterapia se recomand la pacienii cu contraindicaie chirurgical sau care refuz tratamentul chirurgical. Supravieuirea la 5 ani pentru pacienii tratai prin radioterapie este de 15-25%. Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar Tumor primar (T) Tx tumora primar nu poate fi evaluat, sau tumor dovedit prin prezena celulelor maligne n sput sau lichidul de lavaj bronic dar nevizualizat imagistic sau bronhoscopic. T0 nu exist semne de tumor primar Tis- carcinom in situ 3 cm n diametrul cel mai mare, nconjurat de plmn sau T1- tumor pleura visceral, fr semne bronhoscopice de invazie mai proximal de bronhia lobar (exp. nu n bronhia principal) Nota 1 T2 tumor cu una din urmtoarele caracteristici de mrime sau extensie: mai mare de 3 cm n diametrul cel mai mare 2 cm distal de carin implic bronhia principal, invadeaz pleura visceral asociat cu atelectazie sau pneumonie obstructiv care se extinde la regiunea hilar dar nu implic ntregul plmn. T3 tumor de orice mrime care invadeaz direct una din urmtoarele: peretele toracic (incluznd tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinal, pericardul parietal sau tumora n bronhia principal < 2 cm distal fa de carin, dar fr invazia carinei. sau atelectazia sau pneumonie obstructiv asociat a ntregului plmn T4 tumor de orice mrime care invadeaz una din urmtoarele: mediastinul, inima, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau tumor cu efuziune malign pleural (Nota 2) sau noduli tumorali satelii n lobul pulmonar n care se afl tumora primar. (Nota 3) Ganglioni limfatici regionali (N) Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0 - nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali N1 metastaze n ganglionii limfatici peribronhici, i/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali i ganglionii limfatici intrapulmonari invadai prin extensia direct a tumorii primare N2 metastaze n ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali i/sau ganglionii limfatici subcarinali. N3 metastaze n ganglionii limfatici hilari i mediastinali controlaterali, scalenici ipsilaterali i controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari Metastaze la distan Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi evaluat M0- fr metastaze la distan M1 prezint metastaze la distan Nota 1. Tumora cu diseminare superficial neobinuit de orice mrime, cu component invaziv limitat la peretele bronic, care se poate extinde proximal pn la bronia principal este de asemeni clasificat ca T1. Nota 2. Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La puini pacieni multiplele examinri citopatologice sunt negative pentru tumor, lichidul nu este exudat i nu este hemoragic. Cnd exist aceste elemente i judecata clinic dicteaz c efuziunea nu este legat de tumor, 47

efuziunea trebuie sa fie exclus ca element de stadializare i pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3. Nota 3. Nodulii tumorali separai n acelai lob sunt clasificai ca T4 iar nodulii tumorali separai sincroni ntr-un lob diferit (ipsilateral sau controlateral este clasificat ca M1). pTNM clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund la categoriile T, N, M. pN- examenul histologic al ganglionilor hilari i mediastinali va include obinuit 6 sau mai muli ganglioni. Stadii: Carcinomul ocult Tx N0 M0 Std.0 Tis N0 M0 Std.I A T1 N0 M0 Std.I B T2 N0 M0 Std.II A T1 N1 M0 Std.II B T2 N1 M0 T3 N0 M0 Std.III A T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Std.III B T1-3 N3 M0 T4 N1-3 M0 Std.IV orice T orice N M1 Std.II A (T1N1M0) Std. II B (T2N1M0; T3N0M0) Se recomand rezecie chirurgical asociat cu disecia sistematic a ganglionilor limfatici. Pentru tumorile T1N1M0 i T2N1M0 supravieuirea la 5 ani prin tratamentul chirurgical este ntre 35-50%. Pentru tumorile T3N0M0 supravieuirea la 5 ani este ntre 26-40%. Pentru pacieni cu std.I i II complet rezecai sau boal N2 microscopic descoperit la examenul histopatologic postoperator nu se recomand tratament adjuvant. Pentru pacienii cu contraindicaie medical sau refuz tratamentul chirurgical se recomand radioterapie. Supravieuirea la 5 ani a pacienilor tratai prin radioterapie este ntre 10-22%. Pentru pacienii n stadiul II complet rezecai nu se recomand chimioterapie adjuvant sau radioterapie. Pacienii cu T1N1M0 au rata de recidiv local de 12% iar rata metastazelor la distan de 33% iar pentru pacienii cu T2N1M0 rata recidivelor locale este de 14% iar a metastazelor la distan de 36%. Pentru pacienii cu metastaze ganglionare la care nu s-a efectuat disecie ganglionar sau pacienii cu margini de rezecie pozitive, extensia extracapsular a bolii ganglionare, ganglioni limfatici pozitivi multipli, se recomand radioterapie locoregional i chimioterapie adjuvant cu toate c nu este clar dovedit rolul lor n ameliorarea supravieuirii. Std. III A (T3, N1, M0, T1-3, N2, M0) A. Boala rezecabil (T3, N1, M0 sau T1-2, N2 minim, M0) constituie o mic parte din pacienii cu std. III. Exist 3 opiuni terapeutice: a) Se recomand rezecie chirurgical dac este posibil. b) Chimioterapie neoadjuvant, 2-3 cure EP urmat de rezecie chirurgical. c) Chimioradioterapie la pacienii cu contraindicaii chirurgicale sau la cei care refuz tratamentul chirurgical. Valoarea chimioterapiei pre sau postoperatorii nu este nc stabilit. Supravieuirea la 5 ani dup rezecia complet a bolii n T3N1M0 este de 20%, iar pentru T1-3N2M0 este de 10-20%. B. Boala nerezecabil std.III A (T1-3, N2 clinic, M0), std.III B (T4, N3, M0) reprezint majoritatea 48

pacienilor cu stadiul III: a) Se recomand chimioradioterapie concomitent la pacienii cu status bun de performan (0,1,2) i scdere ponderal <5%. b) La pacienii cu status de performan prost se recomand numai radioterapie. Supravieuirea pacienilor la 3 ani tratai prin chimioradioterapie este de 6-16%. Boala N2 minim este considerat atunci cnd: - nu exist invazie mediastinal depistat prin C.T. pulmonar sau PET, dar exist invazie microscopic la ex. histopatologic postoperator sau la biopsia ganglionar prin mediastinoscopie - exist invazie microscopic numai ntr-o singur staie ganglionar Boala N2 clinic (voluminoas) este considerat atunci cnd boala ganglionar mediastinal este evident la radiografia pulmonar i C.T. pulmonar. Este stadiul considerat inoperabil i constituie cea mai mare parte a pacienilor cu stadiul III A. Stadiul IV (orice T, orice N, M1) a) La pacienii cu status bun de performan se recomand polichimioterapie b) La pacienii cu status prost de performan se recomand tratament de susinere Prin tratament polichimioterapic s-a demonstrat un avantaj de supravieuire fa de pacienii tratai numai cu terapie de susinere. La pacienii tratai cu polichimioterapie supravieuirea medie a fost de 8-9 luni cu o rat de supravieuire la 1 an de 33-39%. Prin tratament de susinere supravieuirea medie a fost de 4-5 luni iar rata supravieuirii la 1 an a fost de 10-14%. Modaliti terapeutice 1.Tratamentul chirurgical. Procedeele chirurgicale includ segmentectomia, lobectomia, pneumectomia, asociat cu biopsia staiilor ganglionare de drenaj i disecia ganglionar n cazul invaziei ganglionare. Pentru pacienii cu boal N2 minim se recomand disecie ganglionar mediastinal complet. Contraindicaii operatorii: prezena metastazelor la distan, inclusiv metastazele ganglionare supraclaviculare, pacienii cu boal N2 clinic, pleurezie cu examen citologic pozitiv, paralizia nervului laringian recurent de partea leziunii, invazia venei cave superioare, invazia bronhiei principale la mai puin de 2 cm de carin. Tratamentul chirurgical este indicat la pacienii cu stadiul I, II i III(N2 minim). Se mai indic n metastazele cerebrale izolate urmat de radioterapie cu o supravieuire la 5 ani de 10-20%. 2.Radioterapia se folosete ca tratament definitiv la pacienii cu stadiul I i II cu contraindicaii medicale sau la pacienii care refuz intervenia chirurgical. Doza total administrat este de 4000 cGy la mediastin i 5500-7000 cGy la tumora primar. Supravieuirea la 5 ani a fost de 27-36%. La pacienii cu stadiul IIIA i IIIB se recomand chimioradioterapia cu: Cisplatin 100 mg/m2 iv, ziua 1 i 29 plus Vinblastina 5 mg/m2 iv sptmnal x 5 sptmni asociat cu radioterapie n doz de 55 Gy. Radioterapia n scop paliativ se folosete n tratamentul metastazelor cerebrale, esuturilor moi, oaselor, sindromului de obstrucie a venei cave superioare, compresiunea mduvei spinrii. Se mai folosete n tratamentul unor simptome precum hemoptizia, durerea, tusea, dispneea. Dozele utilizate n scop paliativ sunt de 30Gy n 10 fraciuni. 3.Chimioterapia Chimioterapia este recomandat n asociere cu radioterapia n tratamentul pacienilor cu stadiul III A i III B i ca tratament paliativ la pacienii cu stadiul IV status bun de performan i scdere ponderal < 5%. Este clar demonstrat avantajul n supravieuire al pacienilor tratai prin polichimioterapie (supravieuirea medie de 9-10 luni i supravieuirea la 1 an de 30-40%) fa de pacienii tratai prin tratament de susinere (supravieuirea medie de 4 luni iar supravieuirea la 1 an este de 10%). -tabel nr. 10 Scheme de chimioterapie utilizate 49

n cancerul bronhopulmonar cu celule non-mici ------------------------------------------------------------------------------1). Cisplatin 100 mg/m2 iv ziua 1, la 4 sptmni Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8,15, 22 Se repet la 28 de zile. Rata de rspuns 26%. 4 cicluri ------------------------------------------------------------------------------2). Cisplatin 75 mg/m2 iv ziua 1, la 3 sptmni Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8 Se repet la 21 de zile. Rata de rspuns 26%. 4 cicluri ------------------------------------------------------------------------------3). Cisplatin 100 mg/m2 iv ziua 1. Vinblastin 4mg/m2 IV zilele 1,8,15,22 Se repet la 28 de zile. 4 cicluri 4). Cisplatin 100 mg/m2/zi iv ziua 1 Etoposid 100 mg/m2/zi iv zilele 1-3 Se repet la 21 de zile. Rata de rspuns 14%-20%. 4 cicluri ------------------------------------------------------------------------------La pacientii cu comorbiditati se prefera 5). Paclitaxel 200 mg/m2 iv, ziua 1 n perfuzie de 3 ore, urmat de Carboplatin AUC 6 IVziua 1 n perfuzie de 1-2 ore Se repet la 21 de zile. Rata de rspuns 22%. Alte regimuri acceptabile: -----------------------------------------------------------------------------Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1 Gemcitabina 1250 mg/m2 iv ziua 1,8 Se repet la 21 de zile. Rata de rspuns 31%. ------------------------------------------------------------------------------6). Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1 Docetaxel 75 mg/m2 iv n ziua 1. Se repet la 21 de zile ------------------------------------------------------------------------------La pacientii cu adenocarcinom sau carcinom cu celule mari, sau NSCLC NOS(fara alta specificare) 7. Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1 Pemetrexed 500 mg/m2 iv n ziua 1. Se repet la 21 de zile Prognostic: 1.Stadiul bolii. Supravieuirea la 5 ani pentru std. pIA -67%, std. pIB -57%, std. pIIB -39%, std. pIIA 23%. std. cl. IIIB 5%, std. cl. IV 1%. 2.Mrimea tumoral > 4 cm factor prognostic prost 3.Prezena invaziei ganglionare factor prognostic prost 4.Prezena mucinei factor prognostic prost 5.Brbaii i vrsta > 60 ani factor prognostic prost 6. Statusul de performan: ECOG 0,1,2-prognostic bun ECOG 3,4 prognostic prost 50

7.Scdere ponderal > 5% cu 6 luni anterior diagnosticului este un factor prognostic prost. 8.Factori prognostici moleculari: supraexpresia oncogenelor C-myc, Kras, erb-B2 se asociaz cu prognostic prost. Supravieuirea la 5 ani pentru pacienii cu NSCLC tratai n funcie de stadiu este de: 67% n stadiul pIA, 57% pentru stadiul pIB, 55% pentru stadiul pIIA, 39% pentru stadiul pIIB, 23% pentru stadiul pIIIA, 5% pentru stadiul cl. IIIB 1% pentru st adiul cl. IV. Urmrirea pacienilor Recidivele locale apar frecvent pe bontul bronic, pleur, orificiul de dren sau cicatricea de toracotomie sau recidive mediastinale. Metastazele la distan cel mai frecvent apar n creier, os, ficat i plmn. Se recomand istoric, examen clinic, radiografie pulmonar la 3 luni n primii 2 ani i apoi n funcie de simptomatologie. La pacienii cu simptomatologie se recomand: radiografie osoas, scintigrafie osoas, C.T. abdominal (ficat), C.T. cranian. Urmrirea pacienilor se recomand la 3 luni n primii 2 ani i la 6 luni n urmtorii 3 ani. Chemoprevenia nu s-a dovedit eficient nici la pacienii cu risc crescut (brbai fumtori) i nici la pacienii cu cancer pulmonar tratai la care riscul de apariie al celui de al II-lea cancer pulmonar este de 1-3% anual n primii 5 ani. Au fost evaluai beta carotenul i retinoizii. CANCERUL PULMONAR CU CELULE MICI Carcinomul cu celule mici reprezint 20-25% din cancerele pulmonare. Termenul este utilizat pentru toate tumorile cu celule mici ce nu includ elemente celulare non-mici. Subtipuri histologice 1. Carcinomul cu celule mici pur 90%. Este compus din celule mici ovale, rotunde i fuziforme cu citoplasm puin. 2. Carcinomul mixt cu celule mici i celule mari 6%. 3. Carcinomul combinat, carcinom cu celule mici asociat cu carcinomul scuamos sau adenocarcinom 1%. Stadializarea n carcinomul cu celule mici are ca scop identificarea pacienilor cu boal limitat, care beneficiaz de tratamentul local cu radioterapie plus chimioterapie i au un prognostic mai bun ca cei cu boal extensiv care au un prognostic prost i se trateaz numai cu chimioterapie. n afara stadiului, factori prognostici importani sunt statusul de performan i scderea ponderal n ultimele 3-6 luni. Pentru stadializare se recomand: istoric, examen fizic, hemoleucogram, teste biochimice renale i hepatice, radiografie pulmonar, examen citologic al efuziunii pleurale, al ganglionilor supraclaviculari, bronhoscopie, C.T. pulmonar, mediastinoscopie. Pentru depistarea bolii la distan se recomand radiografie osoas, scintigrafie osoas, ultrasonografie sau C.T. abdominal, puncie osoas, biopsie osteomedular, C.T. cranian. Dac un singur test este pozitiv nu se mai efectueaz alte proceduri de a identifica boal la distan. Restadializarea se repet dup terminarea tratamentului, naintea iradierii craniene profilactice. 51

Stadializarea VALSG (Veterans Administration Lung Study Group) clasific pacienii cu carcinom cu celule mici n dou grupe: A. Boal limitat (stadiile TNM I, II i III) 30-40%. a) n acest grup sunt inclui pacienii cu boal limitat la un hemitorace i care sunt adecvai pentru tratamentul combinat radioterapie, chimioterapie. n acest stadiu se includ pacienii cu boal limitat la un hemitorace cu metastaze ganglionare hilare, mediastinale i supraclaviculare ipsilaterale i controlaterale i bolnavii cu efuziune pleurala malign. Numai 2-7% din pacienii cu boal limitat au efuziune pleural, iar cnd s-a utilizat modalitatea de tratament combinat (radiochimioterapie) aceti bolnavi au fost exclui. Supravieuirea acestor pacieni tratai prin radioterapie i chimioterapie este de 18% la 5 ani, iar supravieuirea medie este de 16 luni. b) n acest grup exist un subset de pacieni cu boal foarte limitat fr extensie la ganglionii mediastinali. Aceti pacieni beneficiaz de tratament chirurgical i dac rezecia a fost complet supravieuirea la 5 ani a fost de 50-60%. B. Boal extins cuprind toi pacienii cu stadiul IV TNM i reprezint 60-70% din toi pacienii. TRATAMENT Indicaie terapeutic a) Boal limitat (stadiul clinic I) La pacienii la care prin C.T. pulmonar i mediastinoscopie se constat absena bolii mediastinale se recomand tratament chirurgical asociat cu 4-6 cure de chimioterapie. b) Boal limitat (stadiul clinic II i IIII) fr efuziune pleural. La pacienii cu boal limitat fr efuziune pleural se recomand 4-6 cure de chimioterapie asociat cu radioterapie. Dac dup terminarea tratamentului la restadializare nu se constat nici un semn de boal se recomand iradiere cranian profilactic. c) Boal extins(STD.IV) Se recomand chimioterapie 4-6 cure. Dac boala este n progresie se recomand chimioterapie alternativ. Modaliti terapeutice Chimioterapia constituie principala modalitate terapeutic n carcinomul cu celule mici. Rata de rspuns la diferitele regimuri chimioterapice este ntre 80-86% cu 30-40% rspunsuri complete n boala limitat i 15-20% rspunsuri complete n boala extins. Supravieuirea medie pentru pacienii cu boal limitat a fost de 12-14 luni i de 8 luni pentru boal extins. Curele se repet la 3 sptmni, 4-6 cure att n boala limitat, ct i n boala extensiv. Alternarea chimioterapiei Alternarea a 3 cure EP cu 3 cure CAV este o strategie terapeutic acceptabil n boala limitat dar care nu este superioar chimioterapiei cu o singur schem n boala extins. Radioterapia Este utilizat ca tratament local n boala limitat. Doza optim total este de 4500 cGy n 3 sptmni cu o fracionare de 150 cGy x 2/zi. Se recomand radioterapie concomitent cu chimioterapia n boala limitat. Se administreaz 2 cure tip EP pe perioada efecturii radioterapiei i 2 cure de chimioterapie dup terminarea radioterapiei. Radiochimioterapia concomitent produce rezultate superioare fa de radiochimioterapia secvenial. Prin adugarea radioterapiei, supravieuirea la 2 ani i 3 ani s-a ameliorat cu 5%. Iradierea profilactic cranian se administreaz pacienilor cu boal limitat la care s-a obinut remisiunea complet dup tratamentul combinat radiochimioterapic. 52

Doza utilizat este de 25-30 Gy n fraciuni de 2-2,5 Gy/zi. Radioterapia paliativ este util n ameliorarea simptomelor la pacienii cu metastaze cerebrale, osoase, sindrom de compresiune mediastinal, compresiunea mduvei spinrii. Dozele utilizate sunt de 30 Gy n 10 fraciuni. -tabel nr. 11 Schemele de chimioterapie utilizate n cancerul bronhopulmonar cu celule mici Boala Limita(maxim 4-6 cicluri: 1) Cisplatin 80 mg/m2 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repet la 21 de zile. -----------------------------------------------------------------------2) Carboplatin AUC 5-6 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repet la 21 de zile. ---------------------------------------------------------------------------In timpul chimioterapie + radioterapie este recomandata schema cisplatin plus etoposid Boala Limita(maxim 4-6 cicluri: 3) Cisplatin 75-80 mg/m2 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repet la 21 de zile.

4) Cisplatin 25 mg/m2 i.v. zilele 1,2,3 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 Se repet la 21 de zile. 5) Carboplatin AUC 5-6 i.v. zilele 1 Etoposid 80-100mg/m2 i.v. zilele 1-3 6) Cisplatin 60 mg/m2 i.v. zilele 1 Irinotecan 60mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15 Se repet la 21 de zile. 7) Carboplatin AUC 5 i.v. zilele 1 Irinotecan 50mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15 Se repet la 21 de zile. Tratamentul chirurgical este recomandat la pacienii cu boal limitat fr afectarea mediastinal dovedit prin C.T. pulmonar i mediastinoscopie i fr afectarea ganglionilor supraclaviculari. Se recomand lobectomie sau pneumectomie. 5-10% din toi pacienii au stadiu clinic I i sunt adecvai pentru tratamentul chirurgical. Supravieuirea la 5 ani a fost de 40%. Supravieuirea pacienilor la 5 ani este de 10-20% la pacienii cu boal limitat i de 3-5% la pacienii cu boal extins. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp. 108-130. 2)AlbainK, Rusch V, Crowley J, et al: Long-tern survival after concurent Cisplatin/ Etoposid plus chest radiotherapy by followed by surgery in bulky, stages III A (N2) and III B non-small-cell lung cancer: 6-Year outcomes from SOGS 8805 (abstract) Proc. Am. Soc. Clin.Oncol. 18:467a, 1999 3) Fossella FV, De Vare R, Kerr R, et al: Phose III trial of docetaxel 100 mg/m2 or 75 mg/m2 vs Vinorelbine/ Ifosfamid for non-small-cell lung cancer previonsly treated with platinum based 53

chemoterapy (abstract) Proc.Am.Soc.Clin. Oncol. 1998,18:460a 4) Vokes EE, Keopald Kas, Herndon JE, et al: Cancer and leukemias Group B: A randomized II study of genicitabine or paclitaxel or vinorelbine with cisplatine as induction chemotherapy and concomitent radiotherapy for unrezectable stage III non-small-cell lung cancer (abstract). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:459a, 1999. 5) Carmier Y, Eisenhauer EA, Muldal A, et al: Gemcitanbina is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer Ann Oncol. 1994,5:283;285 6) Von Pawell J, Schiller JH, Shepard FA, et al: Toptecan Versus Cyclofosfamid, doxorubicine and vincristine for the treatment of recurent small-cell lung cancer J. Clin. Oncol. 1999,17:658:667 7) American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guide-lines for the treatment of unresectable non-small lung cancer ASCO. Special Article. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2996 8) Abrett RP. et al Cisplatin and Gemcitabine: J Clin. Oncol. 1997: 15: 744 9) Crino L, et al Cisplatin and Gemcitabine J Clin. Oncol. 1997: 15: 297 10) Le Chevalier T, et al. Cisplatin and vinorelbine, J. Clin. Oncol. 1994; 12:360 11) Wosniak Al. et al. Cisplatin and vinorelbine J. Clin. Oncol. 1992; 10:1066 12) Langer CJ, et al. Carboplatine and paclitaxel. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 355 13) Ginsber R.J., Vokes E.E. Rosenzweig C., Non small cell Lung cancer in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 925-951. 14) Figlin R., Cameron R.B., Turrisi III, Non small cell Lung cancer in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp 598-628 15) Lassen U., Hansen H.H., Small cell Lung cancer in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp 629-638 16) Ronald Feld, Ginsber R.J., Payne D.G., Shepherd F. A., Lung in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp. 1398-1475 17) Payne D.G., Naruke Tsuguo, Lung Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp 385-406 18) Khuri F.R., McKenna Jr, R.J., Movsas B, Non small cell Lung cancer and mesothelioma in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 91-124 19) Khuri F.R., McKenna Jr, R.J., Movsas B, Glison B.S., Small cell lung cancer in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 125-134 20) Edelman M.J., Gandara D.R., Lung cancer in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, pp:157-171. 21).Parkin DM, Pisani P. Screening for lung cancer. In: Miller AB. Advances in cancer screening. Kluwer Academic Press, Boston 1996, 121-128 22).Jerzy E. Tyczyski, Freddie Bray, D. Maxwell Parkin, Lung Cancer in EUROPE, ENCR CANCER FACT SHEETS vol. 1, March 2002 23).Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe. Eur J Cancer 2002, 38:99-166

CANCERUL COLORECTAL

54

Epidemiologie Cancerul colorectal este a treia cauza de cancer in lume. Cancerul de colon este mai frecvent decat cancerul rectal, raportul colon/rect in tarile industrializate este de 2/1. In Europa sunt diagnosticate in jur de 250.000 de cazuri noi justificind 9% din toate malignitatile. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 26,43 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 15,27 la 100.000 de locuitori.
Factori de risc 1. Dieta este cel mai important factor exogen identificat pina acum. Riscul creste cu cresterea consumului de carne(carne rosie, carne procesata) si a grasimilor si scade cu crestera consumului de fibre, fructe si vegetale. Studiile au aratat un risc crescut de cancer colonic la cei cu activitate fizica scazuta. Consumul de alcool(mai mult de 30 grame/zi) pare sa creasca riscul de cancer rectal. Prezenta pe termen lung a unui tesut rrectal nefunctional(de exemplu, colostoma de deviere permanenta cu creerea ileostomei) este un factor de risc independent pentru aparitia unui cancer rectal(in rectul restant) sau cancerul stomei, la multi ani dupa chirurgia initiala. Alti factori de risc includ obezitatea grasimea corporeala, grasimea abdominaa si un numar mic de sarcini. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale ar reduce acest risc. Alimentele care contin fibre alimentare precum si usturoi, lapte si calciu protejeaza impotriva acestui cancer. Exista dovezi limitate ca legumele nonamidonase(salate si verdeturi proaspete, seminte, germeni, ierburi, mirodenii, condimente, ulei de masline, nuci si cocos,alge) fructele, alimentele care folati, vitamina D, seleniu, pestele protejeaza impotriva cancerului colorectal si de asemenea ca brinza alimentele care contin grasime animala si zahar sunt cauze de cancer colorectal. 2. Factori nonalimentari Factorii de risc nonalimentari ai cancerului de colon includ fumatul, utilizarea cronica de droguri antiinflamatorii nonsteroidali si aspirina. Fumatul a fost pozitiv asociat cu adenoame colorectale care sunt leziuni precursoare pentru cancerul colorectal. Astfel expunerea la tutun poate fi un factor initiator al carcinogenezei colorectale. IN SUA 1 din 5 cazuri de cancer colorectal poate fi atribuit utilizarii tutunului. Aspirina reduce semnificativ recidiva polipilor adenomatosi sporadici. Boala Crohns si colita ulcerativa creste riscul cancerului de colon. Pacientii care au avut o tumora maligna anterioara sunt de asemenea la un ritm crescut de a dezvolta un cancer colorectal. Utilizarea de estrogen si progesteron a scazut incidenta cancerului colorectal. 3. Factori genetici - Polipoza familial adenomatoas - Sindromul Peutz- Jeghers - Polipoza adenomatoas juvenil - Cancerul colonic nonpolipoid ereditar - Istoric familial de polipi sau cancer colorectal

Clasificarea histologic a tumorilor maligne colorectale I. Tumorile epiteliale maligne 1. Adenocarcinom 80-85% 2. Adenocarcinom mucinos 10-15% 3. Carcinom cu celule n inel cu pecete 1-2% 4. Carcinom cu celule scuamoase 2-3% 5. Carcinom adenoscuamos 2-3% 6. Carcinom nedifereniat 1% 7. Carcinom cu celule mici (neuroendocrin) 1% 8. Carcinom neclasificat II. Tumori carcinoide III. Tumori nonepiteliale: o leiomiosarcom o hemangiosarcom IV. Limfoame V. Tumori metastatice Localizare: cec plus ascendent 24%, transvers 12%, descendent 6%, rectosigmoidian 34%, rect 19%. 55

Un polip malign este un polip cu cancer care invadeaza prin muscularis mucosae in submucoasa(pT1). pTis nu este considerat polip malign. Caracteristicile histologice favorabile sunt reprezentate de: grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica, si marginea de rezectie este negativa. Nu exista consens in ceea ce priveste marginea de rezectie pozitiva. Marginea de rezectie pozitiva a fost definita: -1). Tumora la < de 1mm de marginea de rezectie -2). Tumora la < de 2 mm de marginea de rezectie -3). Celule tumorale prezente in marginea de rezectie Caracteristicile histologice nefavorabile sunt reprezentate de: grading histologic 3-4, invazie angiolimfatica, margine de rezectie pozitiva. Exista controverse in ceea ce priveste inlaturarea ploipilor maligni cu aspect sesil pe cale endoscopica. Literatura pare sa indice ca inlaturarea endoscopica a polipilor sesili se insoteste de o incidenta semnificativ mai crescuta de consecinte adverse(boala reziduala, recidiva locala, mortalitate, metastaze hematogene dar nu se asociaza cu metastaze ganglionare) decat polipii maligni polipoizi. Totusi configuratia prin ea insasi nu constituie un factor prognostic prost si inlaturarea polipilor cu grading 1-2, fara invazie angiolimfatica si margini de rezectie negative poate fi efectuata cu succes prin polipectomie endoscopica. Pentru stadializare patologica urmatoare date trebuie raportate: -gradingul histologic -profunzimea penetratei(pT) -numarul ganglionilor evaluati si numarul ganglionilor invadati(pN) -statusul marginilor proximale, distale si radiale. Evaluarea ganglionilor limfatici AJCC si Colegiul Patologilor Americani recomanda examinarea a minim 12 ganglioni limfatici pentru a identifica corect cancerul colorectal stadiul II. Numarul ganglionilor limfatici obtinuti variaza in functie de varsta, sex, gradingul tumoral si sediul tumoral. Pentru cancerul colonic stadiul II sunt necesari sa se obtina 12 ganglioni limfatici. Daca nu se obtine acest numar de ganglioni patologul trebuie sa ceara mai mult material tisular cu posibili ganglioni limfatici. S-a aratat ca numarul ganglionilor negativi este un factor prognostic independent pentru pacientii cu cancer colonic stadiul IIIB si IIIC. Ganglionul limfatic sentinela si detectarea micrometastazelor prin imunohistochimie Examinarea ganglionului sentinelea admite o investigatie intensa histologica H-E si/sau imunohistochimica pentru a detecta prezenta carcinomului metastatic. Studiile raportate din literatura au utilizat sectiuni multiple de H-E sau studiul imunohistochimic pentru detectarea celulelor pozitive pentru citocheratina. Nu exista unanimitate in ceea ce priveste definirea carcinomului metastatic real. Confuziile au luat nastere cand celule tumorale izolate(ITC) au fost cosiderate boala micrometastatica in contradictie cu boala micrometastatica reala care presupune agregate tumorale > de 0,2mm dar < de 2 mm. Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. In prezent utilizarea ganglionului sentinela si detectarea celuleor tumorale numai prin imunohistochimie trebuie cosiderata investigationala si rezultatele utilizate cu grija in decizia terapeutica. Testarea mutatiei KRAS Mutatiile in codonii 12 si 13 din exonul 2 al regiunii de codificare a genei KRAS prezice lipsa de raspuns la anticorpii tintiti fata de receptorul factorului de crestere epidermal. Testarea pentru mutatiile in codonii 12 si 13 trebuie efectuate numai in laboratoare certificate. Testarea poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina. Testarea poate fi efectuata pe tesut tumoral primar sau pe tesut metastatic. 56

Testarea mutatiei BRAF Studii mici sugereaza ca pacientii cu mutatii ale genei BRAF nu raspund la terapia cu anticorpi tintiti fata de receptorul factorului de crestere epidermal. Testarea BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina. Aceasta poate fi efectuata prin amplificare PCR si analiza directa a secventei ADN. Markeri tumorali Antigenul carcinoembrionar (ACE). Persoanele sntoase care nu fumeaz au valori mai mici de 5ng/ml n 99% din cazuri. ACE este crescut la 60-94% din pacienii cu cancer colorectal avansat, metastatic. Valori fals negative au fost gsite la 24% din pacieni. Exist corelaie ntre concentraia seric preoperatorie a ACE i masa tumoral, iar dup rezecia curativ nivelul ACE revine la normal n 6 sptmni. ACE este util n supravegherea pacienilor i detectarea recidivelor i a metastazelor. Nivelul sczut al ACE este indicator de terapie eficient, iar creterea nivelului ACE indic prezena bolii. Screening Se utilizeaz urmtoarele teste: tueul rectal, testul hemoragiilor oculte (THO), sigmoidoscopia flexibil, colonoscopia i irigografia. I. La pacienii cu risc sczut se recomand: 1. Tueul rectal anual ncepnd de la 40 ani (sau 50 ani) 2. Testul hemoragiilor oculte anual 3. Sigmoidoscopie flexibila la 5 ani 4. Irigografia cu dublu contrast la 5-10 ani 5. Colonoscopia la 10 ani II. La pacienii cu risc crescut se recomand: 1. Polipoza familial adenomatoas (FAP). Se face anual sigmoidoscopie ncepnd de la vrsta de 1012 ani pn la 24 ani, de la 24 ani pn la 34 ani, sigmoidoscopia se face la 2 ani, iar dup 34 ani sigmoidoscopia se face la 5 ani. 2. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar (HNPCC). Membrilor familiilor cu istoric de HNPCC li se efectueaz anual THO i colonoscopia la 2 ani ncepnd de la 24 ani pn la 35 ani, iar dup 35 de ani se face anual. 3. Istoric familial de cancer colorectal sau polipi adenomatoi. Screening-ul se ncepe de la 35-40 de ani cu THO anual i colonoscopie complet sau irigografie cu dublu contrast la 5 ani. 4. Istoric personal de cancer colorectal sau polipi adenomatoi. Screening-ul se face prin colonoscopie la 1 an dup rezecie i dac este normal, examinrile ulterioare se fac la 3 ani. 5. Boala intestinal inflamatorie Colonoscopia de supraveghere trebuie sa nceap dup 8 ani de la diagnosticul bolii la pacienii cu pancolit i dup 15 ani la cei cu colit ce implic colonul stng. Se face colonoscopie la 1-2 ani. Semne i simptome: rectoragie, melen, durere abdominal, tulburri de tranzit, diaree, constipaie, alternana diaree-constipaie, ocluzie intestinal parial sau complet, perforaie, tumor abdominal. n stadii avansate apar: anorexie, febr, anemie, scdere ponderal, metastaze hepatice, metastaze ganglionare. Pentru diagnostic i stadializare se recomand: istoric, examen clinic, hemoleucograma complet, teste biochimice, tueu rectal, sigmoidoscopie flexibil, irigografie, colonoscopie cu biopsie, ultrasonografie, radiografie pulmonar, CT. abdominal, MRI, 57

 laparotomie exploratorie cu explorare chirurgical , evaluarea patologica a specimenului rezecat. Este necesar s fie analizai cel puin 12 ganglioni, iar pentru categoria N0 toi trebuie s fie negativi. Diagnosticul este confirmat pe baza examenului histologic. Stadializarea TNM pentru carcinomul colorectal Tumora primar (T) Tx tumora primar nu poate fi evaluat T0 nu exist nici o dovad de tumor primar Tis carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria T1 tumora invadeaz submucoasa T2 tumora invadeaz musculara T3 tumora a depit musculara atingnd subseroasa sau esutul pericolic neperitonealizat sau perirectal T4 tumora invadeaz direct organe sau structuri, i/sau perforeaz peritoneul visceral. Ganglioni limfatici regionali(N) Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0 nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali N1 metastaze n 1-3 ganglioni limfatici regionali N2- metastaze n 4 sau mai muli ganglioni limfatici regionali Metastaze la distan(M) Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate M0 nu exist metastaze la distan M1 prezente metastaze la distan Stadii: Dukes (Turnbul 1967) Std.0 Tis N0 M0 A Std.I T1 N0 M0 B1 T2 N0 M0 B1 Std.II T3 N0 M0 B2 T4 N0 M0 B3 Std.III orice T N1 M0 C1(T1-2 N1-2) orice T N2 M0 C2 (T3 N1-2) C3 (T4 N1-2) Std.IV orice T orice N M1 D TRATAMENT Indicaie terapeutic Tratamentul chirurgical este baza tratamentului pentru cancerul colorectal. Cancerul colonic Tis, T1, No, Mo T2, No, Mo Pentru aceste categorii TNM :se recomnda tratament chirurgical, dar nu se recomanda tratament adjuvant. T3, No, MO Pentru aceasta categorie, dupa tratamentul chirurgical, se ia in considerare 3 optiuni: - capecitabina sau 5 FUR/Leucovorin 58

- trial clinic - observatie T3, No, Mo cu risc crescut de recidiva sistemica Risc crescut de recidiva includ grading histologic 3-4, invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < de 12 ganglioni limfatici examinati, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, perforatie localizata) T4, No, MO Pentru aceste categorii TNM(T3, T4, N0, M0 cu risc drescut de recidiva) dupa tratamentul chirurgical exista 3 optiuni: -5 FUR/Leucovorin/Oxaliplatin sau capecitabina sau 5 FUR/Leucovorin, -trial clinic -observatie T1-4, N1-2, Mo Pentru aceata categorie se recomanda: -5 FUR/Leucovorin/Oxaliplatin sau -5 FUR/Leucovorin sau -capecitabina Orice T, orice N, M1 Adenocarcinom colonic cu metastaza sincrona suspecta sau dovedita A).Metastaze pulmonare izolate sau metastaze hepatice izolate rezecabile. a).Se recomanda colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Dupa interventie se recomanda fie chimioterapie fie observatie, fie cura scurta de chimioterapie daca pacientul a primit chimioterapie neoadjuvanta anterior. b) chimioterapie neoadjuvanta timp de 2-3 luni urmata de colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. c) Colectomie urmata de chimioterapie 2-3 luni si ulterior rezectia stadiala a metastazelor. Metastaze pulmonare izolate si/ sau metastaze hepatice izolate nerezecabile a) Chimioterapie sistemica plus/minus bevacizumab sau cetuximab sau panitumab b) se considera rezectie colonica numai in caz de singerare iminenta sau ocluzie intestinala iminenta Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza fie ca este rezecabil fie ca nu este rezecabil. B). Metastaze abdominale/peritoneale sincrone cu cancerul colonic - daca cancerul colonic nu este obstructiv se recomanda chimioterapie adjuvanta adecvata pentru stadiile avansate de boala. -daca cancerul colonic este asociat cu ocluzie intestinala se recomanda: -rezectie colonica -colostoma de deviere -bypass sau stent intestinal Ulterior se recomanda chimioterapie adecvata pentru cancerul colonic metastatic. Cancer colonic recidivat a) Cresterea CEA seriata. In acest caz se recomanda : 59

-examen clinic -CT torace/abdomino/pelvis -se considera PET CT Daca datele obtinute sunt negative se repeta examen clinic si CT torace/abdomino/pelvis la 3 luni . Daca se descopera recidiva se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior. b). Metastaza metacrona depistata prin CT, MRI si/sau biopsie. Se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.

A. Stadiul I (T1, T2), stadiul II (T3N0) Se recomand excizie chirurgical a tumorii primare asociat cu disecia ganglionilor limfatici regionali. Nu se recomand tratament adjuvant, chimioterapie sau radioterapie. B. Cancer colonic stadiul II (T4N0M0) i stadiul III Se recomand rezecie chirurgical extins asociat cu disecia ganglionilor limfatici. Postoperator se recomand chimioterapie adjuvant pentru stadiul III i T4 complicat cu obstrucie sau perforaie. Cea mai utilizat schem de chimioterapie este FU FOL (5 Fluorouracilul asociat cu Leucovorin) care se ncepe la 3-5 sptmni dup tratamentul chirurgical. Radioterapia postoperatorie se recomand pentru tumorile colonice T4 N0-2 M0 indiferent de sediul tumorii, T3 N1-2 M0 excluznd colonul transvers i sigmoidul mediu, tumorile cu margini de rezecie apropiate. Doza total este de 45 Gy la patul tumoral i ganglionii limfatici principali. C. Cancerul rectal stadiul II (T4N0M0) i stadiul III Se recomand terapie combinat. Dac leziunea se poate extirpa uor se efectueaz iniial tratament chirurgical i apoi chimioterapie asociat cu radioterapie. Dac se consider leziunea inoperabil se ncepe tratamentul cu chimioradioterapie. La 8 sptmni de la terminarea radioterapiei se efectueaz rezecia chirurgical. La 4 sptmni de la intervenia chirurgical se ncepe chimioterapie pentru cel puin 6 luni. D. Cancerul colorectal stadiul IV La pacienii std.IV se recomand chimioterapie. Pentru pacienii cu cancer colorectal metastatic care nu au mai fost tratai cu chimioterapie se recomand asocierea Irinotecan cu 5 FUR i Leucovorin. La pacienii cu metastaze hepatice izolate se recomand rezecia metastazei. Tratamentul chirurgical paliativ se recomand n caz de obstrucie intestinal. Radioterapia paliativ se indic pentru metastaze osoase i cerebrale. Modaliti terapeutice Tratamentul chirurgical. Rezecia radicala cu intenie curativ este adecvat pentru 80-90% din pacienii cu cancer colorectal. Tratamentul chirurgical trebuie s includ evaluarea metastazelor hepatice. Metastazele hepatice pot apare la 13-21% din pacienii negativi la ultrasonografia intraoperatorie. Marginile libere de tumor de obicei sunt obinute prin rezecia a cel puin 5 cm de intestin normal distal i proximal de tumor. Se asociaz disecia ganglionilor limfatici regionali fiind necesar evidenierea a cel puin 12 ganglioni. Organele adiacente invadate trebuie rezecate mpreun 60

cu colonul i tumora primar. Se recomand ligatura vascular anterior mobilizrii tumorii pentru a preveni dezvoltarea ulterioar de metastaze la distan datorit nsmnrii. n cazul prezenei de metastaze ovariene, acestea trebuie nlturate prin ooforectomie. La femeile n post menopauz se recomand ooforectomie profilactic datorit riscului ulterior de metastazare de 1-7%. La pacienii la ca care s-a practicat rezecia curativ rata de supravieuire general variaz ntre 55-75%. La pacientii cu cancer colonic si boala metastatica hepatica rezecabila ambele sedii trebuiesc tratate cu intentie curativa. Acestea pot fi rezecate intr-o singura operatie sau ca o modalitate stadiala depinzind de complexitatea hepatectomiei sau a colectomiei, bolile comorbide, expunerea chirurgicala si indemnarea chirurgului. Rezectia hepatica este tratamentul de ales in cancerul colonic cu metastaze hepatice rezecabile. Re-rezectia trebuie utilizata la pacienti selectati. Embolizarea intraarteriala si radioterapia externa conformala trebuie utilizata in cazuri selectate. La pacientii cu metastaze pulmonare se recomanda rezectia metastazelor pulmonare cu conditia ca tumora primara sa fi fost rezecata cu intentie curativa. Pacientii cu boala metastica pulmonara sincrona pot fi operati sincron sau utilizind o modalitate stadiala. Reevaluarea pentru rezectie trebuie efectuata la 2 luni dupa chimioteraia preoperatorie si la fiecare 2 luni dupa aceea. Radioterapia Se utilizeaz tehnici de iradiere modern cu accelerator liniar cu megavoltaj (> 6 MV) cu 3 sau 4 cmpuri tratate zilnic. Iradierea se face zilnic 5 zile/ sptmn cu o fracionare zilnic de 1,8 Gy/zi pn la o doz total de 45 Gy. Radioterapie adjuvant Se recomand n: - cancerul rectal local avansat std.II (T4) i std.III - cancerul colonic T4 N0-2 M0 T3 N1-2 M0 - cancerul colorectal cu margini pozitive Radioterapie preoperatorie se utilizeaz n tratamentul cancerului rectal local avansat. Se administreaz ntre 2500 4500 cGy, administrate ntre 5 zile i 4 sptmni pentru a nu ntrzia actul operator. Radioterapie primar pentru tumorile nerezecabile Se recomand la tumorile cu mobilitate redus sau absent. Doza total este de 4500 6000 cGy n doze fracionate de 1,8 Gy/zi n 5-7 sptmni. Radioterapia preoperatorie i postoperatorie se pot utiliza singure sau n asociere cu chimioterapia. Chimioterapia adjuvant Capecitabina pare sa fie echivalenta cu 5 Fur/Leucovorin la pacientii cu cancer colonic std III. Aceasta este o extrapolare in functie de datele disponibile. FOLFOX este superior terapiei numai cu fluoropirimidine la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este o terapie rezonabila pentru pacientii cu cancer colonic std II cu risc intermediar sau risc inalt si nu este indicat la pacientii cu risc mediu sau bun. FLOX este o alternativa la FOLFOX. 5FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) in bolus nu trebuie utilizat ca terapie adjuvanta si 5 FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) infuzional nu s-a dovedit superior la 5 FUR/Leucovorin. Nu sunt disponibile date despre regimurile care contin capecitabina. Bevacizumab, cetuximab, panitumab sau irinotecan nu trebuie utilizat in situatie adjuvanta pentru pacientii cu cancer colonic std II sau III cu exceptia situatiilor unui trial clinic. n scop adjuvant pentru cancerul colonic se poate utiliza: 1. m FOLFOX6 Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1 Leucovorin 400mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1 61

5 FUR 400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2) Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini 2. FLOX(categoria 2B) Leucovorin 500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini 5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini. Oxaliplatin 85mg/m2 in saptaminile 1,3,5 ale fiecarui ciclu Pauza 2 saptamini x 3 cicluri 3. Capecitabina 1250mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina Repeta in ziua 21 x 24 saptamini 4. Capecitabina-OX Oxaliplatin 130 mg/m2 iv in 2 ore, ziua 1 la 3 saptamini Capecitabina 1000mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina Se repeta la 3 saptamini timp de 24 saptamini 5. Leucovorin 500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini 5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini. Pauza 2 saptamini x 4 cicluri 6. Leucovorin 400mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1 5 FUR 400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2) Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini

Chimioterapia n cancerul colorectal avansat sau metastatic Regimuri de chimioterapie pentru cancerul colorectal avansat sau metastatic FOLFOX m FOLFOX6 Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1, Leucovorin 400 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1, 5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP Repeta la 2 saptamini Cape Ox Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1, Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile Repeta la 3 saptamini FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1, Leucovorin 400 mg/m2 IVP in 30-90 min ziua 1, 5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP Repeta la 2 saptamini Regimuri pe baza de Bevacizumab 62

a. Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 2 saptamini+ 5 FUR si Leucovorin sau FOLFOX sau FOLFIRI b.Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini+ Cape Ox c.Bevacizumab poate fi administrat la un ritm de 0,5 mg/kg/min(5 mg/kg in 10 min si 7mg/kg in 15 min) Prognostic 1. Stadiul TNM al bolii este cel mai important factor prognostic. Supravieuirea la 5 ani pentru std. 0 este de 100%, std.I -90-95%; std.II-75-80%; std.III (N1 -72%, N2-60%, N3-40%), std.IV -5% 2. Localizarea tumorii. Tumorile localizate n colonul transvers i descendent au un prognostic mai prost ca cele din colonul ascendent i sigmoid iar cele rectale au un prognostic mai prost ca cele colonice. 3. Tumorile ce se prezint cu obstrucie i perforaie au un prognostic mai grav ca tumorile fr aceste complicaii. 4. Markeri histologici. a) Carcinoamele bine difereniate (G1, G2) au un prognostic mai bun ca cele slab difereniate (G3, G4) b) Carcinoamele mucoide au un prognostic nefavorabil c) Invazia vascular limfatic i perineural constituie factori prognostici nefavorabili. d) Invazia ganglionilor limfatici constituie factori prognostici nefavorabili. 5. Markeri moleculari cu prognostic nefavorabil -deleia alelic a cromozomului 18 q - mutaia genei p 53 - aneuploidia - supraexpresia timidilat sintetazei. Supravieuirea la 5 ani a pacienilor operai n funcie de stadiu: Std.I 90% Std.II 74% Std.III N1 48% Std.III N2 34% Std.IV 9% Urmrirea pacienilor operai se face prin istoric, examen clinic (inclusiv tueu rectal), THO, hemoleucogram, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), echografie abdominal efectuate la 3 luni timp de 2 ani i la 6 luni urmtorii 3 ani. Se recomand colonoscopie anual n primii 5 ani i apoi la 3 ani n absena polipilor. CT abdominal se recomand n funcie de simptomatologie iar Rx. toracic anual. BIBLIOGRAFIE 1) Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002 pp142-147. 2) Haskell C.M., Tran L.M., Rothenberg M.L., Colorectal cancer, in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp 703-741. 3) CoiaL.R., EllenhornJ.D.I., AyoubJ.P., Colorectal and anal cancers, in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 273-300. 4) Kessler H. and Milsom J.W., Cancer of the Colon and Rectum, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp 477-490. 5) Skibber J.M., Minsky B.D., Hoff P.M., Cancer of the Colon in Cancer: Principles and practice of 63

oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 1216-1312 6) Harms B.A., Grochow L., Niederbuber J.E. and Ritter M.A., Colon and Rectum in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O. Armitagge, A.S. Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp 1611-1660 7)Goldberg R.M., Gastrointestinal Tract Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000 pp 172-217. 8) Cunningam D, et al Rando mised trial of irinotecan plus supportive care alone after fluorouracil for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352:1413 9) OConnell MJ, et al. Prospectively randomized trial of postoperaive adjuvant chemoterapy in patients with high-risk colon cancer J Clin. Oncology 1998; 16: 295. 10) Rangier P, Bugat R., Douillard J.Y, et al: Phase II study of irinotecan in the tratament of advanced colorectal cancer Clinical n chemoterapy- naive patients and patients pretreated with fluorouracil based chemotherapy J Clin. Oncology 1997: 15:251-260 11) O Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MY, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose Leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer J Clinic oncol 1997,15:246-250 12) Walmark N., Rokette H., Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowels Project protocol C-03. J. Clin. Oncology 1993;11:1879-1887 13) Rothenberg ML, Cox JV, De Vare R.F, et al. A multicenter phase II trial of weekly irinotecan (CPT-11) in patients with previonsly treated colorectal cancer. Cancer 1999:85: 786-795. 14) Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al., Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000;355:1041-1047.

CANCERUL PROSTATEI
Epidemiologie Cancerul de prostat reprezint 32% din toate cancerele i determin 13% din toate decesele prin cancer. In America cancerul de prostate este cel mai frecvent cancer(cu exceptia cancerului de piele), si a 2-a cauza de deces prin cancer n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 28,08 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 12,93 la 100.000 de locuitori Factori de risc Varsta. Sansa de a face cancer de prostata creste rapid dupa 50 de ani. Mai mult de 60% din cancerele de prostata sunt diagnosticate la barbatii cu varsta de peste 65 ani. 64

Rasa Barbatii afroamercani au cea mai mare incidenta a cancerului de prostata documentata in lume. In plus in SUA rata decesului prin cancer de prostata este de 2 mai mare la afroamericani comparatifv cu barbati albi. Riscul pe viata de a face cancer de proastata este 9,8% la barbatii negrii si de 8% la barbatii albi. Incidenta cancerului de prostata este de 1,8 mai mare la barbatii negrii comparativ cu barbatii albi. Istoric familial. Un tata sau frate cu cancer de prostata dubleaza riscul pacientului de a face cancer de prostata. Riscul este mai mare pentru barbatii cu cateva rude apropiate afectate de cancer prostatic in special daca rudele erau tinere cind au fost depistate cu cancer. Un individ care are doua rude de gradul I cu cancer de prostata are o crestere de 9 ori mai mare in riscul pe viata de a face cancer prostatic Dieta O dieta bogata in grasimi poate juca un rol in aparitia cancerului de prostata. Studiile au demonstrat factori de risc ai dietei diferiti pentru incidenta si pentru progresia cancerului de prostata. Rasa afro-americana, istoric familial pozitiv, consum scazut de rosii, consum crescut de acid alfalinoleic se asociaza cu o incidenta crescuta de cancer de prostata. Greutatea, indexul de masa musculara, activitate fizica scazuta, fumatul, consum scazut de suc de rosii, aport crescut crescut de calciu si acid alfa linoleic, rasa afro-americana si istoric familial pozitiv s-a asociat cu faze avansate de cancer de prostata. Tipuri histologice 1. Adenocarcinomul acinar 95% din toate tumorile prostatei. El deriv din celulele acinare ale prostatei. Carcinoamele tind s fie multifocale i prezint un tipar glandular heterogen de cretere malign. Adenocarcinomul de prostat este gradat histologic conform sistemului Gleason, acordnduse punctele de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostat. Cele 2 punctaje sunt adunate i determin scorul Gleason notat de 2 la 10. Scorul Gleason: o 2-6 reprezint un adenocarcinom bine difereniat, o 7 un adenocarcinom moderat difereniat, o 8-10 un adenocarcinom slab difereniat. 2. Adenocarcinom mucinos 1% are comportament agresiv disemineaz frecvent la os i este rezistent la terapia hormonal. 3. Carcinomul endometrioid. Acest variant este mai agresiv dect adenocarcinomul simplu. Se asociaz cu metastaze i are un prognostic prost. 4. Carcinomul cu celule n inel cu pecete are un prognostic prost 5. Comedocarcinomul amintete adenocarcinomul slab difereniat i are un prognostic prost 6. Carcinomul adenochistic 7. Carcinomul cu celule scuamoase 0,5-1% este mult mai agresiv dect adenocarcinomul. Markerii serici fosfataza acid i PSA (antigenul specific de prostat) sunt normali. 8. Carcinomul primar cu celule tranziionale ale prostatei. Nu rspunde la terapie hormonal, dar rspunde la chimioterapie 9. Sarcoamele 0,1% cu celele dou tipuri rabdomiosarcomul i leiomiosarcomul 10. Limfom malign 11. Metastaze n prostat de la alte cancere sunt rare: leucemia acut limfoblastic, extensia de la un cancer rectal sau vezical. Semne i simptome: Majoritatea cancerelor incipiente nu determina niciun simptom, dar unele semne incipiente pot fi urinarea frecventa, in special noaptea, singe in urina, dificultate la inceperea urinarii sau inabilitatea de a urina si urinare slaba sau dureroasa. Ulterior apar semne de boal avansat: polakiurie cu nicturie, tenesme vezicale, jet urinar slab, hematurie terminal. Rar adenopatii inghinale cu edeme bilaterale ale membrelor, dureri osoase datorit metastazelor. Sindroame paraneoplazice: 1. Fibrinoliza sistemic 2. Anomalii neuromusculare 65

Screening In acest moment exista date insuficente pentru a recomanda sau nu screening de rutina in cancerul prostatei. Societatea Americana de cancer(ACS) nu recomanda screening de rutina in cancerul prostatei. ACS recomanda pentru barbatii cu risc mediu, incepind cu varsta de 50 ani sa fie informati despre posibilitatea de screening, discutind limitele si beneficiile detectarii incipiente ale cancerului de prostata. Barbatii cu risc crescut ce includ afro-americanii si barbatii cu rude de gradul I diagnosticati cu cancer de prostata inainte de 65 ani, trebuie sa aibe o discutie privind oportunitatea screeningului incepind cu varsta de 45 ani. Barbatii cu risc foarte mare(au 2 sau mai multe rude apropiate cu cancer de prostata diagnosticat la varste timpurii) trebuie sa aibe aceasta discutie, privind oportunitatea screeningului incepind cu varsta de 40 ani. Daca un barbat alege sa fie sa fie testat, testul recomandat este PSA(antigenul specific de prostata) cu sau fara tuseu rectal.
Biopsia de prostat

a) Biopsia prin ac ghidat ultrasonografic se indic la pacienii cu nivel al PSA > 4 g/ml i/sau tueu rectal anormal. Se face cel mai bine ghidat prin ultrasonografie transrectal. Clasic se efectuau 6 biopsii, 3 de fiecare parte a glandei de la vrf, mijloc i baz. Recent se insist c biopsiile mai multe direcionate lateral din zona periferic a glandei crete rata detecei cancerului cu 14-20%. Dac biopsia este negativ nu este exclus prezena cancerului deoarece la 13%-31% din pacienii cu biopsie iniial negativ, la biopsia ulterioar va fi depistat cancerul. Prin urmare aceti pacieni vor fi evaluai n continuare la 6-12 luni cu PSA i tueu rectal. Diagnosticul de cancer se stabilete la 24% din cazuri anual cnd indicaia este niveluri ale PSA > 4 g/ml i la 45% din cazuri cnd indicaie este PSA > 10 g/ml, tueu rectal anormal i leziune hipoecogena la ultrasonografie. b). Biopsie prin TURP (rezecia prostatei transuretral) pentru adenom de prostat depisteaz n 510% cancer de prostat. Clasificarea TNM Tumora primar (T) Tx- tumora nu poate fi evaluat T0- nu exist semne de tumor Tis carcinom in situ (PIN neoplazie intraepitelial prostatic) Leziuni nepalpabile T1a- tumor gsita incidental, implic mai puin de 5% din specimenul patologic T1b tumor gsita incidental, reprezint mai mult de 5% din specimetul patologic. T1c tumor detectat prin biopsie (dup screeningul cu PSA crescut) Leziune palpabil, limitat la organ T2a palpabil sau depistat la ultrasonografie transrectal, ntr-un singur lob < 1,5 cm T2b palpabil sau depistat la ultrasonografie transrectal n ambii lobi > 1,5 cm Leziune palpabil ce a depit organul T3a extensia extracapsular T3b invazia veziculelor seminale T4 invazia vezicii, sfincterului extern, muchilor ridictori anali, invazia pereilor pelvini Ganglionii (N) Nx ganglionii limfatici nu pot fi evaluai N0 ganglionii limfatici nu sunt invadai N1 metastaze n ganglionii limfatici pelvini < 5 cm N2 adenopatie pelvin voluminoas > 5 cm N3 adenopatie paraaortic Metastaze (M) Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate 66

M0 nu exist metastaze la distan M1a invazia ganglionilor limfatici non regionali M1b invazie osoas M1c alte sedii metastatice Adenocarcinomul de prostat este gradat histologic conform sistemului Gleason(datorita heterogenitatii morfologice marcate a cancerului de prostata), acordndu-se punctele de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostat. Cele 2 punctaje sunt adunate i determin scorul Gleason notat de 2 la 10. Daca exista un singur focar cu patern Gleason 3 atunci scorul Gleason raportat va fi 3+3=6. Gleason x scorul Gleason nu poate fi evaluat Gleason 6-bine diferentiat(usoara anaplazie) Gleason 7 moderat diferentiat(anaplazie moderata) Gleason 9-10- slab diferentiat/nediferentiat(anaplazie marcata) Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Pentru diagnosticul i stadializarea tumorii primare se recomand tueu rectal, ultrasonografie transurectal, C.T. i M.R.I. pelvin. Disectia ganglionara este necesara? Penrtru stadializare? Sau pentru vindecare? Limfadenectomie pelvina standard este curent efectuata si justificata in cazurile cu PSA >20 ng/ml, scor Gleason mai mare de 6 si stadiu clinic T2, T3. O controversa considerabila ramane tratamentul adecvat al pacientilor cu ganglioni limfatici pozitivi. Discutii raman asupra adresabilitatii tratamentului daca terapia hormonala initiala singura sau prostatectomia(cu intarzierea terapiei hormonale pina creste PSA sau recidiva este documentata) este preferabila sau daca deprivarea androgenica trebuie inceputa imediat dupa chirurgia radicala. In prezent oricare abordare pentru tratamentul ganglionilor pozitivi trebuie considerata terapie standard. Pentru stadializarea bolii metastatice viscerale se recomand: scintigrafie osoas, radiografie osoas, M.R.I, markeri tumorali (fosfataza acid, PSA). Scintigrafia osoas se indic n caz de tumori slab difereniate, dureri osoase persistente, valori ale PSA > 20 g/ml Markeri tumorali 1. PSA (antigenul specific de prostat) are valori normale mai mici de 4 g/ml. Valori ale PSA > 10 g/ml sunt suspecte de cancer al prostatei. Dificultatea de interpretare apare la valori ale PSA ntre 4 i 10 g/ml ce pot apare n afeciuni benigne. Valorile serice ale PSA nu sunt modificate de tueul rectal aa c analiza PSA poate fi efectuat nainte i dup tueul rectal. Aproximativ 25% din pacienii cu cancer al prostatei dovedit biopsic au niveluri normale ale PSA. La valori ale PSA ntre 4-10 g/ml dac se asociaz cu ultrasonografia transretral i biopsia prostatic, se detecteaz cancerul prostatic la 20% din pacieni, iar la niveluri ale PSA mai mari de 10 g/ml la 60% din pacieni. PSA poate fi utilizat n monitorizarea rspunsului terapeutic. Creterea PSA poate precede recidiv. Dup tratamentul chirurgical o scdere marcat a nivelului PSA confirm nlturarea cancerului. Nivelul PSA se coreleaz cu volumul tumoral. La niveluri ale PSA < 10 g/ml tumorile sunt limitate la capsula prostatic. La valori ale PSA de 50 g/ml sau mai mult apare invazia veziculelor seminale i limfadenopatia pelvin. Valori ale PSA > de 100g/ml se asociaz cu boal diseminat. 2. Fosfataza acid este o glicoprotein care este crescut n 60%-80% din pacienii cu boal diseminat (metastaze ganglionare sau viscerale). 10% din pacienii cu cancer prostatic metastatic au niveluri normale ale fosfatazei acide. Exist creteri ale fosfatazei acide dup tueul rectal aa nct recoltarea ei se face naintea tueului rectal sau la 1-2 sptmni dup efectuarea acesteia. 67

TRATAMENT Indicaia terapeutic Std.T1a 1.Supraveghere cu examen clinic i determinare a PSA frecvent. Asteapta si urmareste(AU) este indicata ca optiune primara pentru pacientii cu tumori localizate clinic bine sau moderat diferentiatesi o speranta de viata mai mica de 15 ani la pacientii cu tumori T1a). PSA se repeta la 6 luni, tuseul rectal se repeta la 12 luni iar biopsia prostatica se repeta la 12 luni. 2. La pacienii tineri, 40-60 ani cu scor Gleason mare (8-10), greutatea specimenului obinut prin rezecie mai mic de 30g sau mai mult de 3 specimene ce conin adenocarcinom se indic tratament curativ: prostatectomie radical sau radioterapie extern Std.T1b, T1c, T2a , PSA <10 ng/ml, Gleasson<6(risc de recidiva mic) Este considerat cancer de prostat incipient. Tratamentul const fie n prostatectomie radical retropubian plus disectia ganglionara pelvina daca probabilitatea invaziei ganglionare este 2%, fie radioterapie extern sau brahiterapie. ansele de vindecare sunt egale prin ambele modaliti. Pacienii cu comorbiditi, n vrst, cu tumori slab difereniate trebuie tratai cu radioterapie. 25-30% din pacienii cu stadiu T1b au metastaze ganglionare pelvine iar rezultatele tratamentului local sunt slabe. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. La pacienii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut dup prostatectomie radical se recomand radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Std. T2b, T2c, sau Gleason>7, sau PSA10-20ng/ml(risc intermediar) Este considerat cancer de prostat local avansat. a). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina daca probabilitatea invaziei ganglionare este 2%. La pacienii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut dup prostatectomie radical se recomand radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Sau b). Se indic radioterapie extern plus/minus terapie de deprivare hormonala neoadjuvant/concomitent/adjuvant pe o perioada de 4-6 luni plus/minus brahiterapie i deblocarea endoscopic a colului vezical. Std T3a, sau Gleasson 8-10 sau PSA>20 ng/ml(risc inalt de recidiva) a). Se indic radioterapie extern plus terapie de deprivare hormonala neoadjuvanta/concomitent/adjuvant pe o perioada de 2-3 ani i deblocarea endoscopic a colului vezical. b). Se indic radioterapie extern plus brahiterapie plus brahiterapie plus/minus terapie de deprivare hormonala neoadjuvant/concomitent/adjuvant pe o perioada de 4-6 luni i deblocarea endoscopic a colului vezical. c). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati fara tumora fixata). La pacienii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut dup prostatectomie radical se recomand radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Std T3b, T4 (risc foarte inalt de recidiva)

68

a). Se indic radioterapie extern plus terapie de deprivare hormonala neoadjuvanta/concomitent/adjuvant pe o perioada de 2-3 ani i deblocarea endoscopic a colului vezical. Sau, b). Se indic radioterapie extern plus brahiterapie plus/minus terapie de deprivare hormonala neoadjuvant/concomitent/adjuvant pe o perioada de 4-6 luni i deblocarea endoscopic a colului vezical. Sau, c). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati fara tumora fixata). La pacienii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara, sau PSA crescut dup prostatectomie radical se recomand radioterapie postoperatorie sau observatie. Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica. Sau d). Terapie de deprivare androgenica Boal metastatic ganglionar (N1) a). Terapie de deprivare androgenica sau b).Se indic radioterapie extern plus terapie de deprivare hormonala neoadjuvanta/concomitent/adjuvant pe o perioada de 2-3 ani i deblocarea endoscopic a colului vezica Boal metastatic visceral (M1) Se recomand blocad androgenic combinat (asocierea de agoniti LHRH cu flutamid) Modaliti terapeutice 1. Prostatectomie radical retropubian i limfadenectomie de stadializare este indicat la pacienii cu tumori localizate cu speran de via de cel puin 10 ani. Contraindicaiile prostatectomiei sunt: vrsta fiziologic mai mare de 75 ani cancere cu scor Gleason mare 9-10, valori ale PSA mari invazia veziculelor seminale matastaze n ganglionii pelvini metastaze viscerale Supravieuirea la 10 ani pentru stadiul T1a, T1b, T1c, T2a este de 92-97%. 2. Radioterapie extern curativ Este indicat: la pacienii cu tumori T1, T2 i n asociere cu ablaia hormonal pentru tumori T3; la pacienii cu contraindicaie pentru tratamentul chirurgical; la pacienii cu boal pelvin rezidual dup tratamentul chirurgical la pacienii cu invazie ganglionar pelvin 1. Terapia endocrin constituie baza tratamentului pentru cancerul de prostat avansat simptomatic. Terapia hormonal de linia I: a) La pacienii cu invazia osoas minim (mai puin de 5 leziuni) i simptome minime se recomand terapie de deprivare androgenica(TDA). Se realizeaz prin orhiectomie sau Leuprolide 7,5 mg s.c. lunar sau Goserelin 3,6 mg s.c. lunar. b) La pacienii cu boal osoas diseminat sau metastaze viscerale se recomanda blocada androgenica combinata. Dup orhiectomie sau castrare medicala, timp de 1 lun se adaug un antiangrogen (Flutamid sau Casodex). Terapia hormonala de linia a II-a 69

Ablaia hormonal iniial controleaz simptomele n medie 2 ani, dup care reapar semnele bolii metastatice. a) La pacienii care au fost tratai cu blocad androgenic combinat, retragerea flutamidei determin o ameliorare a simptomelor la 10-25% din pacieni. b) La pacienii care nu au primit Flutamid se adaug aceasta. c) Prednisonul 40mg/zi p.o. poate ameliora durerea. e) Ketokenazol se administreaz n doze de 200mg x 3/zi. Se asociaz cu greuri, vrsturi, lezare hepatic. f) Abiraterone acetate 1000mg/zi asociat cu prednison 10 mg/zi. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrine si/sau paracrine prin inhibitia citocromului P 450. Se administreaza la pacientii cu cancer de prostata recurent dupa tratamentul cu docetaxel ineficient. F). Dietilstilbestrol sau alt estrogen(clorotrianisen) Mijloacele disponibile sunt orhiectomia, agonitii LHRH (hormon eliberator al hormonului luteinizant) i antiandrogeni. Tearapia de deprivare androgenica(TDA) pentru boala localizata Generalitati TDA neoadjuvanta anterior prostatectomiei radicale nu este recomandata. TDA administrata concomitent, anterior sau dupa radioterapie prelungeste supravietuirea la pacienti selectati tratati cu radioterapie. Toate studiile TDA neoadjuvante pe termen scurt(4-6 luni) sau lung (2-3 ani) au utilizat blocada androgenica completa. Nu se stie daca este necesar sau nu aditia unui antiandrogen. TDA adjuvanta administrata dupa terminarea tratamentului primar nu este un tratament standard in acest moment cu exceptia cu eceptia unor pacienti cu risc inalt selectati, tratati cu radioterapie. Cancerul de prostata cu risc inalt cu volum mic poate autoriza TDA adjuvanta pentru 4-6 luni dar poate fi luat in considerare si pentru 2-3 ani. In cel mai mare trial randomizat de pina acum care a utilizat ca antiandrogen numai bicalutamida in doza mare de 150mg/zi au existat indicii de intarziere a recidivei a bolii dar nicio ameliorare in supravietuire. Intr-un trial randomizat utilizarea continua si imediata de TDA la barbatii cu ganglioni pozitivi dupa prostatectomie radicala a determinat o supravietuire generala semnificativ ameliorata comparativ cu barbatii care au primit TDA intirziata. Prin urmare pacientii operati cu ganglioni pelvini pozitivi trebuie sa primeasca imedita TDA. Efectele secundare ale TDA continue cresc cu durata tratmentului. Momentul TDA la pacientii cu Boala Avansata(PSA care creste sau boala metastatica) Momentul TDA la pacientii la care singura dovada de cancer este PSA crescut este determinat de velocitatea cresterii PSA, anxietatea pacientului si efectele secundare pe termen scurt sau lung ale TDA. TDA incipienta poate fi mai buna decat TDA tardiva desi beneficiul unei TDA incipiente nu este clar. Pacientii cu un PSA crescut (>50 ng/ml) si un timp de dedublare scurtat trebuie incurajati pentru TDA incipienta. TDA trebuie inceput imediat in prezenta unor simptome legate de tumora sau a unor metastaze evidente. TDA incipienta va intirzia aparitia simptomelor si a metastazelor dar nu este clar daca prelungeste supravietuirea. Terapia de deprivare (TDA) optimala Castrarea medicala(LHRH agonisti sau antagonisti) si castrarea chirurgicala(orhiectomia bilaterala) sunt la fel de eficiente. Blocada androgenica combinata(castrarea medicala sau chirurgicala combinata cu un antiandrogen, in studii s-a folosit flutamida) nu furnizeaza niciun beneficiu fata de castrare singura la pacientii cu boala metastatica. 70

Terapia antiandrogenica trebuie sa preceada sau sa fie coadministrata cu un agonist LHRH si sa fie continuata in combinatie pentru cel putin 7 zile pentru pacientii cu metastaze evidente care prezinta risc de exacerbare a simptomelor datorita cresterii testosteronului cind se face terapie numai cu agonisti LHRH. Monoterapia antiandrogenica pare sa fie mai putin eficienta decit castrarea chirurgicala sau medicala. Efectele secundare sunt diferite dar in general mai putin tolerabile. Nu exista date clinice care sa sustina tripla blocada androgenica(finansteride sau dutasteride cu blocada androgenica combinata. TDA intermitenta poate poate reduce efectele secundare fara a altera supraveituirea comparativ cu TDA continua, dar eficacitatea pe termen lung a TDA intermitenta este nedovedita. Pacientii care nu obtin supresia adecvata a testosteronului seric(<50ng/dl) cu castrare chirurgicala sau medicala pot fi considerati pentru manipulare hormonala aditionala(cu estrogeni, antiandrogeni sau steroizi) desi beneficiu clinic nu este clar. Terapia hormonala secundara Activarea receptorului androgenic si sinteza androgenica autocrina/paracrina sunt mecanismele potentiale de recurenta ale cancerului de prostata in timpul TDA(cancer de prostata recurent dupa castrare). O varietate de strategii pot fi folosite care pot obtine beneficiu clinic daca TDA initiala a fost ineficienta care include retragerea antiandrogenilor, administrarea de antandrogeni(bicalutamida, nilutamida, flutamida), administrarea de inhibitori ai sintezei de androgeni paracrine/adrenale(ketokenazol, abiraterone acetate) sau administrarea de estrogeni ca de pilde dietilstilbestrolul. Totusi niciunul din aceste medicamente nu au demonstrat o prelungire a supravietuirii in situatiile prechemoterapeutice. Abiraterone acetate cu doze mici de prednison prelungeste supravietuirea printre barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au fost tratati cu docetaxel anterior. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrine si/sauparacrine prin inhibitia citocromului P 450. de la nivelul prostatei. O amelirare semnificativa in timpul pina la progresie, raspunsul tumoral si PSA au fost observate. Astfel administrarea de abiraterone acetate 1000 mg/zi cu prednison 5mg x2/zi este un tratament rezonabil dupa ce tratamentul cu docetaxel a devenit ineficient. Efectele secundare ale abiraterone acetate includ, hipertensiunea, hipokaliemia, edem periferic, afectare hepatica si oboseala, ca si efectele secundare cunoscute ale TDA si ale corticoterapiei pe temen lung. TDA are o varietate de efecte adverse incluzind flashuri, instabilitate vasomotorie, osteoporoza, incidenta crescuta a fracturilor, obezitate, rezistenta la insulina, alterari ale lipidelor si un risc cescut pentru diabet si boli cardiovasculare. Screeningul si tratamentul osteoporozei recomandat include : suplimentare cu Calciu 1200 mg/zi, Vitamina D3, 800-1000 UI zilnic, pentru toti barbati trecuti de 50 de ani, si tratament aditional la barbatii la care probabilitatea la 10 ani de fractura majora secundara ostoporozei este 20 %. Denosumab 120 mg sc lunar, acid zoledronic 4 mg iv anual si alendronate 70 mg p.o. saptaminal creste densitatea minerala osoasa in timpul TDA pentru cancerul de prostate. Tratamentul cu aceste droguri este recomandat atunci cind riscul absolut de fractura autorizeaza acest tip de terapie. a) Orhiectomia produce un declin rapid al nivelului de testosteron. Este indicat ca tratament primar n boal avansat i la pacienii necooperani la tratamentul medicamentos. Ca efecte secundare produce libidou sczut, impoten, ginecomastie. Rspunsul clinic apare rapid dup orhiectomie cu o ameliorare a simptomatologiei la 24-48 ore de la efectuare. Are avantajul costului ieftin i comoditii. b) Agonitii hormonului eliberator al hormonului luteinizant (LHRH) Scade nivelul seric al hormonului luteinizant i hormonului foliculostimulant i determin la brbai niveluri foarte sczute ale testosteronului < 50 g/ml (de castrare) i a estradiolului la femei la 2 sptmni de la nceperea tratamentului. Ca efecte secundare cel mai frecvent produce flashuri, 71

libidou sczut, impoten i ginecomastie. Poate exacerba temporar semnele i simptomele tumorii putnd determina o agravare a obstruciei urinare sau a durerilor osoase. Produse: - Leuprolid (lupron) furnizat ca fiole de 7,5 mg; 22,5 mg sau 30 mg. Doza administrat i.m. este de 7,5 mg la 1 lun; 22,5 mg la 3 luni sau 30 mg la 4 luni. - Goserelin (zoladex) n seringi de 3,6 mg sau 10,8 mg. Se administreaz 3,6 mg s.c., lunar sau 10,8 mg la 3 luni. c) Antiandrogenii nonsteroidali se leag la receptorii androgenici citoplasmatici i inhib competitiv preluarea i legarea androgenilor la esuturile int. Ca efecte secundare produc impoten, ginecomastie, diaree, bufeuri de cldur, scderea libidoului. Mai rar poate determina hepatit inclusiv icter colestatic, pneumonit interstiial. Se administreaz n asociere cu analogi ai agonitilor LHRH sau cu orhiectomie concomitent. La pacienii cu afeciuni hepatice se testeaz periodic funcia hepatic. Produse: Flutamid (Eulexin) capsule de 250mg sau 125 mg.. Se administreaz 250mg x3 /zi (1 cp la 8 h). Nilutamid (Nilandron) tb. de 50 mg. Se admnistreaz n doz de 300 mg/zi ntr-o singur priz, timp de 1 lun i apoi 150 mg/zi ntr-o priz. La 1-3% din pacieni produce pneumonie intestiial. Bicalutamid (Casodex) tb.de 50 mg. Se administreaz 50 mg p.o./zi. d) Antiandrogeni steroidali -Ciproteron acetat (Androcur) este un antiandrogen i antigonadotrop cu rol n reducerea efectelor hormonilor androgeni. Se administreaz n asociere cu agoniti LHRH pentru reducerea nivelului testosteronului. Ca efecte secundare apar ginocomastie, tulburri ale dinamicii sexuale i spermatogenezei, modificri ale funciei hepatice. Este condiionat sub form de capsule de 50 mg. Dup orhiectomie se administreaz 200 mg/zi (100 mg x 2). n asociere cu agoniti LHRH se administreaz 300 mg/zi (150 mg x 2/zi). -Clorotrianisen(Tace) este un estrogen de sinteza cu efect de lunga durata. Se administreaza 48 mg/zi 1-3 saptamini cu reducerea treptata la 1 comprimat(24mg). e) Blocada androgenic combinat reprezint eliminarea androgenilor testiculari prin castrare medical sau chirurgical combinat cu un antiandrogen (Flutamid 250mg x3/zi). Dei majoritatea studiilor nu arat o diferen semnificativ n ceea ce privete supravieuirea comparativ numai cu orhiectomia, exist totui un beneficiu al blocadei androgenice combinate n ceea ce privete rata rspunsurilor subiective i obiective. f) Sindromul de retragere a antiandrogenilor La 40% din pacienii tratai cu analogi LHRH plus Flutamida, cu boal n progresie s-a observat c retragerea flutamidei a determinat o scdere a PSA i a simptomelor bolii. Se crede c receptorul androgenic se modific i recunoate antiandrogenul ca stimulator. n prezent se recomand ca la pacienii n tratament cu blocad androgenic combinat i la care boala progreseaz s se retrag Flutamida. g) Glucocorticoizii au o activitate semnificativ n cancerul de prostat. Se administreaz Prednison 40 mg/zi la pacienii refractari la terapia hormonal cu o rat a rspunsului de 22%. h). Abiraterone acetate(Zytiga) cu doze mici de prednison prelungeste supravietuirea printre barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au fost tratati cu docetaxel anterior. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrine si/sau paracrine prin inhibitia citocromului P 450. de la nivelul prostatei. O amelirarae semnificativa in timpul pina la progresie, raspunsul tumoral si PSA au fost observate. Astfel administrarea de abiraterone acetate 1000 mg/zi cu prednison 5mg x2/zi este un tratament rezonabil dupa ce tratamentul cu docetaxel a devenit ineficient. Efectele secundare ale abiraterone acetate includ hipertensiunea, hipokaliemia, edem periferic, 72

afectare hepatica si oboseala, ca si efectele secundare cunoscute ale TDA si ale corticoterapiei pe temen lung. Chimioterapia paliativ n general tumorile prostatei sunt rezistente la drogurile citostatice. Aproximativ 10-30% din pacieni prezint rspunsuri obiective sau boal stabilizat, iar supravieuirea medie este de 9 luni. Eficacitatea redus a chimioterapiei s-ar datora unui numr sczut de celule n diviziune activ sau rezistenei crescute a celulor tumorale. Chimioterapia trebuie rezervata pentru pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare. Docetaxel la 3 saptamini in asociere cu prednison este chimioterapia preferata,de linia I . Pacientii simptomatici care nu sunt candidati pentru docetaxel pot fi tratati cu Mitoxantron si prednison. Numai regimurile care au utilizat Docetaxel au demonstrat un impact pe supravietuire. Numarul curelor este in functie de evaluarea toxicitatii si a beneficiului. In studiile efectuate sau administrat pina la 10 cure de chimioterapie cu docetaxel. Cresterea PSA nu poate fi utilizat ca singurul criteriu de evolutie a bolii.Evaluarea raspunsului se bazeaza si pe criterii clinice si radiografice. Pacientii cu boala mai putin avansata se pot rata prin imunoterapie(Sipuleucel-T). Sipuleucel T este un tip de vaccin anticanceros ce contine celule mononucleare autologe din singele periferic, care au fost activate ex vivo cu o proteina de fuziune recombinanta(PA2024). PA2024 contine un antigen prostatic, fosfataza acida prostatica, care este fuzionata cu factorul stimulator al coloniilor granulo-macrofagic, un activator imunocelular. Pacientilor li s-a efectuat 3 leucafereze(saptamina 0, 2 si 4) fiecare urmate la 3 zile de infuzia de Sipuleucel-T. Fiecare doza de sipuleucel-T contine minim 40 milioane de celule mari care exprima molecula costimulatoare CD 54. Dupa premedicatie cu acetaminofen si un antihistaminic pacientii primesc Sipuleucel -T in infuzie de 60 minute si sunt urmariti cel putin 30 minute. Sipuleucel-T intr-un trial clinic de faza III a prelungit supravietuirea de la 21,7 luni la 25,8 luni in bratul terapeutic, care constituie o reducere de 22% in riscul de mortalitate. Sipuleucel-T este indicat la pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare care au ; -status bun de perfiormanta(ECOG 0-1) -o speranta de viata mai mare de 6 luni -nu prezinta boala viscerala -simptome minime sau fara simtome. Cabazitaxel cu prednison la pacientii care nu raspund la terapia cu docetaxel. Cabazitaxel cu prednison intr-un trial randomizat de faza III s-a aratat ca prelungeste supravietuirea generala , supravietuirea fara semne de progresie si raspunsul PSA si radiologic cind s-a comparat cu mitoxantron si prednison ca second line dupa docetaxel. Mitoxantronul nu a demonstrat nicioameliorare in supravietuire in situatie post docetaxel dar ramine o optiune terapeutica paliativa. La barbatii cu cancer de prostata recurrent dupa castrare care au metastaze osoase, denosumab si acidul zoledronic, previn complicatiile scheletale legate de boala care includ fracturi, compresiunea maduvei spinarii sau necessitate tratarii cu radioterapie sau chirurgie a osului. Cind s-a comparat cu acidul zoledronic, denosumab a fost superior in prevenirea evenimentelor scheletale. Acidul zoledronic se administreaza lunar 4 mg iv . NU se administreaza atunci cind clearance la creatinina este < de 30 ml/min. Denosumab se administreaza 120mg la 4 saptamini. Nu se administreaza la clearence la creartinina mai mic de 30 ml/min. Cind clearence la creatinina este < 60 ml/min este risc crescut de hipocalcemie severa care trebiue monitorizata si tratata cu Calciu si vitamina D. Osteonecroza mandibulei apare la ambele medicamente. Riscul este crescut la pacientii care au avut extractii dentare, igiena dentara proasta, sau aplicatii dentare. Durata optima a terapiei cu denosumab sau acid zoledronic nu se cunoaste. Scheme de chimioterapie in cancerul prostatei 73

1).

Docetaxel 60-75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1 Repeta la 3 saptamini 2). Docetaxel 30 mg/m2, IV , 30 min, zilele 1, 8, 15, 22, 29 Repeta la 6 saptamini 3 Mitoxantron 12 mg/m2 iv 30 min, ziua 1. Prednison 10 mg/zi. Repeta la 3 saptamini 4) Cabazitaxel 25mg/m2, IV, 1 h, ziua 1, la 3 saptamini Prednison 10mg/zi Repeta la 3 saptamini

Din momentul diagnosticului, calitatea vietii a pacientului si supravituitorului este afectata intr-un fel anume. Ei pot fi afectati social, psihologic, fizic si spiritual. Preocuparile pacientilor si supravietuitorilor cele mai frecvente sunt : teama de recidiva, durerea acuta si/sau cronica, probleme sexuale, oboseala, vina pentru intirzierea screeningului sau a tratamentului sau pentru lucruri care poate au determinat cancerul, modificari in aspectul fizic, depresia, dificultati de somn,. modificari in ceea ce ei sunt in stare sa faca dupa tratament si presiunea finaciara si pe cei rudele apropiate. Pentru pacientii si supravietuitorii cu cancer de prostata problemele calitatii vietii se invart in jurul incontinentei si disfunctiei sexuale. Prognostic 1.Scorul Gleason este un indicator prognostic important. Pacienii cu scor Gleason >7 (tumori slab difereniate) au un prognostic grav cu risc crescut de metastaze ganglionare i metastaze la distan. Scor 2-4 5-7 8-10 Metastaze ganglionare 10% 33% 60%

2.Invazia veziculelor seminale se asociaz cu prognostic prost. 3.Valoarea preterapeutic a PSA constituie un factor prognostic. Rata recidivelor dup tratamentul chirurgical a crescut constant cu creterea valorilor preterapeutice ale PSA. Valori PSA Rata recidivelor la 3-5 ani < 4 g/ml 8% 4 10 g/ml 17-26% 10-20 g/ml 45-55% >20 g/ml 55-80% 4.Pentru pacienii cu metastaze factorii prognostici favorabili sunt: status de performan bun 74

 nivelul testosteronului seric>8,6 mol/l 2 metastaze osoase pe scintigrafia osoas Supravieuirea la 10 ani fr semne de progresie a nivelului PSA (< 0,2g/ml), dup prostatectomie radical a fost de: v 71-90% pentru std. T1 i T2. v 58-82% pentru std.T3a v 21-43% pentru std.T3b v 0% pentru N1. Supravieuirea la 10 ani a pacienilor cu boal localizat tratai prin prostatectomie radical a fost de 92-97%, iar la 15 ani de 86-94%. Supravieuirea medie a pacienilor tratai prin radioterapie a fost pentru T1 similar cu a persoanelor fr boal, pentru T2 de 12-14 ani, pentru T3 de 7 ani. 60% - 80% din pacienii cu boal metastatic (N1-2, M1) rspund la terapia hormonal, pentru o durat de 2024 luni. Odat aprut starea refractar hormonal, supravieuirea medie este de 6-9 luni. Preventia Desi cauzele cancerului de prostata nu sunt complet intelese, cercetatorii au gasit cativa factori care cresc riscul de aparitie al bolii. Unii factori de risc precum varsta, rasa si istoricul familial nu pot fi controlati, dar altii precum dieta saraca in acizi grasi saturati si carne rosie si bogata in fructe si legume si cereale integrale poate reduce riscul pentru aparitia acestui tip de cancer la barbati. In trialuri clinice mari medicamente precum finasteride si dutasteride au scazut riscul pentru cancerul de prostata, desi aceste medicamente nu sunt lipsite de efecte secundare. Urmrirea Urmrirea pacienilor se face prin istoric, examen clinic, tueu rectal, dozare PSA la 3 luni n primii 2 ani, la 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual. Explorri imagistice se recomand n funcie de simptomatologie. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.188-193 2).Kamaradt JM., Smith DC, Pienta KJ, Clinical update: Prostate cancer. Adv. Oncol. 14(2): 1422,1998 3).Smith DC and Pienta KL: Paclitaxel in the tratament of hormonorefractary prostate cancer. Semin. Oncol. 26:109-111,1999. 4). Tannock IF, Osoba D, Stoklere MR, et al. Chemoterapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-rezistent prostate cancer: A Canadian randomized trial with palleative end points. J.Clin. Oncol.1996,14:1756-1764. 5). The prostate cancer Trialist Colloborative Group, Maximum androgen blackade in advanced prostate cancer: An overview of 22 randomized trials with 3283 death in 5710 patients, Lancet 1995,346:265-269. 6). Carroll P.R., Leie K.L., Fuks Z.Y., Kantoff P.W., Cancer of the Prostate in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 1418-1439. 7). Scher H I., Isaacs J.T., Zelefsky M.J.Scardino P.T., Prostate Cancer in Clinical Oncology, M.D. Abeloff, J.O. Armitagge, A.S. Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp 1823-1884. 8).Leewansangtong S., Crawford E.d., Genytourinary Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp.806-827. 9).Pienta K.J., Sandler H., Sanda M.G., Kielb S.J., Prostate Cancer in Cancer Management:A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 307-328. 75

10). Farias-Eisner R.P., Berek J.S., Gynecologyc Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000 pp 238-268.

CANCERUL HEPATIC
CANCERUL HEPATIC Epidemiologie
Carcinomul hepatocelular este cea mai frecvent malignitate n Asia de S-E i n Africa cu 1 milion de cazuri noi in fiecare an. n Europa de vest i SUA incidena este de 3 la 100.000 de locuitori. n China carcinomul hepatic a devenit a II-a cauz de deces prin cancer. Cancerul hepatic este neobisnuit in Europa. In Europa incidenta standardizata pe grupe de varsta este de 7 la 100.000 de barbati si 2 la 100.000 de femei justificind aproape 2% din toate cancerele.). n Romnia n 1996 incidena a fost de 7,2 la 100.0000 de locuitori iar mortalitatea de 9 la 100.000 de locuitori. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 8,74 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 9,21 la 100.000 de locuitori.

Factori de risc
1) Infeciile hepatice virale B, C i ciroza. Cancerul hepatic se asociaza cu ciroza in 50-80% din pacienti. 5% din pacientii cu ciroza hepatica dezvolta in cele din urma cancer hepatocelular. Infectia cu virus hepatitic B si C pare sa fie cauza cea mai semnificativa de cancer hepatic in special la pacientii cu antigenemie permanenta si la cei cu hepatita cronica agresiva. Infectia cu virus B rezulta din infectia la nastere sau in copilarie si afecteaza indivizi de 40 ani sau mai tineri. Purtatorii cronici de virus B au un risc de 100 de ori mai mare de a dezvolta cancer hepatic comparativ cu nepurtatorii, care scade daca infectia a fost dobindita in viata adulta. La un risc crescut de cancer hepatic se afla pacientii cu varsta mai mare de 50 ani cu ambele tipuri de virusuri prezente. Exista dovezi ca pacientii cu ambele infectii care consuma mai mult de 80 grame de alcool pe zi au un risc crescut de a dezvolta cancer hepatic comparativ cu pacientii care nu consuma alcool. Persoanele purtatoare de virus B cu rude de gradul I cu hepatita tip B si cancer hepatocelular se asociaza cu un risc crescut de a dezvolta cancer hepatic. Infectia cu virus B poate fi prevenita prin vaccinare. Prevenirea infectiei cu virus C se bazeaza pe prevenirea transmisiei infectiei prin transfuzia de sange sau produse sanguine. Vaccinarea nu este disponibila pentru virusul C. 2) Carcinogeni chimici (aflatoxina B) Aflatoxina produsa de ciuperca Aspergillus flavus, in anumite conditii de caldura si umiditate a fost implicata ca factor etiologic in cancerul hepatic primar in unele tari in care aceasta micotoxina apare in canctitati mari in alimentele ingerate(granele stocate). Expunerea la aflatoxina poate fi sinergica cu infectia cu virus hepatitic B. Muncitorii care au fost expusi la vinil cloride au dezvoltat sarcoame ale ficatului. 3. Obezitatea in SUA pare sa fie un factyor de risc important pentru cancerul hepatic si este contribuitorul principal al steatofibrozei nonalcoolice care poate fi legata de o crestere a ratei cancerului hepatocelular. 4. Supraincarcare cu fier(hemocromatoza) datorita hemocromatozei netratate s-a asociat la unii pacienti cu un risc crescut de deces prin cancer hepatic de pina la 45%. 5. Sindromul de rezistenta la insulina care se manifesta prin obezitate si diabet apare ca un factor de risc. Dieta bogata in vegetale este posibil sa scada riscul de cancer hepatic. 6. Contraceptivele orale si utilizarea de steroizi androgenici anabolici sunt factori de risc minori.

Tipuri histologioce I. Tumori epiteliale maligne 1) Carcinomul hepatocelular 90% o carcinomul hepatocelular fibrolamelar 1% 2) Hepatoblastomul 3) Colangiocarcinomul periferic i carcinomul colangiocelular 10% 4) Chistadenocarcinomul hepatic, carcinomul cu celule scuamoase 76

II. Tumori mezenchimale maligne (rare) angiosarcomul, hemangioendoteliosarcom leiomiosarcom, fibrosarcom sarcom mezenchimal III. Tumori metastatice Tumorile care metastazeaz cel mai frecvent n ficat n timpul evoluiei lor naturale sunt: melanomul, carcinomul vezicii biliare, tumorile colonului, pancreasului i carcinomul snului. Ca numr absolut metastazele cele mai frecvente apar n ordine descrescnd de la: cancerul pulmonar, colonic, pancreatic, snului, gastric. o o o Semne i simptome: -dureri n hipocondrul drept sau umrul drept, -scdere ponderal, inapeten, -febr, tumor hepatic, -semne de ciroz hepatic decompensat (ascit, edem, icter, hepatomegalie, splenomegalie).

Sindroame paraneoplazice 1. Hipoglicemia 2. Hipercalcemia 3. Eritrocitoza n 3-12% 4. Hipercolesterolemia n 10-40% 5. Disfibrinogenemia 6. Sindrom carcinoid 7. Porfiria cutanat tardiv 8. Modificri sexuale: ginecomastie, atrofia testicular i pubertatea precoce 9. Creterea globulin- binding- tyroxinei. Markeri tumorali: Alfa Feto proteina (AFP) este cel mai bun marker tumoral pentru HCC (hepatocarcinom). 60-70% din pacienii cu hepatocarcinom au valori ale AFP > 20 g/l, dei valorile diagnostice trebuie s fie mai mari de 500gl. Este recomandat ca diagnosticul de HCC s fie considerat i efectuat ultrasonografia la valori ale alfaFP > 20g/l dar < de 500ql/l. Valoarea major a AFP este n urmrirea pacienilor ce primesc terapie. O scdere a nivelului seric al AFP se coreleaz bine cu un rspuns la tratament. Des-gama-carboxy protrombina este crescut la 91% din pacienii cu hepatocarcinom. Poate ajuta n diagnosticul HCC ce nu secret alfaFP. Gama-glutamil transpeptidaza crescut se asociaz cu prognostic prost. Screening Pacienii cu risc crescut cuprind: pacienii pozitivi pentru Hbs Ag, HCV, pacienii cu hepatit cronic activ, pacienii cu ciroz hepatic( HCV, AgHBs, alcool, hemocromatoza, deficit de antitripsina, ciroza biliara stadiu IV) infecia cu HBV sau HCV din copilrie, . La pacienii cu risc crescut se recomand: determinarea alfa fetoproteinei(AFP) la 6 luni i ultrasonografia la 6-12 luni. Daca se evidentiaza nodul hepatic, mai departe, in functie de marimea acestuia se urmeaza algritmul diagnostic. Daca se constata o crestere a AFP se recomanda evaluarea imagistica a ficatului(ecografie abdominala, CT/MRI hepatic). Daca se constata nodul hepatic in continuare se urmareste algoritmul diagnostic. Daca nu se evidentiaza noduli hepatici se urmareste prin AFP si imagistica hepatica la 3 luni. Screening-ul are valoare n detectarea HCC ntr-un stadiu incipient, crete rata rezeciei i prelungete supravieuirea cu un raport cost/eficien acceptabil. 77

Diagnosticul unui nodul hepatic Nodul hepatic se descopera incidental sau la screening. Daca nodulul este < de 1 cm, se efectueaza CT/MRI la 3-6 luni. Daca nodulul este stabil se continua urmarirea imagistica la 3-6 luni. Daca nodulul creste si este intre 1-2cm sau 2 cm se recomanda biopsie hepatica sau FNA. Daca este pozitiv este HCC confirmat si mai departe este supus tratamentului. Daca este negativ se urmareste in continuare prin imagistica si repetarea biopsiei. La pacienii cu leziuni intrahepatice la ultrasonografie sau CT i cu niveluri normale ale AFP i care nu sunt adecvai pentru tratament curativ, dar sunt candidai pentru tratamentul paliativ, este necesar biopsia tumoral cu ac fin. La pacienii la care nu se ia n considerare tratamentul paliativ nu se recomand puncia tumoral datorit riscului hemoragiilor, rupturii tumorale i nsmnrii tumorale

Diagnosticul i stadializarea se bazeaz pe: istoric, examen clinic, Hemograma, teste hepatice, markeri tumorali (alfafetoproteina > 500g/dl), ultrasonografia abdominal, ultrasonografia Doppler, CT abdominal, rezonan magnetic(MRI) Radiografie toracica, Scintigrafie osoasa daca este indicat

Stadializare T.N.M Tumora primar (T) Tx - tumora primar nu poate fi evaluat T0- nu exist dovezi de tumor primar T1- tumora solitara 2cm, fr invazia vascular T2- tumora solitara 2cm, cu invazie vascular o tumori multiple ntr-un singur lob, 2cm, fr invazie vascular o tumora solitara > 2cm, fr invazie vascular T3- tumora solitar > 2m, cu invazie vascular o tumori multiple ntr-un singur lob, 2cm cu invazie vascular o tumori multiple, ntr-un singur lob, > 2cm, cu sau fr invazie vascular T4- tumori multiple n mai mult de 1 lob o invazia unei ramuri majore a venei porte sau hepatice o perforaia peritoneului visceral Ganglionii limfatici regionali (N) Nx- ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0- nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali N1- metastaze n ganglionii limfatici regionali Metastazele la distan (M) Mx- metastazele la distan nu pot fi evaluate M0- nu exist metastaze la distan M1- prezint metastaze la distan Stadii: St. I T1 N0 M0 78

St.II St.III A St.III B St.IV A St.IV B .

T2 T3 T1 T2 T3 T4 orice T

N0 N0 N1 N1 N1 orice N orice N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TRATAMENT Dupa evaluare exista urmatoarele situatii: I. Boala operabila sau transplantabila II. Boala inoperabila III. Boala locala dar inoperabila datorita comorbiditatilor sau statutsuluik prost de performanta IV. Boala metastatica

I. Boala operabila sau transplantabila( prin statusul de performanta sau comorbiditati) Se recomanda rezectia tumorala: -Clasa Child-Pugh A,B -fara hipertensiune portala - localizare tumorala adecvata - rezerva hepatica adecvata - ficat restant adecvat Se recomanda transplatul daca este eligibil si indeplineste criteriile UNOS: -o tumora 5 cm sau 2-3 tumori 3cm fiecare - nu exista invazie macrovasculara - nu exista boala extrahepatica Daca nu este eligibil pentru transplant se recomanda rezectie tumorala. . Urmarirea se face prin imagistica si AFP la 3 luni in primii 2 ani, apoi la 6 luni urmatorii 3 ani si ulterior anual

II. Nerezecabil Optiuni terapeutice: - sorafenib(child pugh clasa A-categoria I si clasa B) - chimioterapie plus radioterapie in contextul unui trial clinic - terapie locoregionala - terapie de sustinere - chimioterapie sistemica si intra-arteriala intr-un trial clinic -radioterapie conformala sau stereotactica in trial clinic

79

III. Boala locala dar inoperabila datorita comorbiditatilor sau statusului prost de performanta Optiuni terapeutice: - sorafenib(child pugh clasa A-categoria I si clasa B) - trial clinic - terapie locoregionala - terapie de sustinere -radioterapie conformala sau stereotactica in trial clinic IV Boala metastatica Optiuni terapeutice: - sorafenib(child pugh clasa A-categoria I si clasa B) - terapie de sustinere - trial clinic Indicaie terapeutic a) Pacienii cu ficat de mrime normal sau mrit, ascita absent sau controlat, fr encefalopatie i la care testele de laborator indic un PP > 60%, albumina>3 g/dl, TGP <150ui/l i la care rata de retenie a verdelui de indocianin (ICG) este mai mare de 0,8 mg/kg/minut, se recomand rezecia hepatic. b) La pacienii cu ficat mic, ascita netratabil, encefalopatie, la care testele de laborator indic PP< 60%, albumina<3g/dl, GPT>150 ui/l nu se recomand tratament chirurgical. Stadiul I, II i III A a) Pentru tumorile mici (5cm) i funcia hepatic compensat se recomand rezecie hepatic. La pacienii cu contraindicaie la tratament chirurgical se recomand criochirurgie sau injecie cu etanol. Scorul Child Pugh

1 Gradul Encefalopatiei Nu exista Ascita Nu exista Albumina g/dl >3,5g/dl Timpul de 1-4 sec protrombona prelungit(sec) Bilirubina mg/dl < 2 mg/dl Ciroza biliara primitiva <4 mg/dl

2 1-2 Mica 2,8-3,5 g/dl 4-6 sec 2-3 mg/dl 4-10 mg/dl

3 3-4 Moderata <2,8 g/dl > 6 sec >3 mg/dl >10 mg/dl

Clasa A 5-6 puncte; Clasa B 7-9 puncte; Clasa C 10-15 puncte Clasa A 5-6 puncte: Risc operator bun Clasa B 7-9 puncte: Risc operator moderat Clasa C 10-15 puncte: Risc operator prost

80

b) Pentru tumorile > 5cm localizate, cu funcia hepatic compensat, se recomand rezecia hepatic. c) Pentru tumorile localizate nerezecabile se recomand chemoembolizarea arterei hepatice. Se poate asocia radioterapia. d) Pentru tumorile multiple se recomand chemoembolizarea arterei hepatice. e) Pentru pacienii cu carcinom hepatic i ciroz hepatic decompensat se recomand tratament simptomatic. Stadiul III B i IV A Se recomand chimioterapie regional prin cateter introdus n artera hepatic sau chimioterapie sistemic n funcie de starea pacientului. Stadiul IV B. Se recomand tratament chimioterapic sistemic sau simptomatic n funcie de starea pacientului

Modaliti terapeutice Tratamentul chirurgical Rezecia chirurgical furnizeaz cele mai bune rezultate. Numai 10% din HCC solitare sunt rezecabile. Pentru tumorile hepatice mari se practica lobectomia. Supravieuirea la 5 ani este de 20-30%. Pentru tumorile hepatice mici (< 5cm) rata supravieuirii la 5 ani este de 50-60%. La pacienii cu HCC nerezecabil se recomand citoreducie prin cateterizarea arterei hepatice i ligatura ei urmat de administrarea de citostatice: Cisplatin, Adriamicina, 5 FUR sau Floxuridina. Dac apare o diminuare marcat a tumorii se recomand rezecia secvenial tumoral. Transplantul hepatic s-a demonstrat eficient pentru tumorile mici (<4cm) cu o supravieuire la 5 ani de 57%. Este indicat numai pentru tumorile T1 i o parte din T2, limitate la un lob i fr invazie vascular. Dup rezecia curativ rata recidivelor la 5 ani este de 60-70%. Prin urmare este necesar urmrirea pacienilor prin determinarea alfafetoproteinei i ultrasonografic la 2-3 luni timp de 5 ani. Chemoembolizarea arterial transcateter utiliznd tehnica Seldinger este tratamentul indicat pentru HCC inoperabil (st.II, III A, III B) cu funcie hepatic acceptabil. Agenii folosii pentru embolizare sunt Lipiodolul i gelatina absorbabil. Ca ageni citostatici se folosesc 2 sau 3 din urmtoarele citostatice: Cisplatin, Adriamicin, 5 FUR, Mitomicina C. Tratamentul se repet la 1-3 luni. Sunt necesare de obicei 3-6 cure pentru a controla tumora. Supravieuirea la 5 ani cu aceast metod este de 7-20%. Injecia intralezional cu etanol percutan ghidat ultrasonografic este utilizat la pacienii cu 1-3 noduli < 3 cm n diametrul cel mai mare, cu contraindicaie chirurgical. Se injecteaz 10-20 ml etanol steril de 3 x/ sptmn, 12 administrri. n hepatocarcinomul mare (>5cm) nu este recomandat. n locul etanolului se poate administra acid acetic 15-50%. Supravieuirea la 5 ani este similar cu cea obinut prin rezecia chirurgical. Radioterapia are valoare paliativ limitat. Dozele utilizate la ntreg ficatul sunt de 25-30 Gy cu ameliorarea durerii la 80% din pacieni. Se utilizeaz n carcinomul hepatic inoperabil. S-a asociat radioterapie extern 21Gy cu 5 FUR 500 mg/m2 i Doxorubicin 15mg/m2/zi n zilele 1, 3, 5, 7 cu o rat de rspuns parial de 25%. Este utilizat la pacienii cu boal nerezecabil. Chimioterapia sistemic n prezent nu exist nici un protocol terapeutic care poate fi recomandat ca tratament standard. Chimioterapicele cele mai utilizate au rate de rspuns sub 20%: v Doxorubicin cu rata de rspuns de 20%, v Cisplatin cu rata de rspuns de 10%, v 5 FUR cu rata de rspuns de 9%, 81

v Mitoxantron cu rata de rspuns de 10%. Nu exist nici o diferen de supravieuire ntre pacienii tratai chimioterapic i cei netratai. Se poate folosi: v Doxorubicin 50mg/m2 i.v. ziua 1, repet la 3 sptmni, v 5 FUR 500mg/m2/zi i.v zilele 1-5, repet la 3 sptmni Ca asociere de chimioterapice se poate utiliza schema propus de Leung: 5 FUR 400mg/m2/zi zilele 1-4, Doxorubicin 40mg/m2/zi ziua 1, Cisplatin 20mg/m2 zilele 1-4 Se repet la 3 sptmni cu o rat de rspuns de 28%. Chimioterapia regional se utilizeaz la pacienii cu boal nerezecabil limitat la ficat cu funcie hepatic i renal adecvat. Chimioterapia intraarterial produce rata de rspuns de 30-50%. Principiul metodei este de a administra droguri citostatice n regiunea ce conine tumor prin artera ce aprovizioneaz acea zon. Cateterul hepatic este plasat prin tehnica Seldinger pe calea arterei femurale sau n momentul laparotomiei. Drogurile citostatice cele mai utilizate sunt: 5 FUR, Floxuridin, Doxorubicin, Cisplatin. Efectele secundare sunt: colangita i mielosupresia. Chimioterapia intraarterial n scop adjuvant dup rezecia hepatic a determinat o supravieuire mai bun dect la pacienii netratai postoperator. Sorafenib (NEXAVAR) Sorafenibul inhiba cresterea tumorala prin blocarea activitatii serinei/treoninei si receptorului tirozin kinazei localizat atat in celulele tumorale cat si in vascularizatia tumorala. Se metabolizeaza hepatic si se elimina in principal prin fecale, in 51% neschimbat. Timpul de injumatatire este de 24-48 ore. Se evita utilizarea la pacientii cu boala coronariana instabila sau infarct miocardic recent. Perforatia gastrointestinala poate apare rareori ca efect secundar in care caz se intrerupe tratamentul. Sindromul mina-picior si rashul sunt efectele secundare cele mai frecvente. Ele apar in timpul celei de a 6 a saptamina de tratament. Sangerarile pot apare si necesita intreruperea tratamentului. Hipertensiunea apare incipient in timpul tratamentului, in special in a 6 a saptamina de tratament. In caz de HTA severa in ciuda tratamentului antihipertensiv se intrerupe tratamentul cu sorafenib. Este conditionat sub forma de tablete de 200mg. Doza zilnica este de 400mg(2 tb) de doua ori pe zi, inainte cu 1 ora sau la 2 ore dupa mese. Tamoxifenul. Aproximativ 40% din pacienii cu HCC au receptori estrogenici. Studiile efectuate cu Tamoxifen n doz de 40mg/zi nu au artat diferene de supravieuire ntre pacienii tratai i pacienii netratai. Prognostic 1. Numrul i mrimea leziunilor tumorale. Supravieuirea la 5 ani pentru tumorile solitare < 5 cm este de 40-45%, pentru tumorile multiple de 15-25% i de 10% pentru tumorile > 5 cm. 2. Invazia vascular. Tromboza tumoral a venei porte sau hepatice are un prognostic prost. 3. Tipul rezeciei. Supravieuirea la 5 ani pentru pacienii cu rezecie curativ a fost de 55% i de 5% pentru pacienii cu rezecie noncurativ. 4. Factori prognostici nefavorabili: - Prezena cirozei hepatice - Prezena metastazelor ganglionare - Timpul de protrombin crescut - Sexul masculin - Vrsta > 60 ani - Status prost de performan. - Durata simptomelor < 3 luni - Ruptur tumoral - Aneuploidia - Procent mare de celule n faza S Supravieuirea 82

Pacientii cu cancer hepatic au un prognostic foarte prost. Supravietuirea relativa pentru adultii diagnosticati in perioada 1990-1994 a fost de 24% la 1 an si de 7% la 5 ani. Supravietuirea la 5 ani a fost usor mai mare ,20% la pacientii sub 45 ani. In perioada 1983 1994 supravietuirea la 5 ani a crescut de la 4% la 9% pentru ambele sexe. Supravieuirea la 5 ani pentru pacienii tratai cu rezecie hepatic a fost de 30-50%. Chirurgia paliativ (criochirurgia sau ligatura arterei hepatice asociat cu cateterizarea arterei hepatice) a obinut o supravieuire la 5 ani de 10-20%. Chemoembolizarea arterei hepatice a determinat supravieuire la 5 ani de 7-10%. Radioterapia extern sau intern cu microsfere cu 30Y a determinat supravieuire la 5 ani de 710%. Citoreducia cu ageni citostatici pe cale arterial a determinat o diminuare a tumorii, urmat de rezecie secvenial i a obinut o supravieuire la 5 ani de 50-60%. Urmrirea pacienilor se face prin istoric, examen clinic, transaminaze, fosfataza alcalin, alfafetoproteina, ecografie abdominal la 2 apoi la 6 luni urmatorii 3 ani si apoi anualste criteriilegoritmul diagnostic. luni n primii 2 ani. C.T. abdominal se recomand la 6 luni la pacienii rezecai complet. BIBLIOGRAFIE 1)Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.150-152 2)Haskell C.M., Ramming K.P., Tran M.L., Liver, in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp767-785 3)WatkinsK.T.CurleyS.A., Liver and bile ducts, in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone 2000, pp1681-174 4)Fong Y., Kemeny N., Lawrence T.S., Cancer of the liver and biliary tree, in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001, pp1162-1203 5)Goldberg R.M., Gastrointestinal tract cancers, in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A. Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, p175-217 6)Wagman L.D., Hoff P.M., Robertson J.M., Dwivedy S., Liver, gallbladder, and biliary tract cancers, in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW., J., Wagman L.D., (eds), fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp255-272 7)Tang Z.Y., Liver cancer, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, WileyLiss, 1999, pp407-424 8)Venook A.P., Treatment of hepatocelular carcinoma: too many options, J.Clin.Oncol.1994;12:1323 9)Allgaier H.P., Deibert P., Blum H.E., et al: Survival benefit of patients with inoperable hepatocelular carcinoma treated by a combination of transarterial chemoembolisation and percutaneus ethanol injection- a single center analyses including 132 patients, Int.J.Cancer 1998;79(6):601-605 10)Urabe T., Kaneko S., Matsushito E., et al, Clinical pilot study of intrahepatic arterial chemotherapy with methotrexat, 5 fluorourcil, cisplatin and subcutaneous interferon alfa 2b for patients with locally advanced hepatocelular carcinoma Oncology 1998;55:39-47

CANCERUL PANCREATIC
Epidemiologie Cancerului pancreatic are o inciden anual de 5% i determin aproximativ 5% din toate decesele prin cancer. Este a 4-a cauz de deces prin cancer att la femei ct i la brbai n Romnia n 1996 incidena a fost de 6 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 9 la 100.000 de 83

locuitori. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 8,86 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 8,32 la 100.000 de locuitori. Factori de risc: 1. Fumatul este singurul factor de risc identificat. Aproximativ 30% din cancerele pancreatice sunt atribuite fumatului. Fumatorii dezvolta aceasta boala de 2-3 ori mai frecvent decit nefumatorii. 2. Consumul de cafea i alcool este improbabil sa constitue factori de risc pentru cancerul pancreatic 3. Dieta bogat n grsimi. Exista o strinsa corelatie intre grasimea corporala si abdominala si cancerul pancreatic. Alimentele care au un continut crescut de folati au un rol protector. 4. Gastrectomia parial 5. Pancreatita cronic 6. Diabetul zaharat tip II creste riscul de cancer pancreatic cu aproximativ 50%, iar studiile au gasit o corelatie pozitiva intre obezitate si cancerul pancreatic. 7. Ereditar. Riscul de cancer pancreatic este crescut (de 18 ori) in familiile in care rudele de gradul I au cancer pancreatic. Tipuri histologice: 75% din tumori sunt localizate n capul pancreasului. 38% din tumori sunt multicentrice. Clasificarea histologic a tumorilor maligne pancreatice I. Maligne: Celula de origine: Ductala: 1. Adenocarcinom ductal - 82% 2. Carcinom cu celule mari (gigante) - 5% 3. Chistadenocarcinom - rar 4. Carcinom mucinos - rar 5. Carcinom cu celule mici - rar Acinara: 1. Carcinom cu celule acinare 13% 2. Chistadenocarcinom cu celule acinare esut conjunctiv: 1. Sarcoame 2. Limfoame II. Cu potenial malign incert: 1. Tumora mucinos-papilara intraductal 2. Chistadenom mucinos 3. Neoplasm chistic papilar III. Tumorile metastatice La autopsie s-a demonstrat ca raportul ntre tumora primar pancreatic i tumora metastatic pancreatic este de 1/4. Tumorile care metastazeaz cel mai frecvent n pancreas sunt: snul, plmnul, melanomul malign cutanat i limfomul nonhodgkin. Markeri tumorali C.A 19-9 a fost cel mai studiat marker tumoral asociat cu cancerul pancreatic. Valorile normale sunt < 35 UI/ml. Valori mari de C.A19-9 susin diagnosticul de cancer pancreatic dar nu sunt specifice pentru acesta. La cancerul pancreatic rezecat nivelul C.A 19-9 a sczut. C.A 19-9 are valoare mic n diagnostic i stadializare. Semne i simptome: dureri abdominale, icter, anorexie, scdere ponderal, greuri, vezica biliar palpabil (semnul Courvoisier). Semne de boal avansat: tromboflebita migratorie superficial, 84

adenopatie supraclavicular stng, mas tumoral periombilical. Sindroame paraneoplazice: 1. Sindrom paniculita, artrit, eozinofilie 2. Dermatomiozit, polimiozit 3. Tromboz venoas profund idiopatic recurent 4. Sindrom Cushing Citologia aspirativ percutan Diagnosticul citologic bazat pe aspiraia cu ac fin a pancreasului este un procedeu sigur cu o sensibilitate de 57-96%. Rata complicaiilor este mic dar poate apare nsmnarea n lungul traiectului acului, iar rata nsmnrii intraperitoneale este crescut. Procedeul trebuie evitat la pacienii cu leziuni aparent rezecabile. Diagnosticul i stadializarea se face prin: istoric, examen clinic, ecografie abdominal, C.T abdominal, colangiopancreatografie endoscopic retrograd, markeri tumorali, ultrasonografia endoscopic puncie tumoral cu ac fin la pacienii inoperabili. Diagnosticul este confirmat histopatologic. -tabel nr. 20 Stadializare TNM pentru tumorile pancreasului exocrin Tumora primar (T) Tx- Tumora primar nu poate fi evaluat T0- nu exist semne de tumor primar Tis- carcinom in situ T1- tumora limitat la pancreas cu diametrul cel mai mare 2 cm T2- tumora limitat la pancreas cu diametrul cel mai mare > 2 T3- tumora extins direct la unul din urmtoarele organe duoden, ci biliare, esut peripancreatic T4- Tumora se extinde direct la unul din urmtoarele organe: stomac, splin, colon, vasele mari adiacente Ganglioni limfatici regionali (N) Nx- ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0- nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali N1- metastaze n ganglionii limfatici regionali N1a- metastaze ntr-un singur ganglion limfatic regional N1b- metastaze n ganglionii limfatici regionali

Metastaze la distan (M) Mx- metastazele la distan nu pot fi evaluate M0- nu exist metastaze la distan M1- metastaze la distan Stadii: St. 0 Tis N0 M0 St. I T1-2 N0 M0 St.II T3 N0 M0 St.III T1-3 N1 M0 85

St.IVa T4 orice N M0 St.IVb orice T orice N M1 Stadializarea clinic (radiologic ) a cancerului pancreatic Stadiul I: Boala rezecabil (T1-3, cazuri selectate de T4a, Nx, Mo) -Nu exist semne de extensie a tumorii la axul celiac sau artera mezenteric superioar -Confluen vena port -vena mezenteric superioar evident -Nu exist boal extrapancreatic Stadiul II: Boala local avansat (T1-4, Nx-1, Mo) -invazia arterial (axul celiac sau artera mezenteric superioar) sau -ocluzia venoas (vena port, vena mezenteric superioar) -nu exist boal extrapancreatic Stadiul III:Boala metastatic (T1-4, Nx-1, M1) la ficat, peritoneu i rar la plmn TRATAMENT Indicaie terapeutic Majoritatea pacienilor cu cancer pancreatic au boal local avansat sau boal metastatic. Numai 520% din pacieni au boal rezecabil. Evaluarea diagnostic recomandat pentru un pacient cu cancer de cap de pancreas se bazeaz pe trei principii: 1. Laparotomia trebuie s fie terapeutic i nu diagnostic. Dac tumora primar nu poate fi rezecat complet (pancreaticoduodenectomie) nu exist nici un avantaj de supravieuire pentru pacient. n contrast cu cancerul colonic sau gastric nu exist nici un avantaj pentru rezecia paliativ (cu margini pozitive) a cancerului pancreatic. Numai 30-60% din pacienii operai au fost rezecai complet. 2. Rezecabilitatea trebuie determinat preoperator. Exist o concepie greit n cancerul pancreatic, ca rezecabilitatea este determinat cel mai bine intraoperator. Supravieuirea medie a pacienilor laparotomizai a fost de 6 luni, de aceea este necesar o evaluare preoperatorie complet prin C.T abdominal, angiografie i laparoscopie. Dac unul din aceste proceduri indic invazia vaselor mezenterice sau diseminare local sau regional, rata rezecabilitii este de 5%, n timp ce dac toate sunt negative rata rezecabilitii este de 78%. Criteriile C.T. de rezecabilitate sunt: a) Absena bolii extrapancreatice b) O confluen evident a venei porte cu vena mezenteric superioar. c) S nu existe extensia tumorii la axul celiac sau artera mezenteric superioar. 3. Laparotomia paliativ trebuie evitat cnd este posibil. La pacienii cu boal local avansat sau metastatic operaia paliativ este necesar rar. La pacienii la care supravieuirea se ateapt s fie mai mic de 6 luni, cu boal rapid progresiv, cu metastaze hepatice, ascit, se recomand plasarea de "stenturi" (limitatoare extensibile pe cale endoscopic) care menin permeabilitatea cilor biliare. La pacienii cu stare general bun, cu boal local avansat nonmetastatic se recomand deviaia biliar operatorie. I. Boala localizat rezecabil Se recomand rezecia pancreatico-duodenal (procedeul Whipple) sau modificarea Shiu a acesteia. Se rezec n bloc poriunea distal a stomacului, duodenului, prima poriune a jejunului, capul i o parte a corpului pancreatic. Calea biliar se anastomozeaz terminolateral cu jejunul restant, iar restul pancreasului se anastomozeaz cu jejunul restant, gastrojejunostomie i vagotomie. Postoperator se recomand radioterapie plus chimioterapie cu 5 FUR. Doza total de iradiere este de 40-60 Gy n fraciuni zilnice de 1,8-2 Gy. 86

5 Fluorouracilul se administreaz 500 mg/m2/zi x 3 zile i.v. 1 cur la 4 sptmni pe perioada iradierii i apoi sptmnal 500 mg/m2/z timp de 6 luni. II. Boala localizat inoperabil I Se recomand by-pass biliar chirurgical (colecistojejunostomie sau coledocojejunostomie). Rata mortalitii este de 20% iar supravieuirea medie este de 20%. Icterul poate fi ameliorat prin plasarea endoscopic de tuburi limitatoare (stenturi) cu reducerea mortalitii la 1-2% i a duratei de spitalizare. Nu exist diferene de supravieuire ntre pacienii operai i cei tratai endoscopic cu tuburi limitatoare (stenturi). a) Dup rezolvarea obstruciei biliare se recomand radioterapie local 40-60 Gy asociat cu chimioterapie cu 5 FU sau Gemcitabina. b) Radioterapia intraoperatorie sau inplantarea de surse radioactive in tumora este o alt modalitate terapeutic care crete supravieuirea medie i amelioreaz durerea la 50-90% din pacieni. II Chimioterapie cu Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile, Chimioterapia Chimioterapia adjuvanta s-a dovedit benefica la pacientii tratati cu gemcitabina versus tratament simptomatic. La pacientii cu cancer panreatic rezecat tratati cu gemcitabina, DFS si OS au fost ameliorate. Chimioterapia este utilizata in situatie neoadjuvanta, adjuvanta in boala local avansta si boala metastatica. III. Boala avansat metastatic La pacienii cu boal metastatic extins, durere sever, stare de debilitate marcat, chimioterapia este mai puin indicat, efectele toxice ale chimioterapiei determinnd complicaii adiionale. La pacienii cu status de performan bun se recomand chimioterapie. Monochimioterapie 1. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile(categoria I) 2. Capecitabina 1250 mg po x 2/zi, 14 zile Repeta la 3 saptamini(categoria IIIB) Combinatii de chimioterapie 1. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile(categoria I) Erlotinib 100mg/zi po, zilnic 2. FOLFIRINOX Irinotecan 165 mg/m2,IV/zi, ziua 1 Oxalipaltin 85mg/m2, IV ziua 1 Leucovorin 400mg.m2 IV ziua 1 5 FU 3200mg/m2 IV in perfuzie continua, ziua 1,2 Repeta la 14 zile(categoria I), maxim 14 cicluri 87

3. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute Saptaminal, 3 saptamini, la 28 de zile(categoria I) Capecitabina 830mg/m 2 x 2 /zi Repeta la 54 saptamini 4. la pacientii cu posibil cancer ereditar Gemcitabina 1000mg/m2 IV ziua 1 si 8 in 30 minute Cisplatin 25 mg/m2 ziua 1 si 8 in 30 minute Se repeta la 21 de zile 8 cicluri sau pina la progresia bolii Chimioterapia regional prin cateter introdus n artera hepatic. Este indicat la pacienii operai cu pancreaticoduodenectomie i la care exist numai metastaze hepatice. Cel mai folosit a fost 5 FUR 125 mg/zi, timp de 4-5 sptmni postoperator. Rata supravieuirii la 5 ani a fost de 39%. Tratamentul durerii. Durerea abdominal este simptomul cel mai frecvent vzut la pacienii cu cancer pancreatic. Tratamentul const din: analgezice nonopioide, analgezice opioide, analgezie spinal i proceduri neurolitice. Caexia pancreatic. Se recomand Megestrol acetat 400-800 mg/zi care poate fi un stimulent eficient al apetitului. Prognostic 1. Stadiul bolii. Supravieuirea medie n funcie de stadiul bolii: o std.I-17 luni, o std.II -10 luni, o std.III -12 luni, o std.IV -6 luni. 2. Invazia ganglionar. Pacienii cu ganglioni limfatici neinvadai au un prognostic mai bun ca cei cu invazie ganglionar. 3. Tumorile mici i bine difereniate au un prognostic bun. 4. Tipul rezeciei. La pacienii la care nu s-a efectuat rezecie supravieuirea la 5 ani a fost 0%, iar la cei care s-a efectuat a fost 24%. 5. La pacienii cu boal nerezecabil factori prognostici favorabili sunt: status de performan bun (ECOG 0,1,2) i absena simptomelor. Supravieuirea pacienilor Supravieuirea la 5 ani a fost de: - 26% la cei cu margini de rezecie negative. - 8% la cei cu margini de rezecie pozitive. - 36% la cei cu ganglioni negativi. - 5% la pacienii cu ganglioni pozitivi Urmrirea pacienilor se face prin examen clinic, teste hepatice, ecografie abdominal, CA19-9(dac a fost crescut la diagnostic) la 3 luni n primii 2 ani i apoi la 6 luni. Radiografia pulmonar i C.T. abdominal se recomand la interval de 12 luni. BIBLIOGRAFIE 1)Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.155-159. 2)Evans D.E., Wolff R.A., Abbruzzese J.L, Cancer of the pancreas, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999,453-475 3)Brower S.T., Benson B.Al., MyersonR.J., Hoff P.M., Pancreatic, neuroendocrine G I, and adrenal cancers, in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW., J., 88

Wagman L.D., (eds)fourth edition, PRR Melvile Ny, 2000, pp227-253 4)Goldberg R.M., Gastrointestinal tract cancers, in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, pp172-217 5)BastidasJ.A., PoenJ.C., NiederhuberJ.E., Pancreas,, in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S.Lichter(eds), second edition, Churchil Livingstone2000, pp1749-1782 6)Evans D.B., Abbruzzese J.L., Willett C.G., Cancer of the pancreas, in Cancer:Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A.Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins2000,1126-1160 7) Haskell C.M., Ramming K.P., Tran M.L, Exocrine Pancreas, in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B.Saunders Company, 2000, pp752-766. 8)Burris H.A.III, et al., Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabina as first line therapy for patients with advanced pancreas cancers: a randomized trial, J.Clin Oncolog.1997;15:2403 9)SafranH., King T., Choy H., et al., Paclitaxel and concurrent radiation for locally advanced pancreatic and gastric cancer: A phase I study, J. Clin. Oncol., 1997;15-901. 10)Philip P.A., Zalupsky M, Vaitkevicins V.K., et al., Phase II study of gemcitabina and cisplatin in advanced or metastatic pancreatic cancer, Proc.ASCO 1999;18:274a 11)Heinemann V., Wilke H., Rosinger K., et al., Gemcitabina and cisplatin in the treatment of advanced and metastatic cancer: final results of a phase II study Proc. ASCO 1999: 18:274a. 12)Colucci G., Ricardi F., Giuliani F., et al., randomized trial of gemcitabine alone

CANCERUL UTERIN
Epidemiologie Este important faptul c neoplasmul endometrului este detectat incipient n cursul evoluiei cu cel puin 75% din cazurile noi limitate la uter la evaluarea clinic. In SUA pentru anul 2009 au fost estimate 42.160 de cazuri noi si 7780 de decese. Cancerul endometrului este cea mai frecventa malignitate ginecologica si justifica 6%din taota cvancerele la femei. Pentru a detecta cancerul uterin, este obligatorie o tehnica care sa poata preleva tesut endometrial. Frotiul Babes papanicolaou nu este un test de siguranta in cancerul endometrial ,desi un studiu retrospectiv a gasit o corelatie puternica intre citologia cervicala pozitiva si boala cu risc crescut ( tumora high-grade, invazie miometriala profunda) ca si un risc crescut de boala ganglionara. n Romnia n 1996 incidena brut a fost de 7,2 la 100.000 de femei iar mortalitatea de 4,9 la 100.000 de femei. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost 13,6 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 3,7 la 100.000 de locuitori. Factori de risc 1. Obezitatea 2. Hipertensiunea arterial 3. Infertilitatea, femeile nulipare 4. Obezitatea 5. Diabetul zaharat 6. Boala ovarian polichistic 7. Istoric familial de cancer Tipuri histopatologice 89

I. Tumori epiteliale: 90% 1). Adenocarcinoame -67% 2). Adenoacantom- 10,3% - evoluie favorabil 3). Carcinom adenoscuamos 12,6% - evoluie agresiv 4). Carcinom cu celule clare <1% - evoluie agresiv 5). Carcinom scuamos - evoluie agresiv 6). Carcinom seros papilar 10% - evoluie agresiv 7). Carcinom endometrioid papilar II. Tumori mezenchimale 5% - leiomiosarcoame III. Tumori mixte 3% - adenosarcoame IV. Tumori secundare 2% - metastaze - extensie direct de la col, ovar, colon Semne i simptome: Scurgeri vaginale anormale, scurgere vaginal la femeile n postmenopauz sau cicluri menstruale abundente, prelungite, mrirea uterului. Diagnostic i stadializare Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Stadiul I 75% Tumor limitat la corpul uterin Stadiul I a (T1a) Tumor limitat la endometru Stadiul I b (T1b) Tumora invadeaz < 1/2 din miometru Stadiul I c (T1c) - Tumora invadeaz > 1/2 din miometru G1: bine difereniat G2: moderat difereniat G3: nedifereniat Stadiul II 11% - Tumora invadeaz corpul i colul uterin dar nu depete uterul Stadiul II a (T2a) Invazia numai a glandelor endocervicale Stadiul II b (T2b) Invazia stromei cervicale Stadiul III - 11%: Tumora se extinde n afara uterului dar nu n afara pelvisului Stadiul III a (T3a) Tumora invadeaz seroasa i/sau anexa sau citologie peritoneal pozitiv Stadiul III b (T3b) Tumora invadeaz vaginul Stadiul III c (T1-3 N1)Metastaze ganglionare pelvine i/sau paraaortice Stadiul IV - 3% - Cancerul se extinde n afara pelvisului sau invadeaz vezica sau mucoasa rectal. Stadiul IVa (T4) - Tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare sau/i intestinale. Stadiul IVb (M1) Metastaze la distan incluznd adenopatii intraabdominale i/sau inghinale. Pentru stadializare se recomand: istoric, examen clinic complet, hemoleucogram, examen sumar urin, uree, creatinin, glicemie, teste hepatice, EKG, radiografia pulmonar, ecografia, urografia, irigografia, CT pelvin i abdominal, MRI laparotomie exploratorie cu toate datele obinute la examenul histopatologic. TRATAMENT Indicaie terapeutic Hiperplazia adenomatoas atipic (boal premalign) 90

La femeile n postmenopauz i perimenopauz se recomand histerectomia. La femeile n premenopauz se recomand terapia progestaional ciclic. Dac dup 3 luni de terapie progestaional persist leziunile premaligne se practica histerectomie. H.T. cu SOB histerectomie total cu salpingo-ooforectomie bilateral Stadiul I Se recomand histerectomie abdominal total cu salpingo-ooforectomie bilateral La pacientele cu factori de risc pentru boal ocult diseminat se practic stadializare chirurgical. Factori de risc pentru boala ocult: - grad histologic G2, G3 - tipuri histologice variante: carcinom papilar seros, carcinom papilar endometrioid, carcinom cu celule clare - G1 cu invazia miometrului > 50% i a colului Stadializarea chirurgical se focalizeaz pe 2 zone: cavitatea peritoneal i ganglionii limfatici retroperitoneali. Const n inspecia atent vizual i palpatorie, cu biopsia zonelor anormale ale peritoneului sau seroaselor. n absena unei diseminri evidente macroscopic se efectueaz biopsii multiple (la ntmplare) peritoneale. Se iau probe citologice i histologice din diafragm. Se nltur o poriune din diafragm. Se efectueaz o limfadenectomie selectiv i sistematic a ganglionilor pelvini i paraaortici. Scopul primar al stadializrii chirurgicale este de a furniza o evaluare exact a extensiei bolii n momentul iniierii tratamentului. Pentru pacientele cu boal limitat la uter stadiul I, fr factori de risc pentru boal ocult (G1, invazia superficial a miometrului) tratamentul recomandat este histerectomia total cu salpingoooforectomie bilateral. Pacientele cu factori de risc prezeni au o inciden a bolii recurente de 25%-40% i necesit terapie adjuvant, postoperatorie. Radioterapia pelvin postoperator se indic la pacientele cu factori de risc pentru recidiv local: a) carcinoamele mucinoase, papilar seroase, papilar endometriale, b) invazia miometrului mai mult de 50% sau invazia stromei cervicale c) invazia limfovascular d) invazia ganglionilor limfatici e) invazia ntregii caviti uterine Doza total de iradiere este de 4050 Gy la ntreg pelvisul. Radioterapie primar Dei tratamentul chirurgical este tratamentul principal al carcinomului endometrial, radioterapia este de asemenea un tratament eficient pentru pacientele cu afeciuni medicale inoperabile sau care au boal nerezecabil. Pentru pacientele cu cancer uterin stadiul I i stadiul II tratate numai cu radioterapie s-au raportat rate de supravieuire de 75%- 85% i rate ale recidivei locale de 10% -20%. La pacientele cu tumori papilar seroase rata de supravieuire a fost de 43% i nu a fost diferit de cea obinut numai prin histerectomie. La pacientele cu tumori cu G1, G2, tumori care nu mresc uterul se recomand tratament numai cu iradiere intracavitar. La pacientele cu tumori ce mresc cavitatea uterin, invazia colului sau G3 se recomand radioterapie pelvin i apoi iradiere intracavitar. Stadiul II a).La pacientele cu stadiul IIa la care nu exist contraindicaie pentru intervenia chirurgical se practic histerectomie radical cu salpingo-ooforectomie bilateral i limfadenectomie pelvin. Dac exist metastaze ganglionare pelvine sau invazie parametrial ocult se practic iradierea ntregului pelvis cu 50 Gy asociat cu brahiterapie la 4-6 sptmni de la operaie. Dac nu exist invazie ganglionar sau parametrial se efectueaz numai iradiere intracavitar 91

datorit riscului de recidiv local. b).La pacientele stadiul IIb (cu extensie cervical extins) care nu sunt candidate pentru histerectomie extensiv se efectueaz radioterapia ntregului pelvis cu 50 Gy. Dac exist invazie mare a colului se adaug i iradiere intracavitar. La 4-6 sptmni de la iradiere se practic histerectomie simpl. Stadiul III. Stadiul IIIa i IIIc n care exist metastaze ovariene sau ganglionare se recomand histerectomie abdominal total, salpingo-ooforectomie bilateral cu limfadenectomie periaortic i pelvin. Se adaug omentectomie atunci cnd exist metastaze intraperitoneale sau anexiale. Dup intervenie la 4-6 sptmni se efectueaz radioterapia ntregului pelvis. n stadiul IIIb prin metastaze vaginale se recomand iradierea extern a ntregului pelvis i iradiere intracavitar pn la o doz total de 7000-8000 cGy n punctul A i 5000-6000 cGy n punctul B. Stadiul IV Tratamentul n acest stadiu are rol paliativ dei unii pacienii cu stadiul IVa (invazia vezicii i a rectului) pot fi vindecai. Stadiul IVa. Se recomand radioterapia ntregului pelvis cu o doz total de 4500-5000 cGy i iradiere intracavitar acolo unde este posibil tehnic. Dup terminarea iradierii acolo unde tehnic este posibil, sngerarea i infecia persist se practic histerectomie total cu salpingooforectomie bilateral. Stadiul IVb. Se recomand iradierea extern a ntregului pelvis cu o doz total de 4500- 5000 cGy. Se asociaz chimioterapie cu ageni hormonali sau ageni citostatici. Acolo unde este tehnic posibil, persist sngerarea sau infecia n pelvis se recomand histerectomie total abdominal cu salpingooforectomie bilateral. Tratamentul cancerului endometrului numai prin Radioterapie Rezultatele postradioterapie sunt mai slabe dect cele dup tratament chirurgical sau tratament combinat radioterapie asociat cu tratament chirurgical. Radioterapia izolat trebuie rezervat pentru pacientele cu risc medical crescut i pentru cele cu tumori pelvine extinse ce nu se pot opera. Supravieuirea la 5 ani a fost pentru stadiul I de 69%, pentru stadiul II de 47% i 18% pentru stadiul III. Chimioterapia i terapia hormonal Este indicat n boala recidivant sau metastatic. a)La pacientele cu G1 i receptori progesteronici pozitivi(+) se recomand terapie hormonal (rat de rspuns 40%) b)La pacientele cu G2, G3 i receptori progesteronici negativi(-) se recomand chimioterapie. Megace (Megestrol acetat) 80-160mg/zi a produs rspunsuri obiective ntre 15-40% la pacientele cu tumori bine difereniate (G1) cu metastaze numai n plmni i cu un interval lung fr semne de boal de la terminarea tratamentul iniial. Majoritatea pacientelor cu boal avansat i recidivat au tumori anaplazice cu absena RE i RP i care nu rspund la terapia hormonal. Chimioterapia Cele mai active droguri sunt cisplatinul, paclitaxelul, doxorubicina i carboplatinul. -tabel nr. 26 Scheme de chimioterapie: 1. Taxol 175 mg/m2 iv n 3 ore ziua 1 Carboplatin AUC 6 iv n 1 ora ziua 1 Se repet la 21 de zile ----------------------------------------------------------------------------2. Cisplatin 50 mg/m2 ziua 1 Doxorubicin 60 mg/m2 ziua 1 92

Se repet la 21 de zile. ----------------------------------------------------------------------------3. Docetaxcel 75mg/m2 iv in 250ml SF Carboplatin AUC 5 iv in 250ml SF Se repeta la 3 saptamini Prognostic 1.Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu ct stadiul este mai avansat cu att supravieuirea este mai mic: std. I - 87%, std. II - 71%, std. III 50%, std. IV 9% 2.Gradul histologic i invazia miometrial. Pe msur ce crete gradul histologic crete riscul invaziei miometriale, al invaziei ganglionare i al metastazelor hematogene. 3.Tipul histologic. Prognosticul este din ce n ce mai nefavorabil n funcie de tipul histologic n urmtoarea ordine: adenoacantom, carcinom adenoscuamos, carcinom cu celule clare i carcinom cu celule mici. 4. Invazia spatiului vascular constituie un factor prognostic nefavorabil. 5. Prezena receptorilor hormonali estrogenicii i progesteronici se asociaz cu un prognostic favorabil 6. Aneuploidia se asociaz cu un risc crescut de recidiv. Supravieuirea la 5 ani este de: 90% pentru stadiul I, 75% pentru stadiul II, 50% pentru stadiul III 10% pentru stadiul IV. Urmrirea. Se recomand examen clinic abdominal i pelvin, examen citologic Papanicolaou la 3 luni n primii 2 ani i la 6 luni n urmtorii 3 ani. Se recomand radiografie pulmonar, CT abdominal anual sau n funcie de simptomatologie. SARCOAMELE UTERINE 2-5% din tumorile uterine iau natere din stroma endometrului i din miometru. -tabel nr. 28 Clasificare histologic Homologe: Leiomiosarcoame evoluie nefavorabil Sarcoame stromale evoluie favorabil Myoz stromal endolimfatic Angiosarcom Fibrosarcom Heterologe: Rabdomiosarcom - evoluie nefavorabil Condrosarcom evoluie nefavorabil Osteosarcom Liposarcom Stadializare Similar cu a carcinomului uterin TRATAMENT Indicaie terapeutic Stadiul I i II Se recomand histerectomie total cu salpingo-ooforectomie bilateral. Se asociaz radioterapia 93

postoperatorie i chimioterapie sistemic datorit numrului crescut de metastaze ganglionare i la distan. Stadiul III Tratament chirurgical de citoreducie a tumorii centrale pentru ameliorarea sngerrii i durerii, fr a se face o citoreducie agresiv datorit riscului sngerrii. Se asociaz radioterapie asociat cu chimioterapie sistemic. Chimioterapia Cele mai active citostatice sunt Cisplatinul, Ifosfamid i Doxorubicin. ----------------------------------------------------Cisplatin 100 mg/m2/zi, i.v ziua 1 Ifosfamid 1,5g/m2/zi, i.v zilele 1-5 Se repet la 21 de zile. -----------------------------------------------------Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua 1 Gemcitabina 800mg/m2 iv, ziua 1 Se repet la 21 de zile. Supravieuirea este: < 50% pentru stadiul I, 10% pentru stadiul II 0% n stadiul III 0% n stadiul IV BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.168-173. 2).Thigen T, Bady M, Alvarez R, et al: oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose response study by the Gynecologic Oncology Group. J.Clin.Oncol.1999,17:1736-1744. 3).Poplin EA, Lin J, Delmore S, Et al: Phose II trial of oral etoposide in recurrent or refractory endometrial carcinoma (SWOG 9212). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17:373a. 4).Mohan DS, et al. Long term antroes of therapeutic pelvic lymphoadenectomy for stage I endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol.1998,70;165. 5).Crosmann WT. Endometrial cancer: incidence, prognostic factors, diagnosis, and treatment. Semin. Oncology 1997:S1-24;140-150. 6).Burke T.W., Gershenson DM, Morris M, et al. Postoperaive adjuvant Cisplatin, doxorubicin, and ciclofosfamide (PAC) Chemoterapy n women with high-risk endometrial carcinoma. Gynecol Oncol.1994;55;47-50. 7).Berman M.L., McHale M.T., Uterus, Gynecologic Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp. 951-965. 8).Barakat R.R., Greven K., Thigpen J.T., Endometrial cancer, Gynecologic Malignancies in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp. 391-410. 9).Benedet J.L., Miller D.M., Gynecologic Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp. 537-562. 10).Byers L.J., Fowler J.M., Twiggs L.B., Uterus in Clinical Oncology, M.D. Abeloff, J.O.Armitagge, A.S. Lichter (eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp.1987-2015. 11).Burke T.W., Eifel P.J., Muggia F.M., Cancers of the Uterine Bod in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg (eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp. 1573-1593. 94

12).Farias-Eisner R.P., Berek J.S., Gynecologic Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A. Casciato, B.B. Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000 pp.238-268.

CANCERUL COLULUI UTERIN

Epidemiologie In SUA pentru 2008 au fost estimate 11.070 de cazuri noi si 3870 de decese. In UE incidenta bruta a cancerului de col este 13,2/100.000 de femei /an iar rata mortalitatii brute este de 5,9/100.000 de femei /an. Cancerul colului uterin reprezint, pentru femeile ntre 20-40 ani a dou cauz de deces prin cancer, dup cancerul snului. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 38,98 la 100.000 de femei, iar mortalitatea de 15,19 la 100.000 de femei, fiind pe locul 2 dup cancerul snului. Factori de risc 1.Comportamentul sexual a)-Primul act sexual la vrst mic. b)-Prima sarcin la vrst mic. c)-Parteneri sexuali multipli. d)-Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive. Paritatea inalta a fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indifferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina(19). Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat 10 ani riscul general a fost de 4,03(20). Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii(21). Femeile care au nceput activitatea sexual nainte de vrsta de 16 ani i femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) i de apariie a cancerului colului uterin. Se recomand examen ginecologic regulat de la debutul activitii sexuale sau de la vrsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul cancerului colului uterin. 2. Infecia cu HPV In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%. In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecia cu virusul papiloma uman (HPV) n special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezint un factor de risc important. Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut istoric pozitiv de fumator(15,16). Unele paciente cu infectie HPV pare sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de sreening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau cresteri precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 95

iar leziunile canceroase de de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18. Dintr-un milion de teste Papanicolaou(Pap) raportate ca leziuni intraepiteliale scuamoase cervicale low grade(LSIL) in SUA, 15% sunt determinate de HPV tip 6 sau tip 11. Aproximativ 50% din leziunile vaginale, vulvare si epiteliale existente(prevalenta) adapostesc HPV tip 6 sau 11. In total 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18.. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particle asemanatoare virusului(VLP-virus like particle care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-SmithKline(Belgia). Deorece VLP sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previne intrarea si infectarea cu HPV a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul produs de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 ai HPV tip 16 si 18 si dintrun adjuvant( saruri de aluminiu si monofosforil lipidul A). Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca pinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP ul HPV tip 6, 11, 16, 18, iar adjuvantul este o sare de aluminu. In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40g per doza, intr-o perioda de 6 luni. Exista acum un vaccin care protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut. La femeile care nu au fost niciodata infectate cu HPV, vaccinul protejeaza impotriva 7 din 10 cazuri de col uterin, este sigur, foarte efficient si are putine efecte secundare. I.Neoplazia intraepitelial cervical (CIN). Se caracterizeaz prin imaturitate celular, dezorganizare celular, anomalii nucleare, activitate mitotic crescut. Gradul neoplaziei este determinat pe baza activitii mitotice, proliferrii celulare imature i atipiei nucleare. Se subclasific n CIN gradul I sau displazie uoar, CIN gradul II sau displazie moderat i CIN gradul III sau displazia sever i carcinomul in situ. CIN poate progresa la cancer invaziv, poate staiona perioade nedefinite sau poate regresa. Regresia spontan apare n CIN I i este rar n CIN II i CIN III. La conferina NCI din 1988 s-a propus sistemul de clasificare Bethesda care cuprinde: a). ASCUS-Atypical squamous cells of undetermined significance b). Leziune intraepitelial scuamoas (SIL) low grade ce include CIN I i atipia citologica asociata infeciei cu virusul papiloma uman. c). Leziune intraepiteliale scuamoase (SIL) high grade ce include CIN II i CIN III si carcinomul in situ d). Carcinomul scuamos invaziv. II Adenocarcinomul in situ (AIS). Glandele endocervicale normale sunt nlocuite prin celule columnare nalte, neregulate, activitate mitotic crescut, dar nu exist invazie stromal. AIS este frecvent multifocal iar conizaia nu constituie o intervenie terapeutic sigur. 20%-50% din femeile cu AIS au CIN. III Carcinomul microinvaziv. Pronfuzimea invaziei trebuie msurat cu un micrometru de la epiteliu pn la cel mai profund punct al invaziei. Leziunile care au invadat < 3mm sunt ncadrate la std.I-A1 i rareori metastazeaz. Leziunile ce au invadat stroma ntre 3-5 mm sunt ncadrate la std.IA2 i metastazez n ganglionii pelvini n 5% - 10%. Termenul de microinvaziv nu se aplic la adenocarcinom, aici existnd numai termenul de AIS sau adenocarcinom invaziv. 96

IV Carcinomul invaziv cu celule scuamoase reprezint 80% - 85% din toate cancerele colului uterin. Are 3 varieti: a) carcinomul scuamos cu celule mari nekeratinizat, este cel mai frecvent b) carcinomul scuamos cu celule mari keratinizat c) carcinomul cu celule mici are prognostic mai prost ca cel cu celule mari d) carcinomul anaplazic cu celule mici prezint secreii neuroendocrine intracelular i are un prognostic prost V. Adenocarcinomul reprezint 15-20% din cancerele colului uterin. VI. Carcinomul adeno scuamos VII. Foarte rar mai pot apare: adenosarcoame, leiomiosarcoame, limfoame, melanom malign VIII.Tumori metastatice de la colon, sn, sau alte sedii, sunt extrem de rare. Ritmul in care un cancer invaziv se dezvolta din CIN deobicei este lenta, masurata in ani si probabil decade(4). Aceasta istorie naturala lunga ofera oportunitate pentru screening de a detecta efectiv acest process in timpul fazei preinvaziva, astfel permitind tratamentul timpuriu si vindecarea. Deoarece multe din aceste leziuni preinvazive(in special LSIL) nu ar progresa niciodata la cancer invaziv(5-7) screeningul urmareste riscul conducerii la tratament a femeilor care nu necesita sa fie tratate. Factorul etiologic principal in dezvoltarea cancerului preinvaziv si invaziv este infectia cu tipuri specifice de HPV care este transmisa prin contact sexual. Astfel femeile inactive sexual rareori dezvolta cancer cervical, in timp ce femeile active sexual de la o varsta timpurie cu parteneri sexuali multipli, au un risc foarte crescut. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV(8-11). Multe femei cu infectie HPV totusi niciodata nu dezvolta cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara darn u suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv(12). Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta (pentru albe mortalitatea maxima este intre 45 si 70 ani) prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printer femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau mai rau.Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv(4,7,13). Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invasive sunt gradte histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este u n diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat(1). CIn 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil. CIN 3 este prin urmare un punct final mai riguros pentru trialurile clinice. 3. Fumatul poate fi asociat cu un risc crescut de cancerul scuamos al colului uterin(1,16,17). Riscul creste cu durata si intensitatea fumatului. Studii case-control ale femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare(17,18). Exist studii care arat i contrariul. 4. Dieta Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col , dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare Semne i simptome: n stadiul incipient este asimptomatic; apoi apar scurgere vaginal, sngerare vaginal n postmenopauz, sngerare postcoit. Screening se face prin examenul citologic Babes Papanicolaou care este un test screening i nu test diagnostic. Colegiul American al obstetricienilor i ginecologilor (ACOG) i Societatea American de Cancer recomand: la femeile care sunt sexual active sau au mplinit vrsta de 18 ani trebuiesc efectuate anual examenul clinic pelvin i examenul citologic. Dac 3 ani la rnd examenul 97

este normal, testul citologic Papanicolaou poate fi efectuat mai rar (la 3 ani). Atat incidenta cat si mortalitatea prin cancer al colului uterin au scazut dramatic in populatiile in care s-a introducs programele screening bine conduse. Reducerile in incidenta si mortalitatea prin cancer al colului uterin au fost proportionale cu intensitatea screeningului. Riscul de aparitie a cancerului de col uterin a fost de 3-10 ori mai mare la femeile care nu au facut screening. In present US Food and Drug Administration(FDA) a aprobat testul Hybrid Capture 2(HC2) pentru depistarea DNA HPV, desemnt sa depisteze cele 13 tipuri de HPV carcinogene. HC2 este aprobat pentru utilizare in 2 contexte:1). ca un test secundar(triaj) dupa un rezultat citologic echivoc de celule scuamoase atipice cu semnificatie nedeterminata(ASCUS) si 2). pentru screening primar in conjunctie cu citologia cervicala pentru femeile de 30 ani si peste aceasta varsta. Femeile care sunt negative prin citologie si test HPV au un risc extrem de scazut pentru CIN 2 sau CIN 3 si prin urmare trebuie sa li se faca screening mai rar. Screeningul mai frecvent deodata la 3 ani nu amelioreaza smnificativ sensibilitatea dar creste costurile si supratratamentul. Diagnostic i stadializare. Cancerul colului uterin este singura neoplazie din sfera ginecologic care este nc stadializat numai clinic. Pentru diagnostic i stadializare se recomand: istoric, examen clinic, examenul genital i tueu rectal, hemoleucograma complet, teste hepatice, teste renale, radiografie pulmonar, urografie, irigografie, cistoscopie, sigmoidoscopie, echografie abdominal, scintigrafie osoas, CT pelvin, MRI. Diagnosticul este confirmat histopatologic. Erori frecvente in diagnosticul si managementul malignitatilor ginecologice 1. Neefectuarea unui istoric si examen fizic complet 2. Supraaprecierea examinarilor paraclinice si subaprecierea suspiciunii clinice si datelor clinice 3. Neefectuarea unui examen pelvin ca parte a unei examinari initiale. 4. Absenta celulelor endocervicale pe frotiul Pap poate indica ca nu s-a recoltat proba din jonctiunea scuamocolumnara(unde iau nastere cancerele colului uterin) si i nu este un frotiu adecvat, prin urmare trebuie repetat. 5. Leziunile vizibile de pe col trebuie biopsiate sau trimise pentru colposcopie urgent. Testul Pap nu este un test diagnostic bun pentru cancerele invazive deorece singerarea si inflamatia pot impidica patologul sa citeasca frotiul. 6. Scurgerile si sangerarea anormala vaginala necesita ca pacienta sa fie examinata pelvin. Multe paciente trimise cu diagnosticul de cancer al colului uterin nu au efectuat examen pelvin deorece s-a presupus ca simptomatlogia s-ar datora unei infectii sau menstruatii anormale. Diagnostic diferential 1. Cancer de endometru 2. Melanom primar sau metastatic 3. Tumori epiteliale sau non-epiteliale ale ovarului. Stadializare FIGO;TNM Tx : Tumora primara nu poate fi evaluata T0 : Nu exista dovada unei tumori primare Stadiul 0 (Tis) - Carcinom in situ, carcinom intraepitelial, carcinom preinvaziv Stadiul I - Carcinomul este strict limitat la col (extensia la corpul uterin nu trebuie luat n considerare) Stadiul IA - Cancerul invaziv este identificat numai microscopic. Toate leziunile macroscopice chiar cu invazie suprficiala sunt stadializate IB Invazia stromal nu este mai profund de 5 mm i mai larg de 7mm. Stadiul IA1(T1a1NoMo) -Invazia msurat a stromei nu este mai profund de 3 mm i mai larg de 7 mm. Stadiul IA2 (T1a2NoMo) Invazia msurat a stromei depeste n profunzime 3 mm dar este mai mic de 5 mm i nu este mai larg de 7 mm. 98

Stadiul I B - Leziune clinic limitat la col sau leziuni microscopice mai mari ca IA2 Stadiul I B1(T1b1NoMo) - Leziunea clinic nu este mai mare de 4 cm in diametrul cel mai mare Stadiul I B2 (T1b2NoMo) - Leziunea clinic este mai mare de 4 cm in diametrul cel mai mare Stadiul II Carcinomul se extinde n afara colului dar nu se extinde la pereii pelvini sau 1/3 inferioara a vaginului. Carcinomul invadeaz vaginul n 2/3 superioare. Stadiul IIA (T2aNoMo)- Invazia vaginului n 2/3 superioar; nu exist invazie evident a parametrilor. Stadiul IIB (T2bNoMo)- Invazia parametrial evident Stadiul III Carcinomul s-a extins la peretele pelvin. La examenul rectal nu exist spaiu liber ntre tumor i peretele pelvin. Tumora invadeaz 1/3 inferioar a vaginului.Toate cazurile de hidronefroz sau rinichi nefuncional se includ dac nu exist alte cauze. Stadiul IIIA (T3aNoMo) Nu exist extensie la peretele pelvin. Tumora invadeaz 1/3 inferioar a vaginului Stadiul IIIB T3bNoMo Extensie la peretele pelvin i/sau T1-3 N1Mo hidronefroza sau rinichi nefuncional Stadiul IV Carcinomul a depit peretele pelvin sau a invadat clinic mucoasa vezicii sau a rectului. Edemul bulos nu permite alocarea la stadiul IV. Stadiul IVA (T4a oriceN Mo) extensia la organele adiacente:mucoasa vezicii urinare, rectale. Stadiul IVB(oriceT oriceN M1) extensia la organele la distan. TRATAMENT Indicaie terapeutic Boala preinvaziv(Stadiul 0) a).Se recomand criochirurgia, terapia cu laser sau electroexcizia dac: -ntreaga zon de transformare a fost vizualizat colposcopic -biopsiile dirijate sunt concordante cu rezultatele testului Papanicolaou. -chiuretajul endocervical este negativ -nu exist suspiciune de invazie ocult la examenul citologic sau colposcopic. Recidivele apar la 10-15%. b). Conizaia se recomand atunci cnd nu se ntrunesc aceste criterii. Rata de vindecare este mai mare de 90%. Urmrirea se face prin test Papanicolaou i chiuretajul endocervical la 3 luni timp de 1 an i apoi anual. Stadiul I A (I A1 i I A2) Tratamentul standard este cel chirurgical. Stadiul I A1 Se recomand histerectomie simpla sau extrafasciala. In cazul invaziei spatiului limfovascular se recomanda histerectomie radicala modificata asociata cu limfadenect5omie pelvina. La pacientele cu invazie ganglionara pelvina se recomanda asocierea chimioradioterapiei concomitente. La pacientele care doresc copii se indic conizaia. n acest caz marginile conizaiei trebuie s fie libere de boal invaziv sau preinvaziv. Urmrirea acestor paciente este intensiv cu test Papanicolaou, colposcopie i chiuretaj endocervical la 3 luni timp de 1 an. Stadiul I A2 Se recomand histerectomie radical modificat cu limfadenectomie pelvin bilateral deoarece riscul metastazelor ganglionare pelvine este de 5-8%. Rata de vindecare depete 95%. La pacientele care au probleme medicale serioase sau contraindicaii pentru tratamentul chirurgical i stadiul IA2 se pot trata prin radioterapie intracavitar si radioterapie externa pelvina(doza totala in punctul A=70-80Gy) cu rat de vindecare de 100% pentru cancerul in situ i 96% pentru stadiul IA. Stadiul I B (I B1 i I B2) i IIA Metastazele ganglionare pelvine apar la 15%-25% din pacientele cu stadiul I B dar mai frecvent n stadiul I B2 ca n stadiul I B1. Tratamentul optim este histerectomia radical i limfadenectomie pelvin bilateral plus biopsia ganglionilor paraaortici. Prin operaie se nltur colul, corpul uterin, esutul paracervical i paravaginal, superioar a vaginului i excizia ganglionilor limfatici iliaci comuni, externi i interni. 99

Un avantaj al operaiei este prezervarea ovarelor la persoanele tinere. Dac la examenul histopatologic al piesei operatorii exist factori de risc ca: tumor n sau lng marginea chirurgical, metastaze ganglionare pelvine, invazia limfovascular, tumor mai mare de 5 cm diametru atunci va trebuie s se asocieze chimioradioterapie concomitenta extern i intracavitar la tratamentul chirurgical. Radioterapia primar plus chimioterapie pe baza de cisplatin poate fi utilizat cu anse egale de vindecare. La pacientele n vrst cu probleme medicale coexistente care cresc riscul complicaiilor intraoperatorii sau postoperatorii cu tumori mai mari de 5 cm se recomand Radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin. Tratamentul const din iradierea ntregului pelvis asociat cu brahiterapia intracavitar a uterului, canalului endocervical i fornixului vaginal. Radioterapia pelvin asigur iradierea omogen a ntregului pelvis doza total fiind de 4500-5500 cGy n doz zilnic de 150-200cGy, 5 zile/sptmn. La terminarea tratamentului tumora primete 7500-8500 cGy, iar pelvisul 5500-6500 cGy. Brahiterapia trateaz poriunea central a tumorii. Secvena celor 2 modaliti terapeutice este dat de volumul tumoral i calibrul vaginului. Radioterapia asociat cu tratamentul chirurgical se recomand la pacientele cu tumori n butoia, mai mari de 6 cm n diametru i n caz de extensie endometrial a tumorii(IB2 si IIA >4 cm). La aceste cazuri se recomand radioterapia extern plus brahiterapie iar la 6-10 sptmni se intervine chirurgical, efectundu-se histerectomie extrafascial. Stadiul II B i III. Radioterapia este tratamentul preferat deoarece prin tratament chirurgical nu se pot obine margini de rezecie adecvate. Pacientele trebuiesc tratate cu Radioterapie n doz maxim (8500 cGy) eliberat att extern ct i prin brahiterapie. Chimioterapia concomitent cu Cisplatin i 5 FUR a redus riscul de deces cu 20-40% si se asociaza obligatoriu la tratamentul radioterapic. Stadiul IV i boala recidivant. Pentru tumorile extinse la rect sau vezic se recomand radioterapie agresiv urmat uneori de intervenie chirurgical. Exenteraia pelvin trebuie considerat dac la 3 luni de la terminarea radioterapiei persist boal central i dac tumora nu este fixat la peretele pelvin. La pacientele cu boal recidivant sau tumor fixat la peretele pelvin care nu sunt adecvate pentru tratament chirurgical se recomand radioterapie interstiial cu implantare de I125. Radioterapia paliativ este indicat n metastazele ganglionare, pulmonare i osoase. Doza de iradiere este de 30 Gy n 10 fraciuni. Carcinomul recidivant 1. Recidiv dup tratament chirurgical. Poate fi recidiv central (la nivelul vaginului) sau recidiv la peretele pelvin. Prognosticul este mai bun pentru pacientele cu recidiv central. Tratamentul recomandat este radioterapia extern agresiv. Rata supravieuirii la 5 ani este ntre 20-40%. 2. Recidiv dup iradiere definitiv. n funcie de extensia bolii se recomand histerectomie anterioar, exenteraie anterioar sau exenteraie pelvin total. Invazia peretelui pelvin constituie o contraindicaie pentru exenteraie. Edemul unilateral al piciorului, dureri de tip sciatic i obstrucia ureteral indic invazia tumoral a peretelui pelvin i boal nerezecabil. Carcinom al colului uterin gsit la examen histopatologic dup histerectomie simpl. La pacienii tratai prin histerectomie simpl i la care se gsete carcinom invaziv se recomand: a) Dac la examenul histopatologic se constat carcinom microinvaziv (I A) nu se recomand tratament suplimentar. b) Dac se constat carcinom invaziv (I B) cu margini libere de tumor se recomand iradiere pelvin cu o doz total de 5000 c Gy la 6 sptmni de la operaie c) Dac se gsete boal microscopic sau macroscopic extins la marginile de rezecie se recomand iradierea ntregului pelvis plus brahiterapie intravaginal. Tratamentul se ncepe la cel mult 6 sptmni dup efectuarea histerectomiei. Chimioterapia este indicat concomitent cu radioterapia pentru stadiul IB, II b, III i IV a i ca tratament paliativ pentru boal recidivant i metastaze la distan. 100

1) Cisplatin 50-75 mg/m2/zi i.v. ziua 1, Se repet la 21 de zile 2) Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Taxol 175 mg/ m2/zi i.v. ziua 1 Se repet la 3 sptmni -------------------------------------------------------------------------------3) Carboplatin AUC 5 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Paclitaxel 175 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Se repet la 28 zile. -------------------------------------------------------------------------------. 4) Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4 Gemcitabina 1000 mg/m2/zi iv. zilele 1 si 8 Se repet la 28 de zile. Evolutie Diseminarea tumorii se face prin: 1. Extensie directa la tesuturile locale: vagin, tesut paracervical si paravaginal, parametre, vezica urinara si rect. 2. Extensia pe cale limfatica in ganglionii iliaci externi, hipogastrici, ganglionii iliaci comuni si paraaortici. 3. Diseminarea pe cale sanguina: metastaze osoase, pulmonare, hepatice, cerebrale. Complicatii 1. Hemoragii 2. Metastaze pulmonare si hepatice 3. Insuficenta renala prin obstructia bilaterala a ureterelor 4. Ocluzie intestinala prin carcinomatoza peritoneala 5. Edem si tromboflebita a membrelor inferioare datorita compresiunii tumorale pelvine. 6. Dureri osoase si pelvine datorita invaziei tumorale. Prognostic Factorii prognostici: 1.Stadiul clinic este indicatorul prognostic cel mai important. Cu ct stadiul este mai avansat cu att supravieuirea este mai mic: stadiul 0- 100%, stadiul I - 80%, stadiul II - 60%, stadiul III - 30%, stadiul IV-5% 2.Invazia ganglionilor limfatici are un prognostic nefavorabil. Cu ct numrul ganglionilor invadai este mai mare cu att supravieuirea este mai mic. Nr. Ggl. pelvini invadai Supravieuire la 5 ani 1 ggl. 62% 2 ggl. 36% 3-4 ggl. 20% 5 ggl. 0% 3.Mrimea tumoral. n cadrul aceluiai stadiu cu ct tumora este mai mare cu att riscul recidivelor locale este mai mare. Pentru stadiul I B i IIA Mrimea tumoral(cm). Riscul de recidiv la 10 ani 2 cm 5% 2,1- 5 cm 15% > 5 cm 35% 101

4.Markerii histologici. Carcinomul scuamos cu celule mici are un prognostic nefavorabil. Tumorile slab difereniate au un prognostic grav. Marginile vaginale pozitive, parametre pozitive i extensia la endometru sunt factori prognostici nefavorabili. 5.Statusul de performan ECOG 3,4 i anemia sunt factori prognostici nefavorabili. Supravieuirea la 5 ani Stadiul Supravieuirea la 5 ani Stage I Stage II Stage III Stage IV 85% 55-60% 25-30% 5-10%

Urmrirea se face prin examen clinic, ginecologic, examen citologic Babe Papanicolaou la 3 luni n primii 2 ani, la 6 luni n urmtorii 3 ani i apoi anual. Radiografie toraco-pulmonara trebuie efctuata anual. Analizele biochimice si hemoleucograma efectuate bianual sunt optionale. Examinri radioimagistice (TAC/MRI) se recomand la pacientele cu boala persistenta sau recidivanta. Biopsia se recomand n funcie de simptomatologie, urmata de terapia de salvare in cazuri selectate de recidiva tumorala. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.163-167. 2).Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al: Cisplatin, Radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage I B cervical carcinoma. N. Engl. J.M. 1999,340: 1154-1161. 3).Landoni F, Manco A, Colombo A, et al: Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stagy I B-IIA cervical cancer. Lancet 1997,350;535. 4).Rase P, Bundy B, Watkins E, et al: Concurrent Cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.N.Engl.J.Med.1999,340;1144-1153. 5).Thomas G, Dembo A, Ackerman I, et al: A randomized trial of standard VS partially hyperfractionated radiation with or without concurrent 5-fluorouracil n locally advanced cervical cancer.Gynecol.Oncol.1998,69:137-145. 6).Verschraegen CF, LevyT, Llerena E, et al: Phase II study of CPT-11 (irinotecan) in refractory squamous cell carcinoma of the cervix.J.Clin.Oncol.1997,15;625-631. 7).Berman M.L., McHale M.T., Gynecologic Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp 932-950. 8). Chi D.S., Lanciano M., Kudelka A.P., Gynecologic Malignancies in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp.361-430. 9).Benedet J.L., Miller D.M., Gynecologic Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp.537-562. 10).Elkas J.C., Farias-Eisner R., Berek J.S., Cervix, Vulva, and Vagina in Clinical Oncology, M.D. Abeloff, J.O. Armitagge, A.S. Lichter (eds), second edition, Churchil Livingstone2000 pp. 19461986. 11).Eifel P.J., Berek J.S., Thigpen J.T., Cancer of the Cervix, Vagina, and Vulva in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg (eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp.1526-1572. 12). Farias-Eisner R.P., Berek J.S., Gynecologic Cancers in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A. Casciato, B.B. Lowitz, (eds), Lippincott Williams & Wilkins, 2000 pp. 238-268. 13. Schiffman MH, Bauer HM, Hoover RN, et al.: Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 85 (12): 102

958-64, 1993. 14. Brisson J, Morin C, Fortier M, et al.: Risk factors for cervical intraepithelial neoplasia: differences between low- and high-grade lesions. Am J Epidemiol 140 (8): 700-10, 1994. 15. Brinton LA: Epidemiology of cervical cancer--overview. IARC Sci Publ (119): 3-23, 1992. Brock KE, MacLennan R, Brinton LA, et al.: Smoking and infectious agents and risk of in situ cervical cancer in Sydney, Australia. Cancer Res 49 (17): 4925-8, 1989. 16. Ho GY, Kadish AS, Burk RD, et al.: HPV 16 and cigarette smoking as risk factors for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia. Int J Cancer 78 (3): 281-5, 1998. 17. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer.: Cervical carcinoma and reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer 119 (5): 1108-24, 2006. 18. Moreno V, Bosch FX, Muoz N, et al.: Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 359 (9312): 1085-92, 2002. 19. Appleby P, Beral V, Berrington de Gonzlez A, et al.: Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 370 (9599): 1609-21, 2007. 20. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, et al.: Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 91 (3): 252-8, 1999. 21. Nasiell K, Roger V, Nasiell M: Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 67 (5): 665-9, 1986. 22. Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ: Biologic course of cervical human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 69 (2): 160-2, 1987 23. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, et al.: Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 92 (4 Pt 2): 727-35, 1998. 24. Bosch FX, Manos MM, Muoz N, et al.: Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87 (11): 796-802, 1995 25. Wallin KL, Wiklund F, Angstrm T, et al.: Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N Engl J Med 341 (22): 1633-8, 1999. 26 .Alani RM, Mnger K: Human papillomaviruses and associated malignancies. J Clin Oncol 16 (1): 330-7, 199827. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189 (1): 12-9, 1999 28.Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al.: Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 338 (7): 423-8, 1998. 29.Arends MJ, Buckley CH, Wells M: Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 51 (2): 96-103, 1998

CANCERUL OVARIAN
Epidemiologie Cancerul ovarian reprezint 4% din toate cancerele diagnosticate i determin 5% din toate decesele prin cancer. Nu exist nici o ameliorare n supravieuire n ultimii 30 de ani deoarece 65%-70% din toate cazurile sunt diagnosticate n stadiul III i IV de boal. Cancerul ovarian este a sasea cauza de cancer la femeile din Europa(5% din toate cazurile de cancer) In Europa se estimeaza ca anual sunt diagnosticate 61.000 de cazuri 39.000 de decese pin cancer ovarian. Riscul tumorilor epiteliale ovariene creste cu varsta, majoritatea aparind la femeile in peri sau postmenopauza.Tumorile de origine germinala sau embrionica sunt mai frecvente la femeile tinere. Mortalitatea generala a crescut timp de mai multi ani dar apoi s-a oprit la sfarsitul anilor 1980. Incidenta bruta in UE este de 18/100.000 de femei pe an si mortalitatea de 1212/100.000 de femei pe 103

an. Varsta medie la diagnostic este de 63 de ani. Incidenta creste cu varsta si atinge un peak in decada a 8 a. Pentru cancerul ovarian supravietuirea este in general scazuta. In Europa supravietuirea relativa a fost de 66%, 45% si 37% la 1, 3 si respectiv 5 ani de la stabilirea diagnosticului. Supravituirea la 5 ani excelenta a fost raportata pentru tumorile germinale la fetite(92%) si la adolescente si femeile tinere(95%). n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 14,18 la 100.000 de locuitori iar mortalitatea de 7.33 la 100.000 de locuitori. Factori de risc 1. Varsta: Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta. Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a . Cu exceptia formelor ereditare de boala cancerul ovarian epitelial este necunoscut inainte de 4 de ani. 2. Caraceristici genetice: aproximativ 5%-10% din cancerele epiteliale ovariene rezulta dintr-o predispozitie ereditara si au fost identificate tri paternuri distincte: a). Sindromul cancerului ovarian specific de sediu(10%-15%) din toate cazurile. Factorul de risc cel mai important pentru cancerul ovarian este un istoric familial de cancer ovarian la rudele de gradul I(mama, fiica sau sora). Aceste femei au 4%-7% sansa pe viata de a dezvolta cancer ovarian epitelial pina la varsta de 70 de ani cu un risc relativ de 3,1. Cel mai mare risc apare la femeile cu 2 sau 3 rude de gradul I cu cancer ovarian epitelial(Stratton 1998). La majotitatea familiilor afectate s-au gasit mutatii ale genei BRCA1. b). Sindromul cancerului san-ovar Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne. Sindromul ereditar s-ar datora mutatiei cromozomiale 17q 12-21 de pe gena BRCA1(81% din cazuri) si mai putin mutatiei cromozomului 13q de pe gena BRCA2. Modul de transmitere este autosomal dominant cu penetranta variabila, ceea ce implica ca o singura alela mutanta este suficienta pentru a promova cancerul de san sau de ovar si fiecare copil are 50% sanse de a mosteni o alela mutanta. La aceste familii riscul de cancer de san este de 35%-85% si pentru cancerul ovarian de 15%-60%. c. Sindromul Lynch II sau Sindromul cancerului colorectal nonpolipoid ereditar.(HNPCC) In HNPCC riscul crescut pentru cancer ovarian este asociat cu un exces de cancere colorectale si endometriale(Lynch 1998). Acest sindrom s-ar datora unui defect mostenit in una din cele patru gene de reparare neadecvata al ADN(hMSH2, hPMS1, hMLH1, hPMS2). Riscul pentru cancer ovarian a fost 12% si pentru cancer colorectal de 80%. Ooforectomia profilactica Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica. Beneficiul potential al testarii genetice pentru mutatii BRCA includ identificarea femeilor cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian si cancer al sanului, permite maximizarea masurilor de supraveghere pentru detectare incipienta a bolii, posibilitatea de a oferii profilaxie chirurgicala introducerea interventiilor farmacologice si a stilului de viata. In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit. Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila. Numeroase rapoarte au descris aparitia cancerului peritoneal primitiv, similar cancerului ovarian la 1,8%-10,7% din pacientele care au suferit ooforectomie profilactica. Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal. Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice. 3. Caracteristici hormonale Utilizarea de hormoni exogeni pentru simtomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de 104

contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian. Exdcesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian. 4. Caracteristici de mediu Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian. Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian. Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana. La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in sopecial pentru tumorile mucinoase. Screening Screeningul in cancerul ovarian nu a dovedit ca reduce mortalitatea in populatia generala si nu este in prezent recomandat. Statistic prevalenta scazuta a cancerului ovarian in populatia generala(0,04%) face aproape imposibil screeningul eficient. S-ar recomanda screenigul femeilor cu risc crescut pentru cancer ovarian( sindromul cancerului ovarian ereditar). Atunci cand se face consta in :examen pelvin, ecografie transvaginala si Ca 125 annual. 1. 1. 2. 3. 4. 5. 6. I. Tumorile epiteliale 85-90% (toate pot fi benigne, borderline, maligne) Chistadenocarcinom seros 75%-80% Chistadenocarcinom mucinos 10% Carcinomul endometrioid 10% Carcinomul cu celule clare (mezonefromul (<1%)) Tumori Brenner < 1% (cu celule tranziionale) Carcinomul nedifereniat < 1% Tumori epiteliale mixte

II. Tumorile celulare germinale 10% 1. Disgerminom (secret LDH) HCG)2. Teratoame (nu secret AFP i teratoame imature teratoame mature monodermale i nalt specializate o struma ovarii o carcinoid o struma ovarii i carcinoid 3. Tumorile sinusului endodermal (secret AFP) HCG)4. Carcinomul embrional (secret AFP i 5. Poliembriomul HCG)6. Coriocarcinomul (secret 7. Forme mixte III. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale 8% 1. Tumorile celulelor stromale Sunt tumori: borderline, rar maligne, produc estrogeni 2. Tumora celulelor Sertoli-Leydig Sunt tumori cu malignitate joas (borderline), rar maligne, secret androgeni. 3. Tumorile celulare steroide 4. Gynandroblastoame 5. Sarcom mezodermal mixt IV. Tumori metastatice 5-6% metastaze de la alte organe. 1. Metastaze de la tumori genitale carcinom tubar carcinom al colului uterin carcinom corp uterin 2. Metastaze de la tumori ale snului 105

3. Tumorile Krukenberg iau natere n stroma ovarian i au caracteristic celule n inel cu pecete, bogate n mucin; sunt bilaterale. Tumora de origine este stomacul i rar colonul, snul, tractul biliar 4. Metastaze ovariene de la un adenocarcinom colonic 5. Carcinoidul intestinal poate metastaza la ovar 6. Leucemile i limfoamele afecteaz bilateral ovarele Tumorile epiteliale ovariene pot fi benigne, cu malignitate joas (borderline) i maligne (invazive). Tumorile epiteliale cu malignitate joas (borderline) au un prognostic foarte bun comparativ cu tumorile maligne (invazive), apar predominent la femeile n premenopauz, tind s rmn limitate la ovar. Histologic ele nu au invazie stromal. Tumorile epiteliale maligne se caracterizeaz histologic printr-un patern de cretere infiltrativ, dezorganizat, cu invazie stromal. Gradul histologic (gradingul) este un factor prognostic independent la tumorile epiteliale. G1- tumori epiteliale maligne bine difereniate G2- tumori epiteliale maligne moderat difereniate G3- tumori epiteliale maligne slab difereniate Markeri tumorali CA 125 are valorile normale < 35U/ml. Este secretat de tumorile epiteliale fiind markerul tumoral standard n evaluarea unei mase tumorale pelvine. La femeile n postmenopauz cu tumori pelvine i valori crescute ale CA-125 se recomand laparotomie. La femeile n premenopauz valorile CA 125 trebuie s depeasc 65-200U/ml pentru a diferenia un chist benign de un chist malign. n chistele ovariene funcionale nivelul CA-125 este stabil sau scade n timp ce n chistele maligne valorile CA125 cresc pe perioada urmririi. Nivelul CA125 este crescut la 80% din femeile cu cancer ovarian avansat. Este util atunci cnd a fost crescut preoperator iar evaluarea postoperatorie confirm sau nu eficiena terapiei. CA125 este exprimat de multe tumori epiteliale ovariene. Niveluri crescute de CA125 au fost observate mai frecvent la femeile cu carcinom ovarian (82%) decat la femeile din populatia generala (1%), femeile cu boli benigne (6%) sau femeile cu cancere nonginecologice (28,5%). Nivelurile CA125 sunt crescute la 23%-50% din cazuri cu stadiul I si in 90% din pacientele cu stadiul II. Un nivel crescut al CA125 poate confirma o suspiciune de cancer ovarian la o femeie in postmenopauza in special in prezenta unei mase pelvine. Un nivel normal al CA125 nu poate fi luat ca o garantie impotriva malignitatii, deorece pina la 25% din cancerele ovariene au markeri tumorali negativi (Mann 1988). In plus la femeile in premenopauza multe afectiuni ginecologice sunt cunoscute ca se asociaza cu niveluri crescute ale CA125. Exemple includ leiomioamele uterine, endometrioza si sarcina si toate pot fi additional associate cu masa pelvina anormala. Boala hepatica si pulmonara si alte malignitati pot deasemenea determina cresteri ale CA125 limitind in plus utilizarea lui ca un mijloc diagnostic primar. Recent determinarea sanguina a acidului lisophosfatidic (LPA), care poseda activitati similare factorului mitogenic si de crestere a fost studiat la pacientele cu cancer ovarian. AFP este secretat de tumora sinusului endodermal i carcinomul embrional HCG este secretat de carcinomul embrional i coriocarcinom. Ele sunt utile n recunoaterea preoperatorie a tumorilor celulelor germinale care le secret. Urmrirea nivelului AFP i HCG este eficient n aprecierea eficacitii tratamentului chiar i atunci cnd nu au fost crescute preoperator. LDH i fosfataza alcalin placentar sunt produse de disgerminoame i pot fi utile pentru monitorizarea bolii. Semne i simptome: Cancerul ovarian nu produce multe simptome in stadiile incipiente. Acesta este motivul pentru care 75-80% din cazuri se depisteaza in stadii avansate. Majoritatea pacientelor prezinta simptome cu 6-12 luni inaintea depistarii cancerului ovarian. Simptomele care apar in stadiile tardive se datoresc 106

presiunii intraabdominale a tumorii care creste. Nu se cunoaste ce procent din cancerul ovarian in stadii incipiente produce simptome. Se stie ca 90% din pacientele cu cancer ovarian in stadiul I se prezinta la medic cu simptome inainte de a fi diagnosticate. Aproape jumatate din cazuri prezinta simptome cu cel putin 3 luni inainte de a fi depistate iar 11% prezinta simptome cu mai mult de 1 an. Simptomele cele mai frecvente sunt nespecifice si pot fi determinate de o serie de alte boli necanceroase. Numai 20% din pacientele cu cancer ovarian sunt diagnosticate intr-un stadiu incipient cind boala este curabila. 89% din femeile cu cancer ovarian incipient si 97% din pacientele cu cancer ovarian avansat au simptome cu 6-12 luni inaintea stabilirii diagnosticului Totusi daca o femeie prezinta brusc unul din urmatoarele simptome, si daca acestea persista mai mult de 2-3 saptamini, atunci se impune un examen clinic ginecologic si explorari paraclinice in scopul depistarii unui eventual cancer ovarian. Cele mai frecvent simtome sunt: - Balonare abdominala, hainele devin strimte - Durere abdominala sau pelvina, presiune abdominala, senzatia de ghiftuit. - Simtome gastrointestinale (eructatii-rigaieli, indigestie, greturi, modificari ale tranzitului intestinal, constipatie sau diaree). - Scurgere sau singerare vaginala - Tulburari urinare: mictiune iminenta, arsuri la urinat - Oboseala si sau febra - Durere sau singerare in timpul actului sexual - Durere lombara - Dispnee(dificultate in respiratie) Pentru aceste cazuri se recomanda examen clinic pelvin si rectal, ultrasonografie transvaginala si markerul tumoral CA -125. Testul CA 125 poate omite jumatate din pacientele cu cancer ovarian, iar jumatate din teste sunt fals pozitive. Cancerul ovarian nu produce simptome specifice. In stadiul incipient pacienta acuza urinare frecventa sau constipatie si ocazional distensie abdominala inferioara, presiune si durere. Cancerul ovarian se poate prezenta ca o urgenta chirurgicala secundar torsiunii sau rupturii tumorii ovariene. In boala avansata pacientele se prezinta cu simtome legate de ascita, invazia intestinului si a epiplonului incluzind distensie abdominala, tensiune abdominala, constipatie, greturi sau satietate timpurie. Cel mai important semn este prezenta masei pelvine la examenul rectovaginal. O masa pelvina fixata, neregulata, solida, este inalt sugestiva de malignitate ovariana. Diagnosticul de masa pelvina necesita in cele din urma o lapararatomie exploratorie. Evaluarea preoperatorie trebuie sa includa examen hematologic si biochimic, radiografie pulmonara, ecografie transvaginala si CA 125. Pacientele cu ascita si fara masa pelvina trebuie sa efectueze un CT sau RMN pelvi-abdominal pentru a exclude o tumora hepatica sau pancreatica. Colonoscopia si radiografia gastrica sunt indicate daca pacienta prezinta anemie severa si scadere ponderala sau daca exista semne clinice de obstructie intestinala. Cand se suspecteaza cancer ovarian se recomanda o examinare pelvina. Daca masa anexiala palpabila este detectata la femeile in postmenopauza se recomanda laparotomie exploratorie. La femeile in premenopauza se recomanda o perioada de observatie numai daca masa anexiala nu este clinic suspecta (mobila, in majoritate chistica, leziunea este unilaterala si mai mica de 8 cm. In general observatia nu trebuie sa dureze mai mult de 2 luni, in care perioada se utilizeaza supresie hormonala. Daca masa tumorala nu regreseaza sau daca creste in dimensiuni trebuie efctuata laparotomia exploratorie. In lume riscul pe viata al femeilor pentru cancerul ovasrian este de 1 din 70. In SUA acest risc este de 1 din 55. Categoria TNM Std.FIGO Tx - Tumora primar nu poate fi evaluat 107

T0 - Nu exist seme de tumor primar T1 I Ta1 IA Tumora este limitat la un ovar, capsula intact. Nu exist tumor pe suprafaa ovarului. Nu exist celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal T1b IB Tumora este limitat la ambele ovare, capsulele intacte, fr tumor pe suprafaa ovarian. Nu exist celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal. T1c IC Tumora este limitat la unul sau ambele ovare cu una din urmtoarele: capsula rupt, tumor pe suprafaa ovarian, celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal. T2 II Tumora afecteaz unul sau ambele ovare cu extensie pelvin si/sau implante T2a IIA Extensie i/sau implantare pe uter i/sau trompe. Fr celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal T2b II B Extensie la alte esuturi pelvine, fr celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal T2c II C Extensie pelvin (2a sau 2b) cu celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal T3 i/sau N1 III Tumora invadeaz unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale confirmate microscopic n afara pelvisului i/sau metastaze ganglionare limfatice regionale.Metastazele hepatice superficiale sunt clasificate ca stadiul III. Tumora este limitata la pelvis dar exista extensie maligna verificata histologic la intestinul subtire sau oment. T3a III A Metastaze peritoneale n afara pelvisului T3b III B Metastaze peritoneale macroscopice n afara 2 cm n diametrul cel mai mare pelvisului T3c III C Metastaze peritoneale n afara pelvisului > 2 cm n diametrul cel mai mare i/sau N1 III C Metastaze n ganglioni limfatici regionali M1 IV Metastaze la distan (se exclud metastazele peritoneale).Daca efuziunea pleurala este prezenta trebuie sa fie citologic pozitiva pentru a fi clasificata ca stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase sunt clasificate ca stadiul IV. Pentru stadializare se recomand: istoric, examen clinic complet, examen genital, hemoleucograma, teste biochimice, radiografie pulmonar, echografie abdominal, C.T. abdominal, CA 125 sau alti markeri tumorali daca sunt indicati laparotomie cu explorarea cavitii abdominale examenul histopatologic al pieselor recoltate. Stadializarea se bazeaz pe datele gsite la explorarea chirurgical Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Evolutie naturala Extensia bolii se face pe cale: -intraperitoneala: Cancerul ovarian deobicei disemineaza prin insamintare locala in cavitatea peritoneala urmata de implantarea pe peritoneu si prin invazie locala a intestinului si a vezicii urinare. -pe cale limfatica retroperitoneal. Incidenta ganglionilor pozitivi in timpul laparotomiei primare a fost 108

raportata sa fie de 24% la pacientele cu stadiul I, 50% la pacientele cu stadiul II, 74% la pacientele cu stadiul III si 73% la pacientele cu stadiul IV. In acest studiu ganglionii pelvini au fost implicati la fel de des ca si ganglionii paraaortici. Celulele tumorale pot deasemenea bloca limfaticele diafragmatice. Impiedicarea drenajului limfatic al peritoneului se crede ca joaca un rol in aparitia ascitei din cancerul ovarian. Deasemenea diseminarea transdiafragmatica la pleura este comuna. -pe cale hematogena: metastaze hepatice, pulmonare, osoase Complicatii 1. Abdomen acut prin ruptura tumorii ovariene 2. Ascita neoplazica 3. Pleurezie neoplazica Diagnostic diferential 1.Tumori benigne uterine: fibrom uterin 2.Anexita cronica 3.Sarcina extrauterina la o femeie de varsta fertila 4.Carcinom sigmoidian

TRATAMENT Indicaie terapeutic I. Boala limitat cuprinde stadiile I i II de carcinom ovarian i reprezint 25% din toi pacienii cu tumori ovariene epiteliale n funcie de caracteristicile tumorii primare pacientele cu boal limitat au fost separate n dou grupuri. 1. Paciente cu risc sczut de recidiv (std.I A, I B, G1, G2) gradul histologic G1, G2 capsula intact fr tumor pe supbafaa extern a ovarelor citologie peritoneal negativ fr ascit invazia limitat la ovare 2. Paciente cu risc crescut de recidiv (std.I A, I B, G3, I c ) gradul histologic 3 ruptura capsulei ovariene tumor pe suprafaa extern citologie peritoneal pozitiv ascit invazie tumoral n afara ovarelor Pentru pacientele cu std.I indiferent de grupul de risc se recomand iniial histerectomie abdominal total cu salpingo-ooforectomie bilateral a. Pentru pacientele cu risc sczut de recidiv (std.I A, I B, G1, G2) Nu se recomand tratament adjuvant postoperator. CHT chimioterapie H.T. cu SOB histerectomie total cu salpingo-ooforectomie bilateral b. Pentru pacientele cu risc crescut de recidiv (std.I A, I B, G3, I C) Se recomand chimioterapie adjuvant postoperatorie 6 cicluri. Regimurile utilizate: 109

1. Cisplatin 75mg -100 mg/m2 i.v. ziua 2 intraperitoneal, dup Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 n perfuzie de 24 h , ziua 1 Paclitaxel 60 mg/m2, intraperitoneal, ziua 8 Se repet la 3 sptmni X 6 cicluri 2. Paclitaxel 175 mg/m2 n perfuzie de 3 ore, ziua 1, urmat de Carboplatin AUC 5-7,5 ziua 2, in perfuzie de 1 h, ziua 1 Se repeta la 3 sptmni X 6 cicluri 3. Docetaxel 60-75 mg/m2 in perfuzie de 1 h ziua 1, Carboplatin AUC5-6 IV in 1 h, l Se repeta la 3 saptamini X6 cicluri 4. Paclitaxel 80 mg/m2 n perfuzie de 1 ora, ziua 1, 8 si 15 Carboplatin AUC 6 ziua 1, in perfuzie de 1 h, Se repeta la 3 sptmni X 6 cicluri Urmatoarele proceduri chirurgicale trebuie sa fie parde a tratamentului chirurgical la pacientele cu cancer ovarian, cancer al tubei Falopius si carcinomul peritoneal primar, intr-un efort de a stadializa boala si de a obtine o citoreductie maximala cu o boala reziduala mai mica de 1 cm. Aspiratia ascitei sau lavajul peritoneal cu examen citologic trebuie efectuat la toate pacientele. Se face histerectomie totala cu salpingoovariectomie bilaterala si omentectomie daca omentul este invadat. Toti ganglionii suspecti sau mariti trebuie excizati daca este posibil. La toate pacientele cu noduli tumorali de 2 cm sau mai mici se efectueaza disectie ganglionara limfatica periaortica si pelvina bilaterala. Toate pacientele cu boala reziduala cu volum mic dupa chirurgia citoreductiva sunt candidate potentiale pentru chimioterapia intraperitoneala. La aceste paciente trebuie plasat un cateter intraperitoneal in momentul chirurgiei initiale. Operaia second-look nu se recomand dup terminarea tratamentului citostatic. Nu exista nicio dovada ca ar exista un beneficiu pe supravietuire pentru chirurgia second look dupa terminarea chimioterapiei la pacientele a caror boala pare sa fie in remisiune completa. Aceste proceduri ar trebui effectuate numai ca parte a unui trial clinic. Alte modaliti terapeutice: Radioterapie extern pelvin i a ntregului abdomen Radioterapie intraperitoneal. Boal avansat Std. II, III i IV. La toate pacientele se recomand laparotomie exploratorie. Chirurgia citoreductiv sau debulking reprezint o chirurgie agresiv menit s?%(3 nlture tumora macroscopic n totalitate. Operaia include histerectomie abdominal total i salpingo-ooforectomie bilateral, omentectomie complet i rezecia leziunilor metastatice de pe suprafaa peritoneal i de pe intestine. Scopul chirurgiei citoreductive optimale este nlturarea complet a tuturor tumorilor palpabile sau vizibile, iar boala rezidual s fie mai mic de 1-0,5 cm n diametrul cel mai mare. Chirurgia citoreductiv suboptimal este atunci cnd boal rezidual este mai mare de 1-2 cm n diametrul cel mai mare. Supravieuirea pacientelor cu boal rezidual optimal a fost de 25-40 luni, comparativ cu 10-18 luni la cei cu boal suboptimal. Beneficiul chirurgiei citoreductive este nlturarea maselor tumorale mari cu aprovizionarea vascular proast, care au o faz de cretere mai lent, lsnd pe loc tumori mai mici care sunt mai sensibile la chimioterapie. n std.II, III ci IV se recomand chirurgie citoreductiv urmat de 6-8 cicluri de chimioterapie adjuvant. Pentru std.IV chirurgia citoreductiv optimal nu este recomandat la pacienii cu: boal hepatic parenchimatoas 110

ganglioni inghinali mrii %0)ganglioni supraclaviculari metastaze parenchimatoase pulmonare boal tumoral ce implic hilul hepatic sau splenic vizualizate la C.T. metastazele mediastinale Rolul chirurgiei citoreductive in stadiul IV ramaine controversat. S-a ajuns la un consens in sensul ca pacientele cu stadiul IV numai cu efuziune pleurala, sau cu un singur ganglion supraclavicular sau cu o singura metastaza cutanata pot fi tratate ca si stadiul III de boala. Totusi chirurgia citoreductiva extensiva la pacientele cu metastaze hepatice sau pulmonare nu aduce niciun beneficiu(Berek 1999b). Pentru pacientele cu stadiul IV cu sau fr chirurgie citoreductiv se recomand 6-8 cicluri de polichimioterapie Pacientele stadializate incomplet: Pentru pacientele stadializate incomplet se recomanda urmatoarele: 1.Pentru pacientele cu std IA si IB, G1, deoarece daca stadiul este confirmat nu mai necesita niciun tratament adjuvant. 2. Pentru pacientele cu std IA, IB, G2-3, la care se suspecteaza boala minima reziduala se recomanda stadializare chirurgicala de completare. 3. Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala care au boala considerata nerezecabila, se recomanda chirurgie de completare dupa 3-6 cicluri de chimioterapie. Tratamentul chirurgical trebuie urmat de chimioterapie postoperatorie in functie de rezultatul postoperator. Tratamentul chirurgical de citoreductie trebuie recomandat la toate pacientele cu std II-IV cu boala reziduala potential rezecabila. Tratamentul dupa terapia primara: Std II, III, IV . Daca s-a obtinut remisiune completa se recomanda observatie sau tratament cu paclitaxel. Daca este remisiune partiala sau progresie, se recomanda observatie, terapia recurentei, terapie de sustinere sau includere intr-un trial clinic. Pentru pacientele cu neoplasm ovarian std.III i IV laparotomia second-look nu este recomandat de rutin ci numai n cazul n care pacienta particip la un trial clinic. Linia I 1). Cisplatin 75mg/m2 i.v. ziua I dup Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 n perfuzie de 24 h sau 175 mg/m2 n perfuzie de 3 ore ziua I Se repet la 3 sptmniX 6-8 cicluri ----------------------------------------------------------------------------------------------2). Carboplatin AUC 5-6 ziua 1 i.v. dup Paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 n perfuzie de 24 h sau 175mg/m2 n perfuzie de 3 ore. Se repet la 3 sptmni x 6-8 cicluri Pentru combinaiile cu Paclitaxel rata de rspuns clinic 73%, remisiune complet la 51%, rspuns complet patologic la 26%. Supravieuirea fr semne de boal 18 luni, supravieuirea general 38 luni. ----------------------------------------------------------------------------------------------3). Topotecan (Hycamtin) 1,5 mg/m2 i.v. zilele 1-5 Se repet la 3 sptmni ----------------------------------------------------------------------------------------------4). Doxorubicin lipozomal (Caelyx) 50 mg/m2 i.v. ziua 1. 111

Se repet la 4 sptmni. 5). Docetaxel 80 mg/m2 iv ziua 1 Se repet la 3 sptmni Gemcitabina 1000mg/m2 iv in ziua 1,8,15 Se repeta la 3 saptamini Etoposid oral

6). 7).

Chirurgia second-look este un tratament chirurgical planificat sistematic pentru a evalua pacientele dup terminarea tratamentului chimioterapic i care la examenul clinic i imagistic nu prezint semne de boal. Scopul operaiei second-look este de a explora complet cavitatea abdominal, de a biopsia orice anomalie gsit i de a biopsia suprafaa peritoneal unde exist probabilitatea de a gsi tumor. Dac boala este prezent se recomand terapie adiional. Chirurgia citoreductiva de interval este o operatie efectuata la paciente dupa o cura scurta de chimioterapie de inductie, deobicei 2-3 cicluri de chimioterapie, pentru a inlatura cit mai mult din tumora primara si metastatica cu scopul de a facilita raspunsul la chimioterapia ulterioara si de a ameliora supravietuirea. Chirurgia citoreductiva de interval dupa chirurgia citoreductiva suboptimala urmata de 3 cicluri de chimioterapie. S-a concluzionat ca chirurgia citoreductiva de interval amelioreaza supravietuirea la unii pacienti(conditie medicala proasta, chirurg neexperimentat. Chirurgia citoreductiva de interval dupa chimioterapie neoadjuvanta. Se administreaz 3-4 cicluri de chimioterapie neoadjuvanta si apoi se efecdueaza chirurgia citoreductiva de interval. Argumentele pentru acest moment ales al chirurgiei de interval este ca fibroza indusa de chimioterapie este mai putin extinsa dupa 3 cicluri decit dupa 6 cicluri, mai multe paciente pot fi chimiorezistente dupa 6 cicluri decit dupa 3 cicluri de chimioterapie si supravietuirea pacientelor cu second-look dupa 6 cicluri de chimioterapie nu a fost ameliorata. Beneficiul terapeutic al chimioterapiei neoadjuvante urmate de citoreductisa de interval ramaine controversata. Ea trebuie considerata pentru pacientele care nu sunt candidate la tratamentul chirurgical. Tratamentul bolii recidivante sau persistente La pacientele cu boal recidivant sau persistent se recomand chirurgie citoreductiv secundar. Scopul citoreduciei secundare este de a nltura boala rezidual macroscopic. Se indic la pacientele cu stare general bun, fr semne de ascit, s fi avut rspuns la chimioterapia anterioar, s aib un interval liber de boal lung cel puin 9-12 luni de la momentul diagnosticului tumorii primare. La pacientele cu interval liber mai mare de 6 luni dup tratamentul chirurgical se administreaz aceleai scheme de chimioterapie existnd probabilitatea s rspund. La pacientele rezistente sau care nu mai rspund se administreaz ageni citostatici de linia a II-a. -tabel nr. 5 Chimioterapia la pacientele anterior tratate cu Paclitaxel 1) Topotecan (Hycamtin) 1,5 mg/m2/zi x 5 zile i.v.. Se repet la 3 sptmni cu rat de rspuns de 20%, durata remisiunii de 25 sptmni i supravieuirea medie de 63 sptmni. ------------------------------------------------------------------------2) Doxorubicin lipozomal (Doxil) 50 mg/m2 i.v. ziua 1 Se repet la 3 sptmni ------------------------------------------------------------------------3) Gemzar 1g/m2/zi sptmnal x 3 sptmni 112

Se repet la 3 sptmni ------------------------------------------------------------------------4) Vinorelbine 15-25 mg/m2 i.v. sptmnal, 4-6 sptmni Se repet la 2-3 sptmni ------------------------------------------------------------------------5) Etoposid 50 mg/m2 /zi p.o. 21 zile. Se repet la 3 sptmni Rata de rspuns la aceti ageni este de 10-30%, durata medie a rspunsului de 4-8 luni, supravieuirea medie 10-12 luni. ............................................................. 5. Docetaxel 6. Taxol saptaminal. 7. Pemetrexed %D Pacientele care nu raspund la doua terapii consecutive fara dovezi evidente de beneficiu clinic au o probabilitate diminuata de a beneficia de terapie aditionala. La pacientele care nu rspund la chimioterapie se recomand radioterapie n scop paliativ. Radioterapia pelvin paliativ poate ameliora durerea, hemoragia. Se administreaz o doz total de 20 Gy. Se mai poate folosi n tratamentul bolii metastatice, cerebrale, pulmonare, intestinale. Prognostic Cei mai importanti factori favorabili sunt: - varsta tinara - status bun de performanta - Tip celular altul decit mucinos si cu celule clare - Stadiu mai incipient - Tumori bine diferentiate - Volum tumoral mai mic inaintea chirurgiei citoreductive - Absenta ascitei - Tumori reziduale mai mici dupa chirurgia citoreductiva primara Pentru pacientii cu stadiul I de boala , cel mai important factor prognostic este gradingul urmat de aderentele dense si ascita in cantitate mare. 1. Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu ct sdadiul este mai avansat cu att supravieuirea este mai mic: stadiul I 80%, std. II 60%, std. IIIA 60%, std. III B 30%, std. III C 5-10% i std. IV 5%. 2. Gradul histologic Tumorile slab difereniate (G3) au un prognostic nefavorabil. 3. Tipul histologic Carcinomul cu celule clare se asociaz cu un prognostic mai nefavorabil dect alte tipuri histologice. 4. Gradul bolii reziduale Pacienii cu stadiul III cu sau fr boal rezidual minim dup tratamentul chirurgical iniial au o supravieuire la 5 ani mai bun (30-50%) fa de cei cu boal voluminoas dup tratamentul chirurgical (supravieuire la 5 ani 10%). 5. Markeri biologici Factorii prognostici nefavorabili sunt: aneuploidia supraexpresia oncogenei HER-2/neu. numrul mare de celule n faza S. Supravieuirea la 5 ani pentru: std.I A 90% std.I B 65% std. II 45% Frecventa stadiilor 26%(IA si IB) 15% 113

std. III std. IV

25% 5%

42% 17%

Urmrirea pacientelor se face prin: examen clinic, examen genital, tueu rectal, la 3 luni n primii 2 ani, la 6 luni n urmtorii 3 ani si anual dupa 5 ani. Antigenul CA125 se recomand la fiecare control daca initial a fost crescut, hemoleucograma si biochimia daca sunt indicate. C.T./MRI/PET abdomino-pelvin se recomand numai daca exista semne clinice (sau CA 125 este crescut) de progresie a bolii. Indicaia terapeutic n tumorile celulelor germinale Se recomand laparotomie exploratorie pentru a determina extensia bolii i a permite rezecia chirurgical dac este posibil. Tratamentul ulterior depinde de examenul histologic i datele gsite la laparotomia care plaseaz pacientele n dou grupe: I. Stadiul I, II, III complet rezecate cu histologie de tumor de sinus endodermal, tumor cu celule mixte, carcinoame embrionale, coriocarcinoame, teratoame imature gradul II i III. Se recomand 3 cicluri BEP: Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-5 Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v zilele 1-5 Bleomicin 30 u.i. i.v ziua 2,9,16 Se repet la 3 sptmni. Laparotomia second-look la terminarea terapiei nu este necesar dac au disprut semnele de boal i AFP i HCG sunt normale. II. Stadiul III incomplet rezecat i stadiul IV indiferent de tipul histologic. Se recomand postoperator 4 cicluri tip BEP sau VAC VAC: Vincristina 1,5 mg/m2/zi i.v la 2 sptmni x 12 Actinomicina D 350 g/m2/zi i.v x 5 zile la 4 sptmni x 6 Ciclofosfamid 150 mg/m2/zi i.v x 5 zile la 4 sptmni x 6 Rata de rspuns este mai bun cu schema BEP. Deoarece majoritatea tumorilor produc fie AFP fie HCG sau ambele, terapia este monitorizat cu ajutorul acestor markeri. BIBLIOGRAFIE 1) Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n Oncologia Medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.174-180. 2) Mc Guire W.P., et al. Cyclofosfamid anal cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. N.Engl. J.Med. 1996; 334. 3)Sabbatini P., Spriggs D: Salvage therapy for ovarian cancer, Oncology 1998,12(6): 883-843. 4) Hoskins W.J., Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer. Cancer 71: 1534-1539. 5)Bookmar M.A., Malmstrom H., Bolis G., et al. Topecan for the treatment of advanced epithelial ovarian Cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J. Clin Oncol. 1998; 16: 3345-52. 6) Muggia F.M., Hainsworth J.D., Jeffers S., et al Phase II Study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17:747-755. 7) Chen Lee-may Berek J.S., Gynecologic Neoplasms in Cancer treatment, Haskell C.M.(ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp 900-924. 8) Rubin S.C., Sabbatini P., Randall M.E., Gynecologic Malignancies in Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW.J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp 411-430 9) Benedet J.L., Miller D.M. Gynecologic Cancer in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., 114

seventh edition, Wiley-Liss, 1999, pp 537-562. 10) Ozosls R.F., Schwartz P.E., Eifel P.J., Ovarian Cancer, Fallopian Tube Carcinoma, and Peritoneal Carcinoma, in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S. Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001 pp 1597-1623. 10).Ferlay J, Bray F, Sankila R, Parkin DM. EUCAN: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence in the European Union 1995, version 2.0. IARC CancerBase No. 4. Lyon, IARC Press, 1999 11).Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 study. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5 12).Gatta G, Capocaccia R, De Angelis R, Stiller C, Coebergh JW. Cancer survival in European adolescents and yoeng adults. Eur J Cancer 2003; 39: 2600-2610 13).Yancik R, Ries LG, Yates JW. Ovarian cancer in the elderly: an analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results Program data. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 639-647 14).Stratton JF, Pharoah P, Smith SK, Easton D, Ponder BA. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 493-499 16).Steichen-Gersdorf E, Gallion HH, Ford D, Girodet C, Easton DF, DiCioccio RA, et al. Familial site-specific ovarian cancer is linked to BRCA1 on 17q12-21. Am J Hum Genet 1994; 55: 870-875 17).Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993; 52: 678-701 18).Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, Calzone K, Stopfer J, Campeau L, et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997; 336: 1409-1415 19).Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997; 60: 496-504 20).Lynch HT, Casey MJ, Lynch J, White TE, Godwin AK. Genetics and ovarian carcinoma. Semin Oncol 1998; 25: 265-280 21)Wheeler JM, Bodmer WF, Mortensen NJ. DNA mismatch repair genes and colorectal cancer. Gut 2000; 47: 148-153 22).Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, Salovaara R, Aaltonen LA, de la CA, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214-218 23).Tobacman JK, Greene MH, Tucker MA, Costa J, Kase R, Fraumeni JF, Jr. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families. Lancet 1982; 2: 795-797 24).Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, Nava G. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. A report of the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer 1993; 71: 2751-2755 25).Struewing JP, Watson P, Easton DF, Ponder BA, Lynch HT, Tucker MA. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst Monogr 1995; 33-35 26).Smith RA, Cokkinides V, von Eschenbach AC, Levin B, Cohen C, Runowicz CD, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52: 8-22 27)Lukanova A, Kaaks R. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 200%; 14: 98-107 28)Schulz M, Lahmann PH, Riboli E, Boeing H. Dietary determinants of epithelial ovarian cancer: a review of the epidemiologic literature. Nutr Cancer 2004; 50: 120-140 29)Harlow BL, Cramer DW, Bell DA, Welch WR. Perineal exposure to talc and ovarian cancer risk. Obstet Gynecol 1992; 80: 19-26 30)Terry PD, Miller AB, Jones JG, Rohan TE. Cigarette smoking and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in a prospective cohort study. Eur J Cancer 2003; 39: 1157-1164 Green A, Purdie D, Bain C, Siskind V, Webb PM. Cigarette smoking and risk of epithelial ovarian cancer (Australia). Cancer Causes Control 2001; 12: 713-719 31)Zurawski VR, Jr., Orjaseter H, Andersen A, Jellum E. Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia: relevance for early detection of ovarian cancer. Int J Cancer 1988; 42: 677-680 115

32)Bast RC, Jr., Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB. CA 125: the past and the future. Int J Biol Markers 1998; 13: 179-187 33)Burghardt E, Girardi F, Lahousen M, et al.: Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer. Gynecol Oncol 40 (2): 103-6, 1991. 34)Berek JS, Bertelsen K, du BA, Brady MF, Carmichael J, Eisenhauer EA, et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol 1999b; 10 Suppl 1:87-92 35)Berek JS, Trope C, Vergote I. Surgery during chemotherapy and at relapse of ovarian cancer. Ann Oncol 1999a; 10 Suppl 1:3-7 36)Omura GA, Brady MF, Homesley HD, et al.: Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the Gynecologic Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (7): 1138-50, 1991. 37)van Houwelingen JC, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al.: Predictability of the survival of patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 7 (6): 769-73, 1989 38)Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al.: Long-term survival in ovarian cancer. Mature data from The Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer. Eur J Cancer 27 (11): 1367-72, 1991. 39)Hoskins WJ, Bundy BN, Thigpen JT, et al.: The influence of cytoreductive surgery on recurrencefree interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 47 (2): 159-66, 1992. 40)Thigpen T, Brady MF, Omura GA, et al.: Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The Gynecologic Oncology Group experience. Cancer 71 (2 Suppl): 606-14, 1993 41)Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, et al.: Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 75 (2): 263-73, 1990

CANCER GASTRIC
Epidemiologie Reprezint 10% din toate cancerele tractului gastrointestinal, iar 10% din decesele datorate cancerelor tractului gastrointestinal sunt date de cancerul gastric. Reprezint a 10-a cauz de deces prin cancer. n Romnia n 1997 incidena a fost de 20 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 17 la 100.000 de locuitori. n Romnia incidena estimat pentru anul 2000 a fost de 22,18 la 100.000 de locuitori, iar mortalitatea de 18,60 la 100.000 de locuitori. Factori de risc: 1.Dieta. Sunt implicate : Carnea i petele preparate foarte srat, alimentele afumate. Dieta srac n fructe i vegetale. Aport crescut de nitrai n apa de but. 2. Infecia cu helicobacter pylori crete riscul cancerului gastric de 3-6 ori fa de normal. 3.Afeciuni considerate precursori ai cancerului gastric a) Aclorhidria crete riscul cancerului gastric de 4-5 ori fa de normal. b) Anemia pernicioas crete riscul de 18 ori fa de normal. c) Gastrita atrofic . d) Gastrita hipertrofic (boal Menetrier) e) Metaplazia intestinal se asociaz cu cancerul gastric de tip intestinal f) Polipul gastric adenomatos: riscul de cancer gastric este de 10-20% 4.Fumatul, vrsta > 50 ani, grupul sanguin Tipuri histologice 1. Adenocarcinom 95% 2. Carcinom cu celule scuamoase 116

3. Adenoacantom 4. Tumori carcinoide 5. Leiomiosarcoame 6. Limfom nonhodgkin Clasificarea histologic cea mai utilizat a adenocarcinoamelor gastrice este a lui Lauren (1965) care le separ n dou varieti: a) tipul intestinal reprezint un carcinom difereniat cu o tendin de a forma glande. Ia natere n zonele de metaplazie intestinal i are un prognostic bun. b) tipul difuz are o predilecie pentru diseminarea extensiv submucoas, metastazare incipient i un prognostic prost.

Pentru pacientele cu adenocarcinom, boala avansata recurenta sau metastatica se recomanda evluarea supraexpresie Her2 neu prin imunojhistochimie sau (IHC) sau fluorescenta in situ hibridizare (FISH 0 Localizare: - 51% implic antrul; - 18% mica curbur, - 21% corpul gastric, - 7% cardia - 3% marea curbur. Semne i simptome: dureri epigastrice, balonare, disconfort epigastric. n stadiile avansate apare anorexie, vrsturi, scdere ponderal, anemie, mas tumoral. Hematemeza sau melena apar la 25% din cazuri. Metastazele apar n ficat, plmn, peritoneu, ganglioni limfatici supraclaviculari, ombilic (nodulul Sister Joseph), ovare (tumori krukenberg). Sindroame paraneoplazice: 1. Acantozis nigricans 2. Polimiozit, dermatomiozit 3. Eritem circinat, penfigoid 4. Demen, ataxie cerebelar 5. Tromboza venoas idiopatic Pentru diagnostic i stadializare se recomand: istoric, examenul clinic, hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), Helicobacter pylori endoscopie gastric cu biopsie tumoral i citologie exfoliativ, ultrasonografie endoscopica(EUS) cu FNA daca este indicat CT abdominal /torace cu contrast oral sau IV Testare Her 2 neu daca se dovedeste metastaza laparascopie. Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic. Markerii tumorali cei mai utilizai sunt: ACE, CA 19.9 i CA 50.

117

Stadializare TNM Tx tumora primar nu poate fi evaluat T0 nu exist semne de tumor primar Tis carcinom in situ: tumor intraepitelial fr invazia laminei propria (corion) T1 tumora invadeaz lamina proprie sau submucoasa T2 tumora invadeaz musculara i subseroasa T3 tumora penetreaz seroasa (peritoneul visceral) fr invazia organelor adiacente T4 tumora invadeaz structurile adiacente Structurile adiacente stomacului includ: splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul, pancreasul, peretele abdominal, suprarenala, rinichiul, intestinul subire i retroperitoneul. Ganglioni limfatici regionali (N) Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0 nu exist metastaze n ganglionii limfatici regionali N1 metastaze n 1-6 ganglioni limfatici regionali N2 metastaze n 7-15 ganglioni limfatici regionali N3 metastaze n mai mult de 15 ganglioni limfatici regionali Metastaze la distan (M) Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate M0 nu exist metastaze la distan M1 metastaze la distan Stadii: Std.0 Tis N0 M0 Std.I A T1 N0 M0 Std.I B T1 N1 M0 T2 N0 M0 Std.II T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 Std.III A T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 Std.III B T3 N2 M0 Std.IV T4 N1-2 M0 orice T N3 M0 orice T orice N M1

TRATAMENT Indicaie terapeutic. Singurul tratament potenial curativ pentru cancerul gastric localizat este rezecia chirurgical. Std.O i I A (Tis i T1) Se recomand numai tratament chirurgical: gastrectomie subtotal sau total. Std.I B, II, III A, III B (T2, T3, N1-2) Se recomand tratament chirurgical urmat la 4-6 sptmni de la terminarea tratamentului de 118

chimioterapie i radioterapie. La 3-6 sptmni de la tratamentul chirurgical se ncepe tratamentul chimioterapic tip FU FOL cu 5 FUR 425 mg/m2/zi n zilele 1-5 asociat cu Leucovorin 20 mg/m2/zi i.v. in bolus nainte de 5 FUR zilele 1-5. Se repet la 4 sptmni timp de 6 cicluri. Concomitent cu al doilea ciclu de chimioterapie se ncepe radioterapia extern n doz total de 45 Gy fracionat n doze 1,8 Gy/zi. Ciclul doi de chimioterapie se administreaz timp de 4 zile, iar ciclul trei timp de 3 zile. Urmtoarele trei cicluri se administreaz timp de 5 zile. Std.IV (T4 , N3, M0) boal local avansat, nerezecabil. Se recomand chimioterapie neoadjuvant. Chimioradioterapia preoperatorie a permis o rezecie total ulterioar a bolii la 20-70% din pacieni. Postoperator se recomand continuarea chimioterapiei. Std.IV (boal metastatic M1) Se recomand chimioterapie. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioara monochimioterapiei. Radioterapia paliativ se recomand la pacienii cu dureri, metastaze osoase sau cerebrale.

Modaliti terapeutice Tratamentul chirurgical. Se recomand gastrectomie subtotal cu margini neinvadate de 6 cm, cu disecia ganglionilor limfatici regionali i gastrojejunostomie retrocolic. n caz de invazie contigu a ficatului i pancreasului se recomand rezecie parial a acestora. Rata mortalitii este de 8%,iar rata complicaiilor 28%. Supravieuirea la 5 ani dup rezecie curativ este ntre 30%-40%. Rezecia gastric limitat, paliativ este util la pacienii cu tumori gastrice polipoide ulcerate, suprainfectate, obstructive, hemoragice. Radioterapia Cmpul de iradiere trebuie s cuprinda patul gastric i ganglionii limfatici regionali. Doza total este de 45-50 Gy timp de 5 sptmni n doz zilnic de 1,8 Gy. Se utilizeaz n scop adjuvant n stadiile I B - III n scop curativ asociat cu chimioterapia la pacienii cu boal avansat local (T4, N3 ,M0), ca tratament definitiv in asociere cu chimioterapia la pacientii cu boala avansata sau neadecvati pentru interventie chirurgcala sau in scop paliativ la pacienii cu boal metastatic. Supravieuirea pentru pacienii cu boal local avansat tratat cu radioterapie este de 16 24 luni.

Chimioterapia Studiile care au comparat polichimioterapia cu terapia de susinere au artat un avantaj pentru tratamentul citostatic. Polichimioterapia nu este superioar monochimioterapiei. Regimurile de chimioterapie trebuie alese in functie de statusul de performanta, de comorbiditati, profilul toxic si expresia Her2 neu, in cazul adenocarcinoamelor. Regimurile cu trei droguri, in cazul pacientilor cu boala avansata trebuie rezervata pentru pacientii care sunt adecvati medical, cu un status de performanta bun si cu posibilitate de monitorizare a toxicitatii. Pentru adenocarcinoamele esogastrice(cu inplicarea cardiei) se prefera ca modalitate terapeutica chimioradioterapia. Pentru cancerul gastric localizat se prefera chimioterapia perioperatorie sau chimioterapia postoperatorie plus chimioradioterapie. Dupa terminarea chimioterapiei pacientii trebuie monitorizati pentru raspunsul posterapeutic si orice complicatir pe termen lung. -tabel nr. 16 Scheme de polichimioterapie II Chimio-radioterapie preoperatorie 1 Carboplatin AUC 2 IV ziua 1 119

Paclitaxel 50 mg/m2 IV ziua 1 Saptaminal 5 saptamini 2. Cisplatin 15mg/m2 iv ziua 1-5 Fluorouracil 800mg IV perfuzie continua pe 24 ore zilele 1-5 Repeta la 21 de zile, 2 cicluri 3 Cisplatin 30 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 800mg/m2 po x 2/zi zilele 1-5 Saptaminal, 5 saptamini 4. Oxaliplatin 45 mg.m2 IV ziua 1, saptaminal, 5 saptamini Fluorouracil 225 mg/m2 IV zilnic, zilele 1-33 5. Oxaliplatin 85mg/m2 IV zilele 1.15.29 , 3 doze Capecitabina 625 mg/m2 x 2 /zi zilele 1-5, timp de 5 saptamini 6. Paclitaxel 60 mg/m2 IV zilele 1,8,15,22 Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1 1 singur ciclu II Chimioterapie perioperatorie(3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator) 1. ECF Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator

2 ECF modificata A) Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Oxaliplatin 130 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator b) Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625 mg/m2 x 2 /zi po zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator c). Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Oxaliplatin 130 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625 mg/m2 x 2 /zi po zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini, se administreaza 3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator III Chimio-radioterapie postoperatorie 120

-------------------------------------------------------------------Ciclurile 1,3 si 4 inainte si dupa radioterapie 1. 5 FU in bolus si leucovorin 5 fluorouracil 425mg/m2 IV zilele 1-5 Leucovorin 20 mg/m2 IVzilele 1-5 Se repeta la 28 zile Clclul 2(cu radioterapie) 5 fluorouracil 400mg/m2 IV zilele 1-4 si 31-33 Leucovorin 20 mg/m2 IVzilele 1-5 si 31-33 Se repeta la 35 de zile ---------------------------------------------------------------------2. LV 5 FU2 1 ciclu inainte si 2 dupa radioterapie Leucovorin 400 mg/m2 IV zilele 1,2, 15, 16 5 FU 400mg/m2 IV zilele 1,2,15,16 5 FU 1200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore in zilele 1,2,15,16 Se repeta la 28 de zile Cu radioterapie 5 FU 200-250 mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-5 Se repeta saptaminal, 5 saptamini Cu radioterapie Capecitabina 625-825 mg/m2 po x 2 /zi, zilele 1-5 Se repeta saptaminal, 5 saptamini ------------------------------------------------------------------------------

Cancerul gastric metastazat

Se prefera regimuri de chimioterapie cu 2 droguri sau monochimioterapie. Regimurile de chimioterapie trebuie alese in functie de statusul de performanta, de comorbiditati, profilul toxic si expresia Her2 neu, in cazul adenocarcinoamelor. Regimurile cu trei droguri, in cazul pacientilor cu boala avansata trebuie rezervata pentru pacientii care sunt adecvati medical, cu un status de performanta bun si cu posibilitate de monitorizare a toxicitatii. Pentru adenocarcinoame cu supraexpresia HER2 neu se recomanda Trastuzumab in asociere cu cisplatin si fluoropirimidine. Nu se recomanda asocierea cu antracicline. La paientii care au supraexpresia HER2 la curele de chimioterapie se asociaza Trastuzumab Trastuzumab(cu chimioterapie) 8mg/kg, IV, ziua 1 a ciclului1 ca doza de incarcare, apoi 6 mg/kg IV la 21 de zile. 121

1.DCF Docetaxel 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1 5 fluoruacil 1000 mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-5 Se repet la 4 sptmni. ---------------------------------------------------------2. DOF Docetaxel 50 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Oxaliplatin 85 mg/m2/zi i.v. ziua 1 Leucovorin 200mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 2600 mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore ziua 1 Se repet la 2 sptmni. -----------------------------------------------------------3. ECF Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 200mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini ---------------------------------------------------------------4 ECC Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625/m2 po x 2 /zi zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini ------------------------------------------------------------------5 E0C Epirubicin 50 mg/m2 IV ziua 1 Oxaliplatin 135 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 625/m2 po x 2 /zi zilele 1-21 Se repeta la 3 saptamini -------------------------------------------------------------------6. Cisplatin 75-100 mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 750-1000mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore zilele 1-4 Se repeta la 4 saptamini, ------------------------------------------------------------------------7 Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 Leucovorin 200mg/m2 IV ziua1 5 fluoruacil 2000mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore ziua 1 Se repeta la 2 saptamini, ------------------------------------------------------------------------8 Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 Capecitabina 1000/m2 po x 2 /zi zilele 1-14 Se repeta la 21 de zile ------------------------------------------------------------------------9 Paclitaxel 135 mg/m2 /zi IV, ziua 1 Cisplatin 75 mg/m2 /zi, IV, ziua 2 Se repet la 3 sptmni. ----------------------------------------------------------------------------11. Irinotecan 80mg/m2/zi i.v ziua 1 Leucovorin 5000mg/m2 IV ziua 1 5 fluoruacil 2000mg/m2 IV perfuzie continua de 24 ore ziua 1 si 2 Se repet la 2 sptmni. 122

Prognostic 1.Stadiul patologic al bolii pTNM: Supravieuirea la 5 ani pentru stadiul I -52%, stadiul II 30%, stadiul III -15%, stadiul IV -5%. 2.Localizarea tumorii. Tumorile localizate proximal au un prognostic mai bun ca tumorile localizate distal. 3.Histologia tumorii. Tumorile difuze (clasificare Laurren) au un prognostic prost. 4.Tipul rezeciei. Rezecia curativ are un prognostic bun fa de rezecia paliativ. 5.Absena disfagiei a scderii n greutate i o mas tumoral abdominal sunt considerai factori prognostici favorabili. 6.Markerii moleculari. Tumorile aneuploide care exprim CD 44 i C-erb.B2 au prognostic nefavorabil n timp ce tumorile ce exprim bcl-2 au prognostic favorabil. Supravieuirea pacienilor cu cancer gastric rezecat curativ a fost de 30%, supravieuirea la 5 ani pentru toate stadiile a fost 10%. Supravieuirea pacienilor n funcie de stadiu a fost de: 52% pentru std.I, 30% pentru std.II, 15% pentru std. III, 5% pentru std.IV. Urmrirea pacienilor se face prin istoric, examen clinic, hemoleucogram i teste biochimice la 3 luni n primii 2 ani i la 6 luni n urmtorii 3 ani. Rx. toracic se recomand anual. Ecografie abdominal (sau CT abdominal) se recomand anual sau n funcie de simptomatogie, endoscopie gastric la 6 luni n primul an i apoi anual. Investigaiile suplimentare ca endoscopia, markerii tumorali, radiografia, ecografia n absena simptomelor nu influeneaz supravieuirea pacientului. BIBLIOGRAFIE 1).Florinel Bdulescu, Ghid terapeutic de referin n oncologia medical, Editura Medical, Bucureti, 2002pp.137-141. 2)Nishikubo C., Haskel CM, Tran LM, Stomach, in Cancer treatment, Haskell C.M. (ed), fifth edition, W.B. Saunders Company, 2000, pp790-804 3) Goldberg R.M., Gastrointestinal tract cancers, in Manual of Clinical Oncology fourth edition, D.A.Casciato, B.B.Lowitz, (eds), Lippincott Williams&Wilkins, 2000, pp172-217 4)Karpeh M.S., Kelsen P.D., Tepper J.E., Cancer of the stomach, in Cancer: Principles and practice of oncology, VincetTde Vita Jr., S.Helllman, S.A. Rosenberg(eds), 6thediton, Lippincott Williams&Wilkins, 2001, pp1092-1125 5)GundersomL.I., Donohue J.H., Burc P.A., Stomach, in Clinical Oncology, M.D.Abeloff, J.O.Armitagge, A.S. Lichter (eds), second edition, Churchil Livingstone 2000, pp1545-1585 6) S.R.Bonin, L.R.Coia, P.M.Holff, SchwarR.E., Gastric Cancer, in Cancer Management: A Multidisciplinary Aproach, Pazdur R., Coia L.R., HoskinsW., J., Wagman L.D., (eds) fourth edition, PRR Melvile NY, 2000, pp215-226 7)Jin-Pok Kim, Cancer of the stomach, in Manual of Clinical Oncology, Pollock R.E., seventh edition, Wiley-Liss, 1999,439-452 8)Cascinu S., et al., Intensive weekle chemotherapy for advanced cancer using fluorouracil, cisplatin, epidoxorubicin, leucovorin, glutation, and filgrastim: a report from the Italian group for the study of digestive tract cancer J. Cjin. Oncol. 1997;15:3313. 9)Herman J., et al., Adjuvant therapy after curative reseaction for gastric cancer: metaanalyses of randomized trials. J. Clin. Oncol., 1993:11:1441. 10)NCCN practice guidelines for upper gastrointestinal carcinomas. Oncology, 1998;12(11a):179-223 11)Webb A., Cunningham D., Scraffe J.H., et al., randomized trial comparing, epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, methotrexat in advanced esophagogastriccancer J. Clin. Oncol., 1997;15:267-267. 12)Bamias A., Hill M.E.Cunningham D., et al Epirubicin, ciplatin, and protracted venous infusion of 123

5 fluorouracil for esophagogastric adenocarcinoma:response, toxicity, quality of life and survival. Cancer 1996;77:1978-1985.

124