PATOGENIA CANCERULUI.

 Carcinogeneza -procesul multistadial prin care o celulă

normală dobândeşte proprietăţi care permit dezvoltarea
fenotipui malign (proliferarea necontrolată, invazia locală
şi metastazarea)
 Carcinogenul- poate fi definit ca orice substanta,
radionuclid sau radiatie care promoveaza carcinogeneza;
acest lucru se poate datora capacitatii de a deteriora
genomul sau de a intrerupe procesele metabolice celulare.
 Cancerul este reprezentat de o populaţie celulară a cărei
creştere scapă de sub controlul mecanismelor de reglare
homeostatică – cu originea într-o celulă stem transformată
sau în anumite cazuri în mai multe celule stem (rar).
 Transformarea celulelor normale în cancere este cauzată
atât de factori endogeni, cât și de factori exogeni, inclusiv
agenți chimici și fizici, viruși, activarea genelor promotor
tumoral și inhibarea genelor care supresor tumoral.
 Având în vedere că toate celulele noastre au același
genotip, este rezonabil să ne întrebăm ce schimbări sunt
necesare pentru ca celulele normale să devină celule
canceroase
 Răspunsul pare a fi că majoritatea cancerelor apar ca
urmare a mutațiilor somatice multiple la ADN
 Mai rar, unele mutații moștenite pe linie germinală,
prezente în toate celulele, pot predispune celulele să
dezvolte un fenotip malign.
„CAPACITĂŢILE” FENOTIPULUI MALIGN
 1. semnalizare proliferativă
susţinută
 2. sustragerea (insensibilitatea)
la supresorii creşterii
 3. capacitatea de invazie şi
metastazare
 4. imortalitatea replicativă
(replicare nelimitată)
 5. inducţia angiogenezei
 6. rezistenţa la moartea
celulară
 7.eludarea (scăparea)
distrugerii imune
 8. reorganizarea
metabolismului energetic
CANCEROGENEZA – NOȚIUNI
GENERALE.
 procesul multistadial prin care o celulă normală dobândeşte
proprietăţi care permit dezvoltarea fenotipui malign
(proliferarea necontrolată, invazia locală şi metastazarea)

 1. Inițiere
 2. Promoție
 3. Progresie
INITIERE
 Inițierea este primul eveniment carcinogen critic și este
de obicei o reacție între un agent cancerigen și ADN
 Doi sau mai mulți agenți (chimice, viruși, radiații) pot
acționa împreună ca agenți cancerigeni
 Procesul de inițiere este permanent și ireversibil.

Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante în

iniţiere:
• metabolizarea carcinogenului,
• repararea ADN-ului şi
• proliferarea celulară.
INITIERE
 Atât substanțele endogene, cât și cele exogene pot iniția deteriorarea
ADN-ului
 Agenții endogeni sunt substanțe care se află în corpul nostru care
pot provoca leziuni ADN-ului direct sau indirect.
 Agenții exogeni sunt agenți care se află în mediul nostru, cum ar fi
fumul de țigară, radiațiile etc.
 Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi,
repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o bază alterată în
genom iar proliferarea celulară este necesară pentu „fixarea” leziunii
O celulă iniţiată NU este o celulă tumorală
deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea
ce priveşte creşterea.
 Alterarea ADN-ului poate rămâne în stare
dormantă toată viaţa, dacă nu va fi promovată de
evenimentele ulterioare
Birthwort este una dintre vechile plante
vindecătoare folosite de egipteni și mai târziu de
Hipocrate, Teofrast, Dioscuride și Pliniu.
A fost un ingredient în unguente/solutii, care a fost
folosit ca un panaceu împotriva ulcerelor, febrei și
mușcăturilor de șarpe.
 Plantele aparținând familiei birthwort sunt folosite în
unele remedii tradiționale pe bază de plante, dar recent s-
a demonstrat că cresc riscul de cancer de tract urinar și
vezică urinară, probabil datorită prezenței compusului
acid aristolohic.
 Secvențierea tumorilor urinare și ale vezicii urinare de la
persoanele cu expunere cunoscută la acid aristolohic a
relevat o semnătură mutațională care a fost diferită de
persoanele cu cancere similare care nu au fost expuse.
PROMOȚIA
 Apare ca urmare a acţiunii unui agent promotor asupra celulei
iniţiate. Reprezintă următorul pas in teoria multistadiala.
 Agentul promotor nu este carcinogenic pentru celula neiniţiată.
 Implică alterări ale expresiei genice, fără modificări ale ADN-
ului, cu proliferarea celulelor iniţiate şi selectarea clonală a
acestora.
 Promotorii ajută la accelerarea acestui proces, dar nu
sunt în general mutageni, așa că nu inițiază
tumorigeneză, ci accelerează procesul.
 Exemple de promotori de tumori sunt alcoolul,
estrogenul, grăsimile alimentare, iritația cronică și unele
substanțe chimice precum dioxina, zaharina, triptofanul,
bifenilul policlorurat (PCB).
 Tipuri specifice de grăsimi alimentare au fost legate de
cancerul de colon, de sân și de prostată și pot promova
formarea tumorii determinând organismul să secrete mai
mulți hormoni favorabili creșterii cancerului (de ex.
estrogen), promovează secreția de acid biliar în intestin,
crescând susceptibilitatea celulelor la agenți cancerigeni
 Iniţierea şi promoţia sunt
dependente
una de alta şi complementare.
 Iniţierea trebuie să preceadă
promoţia.
 Promoţia nu este aditivă, poate fi
reversibilă, are evoluţie lungă,
poate evolua în trepte, depinde de
doza prag a agentului promotor, iar
rezultatul este vizibil
 Fibrele alimentare și restricția calorică sunt doi anti-carcinogeni sau anti-promotori
care scad riscul de formare a tumorii

 Antioxidanții pot ajuta la blocarea acțiunii inițiatorilor sau promotorilor dacă

modul lor de acțiune este de a deteriora ADN-ul prin oxidare.

 Vitamina A, C, E, beta-carotenul și seleniul sunt nutrienți antioxidanti. Unele

funcționează la nivel local, cum ar fi vitamina E în colon, în timp ce altele
funcționează la nivel sistemic, cum ar fi seleniul și vitamina C. Vitamina A pare să
funcționeze prin menținerea celulelor diferențiate, ceea ce încetinește rata de
creștere.

 S-a demonstrat că alți compuși din alimente, în special fructele și legumele,

încetinesc formarea tumorală.
 Legumele crucifere (de exemplu, broccoli, conopida, varza și varza de Bruxelles)
sunt bogate în nutrienți, fibre, glucozinolați care sunt substanțe chimice care conțin
sulf, indoli și izotiocianați. Studiile pe animale au descoperit că aceste substanțe
inhibă dezvoltarea cancerului în mai multe organe la șobolani și șoareci
PROGRESIA
• Celulele iniţiate şi promovate achiziţionează proprităţile
malignităţii ( invazivitatea locală, angiogeneza,
metastazarea).
• Progresia tumorală cuprinde expansiunea fenotipului
malign şi tendinţa celulelor tumorale de a achiziţiona
caracteristici mai agresive.
• Tumorile dobândesc abilitatea de a creşte, de a invada
ţesuturile locale şi de a metastaza
• Accentuarea instabilităţii genice şi alterarea cariotipului
reprezintă emblemele progresiei
 Primele 3 faze durează 15-20 ani (chiar 30 ani uneori)
pentru anumite tumori (epiteliale) şi mult mai puţin
pentru altele (ţesut conjunctiv, hematopoetic
 Angiogeneza şi modificările stromei sunt de
asemenea componente ale progresiei tumorale.
 Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor
p53, Rb sau în genele de reparare a ADNului pot
creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip
mutator)

Au loc modificări măsurabile ale cariotipului ce

concură la:
 Dezvoltarea masei celulare neoplazice
 Creşterea autonomiei celulare
 Creşterea capacităţii invazive şi de metastazare
INVAZIA LOCALA
 Are loc depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale, cu
infiltrarea structurilor subiacente (în carcinoame) sau distrugerea
stromei interstiţiale (la sarcoame).

Etapele invaziei locale

 1. Scăderea adezivităţii celulelor maligne – datorită lipsei ionilor
de calciu, deficienţei joncţiunilor intercelulare, modificării
potenţialului electric al membranelor celulare;
 2. Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazală şi
degradarea acesteia.
 3. Locomoţia celulelor maligne Are loc depăşirea de către celulele
maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subiacente (în
carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale (la sarcoame).
 4. Interacţiunea dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă. Stroma
interstiţială este distrusă şi infiltrată prin acţiunea unor enzime
 5. Dezvoltarea locală a tumorii. Celulele maligne formează
parenchimul tumorii iar elementele ţesutului gazdă formează
stroma.

Dezvoltarea locală depinde de:

 Timpul de dublare caracteristic tumorii
 Agresivitatea celulară
 Capacitatea de apărare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în
repaus G0, celule în diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor –
datorită inegalităţii de vascularizaţie).
METASTAZAREA
 Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora
primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale
organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ
sau ţesut cu care nu este în raport anatomic.
 Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la
distanţă unde se fixează şi se dezvoltă pe cont propriu.

 Etape ale metastazării:

1. Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
2. Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
3. Vehicularea în torentul circulator
4. Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
5. Extravazarea din microcirculaţie
6. Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv
7. Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie.
METASTAZAREA
 Din punct de vedere biologic metastazarea este un proces
puţin eficient; în cele mai multe cazuri numai aproximativ
0.1% din celulele intrate în circulaţie supravieţuiesc şi
sunt capabile să formeze tumori secundare.
 Intravazare
 Citemia neoplazică
 Embolii se pot opri în microcirculaţia unui organ
 Extravazare
 Nidare – fixare în ţesutul invadat
 Replicare şi secreţia factorului angiogenic cu formare de
neovase;.Din metastază pot pleca noi metastaze (metastazare
în cascadă). Pe cale vasculară (hematogenă) metastazează toate
cancerele.
CHECK-POINTUL IMUN SI IMPLICATIILE
SALE IN CARCINOGENEZA
 Check-pointul imun consta intr-o suma de cai inhibitorii care sunt
esentiale in a mentine toleranta imuna pentru celulele proprii
 Cel mai important reprezentant al check pointului este limfocitul
T cytotoxic, primul responsabil de apararea antitumorala.
 Primul utilizat a fost CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated
antigen 4). Ulterior interesul s-a indreptat si catre programmed
cell death protein 1 (PD1). Ambele cai reprezinta o oportunitate
majora de a obtine raspuns antitumoral durabil, de cele mai multe
ori cu toxicitati mai mici decat tratamentele oncologice utilizate
anterior. Toxicitatea cea mai frecventa a acestor tipuri de terapii
este reprezentata de fenomenele autoimmune( de la cele cutanate
cele mai frecvente, pana la cele endocrine- tiroidita, hipofizita)
• CTLA4

• a fost primul receptor vizat din cadrul check-pointului imun.

• se afla exclusive pe suprafata limfocitului T.
• El contracareaza in primul rand efectul co-stimulator al activarii receptorului CD28. De
remarcat faptul ca desi CTLA4 este exprimat doar pe suprafata limfocitului T CD8+,
efectele activarii lui se reflecta mai mult in actiunea limfocitului T CD4+: scaderea
acrivitatii limfocitukui T helper si stimularea celei reglatorii a limfocitului T regl.

• PD1

• Spre deosebire de CTLA4, rolul major al PD1 este sa limiteze activitatea limfocitului T
in tesuturile periferice la momentul initierii inflamatiei si sa limiteze autoimunitatea.
• Acesta se poate traduce in rezistenta imuna importanta in cadrul micromediului
tumoral.
• De remarcat faptul ca PD1 are rol in modularea efectelor initiate de actiunea
limfocitului T in tumora si in tesutul din jur, pe cand CTLA4 regleaza activarea
intrinseca a limfocitului T. PD1 este exprimat pe suprafete celulare mai diverse,
incluzand si imfocit Bsau cellule NK.
CONCLUZII
 Numărul agenților cancerigeni cunoscuți crește constant; chimicalele, praful și, în
special, agenții infecțioși nebănuiți în urmă cu un deceniu au apărut ca substanțe
cancerigene semnificative
 Riscul asociat cu agenții cancerigeni de mediu nu este bine înțeles, în afară de câteva
expuneri specifice
 Cu toate acestea, este probabil ca multe decese cauzate de cancer să fie legate de
factori de risc de mediu evitabili, cum ar fi tutunul, alcoolul și dieta.
 Agenții cancerigeni variază în ceea ce privește potențialul lor de a provoca boli, iar
tipul de expunere, direct sau indirect, ingerat sau prin piele, poate afecta riscul de
carcinogeneză.
 Pentru mulți agenți, cum ar fi tutunul, radiațiile ionizante și lumina ultravioletă, există
un risc clar dependent de doză.
 În plus, vârsta individului în momentul expunerii și susceptibilitatea genetică a
individului afectează riscul de a dezvolta cancer în urma expunerii la acești agenți.
 Dacă oamenii aleg să-și modifice viața pentru a evita acești agenți cancerigeni, este
probabil ca incidența afecțiunilor maligne să scadă, așa cum demonstrează scăderea
cancerului pulmonar la bărbați după ce fumatul a scăzut în acest grup.