Suport de curs

FIZIOPATOLOGIA CANCEROGENEZEI
ŞI A PROGRESIEI TUMORALE

CONSIDERAŢII GENERALE

În timpul dezvoltării, celulele organismului normal sunt într-un control foarte strict.
Într-un organism adult, o parte dintre celule, numite mitotice sau nonterminal
diferenţiate (fibroblaşti, celulele epiteliului intestinal) continuă să prolifereze, iar după un
număr relativ fix de diviziuni îşi opresc potenţialul proliferativ în faza G1 a ciclului celular,
printr-un proces numit senescenţă replicativă.
¥ Alte celule, numite postmitotice sau terminal diferenţiate (neuroni) nu proliferează,
fiind oprite în faza G0 a ciclului celular.
Ocazional, celulele pierd controlul asupra proliferării, cu apariţia secundară a două
tipuri de mase tumorale:
- tumori benigne şi
- tumori maligne.
Etimologic, cuvântul cancer reprezintă denumirea latină pentru crab (denumire dată
de Gallen - medicul împăratului Marc Aurelian).
Din punct de vedere medical, termenul este sinonim cu neoplazie sau tumoră
malignă. Neoplazia (din cuvintele greceşti neo -nou şi plassein -a forma) reprezintă o masă
tisulară formată prin proliferarea unor celule noi, deloc sau puţin diferenţiate şi anacronică în
raport cu vârsta biologică a organismului. Proliferarea celulei este excesivă şi nu respectă
legile cineticii diviziunii celulare normale.
Principalele caracteristici ale fenotipului celular tumoral sunt:

1. Pierderea controlului proliferării, imortalitatea şi clonalitatea

Celulele canceroase nu prezintă fenomenul de senescenţă replicativă, adică prezintă un
număr nelimitat de diviziuni şi deci prezintă atributul de imortale. Prin proliferarea unei
singure celule transformate (expansiune clonală) se formează o clonă celulară. Iniţial
cancerul este monoclonal, genetic şi fenotipic.
Celula devine transformată prin modificarea ADN la nivelul unui situs fragil numit
protooncogenă.
2. Anaplazia

Celula pierde diferenţierea normală (dediferenţiere), unele celule secretând

substanţe cu rol de hormon, prin derepresia programului genetic; altele dobândesc un
caracter de tip embrionar, discordant cu vârsta biologică a întregului organism. Substanţele
inductoare ale diferenţierii ar putea să inhibe proliferarea, ceea ce ar putea reprezenta o
şansă pentru terapia anticanceroasă.
3. Autonomia
Celula pierde capacitatea de răspuns la controlul normal al creşterii. Celulele normale
cresc în cultură în monostrat datorită procesului numit inhibiţie dependentă de densitate a
diviziunii celulare. Spre deosebire de acestea, celulele tumorale pierd contactele
intercelulare şi cresc în mai multe straturi. S-a observat că celulele canceroase cresc în
absenţa adăugării în mediul de cultură a factorului de creştere specific, datorită posibilităţilor
proprii de sinteză şi de stimulare autocrină a lor.

4. Metastazarea
Este procesul de răspândire discontinuă a celulelor tumorale în alte organe, cu
formare de tumori secundare.
 Astfel, neoplazia malignă se caracterizează prin:
x celule slab diferenţiate;
x creştere rapidă;
x este neâncapsulată;
x capacitate invazivă locală;
x metastazare la distanţă (cu puţine excepţii).

ETIOLOGIE
Studiile epidemiologice au arătat ca neoplaziile maligne au o etiologie multifactorială,
ele concluzionând că factorii de mediu sunt o cauză majoră în oncogeneză.
Factori chimici
Sunt cei mai răspândiţi agenţi cancerigeni.
În urmă cu peste 200 de ani, sir Percival Pott - un chirurg englez - a asociat cancerul
scrotal al hornarilor cu expunerea cronică la funingine şi cenuşă. Demonstrarea ulterioară a
faptului că anumite substanţe din gudron (hidrocarburi policiclice aromatice) posedă
proprietăţi cancerigene, a devenit unul din argumentele de bază ale conceptului
epidemiologic.
Astăzi, multe substanţe sunt considerate cancerigene. La om, relaţia cea mai directă
cauză-efect apare în cazul cancerelor profesionale, care reprezintă 4% din totalul cancerelor
înregistrate:
x cancer de sinusuri la tâmplari,
x cancer de vezică urinară la cei care sunt expuşi la beta- naftil-amină,
x cancer pulmonar la muncitorii din minele de uraniu sau cancer pleural
(mezoteliom) la cei expuşi la azbest,
x angiocarcinoame la cei expuşi la clorură de vinil.
Stilul de viaţă a introdus o altă varietate de cancere: frigerea şi prăjirea alimentelor
(prin hidrocarburile policiclice), consumul de cafea (prin metil- glioxal).
Mecanismul general de acţiune al factorilor chimici se bazează pe capacităţile lor înalt
reactive şi electrofile, formând legături chimice cu atomi bogaţi în electroni din acizii nucleici,
în special ADN. În urma reacţiei cu ADN se produc modificări ale genomului celular (mutatii
punctiforme, deleţii, translocaţii). Substanţele carcinogene se clasifică în:
n substanţe cu acţiune directă, cu proprietatea de a interacţiona direct cu ADN;
o substanţe cu acţiune indirectă; ele necesită o transformare metabolică hepatică
într-un produs final numit "ultimate carcinogen" ce interacţionează cu ADN producând un
aduct (complex ADN-carcinogen).
Cei mai mulţi agenţi cancerigeni sunt metabolizaţi în ficat sub acţiunea mono-
oxigenazelor dependente de citocromul P-450. De aceea, potenţialul cancerigen al
substanţei depinde de factori genetici (nivelul genetic - determinat de enzimă). Astfel se
explică variabilitatea individuală la efectul agenţilor cancerigeni.
Cercetările de laborator au explicat observaţia epidemiologică a asocierii fumatului cu
cancerul bronho-pulmonar, prin separarea din fumul de ţigară a aproximativ 150 de
hidrocarburi aromatice în special B(a)P Benzo(a) Piren. Produsul final este epoxidul care are
funcţie de radical liber.
Exemple de cancere chimic-induse sunt extrem de numeroase:
¥ Aminele aromatice provenite din industria coloranţilor şi a cauciucului au fost implicate
în cancerul de vezică urinară.
¥ Nitrozaminele, formate în stomac în condiţii de hipoaciditate, din aminele alimentare şi
nitriţii folosiţi pentru conservarea alimentelor.
¥ Dietilstilbestrolul-medicament folosit de mame pentru menţinerea sarcinii a fost implicat
în apariţia cancerului vaginal la fetiţe.
În paralel cu explozia tehnologică ce caracterizează societatea modernă, stilul
modern de viaţă a introdus un număr nou de factori cancerigeni.
 ¥ În aces sens, dieta hiperlipidică cu obezitate, permite conversia androstendionei în
estronă în celula adipoasă, favorizând dezvoltarea cancerului de sân.
¥ Cafeaua, preparată din boabe sau cea solubilă (inclusiv cea fără cofeină) conţine
substanţe care posedă capacitate mutagenă, probabil metilglioxal. Ea a fost incriminată în
apariţia cancerului de colon, vezică urinară şi pancreas. Acidul ascorbic din alimentaţie
accentuează capacitatea mutagenă a cafelei. În acelaşi timp, vitamina C poate fi
considerată ca având un efect anticanceros prin rolul său antiradicalic şi de blocare a
formării nitriţilor în tubul digestiv.
Există însă substanţe cancerigene care nu sunt mutagene. Ele au un mecanism de
acţiune numit epigenetic, deoarece acţionează asupra mecanismelor de reglare şi control
ale expresiei genelor. Din această categorie fac parte promotorii, substanţe care sunt co-
cancerigene şi care, prin stimularea proteinkinazei C, favorizează expansiunea clonală a
celulei transformate malign (iniţiate) de un cancerigen (ex: esterii de forbol). De asemenea o
parte din promotori inhibă joncţiunile gap, favorizând pierderea inhibiţiei de contact.
¥ Un alt exemplu de substanţă promotoare este aflatoxina B1 (sintetizată de o specie
de fungi care cresc pe cerealele păstrate în condiţii de umezeală) care este implicată în
hipometilarea ADN. S-a constatat că modificarea nivelului de metilare a ADN-ului modifică
transcripţia genică (hipometilarea ADN-ului creşte expresia genică şi stimulează
proliferarea).
Factori fizici
Agenţii cancerigeni fizici sunt reprezentaţi de radiaţii ionizante (X, DEJ, alte
particule) şi radiaţii ultraviolete.
Radiaţiile ionizante pot acţiona asupra organismului fie ca surse exogene
(generatoare de radiaţii) fie ca surse interne, prin încorporarea în organism a unor substanţe
radioactive. Oncogeneza prin radiaţii este cunoscută pe baza studiilor asupra minerilor din
minele de uraniu, medicilor radiologi, pacienţilor care au făcut tratamente radiologice
îndelungate în doze anti-inflamatorii, şi în mod cu totul excepţional, asupra populaţiei expuse
bombardamentelor atomice de la Hiroshima, Nagasaki şi a accidentului nuclear de la
Cernobâl.
Radiaţiile ionizante au putere de penetrabilitate mare în ţesuturi determinând alterări
ale genomului celular. Ele au efect cumulativ, perioada de latenţă fiind diferită (ex: 2-5 ani
pentru leucemii, 5-10 ani pentru tumori solide). Dozele mari determină mutaţii letale,
incompatibile cu supravieţuirea celulelor (moarte prin apoptoză).
Efectele radiaţiilor ionizante:
- mutaţii,
- formează specii radicalice de oxigen, care au potenţial de afectare a ADN-ului,
- activează protooncogenele.

Radiaţiile ultraviolete
Expunerea cronică determină formarea unor alterări ale ADN-ului, de tip dimeri de
pirimidină, obişnuit reparate de către enzimele de reparaţie. Deficienţa lor ereditară
(xeroderma pigmentosum) este asociată cu frecvenţa crescută a melanomului malign sau
cancere cu alte localizări (carcinoame, sarcoame).

Factori biologici
Originea virală a cancerelor a fost observată pentru prima dată în 1911 de către
Peyton Rous (laureat al premiului Nobel în 1966, pentru această descoperire), care a
observat că administrarea la animalele de experienţă de filtrat celular obţinut din sarcoamele
de la pui determină sarcoame la gazde.
Cercetările întreprinse în ultimii ani în domeniul virologiei şi al biologiei moleculare au
concluzionat că peste 15% din cancerele umane implică acţiunea virală (cu genom ADN
sau/şi ARN). Una dintre realizările biologiei moleculare a cancerogenezei este descoperirea
în genomul virusurilor ce produc tumori la animale, fragmente de ARN sau ADN cu potenţial
transformant, numite oncogene virale (v- onc).
 Virusul sarcomului Rous prezintă patru gene, dintre care trei sunt importante pentru
replicarea virală; cea de-a patra, numită v - src (denumirea de src provine de la cuvântul
sarcom), codifică o fosfoproteină de 60-kDa, care determină transformarea malignă a celulei
gazdă.
Studiile lui Michel Bishop şi Harold Varmus (1976) au demonstrat că celulele gazdă
neinfectate conţin o genă c - src (c - celular) omologă cu cea virală (c-src are 6 introni iar v-
src nu este întreruptă de către introni).
După materialul genetic virusurile oncogene se clasifică în virusuri ARN şi ADN.

Virusurile ARN (retrovirusuri)

Pentru integrare în genomul uman ele necesită transcriptaza inversă ce sintetizează
ADN-ul complementar ARN-ului viral. Ele se clasifică în:
- retrovirusuri rapid transformante
- retrovirusuri lent transformante.
Retrovirusurile rapid transformante determină rapid cancer la animalele de experienţă. Ele
conţin o secvenţă procancerigenă de ARN, preluată de virus din genomul celular normal în
decursul evoluţiei, după urmatorul model: integrarea - după acţiunea transcriptazei inverse -
a ADN-ului dublu catenar (informaţia virală) lângă o protooncogenă celulară se soldează, în
final cu transcrierea împreună atât a ADN-ului viral cât şi a protooncogenei celulare;
integrată în virus, protooncogena este supusă sistemului de reglare viral, putând rămâne
inactivă sau activă.
Retrovirusurile lent transformante nu conţin oncogene. ADN-ul lor complementar se
integrează lângă o proto-oncogenă celulară care trece în acest fel sub controlul promotorului
viral, devine hiperactivă şi transcrie continuu; fenomenul se numeşte mutageneză
inserţională.
Unul din cancerele umane retrovirus-induse şi pentru care există o puternică asociere
epidemiologică, este virusul leucemiei umane cu celule T (HTLV1: human T leukemia virus
1). De asemenea, cancerul de sân este asociat cu virusul ARN tip B numit factorul Bitten.

Virusurile ADN
se integrează direct în genomul celulei gazdă. Cele mai frecvente exemple în patologia
oncologică sunt:
¥ virusul herpes simplex tip II, transmis pe cale sexuală, determină formarea
papiloamelor benigne de col uterin cu potenţial malign.
¥ virusul Ebstein-Barr are tropism pentru limfocitele B, determinând la persoanele
infectate, monocleoza infecţioasă. În regiunile endemice pentru malarie, stimularea continuă
a sistemului imun prin infecţia cronică, la care se adaugă şi infectarea virală, poate induce
proliferarea foarte intensă a limfocitului B, cu mutaţii secvenţiale şi neoplazie malignă
limfocitară (limfom Burkitt forma africană sau limfomul cu limfocite B la pacienţi
imunodeprimaţi). Virusul infectează celulele epiteliale ale orofaringelui, fiind incriminat şi în
apariţia carcinomului nasofaringian.
¥ virusurile hepatitei B şi C: se presupune că aceste virusuri codifică o proteină
reglatoare numită HBx care activează transcripţia unor proto-oncogene şi care are un efect
de tip promotor al cancerogenezei prin activarea protein-kinazei C, un element esenţial în
calea de transmitere a semnalului de creştere.
Totuşi, cea mai utilizată teorie pentru a explica apariţia hepatomului este regenerarea
macronodulară postnecrotică (după hepatită acută) ceea ce necesită proliferarea
hepatocitară intensă cu risc de mutaţii spontane.
Oncogenele virale mimează efectele factorilor de creştere polipeptidici:
¥- oncogena v-sis a virusului sarcomului simian codifică o proteină identică cu una
din cele două subunităţi ale PDGF (platelet derived growth factor), proliferarea intensă a
celulei rezultând din stimularea sa continuă,
¥- mai mult de jumătate din oncoproteinele codificate de v-onc sunt protein-kinaze
tirozin-specifice asemănătoare cu receptorii celulari tirozin-kinazici (kinaze prezente la nivelul
domeniului intra-citoplasmatic al receptorului; ele determină activarea prin autofosforilare a
receptorului la nivelul reziduului de tirozină;

BAZELE GENETICE ALE CANCEROGENEZEI

Astăzi a fost acceptată teoria genică a cancerului, confirmându-se că neoplazia
malignă îşi are germenii chiar în interiorul genomului normal.
Plecând de la atributul cel mai important al celulei -proliferarea intensă - genele
reglatoare ale creşterii celulare sunt de 2 categorii:
¥- proto-oncogene: gene ce stimulează creşterea celulelor normale şi
¥- antioncogene: gene supresoare ale creşterii.

Proto-oncogenele. Oncogenele
Proto-oncogenele sunt gene promotoare ale creşterii şi diferenţierii celulare
Protooncogenele devin oncogene prin urmatoarele procese:
1. Mutaţii punctiforme: c-ras umană, izolată din carcinomul de vezică urinară, provine
din protooncogena respectivă prin substituţia codonului codant pentru glicină cu cel pentru
valină; proteina alterată poate fi considerată o oncoproteină (p21c-ras), având activitate GTP-
azică scăzută (Fig 18)
2. Rearanjamente cromozomiale cu modificarea locusului genei (translocaţii).
Un exemplu devenit celebru este translocaţia dintre cromozomul 8 şi 14, în cazul
limfomului Burkitt. Cercetările de biologie moleculară au arătat că proto-oncogena c-myc,
bine controlată pe cromozomul 8 este translocată pe cromozomul 14, lânga gena lanţului
greu al imunoglobulinei care este foarte activă (este anticorpoformatoare). Astfel gena myc
se transcrie continuu codificând o proteină cu rol de factor de transcripţie care iniţiază
diviziunea celulară.
Un alt exemplu este translocaţia dintre gena abl de pe cromozomul 9 şi oncogena bcl
de pe cromozomul 22, implicată în apariţia leucemiei granulocitare cronice.
3. Amplificarea genică, constă în reduplicarea secvenţelor de ADN cu formarea a
sute de copii ale oncogenelor; de exemplu amplificarea oncogenei myc, observată în multe
cancere umane. Acest proces este normal un eveniment genetic instabil şi tranzitor; poate
deveni un proces stabil numai în condiţii de stimulare susţinută, cum este tratamentul cu
citostatice şi obţinerea rezistenţei secundare la medicamente anticanceroase.
4. Mutageneza inserţională: de exemplu, inserţia virusului leucemiei la păsări lângă
protooncogena celulară myc, cu creşterea expresiei sale.
5. Alterarea secvenţelor genice reglatoare: genele v-fos şi c-fos codifică proteine
similare; C-fos poate deveni oncogenă prin deleţia fragmentului 3-terminal.
6. Pierderea semnalelor de degradare: o oncoproteină care este degradată mai lent
poate induce transformare malignă datorită concentraţiei inadecvat de mari în celulă. De
exemplu, c-jun este mai lent degradată de către ubiquitină decât varianta virală v-jun.
Dacă protooncogena suferă o mutaţie punctiformă, atunci oncogena formată poate fi
considerată o variantă anormala a ei, codificând o oncoproteină.
Amplificarea genică, translocaţia, mutageneza inserţională, alterarea secvenţelor
genice reglatoare, pierderea semnalelor de degradare se însoţesc de o supraproducţie a
unei proteine normale structural, funcţia procancerigenă a ei fiind atribuită cantităţii excesive.

Antioncogenele
Existenţa lor a fost sugerată de faptul ca hibridizările “in vitro” dintre celulele normale
şi cele canceroase s-au soldat cu reversibilitatea fenotipului malign.
Antioncogenele sau genele supresoare ale tumorilor, ca reglatoare negative ale
diviziunii celulare, contrastează cu oncogenele. În cele mai multe cazuri de cancer uman,
antioncogenele sunt acelea care suferă cele mai multe mutaţii, cu excepţia leucemiilor şi
limfoamelor. Persoanele heterozigote pentru mutaţia unei antioncogene la nivelul celulelor
germinale sunt predispuse la unul sau mai multe tipuri de cancer.
 În general, pentru malignizarea unei celule este necesară inactivarea ambelor alele
ale antioncogenei, proces numit “loss of heterozygosity” (LOH).
Au fost identificate numeroase antioncogene, cele mai cunoscute fiind: Rb, p53 şi DCC.
Antioncogenele reglează continuarea ciclului celular.

Rb este prima antioncogenă studiată. Gena Rb reglează pasajul G1ŠS. Denumirea de

Rb provine de la retinoblastom, tumora malignă a retinoblaştilor, care apare de obicei la
copil, în două forme: ereditară sau neereditară. Cariotipul pacienţilor care suferă de
retinoblastom ereditar prezintă o deleţie a unei gene de pe cromosomul 13. Aceeaşi deleţie a
fost identificată şi în celulele retinoblastomului neereditar. Dacă în toate celulele unui pacient
cu boală ereditară, una dintre alelele Rb este inactivă, o singură mutaţie a alelei normale,
într-o singură celulă, va determina transformarea malignă a celulei. În schimb, boala
neereditară este foarte rară, deoarece coincidenţa în acelaşi retinoblast a două mutaţii care
să inactiveze ambele alele este foarte puţin probabilă.
Proteina codificată de gena Rb a fost numită p110 datorită masei moleculare. Este o
fosfoproteină abundentă în nucleul celulelor mamiferelor şi a cărei fosforilare depinde de
fazele ciclului celular. Ea acţionează ca antioncogenă în formă defosforilată, stare în care
leagă o serie de proteine reglatoare (ce favorizează proliferarea celulară) sechestrându-le. În
faza G0 este defosforilată şi inhibă transcrierea unor gene ale proliferării (myc sau fos).
Factorii de creştere determină fosforilarea proteinei p110, inhibiţia dispare, ducând la sinteza
de ARNm şi expresia Cdk (kinaza ciclino-dependentă-proteino-reglatoare a ciclului celular).
Când mediul devine nefavorabil diviziunii, proteina codificată de Rb (activă, nefosforilată) dă
posibilitatea celulei de a intra în Go prin inhibarea unor compuşi cheie ai sistemului de control
al ciclului celular. Cu alte cuvinte, absenţa p110 sau prezenţa unei forme anormale a
acesteia duce la imposibilitatea celulei de a intra în faza G0 şi implicit la diviziunea
necontrolată a celulei.
p53 este o genă localizată pe braţul p al cromosomul 17 şi se numeşte aşa din cauza
masei moleculare a proteinei codificate de ea. Este considerată “gardianul genomului”
(proteina p53 este un factor de transcripţie care monitorizează stabilitatea genomului) sau
“genă duală” deoarece în stare normală funcţionează ca antioncogenă stopând ciclul celular
şi permiţând repararea ADN modificat iar modificată devine oncogenă. Alterarea ADN
determină acumularea proteinei p53 care stimulează gena Cip1, genă care codifică o
proteină de 21-kDa numită p21 şi care inhibă kinazele ciclic-dependente (p21 se mai
numeşte cip -cdk inhibitor protein). Astfel este blocată proliferarea celulară. Dacă repararea
mutaţiei este insuficientă prin oprirea ciclului celular în G1, atunci p53 induce moartea
celulară prin apoptoză, pentru a se evita perpetuarea erorii la celulele fiice.
Mutaţiile genei p53 (gena supresoare a tumorilor) sunt întâlnite în 50% din cancerele
umane. Frecvenţa şi tipul mutaţiilor genei p53 pot fi determinate de expunerea la diferiţi
agenţi carcinogeni externi sau interni. De exemplu, cancerul pulmonar pare a fi provocat de
mutaţii ale genei p53 determinate de fumat (benzpiren).

DCC (deleted in colorectal carcinoma) a fost evidenţiată în formă alterată în carcinoamele

colorectale. Gena este localizată pe braţul lung al cromosomului 18. Ea codifică o proteină
transmembranară cu 1447 aminoacizi, implicată în comunicarea intercelulară (inhibiţie de
contact). Alterarea sa bialelică determină pierderea inhibiţiei de contact şi creştere
anarhică.
Analizând distribuţia sa tisulară, s-a determinat că este prezentă în cantitate mare la
nivelul creierului. Dintre celulele colonului, numai cele secretoare de mucus exprimă DCC.
Această restricţie a expresiei genei DCC la un subtip de celule epiteliale din colon este
interesantă, deoarece s-a constatat că tumorile colorectale pierd celulele secretoare de
mucus, astfel că secreţia de mucus scade pe măsură ce tumorile progresează. În cazul
tumorilor colorectale, pierderea diferenţierii şi a expresiei DCC ar putea duce la concluzia că
DCC este implicată în diferenţiere.
Scăderea expresiei antioncogenei DCC se întâlneşte în: cancerul colorectal, cancerul
de sân, glioame.
Antioncogenele promovează cancerogeneza prin inactivarea lor bialelică (de aceea se
mai numesc şi oncogene recesive).

Tumorile par să apară ca rezultat al activării unor oncogene şi al inactivării

concomitente a unor antioncogene. Pentru o tumoră malignă sunt necesare mutaţiile a cel
puţin 4-5 gene, mai puţine alterări fiind suficiente pentru o tumoră benignă. Pierderea unei
mari porţiuni a cromosomului 17 (inclusiv gena p53) a fost evidenţiată în peste 75% din
cancerele colorectale. Pierderea nu apare în cazul adenoamelor. Deci inactivarea genei p53
este responsabilă de trecerea tumorilor de la adenom la carcinom. Pentru cancerul
colorectal, care evoluează foarte lent, pe parcursul a 10-35 de ani, permiţând analizarea
tumorilor de stadii diferite, s-a constatat o acumulare a alterărilor genetice (leziuni ale
genelor p53, APC-adenomatous poliposis coli, DCC). Deşi alterările genice apar de multe ori
într-o anume ordine, se pare că este mai importantă acumularea acestora decât ordinea
producerii. Aceleaşi mutaţii genice apar şi în cancerele de sân, plămâni, vezică urinară,
creier, cancere a căror evoluţie accelerată nu poate fi urmărită la fel de uşor.

PREDISPOZIŢIA GENETICĂ ÎN CANCER

Boala canceroasă este o boală genetică caracterizată printr-o secvenţă de alterări

genetice esenţiale realizării fenotipului malign.
Problema transmiterii ereditare a cancerului se pune sub două aspecte:
¥ Cancere la care predispoziţia pentru cancer se transmite după modelul autosomal
dominant.
Inactivarea antioncogenei Rb la nivelul unei celule sexuale face ca toate celulele
copilului să moştenească alela anormală. Cancerogeneza necesită inactivarea dobândită a
celeilalte alele.
¥ Condiţii ereditare. Din această categorie fac parte sindroamele de imunodeficienţă
congenitală sau sindroamele de instabilitate cromosomială prin deficienţa enzimelor de
reparaţie şi creşterea riscului tolerării imune a unui cancer eventual. Persoanele cu deficienţe
bialelice ale genei codante pentru p53 prezintă o susceptibilitate crescută pentru a dezvolta
cancere, în particular cancer de sân.

Imunobiologia cancerului

Bazându-se pe ipoteza lui Paul Erlich (1908) precum că celulele canceroase prezintă
antigene străine, sir Burnet propune teoria supravegherii imune în cancerogeneză, ca un
mecanism defensiv antitumoral al organismului.

Antigenele tumorale
Sunt clasificate în:
-¥ antigene de transplant specific tumoral (TSTA)
-¥ antigene de transplant asociate tumorii (TAT)
Antigenele de transplant specific tumorale induc rezistenţă faţă de transplantul
tumoral la animalele de experienţă. Ele sunt imunogene inducând un răspuns
eficient deoarece sunt recunoscute de efectorii imunităţii după expunerea lor pe
membrana celulei tumorale în asociere cu antigenul HMC clasa I .
Antigenele asociate tumorii sunt antigene ce pot exista şi pe celule normale
în diferite stadii ale dezvoltării lor; ele sunt slab imunogene, necesitând imunizări
repetate. Din acest motiv au importanţă funcţională redusă în rezistenţa antitumorală.
Subseturile de TAT sunt:
 -¥ antigenele virale: set comun tuturor tumorilor induse de acelaşi virus,
-¥ antigene oncofetale.
Sunt antigene embrionare prezente în cantităţi foarte mici pe celulele adulte normale.
Prezenţa lor pe celulele canceroase arată o depresie a programului genetic al celulei
canceroase.
Cele mai bine caracterizate sunt alfa-fetoproteina şi antigenul carcino-embrionar
(CEA), utilizate în practică cu valoare de markeri tumorali.
Antigene de diferenţiere, specifice pentru starea de diferenţiere la care s-a oprit celula
hematopoetică malignă. Un exemplu este antigenul CALLA (common associated
lymphoblastic leukemia antigen) identificat ca fiind antigenul CD10, caracteristic limfoblaştilor
imaturi. Are valoare de marker tumoral pentru leucemiile limfoblastice.
Antigene codificate de oncogene. Un exemplu este antigenul MDR1 (multidrug
resistance), care favorizează rezistenţa tumorii la terapia citostatică.
Mecanismele defensive imune antitumorale:
Imunitatea umorală are o importanţă redusă, putând preveni creşterea tumorală prin
unul din urmatoarele mecanisme:
-¥ anticorpi citotoxici ce pot activa complementul;
Imunitatea celulară este realizată de:
-¥ macrofage: ele exercită o citotoxicitate antitumorală după ce sunt activate
în prealabil;
-¥ celule natural killer: reprezintă prima linie defensivă antitumorală.
-¥ limfocitele T citotoxice sunt limfocite specifice pentru TSTA, după
prezentarea TSTA de către macrofag şi activarea prin limfocite T helper.
Există numeroase argumente ale existenţei unui program de supraveghere imună:
- tumorile cu infiltrat limfocitar au prognostic mai bun,
- frecvenţa mare a cancerelor la gazde imunodeficitare,
- utilizarea terapeutică a limfocitelor T citotoxice peritumorale activate in vitro.
Epuizarea mecanismelor de supraveghere imună antitumorală
Mecanismele prin care protecţia imunologică anti-canceroasă devine insuficientă sunt
incomplet înţelese. Necesitatea descifrării acestor mecanisme este în strânsă legătură cu
stabilirea unor baze ştiinţifice pentru efectuarea unui vaccin eficient antitumoral.
Epuizarea mecanismelor de protecţie antitumorale poate fi explicată prin scăderea
densităţii TSTA sau a abilităţii lor antigenice. Rata crescută de proliferare a celulelor
tumorale induce noi mutaţii şi determină modificări progresive ale antigenităţii; astfel se
autoselecţionează pentru creştere şi supravieţuire variantele celulare antigenic- negative.
Studii recente au demonstrat noi strategii ale celulelor tumorale de a supravieţui chiar
în condiţiile unui sistem imun normal. Modularea antigenelor tumorale de suprafaţă (prin
endocitoză, acoperirea lor cu fibrină sau glicocalix sau pierderea în plasmă a moleculelor
antigenice) duce la o stimulare inadecvată a sistemului imun.
Această stimulare intermitentă şi variabilă antigenic este incapabilă să menţină o
memorie imunologică in vivo pentru a asigura o protecţie imună pe termen lung.
S-a demonstrat că celulele tumorale sunt capabile să inducă activ o toleranţă imună
locală sau sistemică. Aceasta poate fi explicată prin:
¥ - Prezenţa anticorpilor blocanţi noncitotoxici, care mascheză situsurile antigenice
ale celulelor tumorale, împiedicând activarea mecanismelor imune celulare;
¥ - Secreţie locală de substanţe imunosupresoare: prostaglandine E, factor de
creştere transformant TGF E, IL-10).
¥ - Celulele tumorale pot induce moartea limfocitelor prin apoptoză, indusă de calea
Fas.
¥ Deoarece majoritatea antigenelor tumorale nu sunt specifice, sistemul imun trebuie să
opteze între declanşarea unei autoimunităţi cronice şi o apărare imună virulentă; astfel sunt
tumori care rup acest echilibru în favoarea ultimului mecanism (de exemplu apariţia de
vitiligo prin distrugerea melanocitelor normale, secundară sensibilizării limfocitelor la
antigenele tumorale ale melanomului malign).
¥ Conform studiilor de psihoneuroimunologie, depresia psihică şi stresul determină
imunodepresie (prin secreţie de glucocorticoizi).

SIMPTOME GENERALE ÎN CANCER

Sindromul caşectic este un sindrom consumptiv care include anorexia, scăderea

ponderală, anemia şi alterarea metabolismelor (în special scăderea depozitării de lipide şi
creşterea mobilizării aczilor graşi din depozitele adipoase).
Scăderea apetitului este explicată prin inhibarea centrului foamei din hipotalamus
de către:
-¥factorul de necroză tumoral (TNF) numit şi caşectină precum şi de IL-1 sau
IFN-J
-¥hipercatabolism proteic cu creşterea nivelului aminoacizilor plasmatici.
Scăderea ponderală este indusă de greaţă, anorexie, alterarea senzaţiei de gust,
alterarea activităţii motorii a tubului digestiv, hipercatabolismul dependent de febră şi de
infecţia peri-tumorală precum şi de metabolismul tumoral intens, cancerul devenind la un
moment dat cel mai activ ţesut din organism.
Sindromul febril este explicat prin:
-¥inflamaţia peritumorală sau suprainfecţia secundară;
-¥pirogeni eliberaţi din leucocitele leucemice.
Sindromul anemic este explicat prin:
-¥hemoragii cronice din cancere cavitare (digestiv, urinar);
-¥inflamaţie cronică (anemie inflamatorie cronică);
-¥ metastaze medulare;
-¥ anemie hemolitică autoimună în cancere limfo-proliferative;
-¥ hemoliza microangiopatică în urma sindromului de coagulare
intravasculară diseminată;
-¥ deficienţă de eritropoietină (cancerul de rinichi).
Sindromul de hipercoagulare este secundar trombocitozei (ca un fenomen de fază
acută) şi al activării directe a factorilor de coagulare. Se manifestă clinic prin:
-¥ tromboze venoase profunde, migratorii;
-¥ tromboembolism pulmonar;
-¥ endocardită trombozantă aseptică.
Reacţie leucemoidă, în special eozinofilie şi monocitoză
Leucopenie şi trombocitopenie prin:
-¥ invazia directă sau metastaze medulare,
-¥ tratamentul citostatic mielotoxic
-¥ CID.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Sunt definite ca sindroame endocrine sau neuro-musculare, fără ca tumora să

afecteze direct sistemul endocrin sau sistemul nervos.
Paraneoplaziile endocrine. Cunoaşterea lor prezintă o importanţă practică
deosebită deoarece:
¥ pot prezenta prima manifestare a cancerului;
¥ pot fi letale;
¥ pot mima o metastază.
Ele sunt determinate de secreţia ectopică de substanţe hormon-like din ţesutul
tumoral. Explicarea acestui fenomen are la bază următoarele ipoteze:
 x derepresia genică: fragmente din genom, normal represate în
cursul diferenţierii specifice a celulei, devin active prin pierderea
supresorilor transcripţionali specifici.
x diferenţiere celulară: celula se întoarce la un nivel primitiv,
embrionar şi secretă substanţe normal secretate la acea vârstă
biologică;
x oprirea diferenţierii: celula secretă substanţe specifice etapei de
dezvoltare la care s-a produs oprirea maturaţiei.

Paraneoplaziile neuro-musculare
Patogeneza sindroamelor nervoase şi musculare este neclară. Se presupun următoarele
ipoteze:
¥ eliberarea de către tumoră a substanţelor neurotoxice
¥ reacţia autoimună încrucişată între Ag tumorale ce pot mima antigenele ţesutului
nervos sau muscular.
Exemple:
x degenerescenţa retinei, a cerebelului, a cortexului, cu demenţă;
x encefalită,
x mielopatii,
x neuropatie periferică demielinizantă,
x miastenia gravis prin declanşarea unei reacţii autoimune împotriva
receptorilor pentru acetil-colină a plăcii neuro-musculare, în tumorile timice
(în unele cazuri au fost detectaţi anticorpi anticelule nervoase);
x polimiozită, dermatomiozită.
Paraneoplazii dermatologice
¥ acanthosis nigricans: caracterizată prin prezenţa de macule pigmentate
hiperkeratozice pe piele, probabil prin secreţia din tumoră (gastrică, pulmonară, col uterin) de
factor de creştere epidermal;
¥ dermatomiozita: întâlnită în cancer de sân sau pulmonar;
Paraneoplazii osteo- articulare:
¥ osteoartropatia hipertrofică şi
¥ prezenţa degetelor hipocratice, în cancerul bronho-pulmonar.
Paraneoplazii renale:
¥ sindrom nefrotic, întâlnit în cancere cu localizări diferite; lezarea membranei
glomerulare este explicată prin prezenţa complexelor antigen- anticorp circulante

Metastazarea

Procesul constă în formarea de tumori secundare datorită diseminării celulelor

canceroase, în special prin circulaţia limfatică sau sanguină (implant discontinuu secundar).
Diseminarea limfatică este caracteristică pentru carcinoame. Ea determină
adeneopatie neoplazică regională sau la distanţă, prin traversarea limfaticelor regionale.
Etapele procesului de metastazare (cascada metastazică) sunt:
¥ invazia matricei extracelulare,
¥ diseminarea,
¥ localizarea în organul ţintă,
¥ proliferarea celulelor tumorale în organul ţintă.

n Invazia matricei extracelulare este un proces complex care cuprinde:

¥ detaşarea celulelor canceroase una de cealaltă datorită densităţii scăzute a
caderinelor E epiteliale, care normal realizează aderarea celulelor una de cealaltă;
 ¥ ataşarea celulelor canceroase de elemente ale matricei extracelulare, proces care
este facilitat de faptul că
x celulele canceroase au o densitate mai mare a receptorilor pentru
laminina din membrana bazală,
x receptorii nu sunt polarizaţi numai spre suprafaţa bazală în contact cu
membrana bazală şi de
x prezenţa unor receptori suplimentari pentru elemente ale matricei
(fibronectină, vitronectină); astfel s-a observat o corelaţie dintre expresia
integrinelor de pe melanocitele maligne şi potenţialul metastazant al
tumorii.
¥ Degradarea matricei pentru a creea o cale de pasaj pentru invazie, ceea ce
necesită enzime proteolitice secretate de către celulele tumorale sau de către celulele gazdă
normale stimulate (macrofage, fibroblaste); din acestea cea mai importantă este colagenaza
IV, o metaloproteinază, al cărei nivel a fost corelat cu potenţialul invaziv al tumorii; prezenţa
de inhibitori naturali (TIMP - tissue inhibitors of metallo-proteinase) sau administrarea lor a
fost corelată cu un prognostic tumoral bun.
¥ Locomoţia: este favorizată de prezenţa unor factori de migrare secretaţi detumori şi
care au un mecanism de acţiune autocrin; deasemenea se presupune că produşii rezultaţi
din degradarea matricei au un efect chemotactic pentru celulele tumorale.
o Diseminarea hematogenă sau limfatică
În circulaţia limfatică sau sanguină, celulele tumorale pot supravieţui atacului celulelor NK
(care realizează controlul diseminării hematogene a cancerelor) numai datorită abilităţii lor
de a adera una de alta sau de celule sanguine în special de plachete, pentru a forma
emboli tumorali.
p Localizarea în organul ţintă
O deosebită importanţă în localizarea celulelor canceroase o reprezintă moleculele
de adeziune CD44; ele sunt expresionate normal pe membrana limfocitelor T şi mediază
aderarea acestor celule de endoteliul venulelor. Prezenţa lor pe celulele maligne a fost
corelată cu abilitatea lor de diseminare extravasculară (metastaze tisulare). Procesul de
populare al organului gazdă este în sens invers celui expus.
q Proliferarea celulelor tumorale în organul ţintă
Conform ipotezei lui Paget ("sed and soil"), micromediul, (rolul reprezentat de factorii
de creştere) va influenţa supravieţuirea şi creşterea celulelor tumorale (sămânţă).
Scenariul procesului de metastazare este departe de a fi elucidat. Organele ţintă pot
elibera chemoatractanţi sau dimpotrivă, prezintă inhibatori de colagenază (TIMP- 2) care
inhibă migrarea celulei în organul ţintă.

BIOLOGIA CANCERULUI

Etapele procesului de cancerogeneză au fost mai bine studiate şi sunt mai evidente
în cazul cancerogenezei chimice (Fig.31):
Iniţierea
Agentul oncogen produce modificări la nivelul unor situsuri fragile ale ADN,
modificări ce pot fi supuse acţiunii facultative a enzimelor de reparaţie. Celulele iniţiate pot
rămâne indefinit, dacă nu suferă procesul următor.
Promoţia
Este realizată de promotori ce acţionează asupra celulelor iniţiate şi constă în
modificări genetice sau epigenetice ce duc la expansiunea clonală a celulelor.
Celula promovată prezintă modificări în programul de diferenţiere care îi dau un
avantaj selectiv de creştere faţă de celulele normale. Ea este o celulă precanceroasă.
Conversia
Transformarea celulei preneoplazice în celulă neoplazică necesită o singură
modificare genică (oncogenă sau antioncogenă).
 Progresia
Este un proces complex, având la bază modificări genetice sau epigenetice, prin care
celulele tumorale achiziţionează noi fenotipuri ale malignităţii:
¥ creşterea ratei de proliferare,
¥ pierderea diferenţierii,
¥ dualitate în raport cu moartea celulară prin apoptoză,
¥ heterogenitate celulară (policlonalitate),
¥ metastazare.
Tumorile capătă un caracter mai malign şi mai agresiv.

Factori exogeni Mutaţii în genomul Factori endogeni

Iniţiere

(chimici, fizici, celulei somatice (predispoziţie

biologici) genetică)

Enzime de reparare
Promoţie

Activarea Alterarea genelor Inactivarea genelor

protooocogenelor ce controlează supresoare
apoptoza tumorale
Conversie

Expansiune clonală

Mutaţii spontane
adiţionale
Progresie

Heterogenitate
tumorală

Fig.32: Schemă simplificată a procesului de cancerogeneză.

CINETICA CREŞTERII TUMORALE

Timpul necesar unei celule tumorale pentru a determina o tumoră decelabilă depinde de:
-¥ timpul de parcurgere al ciclului celular,
-¥ fracţia de creştere, exprimată prin proporţia celulelor aflate în perioada replicativă,
-¥ angiogeneza tumorală: procesul prin care tumora însăşi îşi induce propria
vascularizaţie prin care îşi asigură suportul nutritiv.
¥ Raportul dintre indicele apoptotic şi indicele mitotic.
În fază microscopică, creşterea este exponenţială. Apoi timpul de dublare a tumorii
scade.

ANGIOGENEZA TUMORALĂ
 S-a observat că celulele tumorale pot prolifera în absenţa vascularizaţiei, până
formează noduli de 1-2 mm; apoi tumorile maligne devin capabile să-şi dezvolte propria
vascularizaţie, proces numit angiogeneză tumorală.
Angiogeneza este o condiţie esenţială în apariţia cancerului.

Angiogeneza, procesul de formare al vaselor de sânge, se realizează atât în condiţii

fiziologice cât şi patologice. Fiziologic se rezumă la perioadele de menstruaţie, sarcină şi
vindecarea rănilor. În condiţii patologice, poate avea consecinţe pozitive. Astfel, dezvoltarea
de vase noi de sânge în miocard (în cazul circulaţiei colaterale coronariene) este de o
importanţă crucială în protejarea cordului în cazul obstrucţiei coronariene.
În acelaşi timp, angiogeneza are o semnificaţie patogenă deosebită în cancer.
În timpul angiogenezei, celulele endoteliale părăsesc membrana lor bazală pentru a
invada stroma interstiţială unde formează noi muguri capilari.
Totodată, latenţa tumorilor este consecinţa unei slabe vascularizări. Tumora malignă
poate determina gazda să-i furnizeze vase sanguine. Acest proces este declanşat prin
eliberarea de către celulele tumorale a unei substanţe chimice difuzibile, numit factor de
angiogenezâ tumorală (FAT). FAT stimulează venulele postcapilare ale organului afectat,
care generează noi capilare ce cresc spre colonia de celule tumorale şi o invadează. În
condiţii normale, celulele endoteliale din reţeaua vasculară se reînnoiesc foarte lent. Sub
influenţa FAT, celulele endoteliale intră imediat în activitate proliferativă. Mugurii capilarelor
se alungesc tubuliform şi converg spre tumoră din toate direcţiile. Tumora devine roşie,
bogat vascularizată (deci bine nutrită) iar celulele tumorale se insinuează printre celulele
endoteliale aflate în proliferare activă.
Se crează, astfel, un timp ipotetic în evoluţia cancerului, care arată o iniţiere precoce
a procesului de angiogeneză, în contrast cu diagnosticul şi debutul tratamentului. Acestea
din urmă (diagnosticul şi tratamentul) se realizează mai târziu în evoluţia bolii, când un
procent crescut de pacienţi prezintă deja metastaze.
Trecerea de la displazie la carcinom in situ cu fenotip invaziv şi angiogenetic
debutează cu ani în urmă. Astfel, apare “o fereastră” pentru intervenţie terapeutică înainte de
producerea metastazelor. În această etapă se poate interveni favorabil împotriva cancerului.
În evoluţia insulelor de celule tumorale s-a identificat o creştere a numărului familiilor de
factori de creştere, produşi de carcinom, de celule stromale, de celule endoteliale sau de
matricea extracelulară. Dintre aceştia, mai cunoscuţi sunt:
¥ FGFs – factori de creştere fibroblastici, care sunt chemotactici şi mitogenici pentru
celulele endoteliale şi induc sinteza de enzime proteolitice necesare pentru liza matricei
extracelulare de către mugurii endoteliali;
¥ PDGF, VEGF (vascular endothelial growth factor),
¥ HBGF – heparin binding growth factor,
Procesul este dependent de modificările genetice: factorii de creştere descrişi sunt
supraexpresaţi sub acţiunea unor oncogene sau datorită absenţei acţiunii supresoare a unor
produşi ai genelor supresoare.
Este utilă ideea că toţi aceşti factori de creştere celulară pot fi ţinta mecanismelor de
luptă anticanceroasă. De asemenea, s-au emis strategii de tratament prin inhibitori ai
metaloproteinazelor matriceale care se bazează pe faptul că acestea potenţează şi
accelerează angiogeneza tumorală.