Carcinogeneza

CAPITOLUL 3

CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează

diviziunea celulară, determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări
fenotipice progresive, care se multiplică continuu şi anarhic. Ca urmare, una
dintre problemele esenţiale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin
care celula normală este transformată în celulă malignă, scăpată de sub controlul
proliferării normale şi a limitării teritoriale.
Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală
dobândeşte proprietăţi ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al
interacţiunilor multiple între factori exogeni şi endogeni (genetici, hormonali,
imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc
la transformarea unei celule normale, adesea clonogenă (stem), în malignă.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de
experienţă determină o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor,
de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor agenţi carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi
în măsură mai mare sau mai mică cu acţiunea factorilor endogeni.
Principiile carcinogenezei
• carcinogeneza este un proces multistadial, în fiecare etapă a sa având loc
numeroase evenimente genetice
• există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de carcinogeni
• expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe (epitelii) mari care
vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multiple, având ca rezultat
posibilitatea apariţiei unor cancere multiple (teoria „carcinogenezei în câmp”
– descrisă iniţial în 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].

I. Carcinogeneza fizică
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete
şi altele, componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.
A. Radiaţiile ionizante
După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
• electromagnetice: radiaţiile X şi γ
• corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
• corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni
Prin interacţiunea cu nucleii atomilor cărora le cedează energia, aceste radiaţii produc protoni
de recul, particule alfa şi fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.

28
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate
astfel în oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare
genică) sau prin deleţia unor gene supresor tumorale (GST).
Radiaţiile sunt eficace în a determina deleţii şi translocaţii cromosomiale (mai
puţin mutaţii punctiforme). Aceste mecanisme, deşi promiţătoare ca posibilitate
de explicare a cancerelor induse de radiaţii, nu a fost demonstrat în malignităţile
umane radioinduse.
Printre mecanismele de apărare împotriva acţiunii carcinogenice a radiaţiilor se
numără şi cele ale reparării leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia
nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision Repair, NER).
Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul
electronilor puşi în mişcare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme:
efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi de baze. Electronii
rezultaţi pot provoca leziuni ale ADN printr-o interacţiune directă şi/sau una
indirectă (producţia aberantă a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile
ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break,
SSB/ DSB). Rupturile situate faţă în faţă sau cele separate de numai câteva baze
perechi nu sunt reparabile, astfel încât DSB devin cauza principală a efectelor
biologice ale radiaţiilor.
Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia,
inversiunea secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea
secvenţelor de ADN (mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene
de control al sintezei sau reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar aceasta, la rândul
său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente.
Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare
tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea GST [2].
Cancerele induse de radiaţii ionizante
Experimentele pe animale ca şi cele (istorice) pe subiecţi umani au arătat că
expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente poate determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de
cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă de doză
(efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între iradiere şi
momentul apariţiei malignităţii; pentru tumorile solide, aceasta este mai lungă
(până la 40 de ani postiradiere), în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte
intervale de latenţă.
În unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial,
retinoblastomul ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaţiile
unei GST se asociază cu creşterea susceptibilităţii la cancere în zonele iradiate.
Mutaţiile induse de radiaţii pot fi punctiforme, însă frecvent sunt rearanjări sau
deleţii (chiar lipsa unei gene în întregime). În locusuri heterozigote autosomale,
pierderea unei alele în întregime are ca rezultat pierderea heterozigozităţii (loss
of heterozigosity, LOH) la acel locus, eveniment care survine într-un procent
ridicat în cazul radiaţiilor ionizante şi ultraviolete.

29
 Carcinogeneza
B. Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor
ultraviolete (RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice cu
pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă datorită
efectului protector al melaninei faţă de RUV.
Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate între
expunerea la RUV (în special de tip B) şi incidenţa crescută a epitelioamelor
cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare (incidenţă de 5-6 ori mai
crescută comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza
indusă de radiaţii ionizante, cea indusă de RUV necesită expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă (risc maxim pentru
λ=190-320nm), doza administrată, durata şi intensitatea expunerii, şi de anumiţi
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care filtrează
radiaţiile. RUV nu au energie suficientă pentru a produce ionizarea ţesuturilor.
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie,
sub forma dimerizării pirimidinelor (tip CC-TT); mutaţiile la nivelul genei p53,
prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă deficitul de reparare
a acestor dimeri. De asemenea, se recunoaşte şi un efect imunosupresor al RUV
prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC]
din stratul dermic profund) [3].
C. Alte forme de radiaţie
Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate
prin hipertermie cronică (Khangri cancer) în Kaşmir, apărut în zona de eritem
produs prin aplicarea unui vas cu cărbuni pentru încălzirea corpului.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de
leucemii la persoanele expuse profesional.
D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului
Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este
mezoteliomul malign, dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea
crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu structură
unică, compoziţie şi reactivitate chimică diferite. Cele două subgrupe distincte
principale de fibre sunt chrisotil (serpentinate, lungi) şi amfiboli (scurte, drepte).
După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei (prin mecanisme încă neclare)
iniţiază carcinogeneza. Sunt cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale ADN
(inclusiv mutaţii tip DSB şi deleţii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 şi 22q),
perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cópii a crs. 22),
determinând aneuploidie. În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol
crucial în controlul ciclului celular şi apoptozei, fie activarea de protooncogene
(fos, jun, met, fra-1); acestea stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin
mecanisme auto-/paracrine ce implică supraproducţia factorilor de creştere
tisulari: factor de necroză tumorală alfa (TNFα), factor de creştere epidermal
(EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF) etc.

30
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (având ca
suport ionii de fier din structura chimică a fibrelor de azbest), care eliberează
radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe lângă efectul direct al acestora
(stresul oxidativ), există şi unul indirect, ca rezultat a fagocitozei fibrelor de
azbest şi eliberării de citokine, cu inducerea unui răspuns inflamator. Inflamaţia
poate la rândul său facilita creşterea, selecţia clonală şi expansiunea celulelor cu
mutaţii, precum şi angiogeneza [4].

II. Carcinogeneza biologică

Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi
bacterii sau paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin
dezvoltate, dar mai puţin de 8% în cele dezvoltate (Tabel 3.1).
Tabel 3.1. Agenţi biologici evaluaţi de către International Agency for Research on Cancer
(IARC) Working Group pentru potenţialul lor carcinogen (raport special, 2009)

Agent infecţios Cancere cert induse Alte cancere Mecanisme / evenimente

(dovezi suficiente) (dovezi incerte)
Virus Epstein-Barr Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, Proliferare celulară, inhibiţia
(EBV) Limfom Burkitt, LMNH, carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate
BH, limfom nazofaringian genomică, migrare celulară
cu celule T/NK.
Virusul hepatitei B CHC Colangiocarcinom; Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HBV) LMNH hepatită cronică
Virus hepatitei C CHC; Colangiocarcinom Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HCV) LMNH fibroză hepatică
Virusul herpetic al SK Boala Castelman Proliferare celulară, inhibiţia
sarcomului Kaposi LMNH multicentrică apoptozei, instabilitate
(KSHV) genomică, migrare celulară
Virusul SK, carcinom cervical, Carcinoame de Imunosupresie
imunodeficienţei de anus, de conjunctivă; vulvă, vagin, penis, (acţiune indirectă)
umane tip 1 (HIV1) LMNH, BH cancere cutanate
non-melanice, CHC
Virusul uman Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe Imortalizare, inhibiţia
papiloma tip 16 vulvă, vagin, penis, anus, apoptozei şi a răspunsului
(HPV16) cavitate orală la lezarea ADN, instabilitate
genomică
Virusul uman Leucemia şi limfoame cu Imortalizare şi transformare
limfotropic pentru celule T a celulelor T
celulele T (HTLV1)
Helicobacter pylori Carcinom gastric; Inflamaţie, stres oxidativ,
Limfom gastric tip MALT turn-over celular accelerat,
(mucosa-associated hiperexpresie genică,
lymphoid tissue) metilare, mutaţii
Clonorchis sinensis Colangiocarcinom Inflamaţie, stres oxidativ,
Opistorchis viverinii proliferare celulară
Schistosoma Carcinom de vezică Inflamaţie, stres oxidativ
haematobium urinară
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom
MALT, limfom cu celule B de joasă malignitate al ţesutului limfoid asociat mucoaselor

31
 Carcinogeneza
Propusă ca şi concept de către Amedee Borell, şi demonstrată încă din 1909 de
W. Ellerman şi O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare),
carcinogeneza virală a fost ulterior confirmată epidemiologic ca mecanism
valabil atât în cazul neoplaziilor hematologice, cât şi al tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprietăţi oncogene alcătuiesc un grup foarte heterogen,
cu câteva trăsături comune precum prezenţa în structura lor a unui acid nucleic
(ADN sau ARN), producerea unor infecţii permanente în formă latentă clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele-gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN
(sau oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar
actual retrovirusuri oncogene) [5].
A. Virusuri ADN oncogenice
Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic, integrarea
genomului viral în cel al gazdei rezultând în declanşarea proliferării celulare.
Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fără a exista corespondente
celulare ale acestora, şi vor determina transcripţia unor proteine ce interferă cu
funcţiile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A
sau E1B produse de adenovirusuri).
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV),
virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV).
Papiloma virusurile umane
Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital,
dintre care subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de „risc crescut” – 16, 18,
31, 33, 45 (şi mai puţin constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82)
– se asociază cu neoplazia intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv
de col uterin.
Un fragment de ADN viral al HPV (în majoritatea cazurilor integrat în genomul
gazdei) este evidenţiat prin PCR în 90% dintre cancerele cervicale; riscul de
malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-16 şi 18, identificate în proporţii
variind între 5% (persoane sănătoase) şi 68% până la 83% (paciente cu cancere
epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive).
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar
diferitele subtipuri au specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a
HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o interacţiune
specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul
genital în interval de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară
pentru transformarea malignă, însă toate tipurile histologice de cancer cervical
se pot asocia cu infecţia HPV. Identificarea concomitentă a mai multe subtipuri
de HPV nu conferă riscuri suplimentare; totuşi, infecţia HPV persistentă şi
încărcătura virală crescută cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.

32
 ONCOLOGIE GENERALĂ
INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECŢIEI CU HPV
Genomul HPV constă într-un lanţ ADN circular bicatenar, alcătuit din circa 8000 de
perechi de baze (40-50% guanină/citozină), putând fi împărţit în 2 regiuni distincte:
- Regiunea activă ORF (Open Reading Frame) – are la rândul său 2 subunităţi:
- iniţială, de unde începe transcripţia (E, early) - conţine 7 gene numerotate E1-
E7, ce codifică proteinele virale necesare replicării ADN, reglării transcripţiei şi
transformării celulare.
- tardivă, a replicării (L, late) - conţine 2 gene numerotate L1 şi L2, care codifică
proteinele capsidei virale.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory
Region) – se găseşte între ORF-E şi ORF-L şi conţine originea replicării ADN (ori),
promotorul genelor E6/E7, şi importante elemente reglatoare ale transcripţiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 şi E7, care joacă un rol central
în imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combină cu o proteinligază celulară, ubiquitina E6AP, complexul
rezultat (E6/E6AP) acţionând ca o ubiquitin-ligază specifică ce mediază degradarea
genei supresor p53; astfel, semiviaţa biologică a proteinei p53 este redusă in vitro
de la câteva ore la 20 de minute, în celulele imortalizate de către E6.
- proteina E7 acţionează prin intermediul genei supresor Rb; în mod normal, forma
hipofosforilată (activă) a Rb previne iniţierea fazei S a ciclului celular, însă legarea
E7 de aceasta o inactivează, permiţând intrarea celulei în faza S şi oncogeneza.
De asemenea, gena E5 este incorporată în genomul celular şi pare să acţioneze în
cooperare cu factorul de creştere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-ß) pentru
a scădea necesarul de factori de creştere al keratinocitelor infectate.

Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor
numită Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de
172 kilobaze (Kb) conţinând peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri
cancerigene umane descoperite, descris iniţial de către chirurgul D. P. Burkitt
(1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-
faringian, însă infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga lume,
peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte, iar în
unele ţări endemice ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de
dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. În perioada
infecţiei latente, EBV exprimă şase gene localizate în nucleu (EBNA), care
contribuie la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză. Induce proliferarea şi
imortalizarea limfocitelor B, care îşi pierd capacitatea de diferenţiere terminală,
şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi
progresia tumorală. Este descrisă şi o alterare cromosomială constantă, care
implică genele imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate
la nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe crs. 8.
Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV şi inducerea unor
limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boală Hodgkin la indivizi
imunodeprimaţi, deşi rolul exact al EBV rămâne să fie precizat.

33
 Carcinogeneza
Virusurile hepatitice B şi C
Virusul hepatitei B (HBV) şi virusul hepatitei C (HVC) infectează peste 300 de
milioane şi respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni în lume, mai ales
în Asia şi Africa. Dovezi epidemiologice susţin legătura între infecţia cronică cu
HBV, ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
• Genomul HBV poate fi identificat în majoritatea CHC la pacienţii din zonele
geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China şi
Filipine); geografic, ratele crescute de purtători HBV (Ag HBs) coincid cu
incidenţa crescută a CHC.
• CHC survine obişnuit după decade de la infecţia cronică hepatică cu HBV
care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular
şi potenţialul funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul
direct relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV, numită gena X, ce
codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea semnalului şi
activarea transcripţiei.
Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de alte gene – incluzând EGF şi
protooncogenele celulare c-myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBV se leagă de gena supresor p53
şi inhibă transcripţia acesteia şi, consecutiv, apoptoza; de asemenea, se leagă de componentele
complexului de reparare a ADN.
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu
HBV. În cursul procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea
hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot conduce la
transformarea malignă.
B. Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice
Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniţiată prin studiul
retrovirusurilor oncogene. Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast caracterizat
prin activarea reverstranscriptazei (ADN-polimeraza), enzimă implicată în
transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se
integrează apoi în mod semirandomizat în genomul celulei infectate, unde va
persista pe toată durata vieţii gazdei. Retrovirusurile includ trei familii:
Oncoviridae (HTLV-1 şi 2), Lentiviridae şi Spumaviridae.
Retrovirusurile nu determină de regulă moartea gazdei (HIV este o excepţie), şi
numai rareori o transformă tumoral. Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:
1. directe, în cazul virusurilor acut transformante – clasa I (ex. virusul
sarcomului aviar Rous) – care posedă oncogene proprii (v-onc) al căror
transfer (transducţie) produce rapid cancerizarea celulei infectate. De
regulă, oncogena înlocuieşte una sau mai multe gene virale esenţiale,
astfel că aceste virusuri au o replicare deficitară; în acest scop, ele
necesită infectare simultană cu un virus helper, cu replicare competentă,
care să suplinească funcţia lipsă.

34
 ONCOLOGIE GENERALĂ
2. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioadă de latenţă
mare (ani) – clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) – care se inseră aproape de o
protooncogenă celulară pe care o activează; stimularea segmentului LTR
(Long Terminal Repeats) viral promovează transcrierea oncogenei c-onc
corespunzătoare, ceea ce face ca expresia directă a acestei gene la
persoanele infectate să fie de 15-100 ori mai mare decât nivelul său
normal. Acest mecanism oncogenic, numit şi mutageneză inserţională
(promotor/enhancer insertion), nu afectează celulele din culturi tisulare.
3. de transactivare, valabil pentru infecţia celulelor T cu Human T-cell
Leukemia Virus (HTLV-1, 2). Activarea transcripţiei virale este realizată
de proteina Tax, care concomitent interferează transcripţia unor factori
celulari şi determină supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2,
ducând la o stimulare autocrină, necontrolată a celulei.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
• HTLV-1, identificat în limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukină-2
(IL-2) şi la pacienţii cu leucemii şi limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual.
Leucemia acută cu celule T a adultului (ATL) este endemică în sudul Japoniei, insulele Fuji şi
Caraibe, unde infecţia interesează 5-10% din populaţie, însă numai 25-30% din indivizii
infectaţi fac leucemie, perioada de latenţă fiind de 10-40 de ani de la infecţia primară.
• HTLV-2, ce infectează la om LyT (preferenţial CD8+) şi LyB. Se presupune
a fi implicat în etiologia leucemiei cu celule păroase (hairy cell leukemia).
Prezintă analogie structurală cu HTLV-1 în proporţie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral
codificând o proteină virală core similară (p24) şi având acelaşi mecanism de activare genică.
Trebuie remarcat că HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant
(lentivirus) care infectează LyT CD4+, prezentând similitudini structurale cu
HTLV, însă determină apariţia de neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame
maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA, şi nu ca
urmare a acţiunii directe a virusului, deşi pot fi observate şi unele efecte de
transformare celulară.
În concluzie, este încă dificil a se afirma cu certitudine că infecţia cu virusuri
ARN este clar asociată cu anumite tipuri de cancer.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenică este dată de
posibilitatea integrării materialului genetic viral în genomul celular. Cu
toate acestea, chiar şi în cazurile în care infecţia virală pare să fie un factor
predispozant, aceasta este de obicei insuficientă pentru a determina apariţia unui
cancer prin ea însăşi.
Alţi factori ce contribuie la apariţia cancerului includ stimularea mitogenică
specifică a celulei, supresia răspunsului imun şi posibil factori genetici.
Mai mult, oncogeneza umană nu este (în general) carcinogen-eficientă;
dintre numeroasele celule infectate, foarte puţine vor achiziţiona în final
fenotipul malign [5].

35
 Carcinogeneza
III. Carcinogeneza chimică
Carcinogenii chimici afectează ADN celular şi induc mutageneza în anumite
condiţii. Deşi faptul că un organism expus la factori chimici complecşi poate
dezvolta cancer a fost descoperit din secolul XVIII, abia 75 de ani mai târziu au
putut fi obţinute modele animale pentru studiul carcinogenezei.
Prima observaţie ce a permis asocierea unei substanţe chimice cu un cancer a fost făcută de
John Hill (1761), care a sesizat dezvoltarea „polipilor” nazali şi o frecvenţă crescută a
cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. În 1779, sir Percival Pott comunica o incidenţă
crescută a cancerului de scrot la persoanele care în copilărie au fost coşari. 100 de ani mai
târziu, von Volkmann în Germania şi Bell în Scoţia au observat cancere de piele la muncitorii
a căror tegumente au venit în contact cu tanin sau ulei de parafină. În 1895, Rehn a raportat
dezvoltarea cancerelor de vezică urinară la muncitorii din industria coloranţilor din Germania.
Yamagiwa şi Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin aplicaţii repetate de
gudron pe urechile acestora. Această observaţie şi altele similare au dus la căutarea agentului
activ din praful de cărbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice
(HAP). De-a lungul a 2 secole, au fost identificate sute de substanţe chimice cu potenţial
carcinogen. Unele sunt produse sintetice industriale (ex. ardere incompletă a combustibililor
fosili), altele fiind identificate în plante şi microorganisme. De asemenea, au fost implicate
multe substanţe chimice şi hormonale (inclusiv unele medicamente).
Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri
chimice, fără similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi
chimic pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN, ARN,
proteinele celulare. Mai mult, cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice
nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt
puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică este de a
converti componentele străine, lipofile, care s-ar acumula în organism, în forme
hidrofile rapid excretabile. Enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor
se comportă însă ca o „sabie cu două tăişuri”. Astfel, deşi activarea metabolică
este esenţială pentru epurarea componentele toxice, metaboliţii generaţi sunt
uneori înalt reactivi, şi determină leziuni celulare. Metabolizarea xenobioticelor
comportă în general 2 etape:
1. Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul enzimelor oxidative ale
sistemului citocromilor P450 (CYP450) au loc o serie de reacţii chimice
numite „de fază 1” în cursul cărora iau naştere produşi activi intermediari
(ex. epoxizii) ce vor realiza legături covalente cu ADN celular.
CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducţie –
dar şi de inhibiţie – caracteristice; deşi sunt în principiu implicate în mecanismele de protecţie
faţă de xenobiotice (detoxifiere), pot induce activarea procarcinogenilor (amine aromatice
heterociclice, aminazo-coloranţi, HAP, N-nitrozamine, oleofine halogenate) la specii intens
electronofile. Aceste enzime sunt grupate în 17 familii identificate pe baza secvenţei de
aminoacizi omologi umanizaţi; familiile CYP1, 2 şi 3 sunt implicate în vasta majoritate a
reacţiilor de metabolizare a xenobioticelor, dar şi în sinteza endogenă, izoformele CYP3A4 şi
5 fiind responsabile de circa 5% din reacţiile metabolice umane. Mai frecvent implicate în
activarea carcinogenică sunt CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6 şi 3A4.

36
 ONCOLOGIE GENERALĂ
2. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuşii rezultaţi din transformarea
substanţelor oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat, sau din
conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminaţi. Nivelul
tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice,
distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectând atât aceste
nivele, cât şi ce al expunerii la carcinogenii chimici. La om există o
puternică variabilitate individuală a activităţii acestor enzime, ceea ce
indică un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul că
numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la agresiunea xenobiotică
vor dezvolta o neoplazie.
Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a fost corelată cu unele particularităţi
metabolice. Un bun exemplu în acest sens este relaţia dintre degradarea debrisoquinei –
medicament utilizat în anii ’60 în SUA ca antihipertensiv – şi riscul de cancer bronho-
pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele
sistemului CYP450) prezintă o predispoziţie de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabolizare
rapidă. Un exemplu asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi colo-rectale, la care
apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapidă a arilaminei.
INSERT 3.2. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI
Fumatul reprezintă un model de carcinogeneză chimică (dar şi fizică). Epidemiologii
atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, şi în
principal fumatului de ţigarete. Acesta se corelează în special cu neoplasmul
bronho-pulmonar (NBP), dar şi cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucală, faringe,
laringe, esofag, vezică urinară).
Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigară, dintre
care cel puţin 30 sunt cunoscute ca şi carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind
foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De exemplu, nitrozaminele tabaco-
specifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanonă) şi HAP determină mutaţii
prin formarea de legături covalente (adducţi) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme
enzimatice: CYP450 şi glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activează
sau sintetizează carcinogeni, în timp ce GST detoxifică carcinogenii intermediari
care protejează împotriva formării de adducţi. În mod normal, aceşti adducţi sunt
reparaţi, sau dacă mutaţiile ADN sunt severe determină declanşarea apoptozei.
Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţii critice la nivelul
p53 sau RAS, ce conduc la iniţierea sau promoţia bolii neoplazice. Fumul de ţigară
induce leziuni oxidative şi polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1);
reducerea activităţii enzimatice a OGG1 este asociată cu creşterea riscului de NBP.
Deşi se acceptă că fumul de ţigară determină NBP, nu toţi fumătorii dezvoltă
această neoplazie. Studiile epidemiologice au demonstrat că fumătorii prezintă un
risc de 14 ori mai crescut faţă de nefumători, dar numai circa 11% din marii fumători
vor dezvolta NBP în decursul vieţii. Ca rezultat, unii cercetători au sugerat existenţa
unei predispoziţii genetice ce implică relaţia dintre riscul de cancer şi variantele
polimorfice ale genelor implicate în metabolizarea componentelor fumului de ţigară
şi în căile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450, GST şi OGG1), dar
rezultatele acestor studii nu sunt concludente.

O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă

agenţii alchilanţi – substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul
(mecloretamina) sau nitrozureea, care eliberează în mediul solubil un radical
alchil, electrofil per se, şi ca atare capabil de a reacţiona covalent cu ADN fără a
necesita metabolizare intracelulară.

37
 Carcinogeneza
Deşi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelaşi agent poate
produce mai multe tipuri de legături, tipul leziunilor ADN este în general destul
de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicaţi. Natura mutaţiilor
reflectă specificitatea chimică a carcinogenilor şi, în acelaşi timp, o anumită
genă poate prezenta mutaţii diferite în funcţie de carcinogenii implicaţi în
producerea unor tumori specifice.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se află la nivelul poziţiei O6 al guaninei, situs
implicat în împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării
ADN. Un alt situs de legare preferenţial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al
guaninei, ceea ce determină distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN [6].
Carcinogeneza chimică – proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi
fenotipic), de durată, ce reflectă alterările genomice conducând la transformarea
progresivă a celulei normale într-o celulă malignă.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea
ADN poate corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea
celulară este necesară pentru „fixarea” leziunii.
Figura 1.
Demonstrarea experimentală a
secvenţialităţii stadiilor de iniţiere şi promoţie
în carcinogeneza cutanată la şoarece (Pitot)

* iniţiator - hidrocarburi policiclice;

promotor - ulei de croton.

În urma experimentelor pe pielea de şoarece, ficatul de şobolan sau alte modele

biologice, s-a ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea
carcinogenului şi apariţia tumorii poate fi împărţit în cel puţin 3 etape distincte:
Iniţierea (stadiul I, consecutiv administrării directe a carcinogenului chimic),
este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar
permanente ale ADN celular, sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a
unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă.
Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante pentru iniţiere: metabolizarea
carcinogenului, repararea ADN şi proliferarea celulară.

38
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau
intern (hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule
iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de
proliferare, pentru „fixarea” leziunii fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii
iniţiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, însă unii pot juca şi rol
de promotor, fiind consideraţi carcinogeni „compleţi” (ex. fumul de ţigară).
Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea
unei neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă
tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte creşterea.
Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi
promovată de evenimentele ulterioare (Fig. 1).
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte
capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea
creşterii şi diferenţierii, sau, cu alte cuvinte, procesul prin care este stimulată
apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent
iniţiator. În general, promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei
iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un avantaj selectiv
de creştere. Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări
celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca
rezultat apariţia unei celule autonome.
Agenţii promotori sunt complet lipsiţi de activitate cancerigenă sau mutagenă,
dar când sunt administraţi în asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic.
Promotorii tumorali determină creşterea, dar nu şi diferenţierea celulară,
rezultând proliferări preneoplazice (papiloame, polipi etc.). Multe dintre aceste
leziuni vor regresa, dar câteva celule pot dobândi mutaţii adiţionale critice şi vor
evolua către malignitate. Spre deosebire de iniţiatori, majoritatea promotorilor
nu realizează legături covalente cu ADN şi, în general, nu determină mutaţii şi
nu manifestă genotoxicitate în administrarea pe termen scurt. Trebuie amintit că
hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.
Promotorii celulari:
• nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi
reducerea perioadei de latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei
la un agent iniţiator)
• cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
• îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi
promovate achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală,
angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar
secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături
şi începe expansiunea clonelor maligne agresive.
Deşi majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această etapă
a dezvoltării lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin
acumularea independentă a unor mutaţii multiple în diferite celule.

39
 Carcinogeneza
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă
emblemele progresiei, însă neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul
tumoral) şi cele epigenetice sunt de asemenea componente importante, întrucât
modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic.
Instabilitatea poate surveni atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi
microsomal (secvenţierea ADN, copierea, fidelitatea reparării).
Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot
creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea
de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care lezează ADN şi acţionează ca iniţiatori pot
accelera progresia tumorală prin creşterea probabilităţii de apariţie a acestor mutaţii-cheie.
Unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea
apoptozei şi senescenţei. Alte modificări genetice (în afara celor enumerate mai sus) sunt
necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic şi/sau metastazant; aceste procese
(precis controlate când survin în mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implică
dereglarea unor căi de reglare pozitive şi negative [7,8].
Tabel 3.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESIA
Ireversibilă, aditivă Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de
(„cu memorie”) factorii de mediu, apoi ireversibilă
Originea într-o celulă stem Modificări morfologice distincte
Necesită diviziune celulară Dependentă de administrarea
pentru „fixarea” leziunilor substanţei promotor
Apariţie spontană posibilă Dependentă de factori promotori
exo-/endogeni
Fără răspuns sau prag Prag măsurabil, dar efect
maxim dependent de doza agenţilor
iniţiatori şi/sau promotori
Manifestarea leziunilor Leziunea promovată este Tumori benigne sau maligne
depinde de condiţiile identificabilă
ulterioare de promoţie

IV. Cancerul – boală cu mecanisme genetice şi epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea
unui număr de alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN,
deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi
secvenţe de ADN), dar şi epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN,
rezultând în activarea sau supresia unor gene în regiune).
Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la
bazele moleculare ale cancerului, merită reţinute:
1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei;
acestea pot fi dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu,
sau sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau
endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu
toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi spontane şi stocastice.

40
 ONCOLOGIE GENERALĂ
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule
precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la înţelegerea carcinogenezei.
Celulele stem normale sunt nediferenţiate şi prezintă capacitate de autoreînnoire, producând
în acelaşi timp progenitori diferenţiaţi. Continuă să prolifereze perioade lungi de timp şi pot
reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeneză pentru unele cancere, dacă atât
celula malignă cât şi cea stem utilizează acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se
presupune că celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de
carcinogeneză în organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil să se dezvolte în
celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, având o şansă mai mare
de acumulare a mutaţiilor [9,10].

V. Teoriile clasice şi actuale ale carcinogenezei

În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a
cancerului prin diferite teorii şi ipoteze, ce pot fi grupate în mai multe categorii:
Teoria celulară
În conformitate cu dictonul lui R. Virchow (1821-1902) „omnis cellula e cellule”,
celulele tumorale provin din transformarea celor normale. S-a demonstrat că
mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulei de a scăpa
de sub controlul creşterii dar şi de cea de a preveni apoptoza.
Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme vii ca mecanism de
control care previne creşterea celulară excesivă.
Corpul uman prezintă circa 1016 celule în diviziune de-a lungul vieţii, iar riscul
de a suferi transformarea malignă apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul
individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate
mai ales din celulele cu diviziune rapidă.
Teoriile biochimice
Înainte de descoperirea oncogenelor, în carcinogeneză au fost incriminate
modificările căilor metabolice.
O. H. Warburg (1930) a sugerat că metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este înlocuit
de glicoliză, proliferarea excesivă reflectând capacitatea acestora de a metaboliza independent
de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat că oxigenul şi glucoza sunt de fapt substratul limitativ al
creşterii celulare, deci glicoliza anaerobă nu este cauza, ci consecinţa proliferării accelerate,
care nu poate fi susţinută prin reorganizarea microvascularizaţiei. Teoria metabolismului
anaerob a lui Warburg s-a relansat odată cu demonstrarea declanşării precoce a conversiei la
glicoliza anaerobă, care creşte pe măsură ce celulele se malignizează şi devin mai agresive.
Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuită regresiunii
ţesuturilor tumorale în stadiile precoce ale dezvoltării embrionare: clinic, ideea
dediferenţierii regresive în carcinogeneză este susţinută de posibilitatea apariţiei
oncoproteinelor fetale în cursul bolii maligne. Teoria deleţiei proteice este o
extensie a teoriei dediferenţierii, ca model epigenetic al cancerului.
Un număr de activităţi enzimatice implicate în sinteza acizilor nucleici şi în
catabolism au fost identificate ca alterate în celulele maligne. Aceste concepte
au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului expresiei genice şi identificarea
de „semnături genetice” pentru anumitor cancere, 20 de ani mai târziu [11].

41
 Carcinogeneza
Teoria noxelor
Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu, prin mecanisme
descrise în cadrul carcinogenezei fizice şi chimice. Metabolismul oxidativ
conduce invariabil la leziuni ADN (prin oxidarea directă a bazelor, inducerea
rupturilor dublu-catenare sau prin medierea configuraţiei microsateliţilor ADN).
Teoriile somatice
Cancerele ar reprezenta o categorie largă de boli genetice ale celulelor somatice.
Iniţierea dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin acumularea mutaţiilor
genice când o celulă normală suferă leziuni genetice permanente.
Teoria virală
Este exemplificată de declanşarea cancerogenezei prin integrarea unui genom
viral în ADN-ul gazdei (inserţie mutaţională), determinând fie supresia genelor
proprii, fie activarea anormală a unor protooncogene. Astfel, tumorile ar putea
surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaţiei în genele lor celulare.
Deşi importantă ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica
toate aspectele cancerogenezei.
Teoria mutaţiei genice
Presupune că un cancer s-ar datora anomaliilor genelor ce reglează creşterea şi
diferenţierea celulară, sau căile de semnal coordonatoare ale proliferării şi
supravieţuirii celulare. Modificările pot fi ereditare, sau apar în timpul vieţii sub
acţiunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente în favoarea acestei teorii sunt:
• prezenţa constantă a multiple anomalii cromozomiale în celulele maligne din
anumite tipuri de tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul
bolii neoplazice;
• asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale
(ex. sindromul Down, sindromul Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii
cromosomiale);
• corelaţia directă dintre intensitatea acţiunii factorilor mutageni şi capacitatea
lor de a induce carcinogeneza (ex. radiaţiile ionizante) [11].
Teoriile reglatorii
La nivel celular, cancerul reprezintă mai întâi o pierdere a funcţiilor de reglare;
celulele tumorale nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile
mediului în care supravieţuiesc.
Teoria diferenţierii aberante
Originea cancerului este secundară unor tulburări funcţionale, fără modificări
genetice şi structurale (teoria epigenetică).
Teoria selecţiei clonale
Cancerizarea rezultă prin selecţia darwiniană a unei populaţii celulare autonome
şi agresive, care devine preponderentă în timp. Cancerul este o boală poligenică,
progresia tumorală fiind rezultatul unor combinaţii infinite şi continui de alterări
genetice şi epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign.

42
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Astfel s-ar explica multe aspecte ale evoluţiei cancerelor, dar este ignorat rolul
important al mutaţiilor. Selecţia clonală este în realitate un proces evolutiv care
promovează creşterea celulelor (pre)canceroase cele mai potente ca proliferare
şi supravieţuire, conferite de mutaţiile şi modificările în expresia genelor.
Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori
exogeni, însă nu se poate afirma că un singur factor ar putea determina cancerul.
Carcinogeneza este iniţiată de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12
mutaţii, în funcţie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este
multifactorială, iar transformările ulterioare multiple şi complexe.

Concluzii
Procesul transformării maligne a celulei poate fi rezumat prin două mari teorii:
cea mutagenică şi cea non-mutagenică (epigenetică).
Teoria mutagenică
Această teorie consideră mutaţia somatică ca modalitate primordială de alterare
a informaţiei genetice. Rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză este
confirmat prin numeroase observaţii, descoperirea oncogenelor şi mecanismelor
de activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie.
Teoria non-mutagenică (epigenetică)
Transformarea malignă poate fi o consecinţă a diferenţierii anormale a celulei,
datorată modificării expresiei unor gene, însă fără modificarea structurii ADN.
În prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malignă sunt
admise ambele teorii: teoria mutagenică explică în mod satisfăcător fenomenele
biologice caracteristice etapei de iniţiere, în timp ce teoria non-mutagenică
concordă cel mai bine cu etapa de promoţie [12].

Rezumat
• Carcinogeneza umană este un proces multistadial atât la nivel fenotipic cât
şi genotipic, care reflectă acumularea unui număr de alterări genetice ce
conduc la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă.
• Acest proces de durată poate fi arbitrar împărţit în mai multe etape: iniţierea
tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală.
• Cancerul este o boală cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterările
genetice pot lua forma mutaţiilor, deleţiilor sau amplificărilor ADN, dar pot fi
întâlnite şi rearanjări cromozomiale sau alterarea numărului de cromozomi.
• În acelaşi timp, cancerul este o boală a alterării expresiei genice, incluzând o
arie complexă de evenimente epigenetice (modificări în statusul de metilare
a ADN, rezultând în activarea/supresia unor gene din regiunea respectivă).
• Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de
5-20 ani şi este influenţată atât de factori de mediu, cât şi de factori genetici
(ereditari sau nu), metabolici, hormonali sau imunologici.

43
 Carcinogeneza
Bibliografie
1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 123-142.
2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 1-24.
3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 147-244.
4. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152.
6. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 226-236.
7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
Oxford University Press, 2006: 37-54.
8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 31-45.
9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 384-394.
10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer, 2007: 71-112.
11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16.
12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.

44