Anomalii cromozomiale asociate cu cancerul

1) Mutageneza si agentii mutageni Mutatiile pot aparea in orice celula si pot prezenta o gama larga de efecte fenotopice, de la alterari minore, care pot fi detectate numai prin metode biochimice, pana la modificari ale metabolismului, care pot provoca moartea celulelor si a organismului. Efectul mutatiilor este determinat de tipul de cellule in care apar, stadiul ciclului cellular sau stadiul de dezvoltare al organismului in care actioneaza factorul mutagen, starea de dominanta sau recesivitate a genei afectate. O mutatie recesiva este detectata in generatiile ulterioare, in timp ce o mutatie dominanta este detectata in generatia in care s-a produs. Agentul mutagen este orice agent de mediu care determina cresterea numarului de mutatii intr-o populatie.Agentii mutageni opereaza fie prin inducerea de modificari in molecula de ADN, fie prin inducerea leziunilor cromozomiale.Colchicina si radiatiile X au fost identificate ca fiind mutagene. Clasificarea mutatiilor se face dupa diferite criterii: - modul de aparitie(spontane sau induse) - cantitatea de material genetic afectat(genice, cromozomiale sau genomice) - tipul de celule in care sunt prezente(mutatii somatice sau gametice) - modul in care sunt exprimate - efectul lor asupra organismului. Mutatiile genice induc schimbari in ordinea nucleotidelor. Daca este afectat un singur nucleotide, mutatia este punctiforma.Dependent de pozitia nucleotidului in codon, efectul mutatiei punctiforme este diferit. In urma unei mutatii punctiforme, codonul mutant

poate determina pozitia aceluiasi aminoacid(mutatie silentioasa).Codomul mutant poate determina includerea altui aminoacid putand fi schimbata structura proteinei sintetizate(mutatie missens) sau codomul mutant devine codon stop si sinteza catenei polipeptidice este oprita (mutatie non-sens). Mutatiile cromozomiale afecteaza structura si functia cromozomului, ordinea genelor fiind schimbata sub actiunea factorilor mutageni. Efectul este dependent de marimea cromozomului afectat, genele implicate etc.Mecanismul de producere a unei mutatii cromozomiale este explicat prin mai multe ipoteze si anume: - ipoteza ruptura-reunire, ipoteza regiunilor deinstabilitate etc. Comform ipotezei ruptura-reunire sub actiunea unui factor mutagen de-a lungul cromozomului se produc rupturi, majoritatea acestora se reunesc in pozitie initiala, fiind refacuta structura normala a cromozomului(fenomenul de restaurare), o parte din rupture pot ramane ca atare sau interactioneaza intre ele, conducand la modificari in structura si functia cromozomului. Principalele tipuri de mutatii cromozomiale: Deletia consta in in pierderea unui segment terminal sau intercalar de cromozom.La om au fost raportate putine cazuri cand deletiile au fost vizibile, producand insa malformatii grave.Deletia produce maladia Cri-du-chat. Duplicatia secaracterizeaza prin prezenta unui mic segment de cromozom in stare dubla.Inversia consta in inversarea ordinii genelor dintr-un segment de cromozom cu 180 . Din grupul mutatiilor intercromozomiale,fac parte translocatiile reciproce si translocatiile nereciproce ,fuziuni si fusiuni cromozomiale. Mutatiile genomice constau in multiplicarea intregului genom(poliploidia), sau in prezenta unor cromozomi in plus sau in minus(aneuploidia)La om cazuri de poliploidie au fost depistate numai la embrionii avortati.

Cazuri de aneuploidie au viabile au fost depistate in cazul heterozomilor si al cromozomilor mici(la adolescenta sau maturitate ajungand numai indivizii cu sindromul Down trisomia 21). Fenotip similar sindromului Down este intalnit si in cazul trisomiei 22(populatia asiatica).Absenta cromozomului X nu este compatibila cu viata. 2)Teratogeneza si agentii teratogeni Teratogeneza reprezinta totalitatea mecanismelor care determina producerea de malformatii la embrion sau la fetus. Agent teratogen este orice factor de mediu care actioneaza asupra fatului uman, determinand anomalii congenitale. Exemple: radiatiile ionizante(radiatii X) in timpul sarcinii, carentele alimentare, unele medicamente(thalidomida),substante chimice toxice si infectiile virale materne (rubeola),testele hormonaleefectuate in timpul sarcinii,consumul mare de alcool etc. Un agent teratogen determina malformatii numai daca actioneaza in perioada in care embrionul este sensibil la efectele sale, respectiv in intervalul dintre zilele 12-56 de dezvoltare intrauterina. Astfel in primul trimestru al sarcinii, medicamentul warfarin poate cauza sindromul fetal warfarin (chondrodis-plazia punctata, hipoplazie nazala), iar in cazul actiunii in stadiile ulterioare ale sarcinii el va produce deficiente ale sistemului nervos central. Producerea malformatiilor depinde de mai multi factori: natura agentului teratogen, momentul organogenezei in care acesta actioneaza, durata expunerii la agentul teratogen si doza in care se afla acesta, particularitati genetice ale embrionului etc. 3)Fenotipul cancerului. Tipuri de cancer Cancerul este o boala genetica produsa de orice perturbare a dezvoltarii celulelor, care are drept consecinta invazia si distrugerea tesutului sanatos din jur, de catre celulele anormale.Celulele canceroase provin din celule

normale care au suferit modificari ireversibile.Ele se multiplica mult mai rapid decat celulele normale si nu par a fi supuse unui control nervos sau hormonal. Prin sistemul sangvin sau limfatic, ele se pot raspandi in orice alta parte a organismului, unde vor produce ulterior leziuni ale tesutului(metastaza).Tumoarea maligna este un nume utilizat pentru cancer.Un cancer care se formeaza in epitelii este denumit carcinoma, acela intalnit in tesutul mezenchimal este denumit sarcom.Cancrul globulelor albe este numit leucemie, limfom este cancerul tesutului limfoid, iar cancerul plasmei si al maduvei oaselor mielom.Cancerul este prezentat prin mai multe boli care prezinta caracteristici celulare similare.La aparitia cancerului participa diferite substante chimice, cele existente in fumul de tigara, radiatiile ionizante, particulele de siliciu si azbest, vrusurile oncogene.Este posibil ca la aparitia cancerului sa contribuie si unii factori ereditari, precum si stresul. Cancerul este o boala genetica datorata unor mutatii produse in mai multe tipuri de gene: proto-oncogene, gene supresoare ale tumorii(antioncogene), gene ale repararii leziunilor din AND etc. 4)Anomalii genetice associate cancerului uman Mutatiile genomice.Fenomenul de aneuploidie este characteristic cancerului, fiind present in procent de 99%, celulele canceroase fiind caracterizate prin instabilitate genomica,iar in multe cazuri sunt poliploide. Mutatiile cromozomiale.Din grupul acestora, translocatiile contau in transferul reciproc sau nereciproc al unor segmente intre cromozomii neomologi.Acest process poate avea consecinte variate: -plasarea proto-oncogenelor langa un promotoractiv sau langa un locus atenuator(care intensifica activitatea lor); -fuziunea intre doua protooncogene plasate pe cromozomi diferiti sau intre o protooncogena si o alta gena, rezultand gene himere care vor

codifica oncoproteine care determina crestere celulara necontrolata. Mutatiile punctiforme si amplificarea genetica pot activa proto-oncgenele.Acest lucru conduce la cresterea cantitatii de proteina sintetizata, consecintele fiind aparitia unor cromozomi tip minutes in stare dubla si a regiunilor colorate omogen. Implicarea situsurilor fragile in cancer conduce la aparitia mai multor forme de cancer: leucemia limfocitica acuta s.a. Modificarile citogenetice aditionale reprezentate prin mutatii structurale sau numerice cromozomiale pot conduce la instalarea diferitelor tipuri de cancer:cancer de san, cancer pulmonar, carcicom cervical, mamar, ovarian, etc.