MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "N.

TESTIMIEANU" CATEDRA HEMATOLOGIE I ONCOLOGIE INSTITUTUL ONCOLOGIC DIN MOLDOVA Ion Mereu, Ion Corcimaru, Nicolae Ghidirim, Dumitru Sofroni

Chiinu, 2000

PREFA

Cancerul rmne o problem actual n activitatea fiecrui medic. Ocupnd locul 6-12 n structura morbiditii generale i locul 2 n structura mortalitii, boala canceroas impune multe probleme clinicienilor. Tabloul clinic al cancerului este polimorf, iar n stadiile precoce chiar asimptomatic. Depistarea cancerului n stadiile incipiente cere de la medicul generalist, medicul de familie cunotine vaste, multilaterale i specifice. Anume medicul de familie, iniiat i familiarizat cu clinica i particularitile bolii oncologice va pune temelia depistrii precoce a cancerului. Sper c lucrarea de fa va oferi un ajutor incontestabil medicului de familie, medicilor interniti i specialiti n munca anevoioas de zi cu zi, aprofundndu-le cunotinele clinice. Relatrile autorilor n privina sindroamelor paraneoplazice va aduce aportul n lupta contra cancerului.

GRIGORE BIVOL - Specialist principal al MS a RM n domeniul medicinii de familie, d. . m., confereniar

CUPRINS Prefa Capitolul I. Sindroamele paraneoplazice. Capitolul II. Patogenia sindroamelor paraneoplazice. Mecanismele moleculare i patotiziologice. Capitolul III. Sindroamele paraneoplazice sistemice. Particularitile clinice. Capitolul IV. Importana sindroamelor paraneoplazice n vigilena oncologic. Bibliografie

Capitolul I SINDROAMELE PARANEOPLAZICE Introducere Sindroamele paraneoplazice sunt caracterizate ca afeciuni ce apar n organe i esuturi la o distan de sediul primar al tumorii i metastazele acestora. La nceput aceste afeciuni au fost descrise drept sindroame neobinuite cauzate de tumor primare specifice. Apreau excese sau deficiene de funcie normal a organelor, n legtur cu tumori specifice. Rezultatul este cel puin un sindrom pentru fiecare tip de tumoare i fiecare organ int afectat de un tip de tumoare. Majoritatea sindroamelor apar n interrelaie cu tumori specifice i mediatori specifici. Actualmente se consider c aceste fenomene sunt urmarea corelrii aciunii triadei tumoare - mediator - esut int. Din cauza anormalitilor clinice la pacientul canceros pot s nu fie legate cauzal de neoplasm, iat de ce ar trebui identificate criteriile ce ar justifica aceast legtur paraneoplasic. Acestea sunt prezentate mai jos n ordinea importanei: Asocierea sindromului cu prezena unei tumori cu cretere activ. Identificarea unui exces de factor n circulaie, care dispare odat cu nlturarea tumorii. Identificarea unui exces de factor n cadrul celulelor tumorale. Un gradient arterio-venos al factorului n cadrul patului vascular al tumorii. Producerea factorului de celulele tumorale n vitro .a. Sindroamele paraneoplazice reflect o comunicare dintre celulele tumorale i celulele gazdei - bolnavului canceros. Acestea constituie un analog patologic al comunicrii dintre celule cu intensificarea acestei comunicri rezultate din eecul diferenierii finale a unui grup de celule. Ontogenia celulelor normale progreseaz ireversibil prin stadii pn la treapta apariiei unei diferenieri finale a majoritii din celulele ntr-un esut, meninndu-se doar un numr mic de celule stem. Aceste celule, cu toate c predifereniate, sunt totalmente tributare esutului de origine. n esuturile tumorale, care sunt parial dedifereniate diferite nivele, eritroblatii niciodat nu apar n mijlocul carcinoamelor din colon, precum nu apar neuroblatii n melanome, cu toate c n ultim instan ambele provin din acelai neuroectoderm. Cu alte cuvinte, celulele stem ntr-un esut particular, precum i celulele tumorale, sunt ireversibil
4

condamnate la o difereniere de-a lungul acelorai linii cu celulele mature a unui fenotip tisular particular. Ca urmare, cnd suprasecreia mediatorilor induce neoplazia, mediatorii sunt cei ai esutului de origine al tumorii. A fost estimat c sindroamele paraneoplastice sunt prezente n /1020% cazuri la pacieni cu neoplasme, dar studii minuioase n acest aspect 0pn n prezent lipsesc. ns, dac e s lum n consideraiune astfel de manifestri paraneoplastice metabolice sau generalizate, precum anorexia, caexia, febra sau anemia, atunci din punct de vedere virtual toi pacienii suferind de cancer vor suferi i de pe urma sindroamelor paraneoplastice. n formele clinice ale sindroamelor paraneoplastice, ns, au fost incluse doar urmtoarele (la general foarte numeroase): 1.Sindroamele paraneoplastice cu manifestri clinice: endocrine i metabolice, neurologice i musculare, osteoarticulare, cutanate, cardiovasculare, hematologice, renale, hepatice, digestive, reacii sarcoide. 2. Manifestri biologice fr expresie clinic: apariia de izoenzime, de substane cu caracter embrionar, modificri biochimice i imune. 3. Sindroamele i simptomele care apare n cursul fazei finale de evoluie a tumorilor maligne (pierderea ponderal, atrofii musculare, deshidratare, febr continu, prurit, etc.)

Simptomatologia sindroamelor paraneoplazice este variat i polimorf, fiecare sindrom exteriorizndu-se printr-un tablou clinic i biologic aparte. Aceste tablouri clinice ocup un spaiu important n patologia medical, aproape fiecare organ sau sistem putnd reaciona ntr-un anumit fel la prezena tumorii maligne. Odat cu acest polimorfism, simptomele sindroamelor paraneoplazice au cteva caracterizri comune: - lipsa de specificitate. Aceste sindroame pot fi observate nu numai la bolnavi cu neoplazii maligne, ci i n afeciuni netumorale. Lipsa de specificitate se manifest i n faptul c acelai sindrom apare la bolnavii care au tumori n localizri i aspecte histologice foarte variate; - predominana simptomelor paraneoplazice fa de simptomatologia foarte discret sau nu se manifest de loc; - paralelismul evolutiv dinte tumoare i sindromul paraneoplazic. nlturarea tumorii duce de obicei la dispariia semnelor
5

paraneoplazice, iar apariia unor recidive sau metastaze duce la reinstalarea sindromului. Importana practic a Sindroamelor este apreciat de: SP pot reprezenta primul semn al bolii, deci permit un diagnostic precoce, cu instituirea prompt a tratamentului; la bolnavii neoplazici cunoscui, pot fi confundate cu evoluia metastatic a bolii i astfel s se renune la tratamente curative sau, invers, manifestrile metastatic s fie considerate SP i tratate ca atare; pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru monitorizarea evoluiei tumorale; SP prezint o problem clinic cu afectarea strii generale i confortului bolnavului, uneori chiar un risc vital, al cror tratament poate oferi ameliorri importante ale calitii vieii, sau o pot diminua. Definirea unui sindrom paraneoplazic se bazeaz pe urmtoarele consideraii: 1. sindromul este asociat unei tumori, asociere cunoscut i din referirile din literatur; 2. sindromul regreseaz dup ndeprtarea sau regresia tumorii; 3. dac factorul circulator responsabil de sindromul paraneoplazic este cunoscut, atunci trebuie s existe: a) n apropierea tumorii un gradient crescut de factor circulant; b) esutul tumoral trebuie s conin o concentraie a factorului respectiv mai mare dect esuturile normale din jur; c) secreie n vitro. Multitudinea de efecte produse de diverse tipuri de tumori impun gsirea unei clasificri a sindroamelor paraneoplazice, care va fi prezentat ulterior. n final concluzionm c sindromul paraneoplazic este o manifestare la distan a bolii canceroase care nu este legat direct de dezvoltarea tumorii primare sau a metastazelor. Boala canceroas metastatic se manifest printr-o simptomatologie polimorf n funcie de sediul metastazelor. Aceste simptome nu sunt considerate sindroame paraneoplazice, ele constituie simptomologia bolii neoplazice ca atare.

Capitolul II

PATOGENIA SINDROAMELOR PARANEOPLAZICE MECANISME MOLECULARE I PATOFIZIOLOGICE SP sunt produse prin diverse mecanisme, dintre care cel mai important este secreia de factori polipeptidici i leziunile autoimune (fig. - N. Ghilezan, 1992). Principalul mecanism i cel mai bine cunoscut este secreia de ctre tumori non-endocrine a unor proteine biologic active sau polipeptidice, care acioneaz asupra unor organe situate la distan. Aceste proteine pot fi hormoni peptidici sau precursorii lor, factorii de cretere, interleukine, citokine, prostaglandine, proteine fetale, ca antigenul carcinoembrionar sau alfa-fetoproteina, imunoglobuline, enzime etc. (IHDE DC, 1987). Mecanismul producerii hormonilor ectopici este similar procesului care se desfoar n mod normal n glandele endocrine (TAGNON H, 1981). Hormonii polipetidici se formeaz dintr-un precursor, care n cursul unui ciclu sau "cascad peptidic" trece prin fazele de secreie, stocare i secreie: fragment carboxil (inert) Pre-prohormonprohormon hormon fragment amino (activ)

Primul precursor, cu o greutate molecular mare (65 000), este inactiv. Din hormonul activ biologic, n urma unor procese enzimatice, se elibereaz grupul carboxil, n general inert, i cel amino, activ. Spre deosebire de procesele care se desfoar normal n glandele endocrine, n tumori degradarea este foarte variabil i se reflect n diversitatea produilor hormonali secretai ectopic, dei procursorul lor este comun. Trei ipoteze explic fenomenul secreiei peptidice de ctre tumori: a) ipoteza depresiunii genetice: codul genetic deine informaia necesar iniierii secreiei peptidice, n mod normal reprimat, dar care n cazuri patologice poate fi activat (depresiune); b) conceptul celulelor APUD, celule care au aparatul genetic i enzimatic necesar susinerii acestor secreii hormonale:. Aceste celule fac parte constitutiv din tumorile non-endocrine, secretante de factori peptidici. De altfel, n tumorile asociate cu o frecven ridicat de SP (carcinoame bronhopulmonare, intestinale, pancreatice, neuroblastom), ele au fost identificate n proporii foarte mari. (SEIFTEREJ, IHDE DE, 1998) Sistemul APUD este un sistem difuz nalt organizat de celule deosebit, funcia specific a cruia este elaborarea aminelor biogene i hormonilor peptidici. Pentru prima dat concepia despre existena n
7

organism a unui astfel de sistem a fost naintat n anul 1968 de ctre A.C.E. Perce, denumindu-l sistemul APUD, abreviere din englez: Amin precursore uptake and decarboxilation, care definete cele mai semnificative caracteristici ale celulelor acestui sistem: abilitatea de a absorbi precursorii aminelor biogene i de a le decarboxila cu formarea ulterioar a aminelor biogene i hormonilor peptidici. n prezent sunt cunoscute peste 30 tipuri de celule ale sistemului APUD. Spectrul de hormoni secretai de ele este extrem de vast, iar prezena unui numr mare de apudocite practic n toate organele, inclusiv n cele imunocompetente, precum i comunitatea chimic de aciune a principalelor mecanisme reglatorii permit de a presupune c sistemul APUD este unul din sistemele de reacionare, control i protecie a organismului, cruia i se atribuie un rol esen n asigurarea homeostaziei. Problema privind geneza apudocitelor nu este complet soluionat. Ipotetic se presupune existena a ctorva surse de dezvoltare pentru variate grupuri de celule ale sistemului APUD. Astfel, unele anumite tipuri de apudocite pot s se dezvolte dintr-un promordiu definitiv unic cu celulele epiteliale. n calitate de precursori nemijlocii ai acestora se examineaz celulele trunchiulare polipotente nedifereniate. Prezint interes, pentru elucidarea mecanismelor genezei apudocitelor, depistarea ntr-un ir de organe, att n condiii de norm, ct i n stri patologice a aa numitelor "celule-himere", care mbin n sine caracterele celulelor majoritii vertebratelor i abilitatea lor de secreie amficrin (endocrin+eczocrin). S-a constatat, c n strile patologice posibilitatea formrii "celulelor himere" crete. Aa, n tumorile canceroase pulmonare au fost identificate celule cu caractere de pneumocite tipul II i apudocite; n ficat este descris un carcinom hepatocelular cu focare de carcinoid i structuri asociate etc. Celulele sistemului APUD mai frecvent sunt amplasate difuz sau n grupuri nu prea mari printre celulele oricrui organ, caracteristica distinctiv principal a celulelor sistemului APUD o constituie prezena n citoplasma lor a granulelor secretorii endocrine specifice, care i sunt locul de formare definitiv i depozitare a hormonilor peptidici i aminelor biologice. Exemplele de coexisten ntr-o singur celul a hormonilor peptidici i aminelor biogene, precum i formarea a dou sau a mai multe peptide reglatorii dezminesc principiul: "1 celul - 1 hormon". Studiul problemei privind participarea celulelor sistemului APUD n mecanismele de proliferare tumoral prezint un interes deosebit, reieind din dou concepii principale, i anume: 1. Unii hormoni, sintetizai de apudocite, sunt capabili s influeneze asupra nivelului i vitezei de proliferare i difereniere a celulelor. n plan oncologic, din multitudinea de substane, secretate de apudocite, prezint interes: serotonina, melatonina, catecolaminele, hormonul somatotrop,
8

insulina, glucagonul, gastrina, adic substanele care influeneaz direct asupra proceselor de diviziune i difereniere celular. Examinarea rolului hormonilor peptidici i aminelor biogene n oncogenez este actual i prin faptul c influena hormonilor asupra proliferrii tumorale este studiat unilateral. Marea majoritate a lucrrilor sunt consacrate hormonilor steroizi (sexuali), n timp ce clasa, nu mai puin activ, de hormoni peptidici, n acest aspect, este studiat insuficient. 2. Extinderea vast i variabilitatea legturilor funcionale presupune posibilitatea aciunii diferitor factori nocivi ai mediului ambiant: chimici, fizici, biologici i, drept rezultat, o diversitate de manifestri ale tulburrilor funciilor diverselor regiuni ale sistemului APUD, ceea ce presupune apariia dificultilor att n procesul diagnosticului, ct i n procesul tratamentului acestor dereglri. Pentru diagnosticul tumorilor sistemului APUD se utilizeaz bine cunoscutul examen ultrasonografic, diferite metode radiologice de investigaie, care permit de a stabili localizarea i extinderea procesului tumoral. ns exist anumite dificulti determinate de dimensiunile reduse ale multor tumori (gastrinomului, insulomului etc.) la o expresivitate marcat a manifestrilor clinice secundare. n acest caz o deosebit semnificaie i revine analizei morfofuncionale, fr de care este imposibil verificarea produselor eliberate de celulele tumorale. Determinarea spectrului hormonal al apudomului st n baza seleciei tacticii tratamentului n fiecare caz concret de aa gen. n aceste scopuri se utilizeaz urmtoarele metode de analiz morfofuncional: - histochimic: cu colorarea cu hematoxilin-eozin, impregnarea cu sruri de argint, care fac posibil o identificare suficient a celulelor endocrine. Deoarece identificarea incluziunilor intracelulare ale aminelor biogene prezint un interes deosebit, pentru diferenierea lor topochimic se utilizeaz colorani fluoresceni, cu proprietate de a se condensa incluzndu-se n componena diferitor amine biogene: totodat catecolaminele, dipomina se manifest prin o luminescen verde, iar serotonina - galben. - imunochimic: permite de a primi o localizare precis selectiv a structurilor moleculare, avnd particulariti antigene att ale esutului n ntregime, ct i ale unor structuri aparte. Metoda este de o specificitate nalt, ns necesit un control sporit asupra rezultatelor primite i interpretrii lor. - radioimunografia: metoda se bazeaz pe fotodetectarea acumulrii de izotopi radioactivi n cadrul proceselor metabolice n celule endocrine. Permite de a vizualiza acumularea n celule a hormonilor, analogilor lor i de a localiza aparatul receptor al celulei. n asociere cu metoda imunohistochimic permite de a studia transportul, depozitarea, particularitile metabolismului intraorganic hormonal; de a face observri asupra proceselor de sintez intracelular, depistnd devierile
9

minime de la norm, care pot indica asupra declanrii unui proces oncologic. - microscopia electronic: permite de a studia n detaliu toate structurile morfologice intracelulare; iar avnd n vedere caracterul argentofil i osmofil al variatelor ultrastructuri, de a determina cu precizie diferite tipuri de celule APUD i n asociere cu alte metode furnizeaz informaie complet despre funcionarea celulei i a proceselor patologice ce se produc n ea. Apariia n ultimul timp a analizei computerizate a datelor obinute permite mai rapid i mai adecvat de a le aprecia i, n msura posibilitilor, de a planifica tactica ulterioar a diagnosticului i tratamentului n fiecare caz concret.

Tulburrile funciilor sistemului APUD - a pudopatiile se divizeaz n dou grupuri mari: 1. Primare - determinate de hipo - i hiperplazia celulelor sistemului APUD, precum i de procesele tumorale (apudoame benigne, apudoblastoame maligne, carcinoid); 2. Secundare - determinate de afectarea secundar a sistemului APUD n cadrul oricror altor stri patologice. Vom examina primul grup de apudopatii, determinate de tumorile sistemului APUD. (Raihlin A. T., 1993). Manifestrile clinice ale patologiei de acest tip sunt constituite din cele locale (determinate nemijlocit de creterea tumorii) i generale (determinate de reacia organismului la afectarea neoplazic i producerea excesiv de substane hormonale). n general, manifestrile clinice n apudoamele hipofizei, epifizei, glandei tiroide sau paratiroide sunt suficient de tipice. ns, trebuie de avut n vedere i posibilitatea unei localizri ectopice a procesului neoplazic, n cazul n care tumora ce produce HACT se afl nu n hipofiz, ci n pancreas, plmni, uter sau n oricare alt organ. Este cunoscut i mai frecvent se depisteaz: Sindromul carcinoid, determinat de secreia excesiv a serotoninei la apariia apudoamelor celulelor lor Ec (carcinoizilor) ale tractului gastrointestinal i celulelor similare lor argentafine ale traheii, bronhiilor, mai rar ale altor organe. n cazurile tipice, histologic carcinoizii benigni au aspectul unui nodul bine delimitat, situat n membrana mucoas sau stratul submucos, deseori cu exulceraii pe suprafa. Microscopic tumora este reprezentat de celule omogene mici sau de mrime medie de form rotund, oval, alungit sau poligonal cu nucleu rotund de form
10

regulat. Celulele se situeaz n form de bandelete nguste care instituie anastomoze, formnd compleci nu prea mari solizi, structuri alveolare, rozete. n citoplasma celulelor se detecteaz granule endocrine. Cu toate c semne morfologice de malignizare lipsesc, aceste tumori nu au capsul, au abilitate de cretere infiltrativ (invaziv), invadnd stratul submucos, muscular; pot s dea metastaze. Se consider, c pot disemina tumorile diamentrul crora depete 1,5 cm. Tabloul clinic include: - manifestri ale alterrilor cardiovasculare (afluxuri vasculare, endocardit abacterian a prilor drepte ale cordului, stenoz a arterei pulmonare, insuficien a valvei atrioventriculare drepte, edeme, uneori ascit); - tulburri gastro-intestinale (greuri, vom, meteorism i alte tulburri motorii, determinate de secretarea excesiv a serotoninei); - sindromul bronhospastic; - vertijuri; - tulburri neuropsihice; - afectri artritice. Apudoame din celulele endocrine ale pancreasului Gastrinomul - se dezvolt din celulele C1 ale pancreasului. Se ntlnete mai frecvent la brbaii tineri. Deseori este multiplu. n 90% din cazuri are evoluie malign, dimensiunile deseori depesc 4 cm n diametru. Tabloul clinic se caracterizeaz prin instituirea sindromului Zolinger-Ellinson, determinat de hipersecreia gastrinei, ceea ce la rndul su conduce la hiperplazia celulelor parietale gastrice cu hipersecreia sucului gastric cu un coninut nalt de acid clorhidric. Se depisteaz ulcere gastrice i duodenale. La examenul histologic al tumorii - tabloul adenomului cu structur parenchimatoas. Insulomul - se dezvolt din celulele B ale pancreasului. Se localizeaz preponderent n corpul i coada pancreasului. Dimensiunile rar depesc 2,0 cm n diametru. Formele maligne se detecteaz mai rar i au dimensiuni mari. Aceste forme se nregistreaz mai frecvent la femeile de o vrst tnr. n tabloul clinic predomin sindromul hipoglicemic, determinat de secreia excesiv a insulinei. Este caracteristic triada Vippl: accese comatoase cu reducerea nivelului de zahr n snge pn la 2,7 - 1 mmol/l; tulburri neuropsihice severe; nivel nalt de insulin imunoreactiv. Histologic adenoamele mai frecvent au o structur solid, parenchimatoas-fibroas. Glucagonomul - reprezint adenom din celulele A ale pancreasului. La examenul histologic mai frecvent se detecteaz adenom solid, mai rar - trabecular sau adenomatos. Clinic se nregistreaz sindromul Malison cu
11

tabloul diabetului zaharat, stri hiperglicemice frecvente, anemie, diaree, tulburri psihice. Vipomul - tumor de celule D1 ale pancreasului (tumora Werner Morisson); secreteaz un hormon analogic hormonului polipeptid vasoactiv al intestinului subire. Tabloul clinic este determinat de o diaree apoas persistent, care cauzeaz deshidratare i hipopotasiemie. La bolnavi se nregistreaz o pierdere marcat a masei corporale din cauza deshidratrii semnificative progresive, cu pierderi de lichid de pn la 510 l/zilnic. Somatostatinomul - adenom din celulele D ale pancreasului. Clinic se manifest cu: diabet, dureri n abdomen, disfuncia vezicii biliare i colelitiaz. Sunt caracteristice hipoinsulinemie, hipoglucagonemie, steatoree, aclorhidrie. Mai rar se ntlnete: - neoplazia endocrin multipl de primul tip - sindromul Werner. Se caracterizeaz prin prezena adenoamelor pancreasului, hipofizei, glandelor parotiroide; - sindromul Sipple, care se instituie la asocierea apudoamelor din celulele C ale glandei tiroide, celulele C ale glandelor paratiroide, feocromocitomului, paraganglioamelor, fibroamelor, uneori melanomului; - sindromul Gorlin: se nregistreaz n evoluia concomitent a cancerului nodular al glandei tiroide, feocromocitomului bilateral, nevrinoamelor mucoaselor limbii, buzelor, pleoapelor, neurogangliomatozei intestinale. Tumori secretoare de catecolamine: feocromocitoame, cromafinoame. 90% din tumori se formeaz n cortexul suprarenalelor, n celelalte cazuri ele se localizeaz n locurile obinuite de amplasare a paraganglionilor cromafini: de-a lungul poriunii abdominale a aortei i a ramificaiilor ei principale, n peretele vezicii urinare sau de-a lungul cordonului spermatic, n inim sau n pericard. Circa 2% se localizeaz n regiunea gtului. Tabloul clinic se caracterizeaz prin crize simpatoadrenale. n unele cazuri tabloul clinic este ters din cauz c tumorile pot secreta encefaline, serotonin, somatostatin, calcitonin, ocitocin, vasopresin. Din alte localizri mai frecvent se nregistreaz apudoamele apendicelui vermiform. Tumori maligne se depisteaz rar. Proliferarea tumorii i a metastazelor este mai frecvent lent, astfel prezena metastazelor nu este o contraindicaie pentru extirparea chirurgical a tumorii. Tratamentul tumorilor de acest tip se realizeaz n conformitate cu principiile oncologice generale de tratament al proceselor oncologice, avnd n vedere caracteristicile fiecrui caz concret i posibilitile,
12

necesitatea coreciei tulburrilor simptomatice secundare. n aceste scopuri, reuit se utilizeaz metoda chirurgical de tratament. n cazul unor afectri multiple se administreaz chimioterapia cu 5-fluoruracil, diazoxicin, astreptozotocin i alte chimiopreparate, lund n considerare sensibilitatea la ele. n acest context dificulti deosebite prezint grupul de tumori cu dimensiuni mici productoare de hormoni, din cauza problemelor de diagnostic ale acestora i expresivitii tulburrilor secundare. n aceste cazuri, n etapele iniiale de o semnificaie deosebit este terapia simptomatic, care permite att ameliorarea strii generale a bolnavului, ct i de a facilita diagnosticul topic. Perfecionarea rapid a modalitilor de diagnostic a tehnicii chirurgicale, apariia unor noi preparate farmaceutice face posibil elaborarea unor metode de o eficien nalt de tratament al acestui tip de procese neoplazice ntr-un viitor mai apropiat. c) ipoteza hibridizrii celulare acord o semnificaie deosebit aspectului biologic al eliberrii factorilor polipeptidici de ctre tumor: secreia polipeptidic tumoral servete proliferrii i creeaz un avantaj celulelor neoplazice, constituindu-se ntr-un mecanism autocrin, de autostimulare. Identificarea recent n grupul acestor peptide biologic active a unor receptori sau factori de cretere, cum sunt factorii de stimulare a coloniilor (CSF) i TGF , rspunztori pentru apariia sindroamelor neoplazice hematologice i respectiv dermatologice (acanthosis nigricans, semnul Leser- Trelat) sunt argumente foarte puternice n acest sens (Jonson R. A., Rodman G.D.1989, Bun P.A: Ridbwad EC, 1989). Al doilea mecanism de producerea a SP este imunologic, prin leziuni autoimune induse de complexe antigen - anticorp. Acest mecanism este rspunztor preponderent de SP neurologice, oculare sau renale i a fost demonstrat n ultimii ani prin evidenierea de anticorpi cu reactivitate ncruciat fa de celule tumorale i normale ale esutului de provenien (Thirkillce sicol, 1989) Mecanisme fiziologice ale sindroamelor paraneoprosice sunt diverse apoptoza, invazivitatea, ontogeneza molecular, ontogeneza tisular, L.W. Ahanson, T.C:Aall, 1997, T.C:Hall, 1997, G.Cherman, 1986. Apoptoza, la general, constituie o moarte celular programat, care n mare parte ine de evoluia contactelor intercelulare, urmat de mecanisme excretorii specifice cu excreia unor produse finale cu greutate molecular mic, care sunt n mod fiziologic inactive. La fel n mod normal contactele celulelor mezenchimale cu celulele epiteliale i neuroectodermale sunt non-active i sunt tratate drept un "contact uitat". La alterarea unor procese fiziologice aceste contacte pot uor deveni inta
13

unor autoanticorpi, inducnd sindroamele autoimune ale sistemului nervos central, descrise de Dalmau i Posner. Tumorile ce invadeaz i celulele crora mor ntr-un mod nonapoptotic pot cauza apariia autoanticorpilor, astfel punnd baza afectrii celulelor normale din apropierea i apariia sindroamelor paraneoplastice. De altfel acest fenomen poate fi actual att pentru celulele normale, ct i pentru celulele paraneoplastice, oprite la un anumit nivel de difereniere. n aa mod invazivitatea cu implicarea proceselor autoimune poate cauza o afectare n lan cu instituirea unui sindrom paraneoplastic major. Paraneoplaziile snt manifestri clinice i biologice nespecifice care apar la bolnavii cu neoplazii maligne. Aceste tulburri nu snt determinate de aciunea direct, local, mecanic a tumorii sau a metastazelor acesteia asupra organelor sau esuturilor n care se dezvolt. Aceste manifestri pot s precead simptomatologia tumorii, pot s apar concomitent cu aceasta sau pot s o urmeze, dispar o dat cu ndeprtarea tumorii i reapar n caz de recidiv sau metastaze. Aceste sindroame snt nespecifice, acelai tablou clinic putnd fi observat n diverse tumori maligne, cu aspect histologic i mediu variat, i putnd s apar i n tumori benigne sau n afeciuni netumorale. Din punct de vedere clinic i biologic sindroamele paraneoplazice snt foarte variate i pot fi descrise trei categorii: - Sindroame clinice i biologice bine conturate, care apar n cursul oricrei faze de evoluie a unei tumori maligne (faza preclinic, faza clinic) i care snt de fapt adevratele paraneoplazii, i de care va fi vorba n continuare. - Sindroame biologice care nu se manifest clinic i care se datoresc mai ales prezenei unor substane secretate de tumoare. Mecanismul de producere a paraneoplaziilor nu este nc pe deplin lmurit. Pentru ca s apar, este neaprat nevoie ca n organismul bolnavului s se dezvolte o tumoare malign. n unele mprejurri apariia acestor sindroame este condiionat de intervenia mai multor factori sinergici, iar alteori aceeai manifestare paraneoplazic poate s ia natere prin mecanisme diferite. Este foarte probabil s existe i un factor predispozant, individual, care explic raritatea paraneoplaziilor n comparaie cu frecvena tumorilor maligne. Pentru a explica apariia lor s-au emis cteva ipoteze: teoria toxic, teoria carenial, teoria anoxic, teoria imunologic. Unele din aceste ipoteze snt verificate, altele nu au dect o valoare istoric.

Sindroamele paraneoplastice se manifest ca rezultat a includerii diferitelor sisteme i organe n anumite procese:
14

Intestinul primar superior Exist o balan ntre mediatorii produi de tumoare i cei produi n mod normal de primordiu, balan observat n cazul cancerului pulmonar cu celule non-mici, care secret corticortropina (ACTH). n mod normal acesta este produsul pungii lui Rathke cu organul int la nivel pituitar. Cu toate c tumorile dezvoltate din acest primordiu, precum i tumorile capului i gtului rareori secret eritropoetina (EPO), aceast substan este des produs de tumorile cu provenien din primordiul nefrogen.

Intestinul primar inferior n acest areal carcinomul hepatocelular este uzual i se poate asocia cu hipoglicemie. Ultima nu este urmarea unui exces de consumare a glucozei, cum este n cazul sarcoamelor mezenchimale. Aici e vorba despre secreia factorului de cretere asemntor insulinei 2 (insulin-like growth factor II.GF -2). Carcinomul hepatocelular poate de asemenea produce eritropoetina, creterea secreiei creia induce hiperplazia eritrocitelor i eritrocitoz. Alte afectri pot fi urmarea capacitii acestui tip de carcinom de a produce hormoni tiroidieni. Intestinul posterior Multe dintre endocrinopatii gsite se afl ntr-o interrelaie cu tumorile provenite nu din ectodermul intestinul posterior, ci din componentele neuroendocrine ale stomacului, pancreasului, vezicii biliare. Acestea produc metabolii apropiai esutului lor de origine, iar unele pot da natere la fel i precursorilor polipeptidici. Iat de ce incidena sindroamelor este joas n cazurile de cancer ale intestinului subire i gros. Rare cazuri de hipercalciemie i hipoglicemie au fost descrise n aceast ordine de idei. Urogenital Tumorile ce provin din primordiul urogenital vor fi ateptate a produce metabolii caracteristici rinichilor, ovarelor, prostatei, suprarenalelor, endometriului. Aceast concepie este destul de adevrat pentru rinichi, care au fost identificai n producerea sindroamelor paraneoplastice ca urmare a hipersecreiei de prostaglandine, 1,25 dihidroxo vitamina D, EPO, renin i cocalciferol. Carcinoamele renale pot la fel produce ACTH, glucagonul i IL -1. Malignitile ginecologice precum mioamele uterine au fost gsite n hiperproducerea de EPO i sindromul "pseudoparaneoplasic" al eritrocitozei. Carcinomul
15

endometrial cu celule clare este acompaniat cu nivel ridicat al calculului din ser, fosfat normal i o reabsorbie tubular redus a fosfatului, sugernd un sindrom non -neuroendocrin. Mezenchimal /Hematopoetic/Imunologic Primordiul mezenchimal, cnd devine neoplastic poate fi predispus la cauzarea sindroamelor paraneoplastice prin hiperproducerea sau producerea insuficient a eritrocitelor, leucocitelor, procoagulanilor, anticorpilor i/sau a celulelor T citotoxice. Astfel pot fi explicate sindroamele autoimune ce apar. Mielomul este o tumoare ce provine din limfocite B, care produc o larg varietate de imunoglobuline, rezultnd n cauzarea unui extins spectru de afeciuni autoimune. Oricum, urmeaz a fi menionat faptul c nu toate tumorile mezenchimale produc mediatori mezenchimali ce acioneaz asupra intelor de natur mezenchimal cu crearea sindroamelor paraneoplastice. Neural Acesta este un caz aparte, aa cum celulele neuroendocrine invadeaz n cadrul embriogenezei, formnd aa-numitul sistem neuroendocrin difuz. Apudoamele se pot forma n localizri diverse, n diferite organe din celulele neuroactive. Odat cu dezvoltarea lor, ele tind s secrete major produsele caracteristice sistemului APUD i celulelor cu funcie de decarboxilare, inclusiv bombezina, calicreinele i derivaii serotoninei. La nivelul molecular au loc reacii n lan care se petrec incluznd substanele: Polipetidele Din aceast clas face parte proopiomelanocortina, inclus n metabolismul ACTH-ului. Fenomenul de mai sus are o larg implicaie n procesele paraneoplastice cu substrat imunologic. Hormonii glicoproteici O larg gam de tumori a fost observat n producerea subunitilor alfa i beta a hormonilor glicoproteici, dar majoritatea nu sunt n stare fie s produc n cantiti suficiente ambele fraciuni, fie nu pot forma legtura ntre aceste dou subuniti. Acesta este cazul gonadotropinei corionice i cel a TSH-ului, ca urmare ntr-un caz cnd n mod inevitabil trebuie s apar un sindrom paraneoplastic, ultimul nu apare.
16

Ontogeneza tisular i are locul su n dezvoltarea sindroamelor paraneoplazice. Multe dintre comportamentele de dezvoltare uitate n organismul normal sunt reactualizate n cazul tumorigenezei. Astfel, n ultimul este preferat creterea radial n locul celei lineare, astfel n multe cazuri afectndu-se endoteliul normal. Ca urmare eritrocitele din circulaie vin n contract cu suprafaa tumorii i secreiile celulelor tumorale, alterndu-se ntr-un mod aproximativ similar celuia a valvelor cardiace artificiale. n rezultat apar anemiile hemolitice de natur paraneoplastic. Mai mult dect att, suprafaa alterat a eritrocitelor poate fi tratat drept antigenic de ctre imunocitele normale i vor fi produi anticorpi cu int eritrocitar. Capitolul III SINDROAMELE PARANEOPLAZICE SISTEMICE PARTICULARITI CLINICE Clasificarea propus de DE Wis i Hall o considerm cea mai bun din punct de vedere oncologic. Astfel clasificarea sindroamelor paraneoplazice se face n funcie de dou criterii complexe: localizarea i tipul tumorii la care se asociaz un sindrom paraneoplazic i sistemele organismului gazd int ale afectelor paraneoplazice. Sindroamele paraneoplazice sunt de o extraordinar diversitate, cu manifestri endocrine, neurologice, cutanate, hematologice, renale, digestive, osteroarticulare sau generale, cum este caexia tumoral. Paraneoplaziile se pot mpri n: endocrine i metabolice, neurologice i musculare, osteoarticulare, cutanate, cardiovasculare, hematologice, renale, hepatice, digestive i reacii sarcoide. Manifestrile endocrine i metabolice se datoresc de obicei unei secreii ectopice (de ctre tumoare) de substane hormonale identice sau asemntoare cu secreiile glandelor endocrine. Hipertiroidia paraneoplazic este relativ rar ntlnit. Poate s apar la bolnavii cu coriocarcionoame, tumori maligne ale tubului digestiv i ale glandelor anexe ale acestuia, hemopatii maligne, cancer bronhopulmonar; tumori genitale i de sn. Hipertiroidia paraneoplazic este mai frecvent la brbai. Tabloul clinic este dominat de tireotoxicoz, semnele diencefacile snt discrete sau lipsesc. De obicei tumoarea este descoperit ulterior, primele fiind manifestrile hipertiroidiei. Hipercorticismul paraneoplazic trebuie difereniat de manifestrile care apar n tumorile suprarenale i hipofizare. De cele mai multe ori se
17

datorete unor tumori bronhopulmonare, mai rar unor tumori de timus, pancreas, tub digestiv. Se pot ntlni simptomele clasice ale sindromului Cushing, dar mai adesea tabloul clinic are unele caractere particulare: impresie de obezitate sugerat de distribuia esutului adipos, intensitatea simptomelor musculare pseudomiastenice, gravitatea diabetului zaharat, edeme ale membrelor inferioare, pigmentare cutanat, tulburri psihice importante, alcaloz hipokaliemic, creterea marcat a 17-cetosteroizilor i a 17dihidrocorticosteroizilor, tumorile nu snt frenabile prin dexametazon chiar i n doze foarte mari, prezena unei substane ACTH-like n tumoare. Sindromul Schwartz-Bartter (sindromul de hiperpresinism sau de secreia nepotrivit de hormon antidiuretic) se observ n cancerul bronhopulmonar anaplazic cu celule mici. Tabloul clinic este urmtorul: tulburri neuropsihice (confuzie mintal, euforie, agresivitate, convulsii), tulburri digestive (anorexie, grea, vrsturi), hiponatremie, hipernatriurie, clearance-ul apei libere este negativ. Ginecomastia nu este prea frecvent. Se ntlnete mai ales n cancerul bronhopulmonar i cel testicular. n cancerele bronhopulmonare se asociaz adesea cu osteoartropatia Pierr Marie-Bamberger. Ginecomastia se manifest ca o hipertrofie a glandei mamare la brbai, i poate fi uni- sau bilateral. Pubertatea precoce a fost descris la biei cu hepatoame. S-a notat la femei cu tumori maligne un sindrom caracterizat prin amenoree, hipertrofie mamar i galactoree. La brbai s-a notat o feminizare datorit secreiei de gonadotrofin de ctre tumoare. Hipercalcemia s-a observat destul de des n cursul evoluiei tumorilor maligne. Aceste hipercalcemii paraneoplazice apar n lipsa unor leziuni osoase sau unui adenom paratiroidian i se datoresc unei substane asemntoare parathormonului secretat de tumoare. Ele nsoesc o varietate mare de tumori maligne. Simptomatologia lor se caracterizeaz prin tulburri digestive, manifestri neuro-psihice i musculare, manifestri cardiace, renale i articulare. Confirmarea diagnosticului se face prin punerea n eviden a unui sindrom biologic asemntor cu cel din hiperparatirodism (hipercalcemie marcat, fosforemie discret sczut, calciurie i fosfaturie crescute). Hipercalcemia a fost observat la copii cu leucemie acut i mai rar la alte tumori.

18

Hipoglicemia poate uneori s fie paraneoplazic. Se ntlnete mai ales n tumorile mezenchimatoase, tumorile hepatice i corticosuprarenale. Adesea simptomele de hipoglicemie preced apariia sindromului tumoral. Simptomatologia acestuia este dramatic i persist de obicei pn la exereza tumorii sau moartea bolnavului. Au fost descrise i alte secreii ectopice de hormoni n neoplazii. Astfel, s-a notat secreia de somatotrofin, hormon placenta lactogen, eritropoietin, gastrin, renin, serotonin etc. Uneori s-a observat o secreie ectopic plurihormonal. Amiloidoza paraneoplazic este rar. A fost nregistrat n mielomul multiplu, boala Hodgkin, tumori renale i mezotelioame. N.Chilezan, 1992 Sindroame paraneoplazice endocrine

1. Sindrom Cushing 2. Antidiureaz inadecvat (SIADH) 3. Hipercalcemie 4. Ginecomastie 5. Hipertiroidism 6. Calcitonina 7. Acromegalie 8. Osteomalacie hipofosfatemic 9. Hipoglicemie

Hormon ectopic ACT II

Tumora primar cc. pulmonar cc. pulmonar cc. pulmonar cc. pulmonar, testicular cc.pulmonar cc. medular tiroidian, cc. Pulmonar carcinoid, cc. Pancreas, feocromocitom tumori mezenchimale insulinom, hepatom

AVP, ANP PTH

TSH GHRH

19

 Simptomele paraneoplazice neurologice i musculare snt adesea confundate, difereniindu-se greu care revin sistemului nervos i sistemului muscular. Uneori sindromul paraneoplazic neurologic se impune drept o boal primar. n etiologia lor primul loc este ocupat de cancerul bronhopulmonar, mai ales cancerele cu celule mici. Mai rar se noteaz n cancerele digestive, de rinichi, uter, sn, boala Hodgkin i mielomul multiplu. Neuropatia senzitiv Denny-Brown se manifest prin senzaia de amoreal i ngreunare a membrelor, uneori i a feei, nsoite de parestezii i dureri fulgurante. Obiectiv se gsesc tulburri de sensibilitate de diverse grade, abolirea reflexelor tendoniene la membre i n coordonarea marcat. Polinevritele mixte de tip sensitiv i motor snt cele mai frecvente manifestri neurologice paraneoplazice. Ele pot s apar la sfritul evoluiei unui cancer, n cursul evoluiei sau uneori s precead simptomele neoplaziei. Nu trebuie confundate cu polinevritele provocate de citostatice. Se manifest prin simptome senzitiv-motorii, de obicei bilaterale i simetrice, predominnd la extremiti, cu evoluie ascendent. Uneori manifestrile snt de tip radicular (dureri radiculare, tulburri de sensibilitate cu topografie radicular). Neuropatiile motorii ofer tabloul unei poliomielite anterioare cronice. Nevrita branhial paralitic poate fi uneori paraneoplazic. Mielitele transverse se ntlnesc mai ales n boala Hodgkin. Se manifest printr-o paraplegie lasc cu anestezie, tulburri sfincteriene i trofice. Atrofia cerebeloas se asociaz destul de frecvent cu un cancer visceral (bronhopulmonar, laringian, pancreatic, genital, mamar). ncepe cu tulburri de mers i apoi se instaleaz tabloul clinic al sindromului cerebelos. La canceroi au fost descrise leziuni encefalice sub forma unor focare malacice. Se ntlnesc frecvent n boala Hodgkin. Leucoencefalopatia multifocal progresiv se obsev n limfoame maligne, leucemii limfatice cronice i n unele carcinoame. De obicei apare la un bolnav al crui cancer este cunoscut. Se manifest prin tulburri psihice i neurologice ce pot s ajung la o stare confuzdemenial. Encefalopatia mioclonic se ntlnete mai ales n neuroblastoame. Clinic se manifest prin micri necoordonate ale membrelor, titubaie, contracii musculare i micri neregulate rapide ale ochilor. Encefalomielita paraneoplazic apare mai ales n cancerul bronhopulmonar. Se manifest prin simptome variate: tulburri mintale, paralizii sau pareze.
20

 Manifestrile musculare paraneoplazice snt destul de frecvente i pot mbrca mai multe aspecte. Polimiozita sau dermatomiozita se asociaz foarte des cancerelor. Semnele cutanate i musculare snt precoce i preced pe cele date de cancer. Manifestrile cutanate snt eritemul i edemul localizate mai ales la fa, putnd da aspectul de fluture. Edemul se localizeaz mai ales periorbitar. Manifestrile musculare constau n dureri, modificri de consistena i tulburri motorii. n unele cazuri tabloul clinic se completeaz i cu tulburri neurologice: parestezii, tulburri de sensibilitate, abolirea reflexelor osteotendinoase. n cursul evoluiei unor cancere se pot observa i sindroame miopatice, caracterizate prin atrofii musculare cu debut rizomelic, bilaterale, simetrice, hipotonie, diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase. Uneori la debut se poate nota o pseudohipertofie muscular. n cancerele bronhopulmonare au fost descrise i sindroame pseudomiastenice. Mai ales n cancerele bronice s-a descris miastenia paraneioplazic, manifestat prin semnele bine cunoscute ale acestei afeciuni. Manifestrile osteoarticulare snt cel mai frecvente paraneoplazii. Nu snt specifice pentru cancer, deoarece se observ i n afeciuni netumorale. Se ntlnesc aproape exclusiv n tumorile intratoracice, metastaze pulmonare plecate mai ales de la rinofaringe. Se manifest sub trei categorii de simptome: hipocratismul digital, manifestri articulare i reacii periostice, care pot evolua izolat sau se asociaz. Hipocratismul digital se manifest prin incubarea longitudinal, transversal sau mixt a unghiilor i hipertrofia pulpei ultimei falange. Manifestrile articulare apar sub aspectul unui reumatism poliarticular cronic subacut sau cronic, n linii mari simetric, interesnd cu predilecie articulaiile mari distale ale membrelor. Sunt nite schimbri nespecifice osteo-articulare care se ntlnesc la bolnavii cu diferite cancere i nu sunt legate local de tumoare. Poliatritele sunt cronice i subacute de geneza tohic sau alergic, proliferativ cu perioadele de acutizare i remisie, dar specific pentru ele se formeaz deformaii i anchiloze. n decursul a mai muli ani, artropaiile paraneoplazice pot fi unicul element clinic al cancerului. n decursul tratamentului radioterapeutic, cnd are loc sporirea concentraiei de acid uric n snge se poate dezvolta gut cronic secundar.

21

Schimbrile periostale i osteortrosei cu deformaii. Medicii generaliti trebuie s rein c n cazurile unor poliartate, nainte de a ncepe tratamentul specific antiinflamator trebuie exclus cancerul. Leziunile periostale se caracterizeaz printr-o proliferare perioastal bilateral diafizar la oasele lungi, ce mbrac aspectul unui manon subire separat de corpul osului printr-un lizereu ngust clar, mai rar sub forma unor dre neregulate anarhice. Aceste trei forme pot s se manifeste izolat sau se asociaz cte dou sau trei, dnd aspectul de osteoartropatie hipertrofiant pneumic Pierre Marie-Bamberger. Simptomele osteoartropatice pot s precead simptomele pulmonare, pot s apar concomitent cu acestea sau pot s le urmeze. Evoluia lor este variabil, continu, sau n pusee intermitente. A fost descris o osteoz paracanceroas decalcifiant, caracterizat prin mialgii accentuate de micri precum i de o decalcifiere i osteoliz scheletic, fr a avea vreo legtur cu invadarea metastatic a oaselor. Au fost publicate cazuri de rahitism i osteomalacie curabile prin nlturarea unei tumori osoase sau de pri moi.

22

Sindroame paraneoplazice neurologice N. Ghilezan, 1992

1. Cerebrale - Degenerescen cerebral subacut - Demen - Encefalit - neurit optic/retionopatie - leucoencefalopatie multifocal progresiv - angionedotelioz 2. Spinale: - Sclerz lateral amiotrofic - Mielopatie necrotic subacut - Neuropatie motorie subacut 3. Nervi periferici: - Neuropatie senzorial - Neuropatie senzitivo-motorie periferic - polineuropatie ascendent acut /(Guillanin - Barre) - neuropatie gastrointestinal i autonom (sindrom Ogilvie) 4. Musculatur i jocniune neuromuscular: - Poliomiozite i dermatomiozite - sindrom iastenic (EatonLambert) - miastenia gravis

cc. pulmonar, prostat, colorecta, ovar, col uterin cc. pulmonar cc. pulmonar, limfom Hodgkin cc. pulmonar, mamar leucemii, limfoame lifoame

cc. pulmonar, ORL cc. pulmonar, rinichi lifoame cc. pulmonar cc. poumonar, sn, gastrointestinal limfoame cc. pulmonar

cc. pulmonar, stomac, ovar cc. pulmonar, stomac, ovar, timom, limfoame, cc. sn

23

 Manifestrile cutanate snt frecvente n cancer i unele din ele snt paraneoplazice. n diagnosticul tumorilor maligne cunoaterea acestor manifestri paraneoplahzice este foarte important, cci ele preced uneori simptomele tumorale sau domin scena, iar necunoaterea lor duce la ignorarea existenei cancerului. Unele din leziunile dermatologice observate n cursul evoluiei cancerelor snt indiscutabil paraneoplazice, iar altele se observ cu o frecven anormal la canceroi i deci se poate discuta etiologia paraneoplazic. Din prima categorie fac parte: acantosis nigricans, strile ihtiozice dobndite, dermatomiozitele, boala DuhringBrocq etc., iar din a dou categorie: sclerodermia, amiloidozele cutane, sindromul Weber- Christian, boala Bown, Discheratozele, zona etc. Acantosis nigricans se asociaz frecvent cu adenocarcinoame (gastrice, colice, pancreatice, dar uneori i mamare, renale, uterine, pulmonare) i limfoame maligne. Apariia acantozei nigricans la persoane avnd peste 40 de ani, mai ales dac este i pruriginoas i progresiv, impune suspectarea unui cancer, care are de obicei o evoluie rapid, metastazant. Leziunile se ntlnesc cu predilecie n axile, regiunea anogenital, ceaf, coate, faa intern a coapselor, mameloane, spate i fa. Leziunile snt simetrice, de culoare neagr murdar, pielea este rugoas. Limba este viloas. Prul este uscat i cade uor. Unghiile snt friabile, opace i ngroate. Acrocheratoza paraneoplazic se ntlnete mai ales n cancerele situate la ncruciarea aero-digestiv superioar (esofag, bronii). Ihtioza dobndit, caracterizat prin pielea uscat, aspr, scuamoas, se ntlnete mai frecvent n limfoamele hodgkiniene. Dermatoza buloas Duhring-Brocq este uneori paraneoplazic. Se manifest prin apariia de bule mici sau mari grupate n buchete, avnd un coninut sero-citrin i apoi purulent. Dup uscarea lor i detaarea crustelor rmne o macul uor pigmentat. n aceeai regiune se gsesc leziuni n diverse faze de evoluie. Erupii buloase de tip pemfigus pot nsoi unele tumori maligne. n aceste cazuri se observ apariia de bule ce pot fi mari, sn flate cu coninut clar, ce poate deveni hemoragic sau purulent. Dup ruperea bulelor se formeaz cruste, dup eliminarea crora regiunea rmne depigmentat sau hiperpigmetat. n formele vegetante, dup ruperea bulelor apar formaiuni papilomatoase din care se elimin un lichid seropurulent fetid. Mai rar se ntlnete pemfigusul foliceu sau eritematos. Asocierea tumoare malign-pemfigus este frecvent. Eritemul gyratum repens (sindromul Gammel) este rar ntlnit. Se asociaz mai ales cu cancerul bronic. Apare sub aspectul unui eritem circinat descuamativ generalizat, cu apariia n valuri. Hiperticosis lanuginosa universalis este o boal de origine genetic. Are i o form dobndit asociat cu o tumoare malign.
24

Lupusul eritematos diseminat poate avea uneori o origine paraneoplazic. Sclerodermia se asociaz uneori cu cancere, mai ales alveolare. Porfiria cutanat tardiv se asociaz mai ales cu cancere digestive, mai rareori cu cele de ovar, sn, boala Waldenstrom, splenomegalie mieloid i foarte rar cu un cancer hepatic primitiv. S-au descris i forme de psoriazis care au aprut la bolnavi cu tumori maligne. Pe lng sindroamele dermatologice indiscutabil paraneoplazice, se pot ntlni sindroame dermatologice ce apar cu o frecven anormal la canceroi, precum: sclerodermie, pe care am amintit-o, sindromul WeberChristian, boala Bowen, discheratoze, boala Paget, zona Zoster, xeroderma pigmetntosum. Amiloidoza cutanat poate nsoi mielomul i alte noplazii maligne. n mielom s-a mai descris i apariia de xantoame. n boala Hodgkin manifestrile cutanate snt foarte frevente i poliforme, i cu seminificaie variat. Sa-a dscris astfel: prurit, prurigo, zona Zoster, ihtioz dobndit etc. Paniculita febrila Weber-Christian se poate asocia cu un neoplasm, dar poate avea i alte cauze (infecii). Zona Zoster apare cu o frecven mare la bolnavii cu tumori maligne i lifoame maligne. n legtur cu ea mai pot fi amintite i esofagitele herpetice ce pot s apar n boala Hodgkin sau alte neoplazii maligne.

25

N.Chilezeu, 1992 Sindroame paraneoplazice dermatologice

1. Leziuni pigmentare diskeratoze: Acanthosis nigricans Semnul Leser - Trelat (keratoz seboreic) Boala Bazex Sindromul Sweet 2. Leziuni eritematoase: Erythema gyratum repens Dermatita exfoliativ Eritemul migrator necrotic 3. Leziuni endocrine i metabolice: Paniculita nodular sistemic Porfiria cutanat Hirsutismul 4. Alte leziuni: Hipertricoza Ihtioza

Tumora primar Stomac, ORL, tumori abdominale diverse limfoame, tumori digestive ORL, plmn, tub digestiv, limfoame

Sn, plmn Limfoame Pancreas Pancreas Ficat Ovare, suprarenale Plmn, colon, limfoame

26

 Manifestrile hematologice paraneoplazice snt foarte greu de delimitat din mai multe motive: incertitudinile etiologice ale diverselor sindroame nosologice din hematologie, dificultatea de a infirma prezena de metastaze celulare izolate n mduva oaselor, aspecte clinice identice cu mecanisme de producere diferite, intervenia tratamentelor ndreptate mpotriva cancerului etc. Anemiile snt frecvente n cancer. Uneori snt revelatoare pentru o neoplazie. Unele din anemii snt paraneoplazice. Pentru a stabili acest diagnostic este necesar s se elimine: anemiile posthemoragice, anemiile prin carene nutriionale i cele aplastice, determinate de tratament. Anemiile aplastice paraneoplazice se datoresc unei fibroze medulare i unei eritromieloze extramedulare. Tot n acest cadru trebuie amintite aplaziile medulare ce nsoesc tumorile timulsui. Unele anemii mieloeritroblastice, la care se menine nc o mduv bogat, pot fi considerate ca paraneoplazice. Anemiile hemolitice se pot ntlni la bolnavi cu hemopatii maligne i cu tumori solide. Ele snt autoimune i pot fi cu anticorpi la cald i mai rar la rece. Anemiile hemolitice autoimune cu anticorpi la cald snt frecvente n leucemia cronic i limfosarcom. Uneori leucemiile acute i reticulosarcoamele debuteaz cu semne de anemie hemolitic. Anemii hemolitice se observ i n tumori solide de ovar, pancreas, stomac etc. Se caracterizeaz prin deglobulinizri importante, sferocitoz marcat, fragilitate globular, lipsa splenomegaliei i dispariia spectacular la ablaia tumorii. Anemia hemolitic microangiopatic se caracterizeaz prin prezena n frotiul de snge de hematii fragmentate i de semne de hemoliz intravascular. Frecvent se asociaz cu tulburri de coagulare i semne de trombocitopenie. Se observ n cancerele diseminate mai ales mamare i organice, precum i n cancere de colon, vezicul biliar, pancreas, plmni, prostat, hemanogioendotelioame maligne. S-au semnalat poliglobulii la bonavii canceroi, dup cum s-a notat i prezena de cancere la bolnavii cu boala Vaquez. Poliglobuliile parneoplazice se observ mai ales n cancerul renal, hepatomul primitiv i hemangioblastomul creierului mic, mai rar s-au semnalat n cancerul pulmonar i cel al vezicule biliare. Acest poliglobulii evolueaz fr reacie melodic, fr hiperplachetoz i fr splenomegalie, lipsa celulelor tumorale n punctatul medular. Rar au fost semnalate anomalii de form ale hematiilor n ganglioneuroblastomul simpaticului toracic. n ceea ce privete manifestrile paraneopazice care intereseaz seria alb intr n discuie reaciile leucemoide, leucemiile, eozinofilia i anomaliile leucocitelor. Prezena unei hiperleucocitoze cu polinucleoz este un fapt relativ banal n tumorile maligne. Reaciile leucemoide care pot nsoi tumorile maligne, snt de obicei mieloide, mai rar limfoide. Se consider drept reacie leucemoid cazurile
27

la care se gsesc celule mai tinere dect melociii n sngele periferic, i aceea n care numrul leucocitelor depete 50 000/mmc n sngele periferic. Diferenierea unei leucemii adevrate de o reacie leucemoid este foarte grea. n clinic se pot ntlni toate formele de trecere de la simpla mielocitoz reacional i pn la leucemia adevrat, primele aparinnd reaciiiilor perineoplazice, iar leucemia fiind o reacie paraneoplazic. Orice cancer se poate asocia cu o leucemie, dar acest lucru se ntmpl mai ales n cancerele cutanate, gastrice, recto-colice, mamare, bronice, uterine. Mai frecvent apare asocierea cu leucemia limfatic cronic, urmeaz leucemia mieloid cronic i rareori leucemia acut. Nu toate asocierile cancer-leucemie snt paraneoplazice, dar snt cazuri incontestabile, n care tratamentul cancerului duce la apariia leucemiei. Am observat o asociere ntre cancer mamar i leucemie limfatic cronic, n care tratamentul cancerului (ablaia chirurgical, radioterapie) a dus la dispariia leucemiei, care a reaprut o dat cu apariia metastazelor cancerului. Au fost notate la canceroi anomalii ale leucocitelor, care ns pot s apar i n mbolnviri netumorale. Apariia unei eozinofilii n cancer este relativ frecvent. Atunci cnd este important, se asociaz i cu o hiperleucocitoz. Mai frecvent se observ n tumorile epiteliale, dar poate s apar n sarcoame. Eozinofilii importante nsoesc de obicei cancerele voluminoase cu metastaze numeroase i un prognostic defavorabil. Trombocitopeniile pot fi izolate sau nsoesc alte modificri ale elementelor figurate ale sngelui. Se prezint sub aspectul purpurei trombocitopenice idiopatice, al sindromului de coagulare intravascular diseminat. Trombocitopenii au fost notate n tumori vasculare. Purpura trombocitopenic idiopatic poate s apar n cursul evoluiei tumorilor maligne, mai ales a limfoamelor. Clinic se caracterizeaz prin tromocitopenii persistente sub 1000 000/mmmc, mduva hematogen normal cu megacariocii abundeni, sp lin nepalpabil. Concomitent, n acest sindrom poate s apar i o anemie hemolitic autoimun. Trombocitozele se pot observa n limfoame (mai ales Hodgkin), carcinoame i retinoblastoame. Majoritatea trombocitozelor care apar n cursul tumorilor maligne snt moderate i se pot nsoi de o anemie cu megacariocii mai muli, fr splenomegalie i fr simptome hemoragice. Trombocitoze de obicei moderate se ntlnesc n cancerul pulmonar. Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s duc la cutarea unui cancer. Tulburri de coagulare. Principial canceroii au un sistem de coagulare identic cu cel al persoanelor sntoase. n unele cazuri ns pot
28

s apar tulburri de hemostaz. La canceroi se gsesc dou tendine: tendina trombotic i tendina hemoragic, care se gsesc ntr-un echilibru ce poate fi uor deranjat ntr-un sens sau n altul de stimuli relativ minori. Frecvent, n cursul unui cancer se obsercv complicaii tromboembolice, despre care am vorbit. Alteori se observ o diatez hemoragic sau uneori combinarea ambelor tulburri de coagulare. Coagularea intravascular diseminat se observ n leucemia acut promielocitar, dar i n alte neoplazii maligne. Studiile sistematice ale homeostazei la bolnavii cu tumori maligne pus n eviden anomalii l aaproximativ 95% din ei, exteriorizate sau nu din punct de vedere clinic. Se manifest clinic fie printr-o tendin trombotic, fie printr-o tendin hemoragic. n cursul evoluiei tumorilor maligne pot s apar sindroame datorate tulburrilor de coagulare, fr s fie patognomonice pentru existena unui cancer; ele atrag totui atenia asupra posibilitii existenei unei tumori maligne. n afar de tendina la tromboze i embolii de care s-a amintit, pot s apar i alte sindroame, n care se asociaz tendina de coagular intravascular cu cea de sngerare. Sindromul cel mai bine conturat este sidnromul de coagulare intravascular diseminat, care se datorete unei coagulopatii de consum. Acest sindrom se observ mai ales n cancerele diseminale cumosecretante ( carcinoame pulmonare, pancreatice, de prostat i stomac) i leucemii acute, mai ales promielocitice. Acest sindrom poate mbrca o form acut, mai rar subacut sau cronic; ultima adesea nu se manifest clinic i se deceleaz numai biologic. M.Chilezan, 1992 Sindroame paraneoplazice hematologice 1. Eritrocitoz 2. Anemie 3. Neutrofiile-neutorpenie 4. Eozinofilie-bazofilie 5. Trombocitoz-trombocitopenie 6. Hipercoagulabilitate: tromboflebit migratorie, coagulare intravascular, endocardit trombotic nebacterian

Disproteinemiile pot nsoi unele cancere. Hiperglobulinemia se poate observa n boala Kahler. Macroglobulinemia i crioglobulinemia se pot observa n hemopatii maligne, dar i n alte neoplazii. Macroglobulinemia foarte apropiate de cea Waldenstrom pot fi observate
29

n diverse cancere viscerale. Aceste disproteinemii pot duce la complicaii neurologice periferice. Am dori mai jos s ne oprim pe scurt la hemoblastozele paraproteinemice. Hemoblastozele paraproteinemice sunt tumori substrat morfologic al cror sunt B-limf. Care i pstreaz capacitatea de a secreta Igmonoclonal Ig G, Ig A, IgD, IgE sunt secretate preponderent de C. plasmatice, IgM de climfoide. Studierea structurii Ig D a dovedite c ele respectiv se aseamn cu cele normale ns se deosebesc prin oncogenitate strict al lanurilor grele i uoare n masa tumoral. Se deservim trei forme clasice n cadrul HBPPE: plazmocitoma (mielom multiplu) macroglobulinemia Valdenstrem boala lanurilor grele Mielom multiplu (maladia Rustizky-Kahler) termenul pentru prima dat a fost folosit n 1873. Formele locale cu situarea extramedular al focarului se numesc "plazmocitom". Morbilitatea la aceast maladie este 1:100.000 de populaie, mai frecvent se mbolnvsc la vrsta de 40-70 ani. Mutaia are loc la nivelul C B- predecesoare, care i pstreaz capacitatea de difereniere pn la plazmocitom. Se poate maligniza o celul din mduva osoas sau extramedular: rdcina limbii, stomac, intestin, trahee, g/l bronii. n caz de malignizare intramedular a celulei, ca nmulindu-se treptat njietreaz mduva osoas - sufer hemopoeza normal cu dezvoltarea anemiei, trombocitopeniei, leucopeniei. Celulele mielomice produc Ig ca urmare n snge crete proteine (hiperparaproteinemia) care cauzeaz un vis de semne clinice: hipervizeozitate, hemoragii, neuropatia senzorial, insuficient renal, insuficien de Ac care se include n sindrom paraproteinemie. Celulele mielomice produc un factor stimulator al osteoclatilor - care distrug osul cu eliminarea Ca++; destrucia oaselor, hipercalciemia + ajectarea mduvei osoase cu dezvoltare anemiei formeaz sindromul osteomedular. Acestea dou sindroame i formeaz tabloul clinic al mielomului multiplu. Sindromul osteomedular se manifest clinic prin: anemie de diferit grad simptome de distrucia oaselor: osalgii, fracturi patologice, mai frecvent se afecteaz oasele plate (craniu, coloana vertebral, oasele bazinului, clavicula, mai rar partea proximal a femurului, osului numeral. hipercalciemia la 20-40% la bolnavi depresie psihic, greuri, vom, somnolen pierdere de orientare pn la com. Sindromul paraproteinemic se manifest prin:
30

 hypervizeozitate: dereglri de microcirculaie periferic la bolnavi apar dureri de tipul sindromul Reino; dereglrile pot s evolueze pn la gangrena prilor distale ale extremitilor, retinopatie. 1/3 de bolnavi decedeaz de IR - se afecteaz rinichii proteinele astup canalele nefronului - retenia urinei hidronefroz intrarenal - treptate destrucia nefronilor, se afecteaz i tubii renali; proteinele se absorb i prin vasele limfatice - staz i-n rinichi-esut conjunctiv ntre nefroni care se contract. rinichi ratatinat - nefropatie mielomic la 15% bolnavi se dezvolt paramiloidoz, cu afectarea organelor bogate n colagen : muchii, derma, tendoane, articulaii, vasele; clinic se manifest prin tahicardie, macroglosie, artralgii, sindromul hemoragic, dereglri IGI; Insuficiena de Ac prin 2 mecanisme: metaplazic celule mielomic secret o substan care inhib rspunsul imun normal. Din aceast cauz la bolnavi cu MM se dezvolt des complicaii infecioase: Neuropatia senzorial se dezvolt la 5% din bolnavi ca rezultat al aciunii Ig asupra fibrelor nervoase; Dereglarea coagulabilitii sangvine paraproteinele mpiedic interaciunea factorilor de cuagulare trombociii pierd funcia de adevizitate, agregabilitate deoarece proteinele se depun pe trombocite. La 5-13% la bolnavi se observ hepatosplenomegalie ca rezultat al infiltrrii splinei cu celulele plazmocitare, sau proliferare cu celule mielomice i mieloide sau numai mieloid. n aa cazuri n sngele periferic se depisteaz eritrocariocite, celule mieloide. Pentru a confirma diagnosticul se efectueaz: analiza sngelukl - anemie, leucopenie, trombocitopenie moderat, VSH 70-50mm/or; nivelul Ca++ 1; proteina general1; se determin clasele Ig urea, creatinina examenele ragiologic al scheletului este necesar de menionat, c schimbrile Rn nu sunt caracteristice pentru mielom, ele permit numai o suspecie i nu se deosebesc de cele metastatice - deci examenul Rn nu constitue la confirmarea diagnosticului (n 10% la stabilirea diagonsticului destrucia oaselor lipsete)
31

 n 98% diagnosticul stabilim pe baza pucntuatului sternal n mduva osoas se depisteaz celule mielomice n cantitate mai mare 15-20; dac nu reuete puncia sternal, sau este normal, dar suspiciul rmne se efectueaz trepanobiopsia din crista iliac sau din focarul de osteodistrucie. O importan mare are i determinarea IgD, care la bolnavi depesc 30g/l. Dac diagnosticul e stabilit se determin stadiul dup Duril i Salmon: I Hb 100g/l CA++ cu concentraie norma Rn - focar solitar sau structura N Igell la nivelul jos; Ig G 50 g/l; Ig A 30g/l; Uroproteina Benz-Ions 4 g/24 or II Cifrele nu corespund nici st I nici st III III Hb 85 g/l Ca++ 12 mgl 100 ml proces osteoidestrucii pronunat Fiecare stadiu n dependen de Ir se mparte n A i B. Pentru deferenierea IR mielomice de cele de alt genez se atrage atenia c n MM este numai proteinurie (globulinurie) fr cilindri celule epiteliale. E necesar de efectuat diagnostic defereniat cu: plazmocitoz reactiv gamaglobulinemia nu depete limita de 30 g/l care se observ n cameer, hypernefrom, hepabite; ne ajut lipsa osteolizeii, paraproteinemia i restul simptomatice; difer i morfologic. Tratamentul MM form generalizat: Melfalan fr IR - Ciclofosfan cu IR un component necesar este prednisolon 15-20 mg/zi ( osteoliza prin inhibarea factorului activat al osteoclastilor), scade hipercalciemia; steroizi anabolici pentru intensificarea regeneraiei osoase) Plazmofereza. Radioterapia 40 Gr la focar paralel chimioterapie. Forma local extramedular se trateaz dup principiul de tratament al limfoamelor maligne: 3 cure PCht + radioterapie la focar + 3 cure de PChT. Boala Valdenstrem, (macroglobulinemia). A fost descris prima dat n 1944 de Waldenstrom. Este o hiperplazie a mduvei osoase celule limfoprolimfocitare a splinei i ficatului, este o leucocemie cronic, morfologie prezentat prin limfocite mari cu citoplazma plazmatizat, cu vacuole n care se pot depista IgP. Patogeneza seamn cu cea a MM ns dinamic clinic i durat vvieii al bolnavului ne permite s considerm c viteza de proliferare este mai lent.
32

Se ntlnete de 10 ori mai rar de ct MM, la o vrst mai naintat preponderent la brbai. Tabloul clinic este determinat de proliferarea elementilor limfoide n mduva osoas, ficat, splin, ganglioni limfatici i acumulare n ser a Ig P; M. Hepatosplenamegalie, limfoadenopatie sunt caracteristice, ns neobligatorie i se manifest respectiv 50% i 30%. n 13% din cazuri se dezvolt osteopozoz difuz sau n focar; ea se dezvolt n faze tardive a bolii. Din manifest zile clinice a bolii pe prim plan este sindromul hemoragic determinat de: - hiperviscozitate sngelui; staze, tromboze, insuficien fucnional al trombocitelor; inhib. T/e; sindromul de macroglobulinemie este mai pronunat de ct la M.M. i se dezvolt pn la com, retinopatia de sezvolt n 82%. Sindromul insuficienei la Ac este asemntor cu M.M. Nefroza paraproteinemic rar complic evoluia M.g.W deoarece paraproteinemia prot. Benz-Jons se termin la 15-20% de bolnavi. n analiza sangvin: anemie, leucopenie cu neutropenie, rar leucocite N sau , n formul predomin limfocite, celulele limfoide, monocitoz absolut, trombocitopenie, VSH. Diagnosticul: confirmarea morfologic al procesului limfoproliferativ, + hypergamaglobulinemia monoclonal de tip IgM nu mai puin de 10-15%. Tratamentul: Citostatice: clorbutina - 10mg/zi (DS 300 mg) Ciclofosfan: n caz de sarcomatizare 400 mg peste o zi Patogenetic - asemntor cu MM La obinerea remisiuni doza de susinere cu leuceran. Boala lanurilor grele (boala Franchin) L,J,M; n molecul se pierde un fragment din cauza unei mutaiei somatice, n gena rspunztoare de sinteza H-lanurilor al Ig i proteinelor sintezate, este prezentate cu 1/2 - 3/4 din lan greu N. B.L.G.M descris de Franchn - brbaii mai frecvent n vrsta de 1474 ani. Limfaadenopatie, huipatosplenomegalie, edem, critem palatului, febr, anemie progresant. 1/2 trombocitopenie, neutropenie, limfocitoz, forme atipice, celule plazmatice, cozinofilie. Schimbri osteodestructive un sunt M-component, Ig P nu este nalt, VSH - N; proteinuria. BLG L - Siligman 1968 descris, frecvent la copii i tineri. Se caracterizeaz prin infiltrarea intestinul subire g/l abdominale de celule limfatice, plazmacite, reticulare, sindroame de mal-absorbie, diaree cronic, steatoree, edeme, scdere n pondere, dereglri de metabolizm. Nu se afecteaz mduva osoas, proteinemie, lipsete. Evoluie este malign. BLGM descris de Forte n 1910. Evolueaz cu
33

splenohepatomegalie fr limfaadenopatie, hyperleucocitoz, frecvent proteinurie "BG". Diagnosticul pe baza analizei imunochimice a proteinelor scrise nu este specific. De baz - imunoclectroforeza serului cu antiser monospecific ctre lanuri uoare, i grele. Manifestrile cardiovasculare paraneoplazice snt condiionate n unele cazuri de tulburri ale coagulrii sangvine, mai frecvent fiind tendina trombotic. Se ntlnesc miocardiodistrofii i mai ales miocardiopatii oncologice (I. Camov, I. Mereu, 1992; I. Mereu, A. Testimieanu, 1996; V. Cojocaru i autorii, 1999). Endocardita canceroilor este adesea o simpl descoperire de autopsie, care apare sub aspectul unor vegetaii situate pe valvulele mitrale, o traducere clinic. Aceste endocardite se manifest prin embolii ntre 48% i 73% din cazuri. Migrrile embolice snt de obicei multiple, intereseaz n mod deosebit splina, rinichii, coronarele, creierul i pot s rmn latente sau s nu aib dect o expresie clinic atenuant. Uneori, mai ales cele cerebrale, se manifest printr-un tablou clinic net. Adesea obstrucia arterial se asociaz cu o tromboz venoas, ceea ce reprezint un argument puternic de prezumie n favoarea unui cancer. n cursul evoluiei tumorilor carcinoide se pot observa endocardite ale inimii drepte, care se exteriorizeaz prin stenoze tricuspidiene sau pulmonare. La aceti bolnavi pot fi observate crize vasomotrii paroxistice ale feei de tip fluxionar, asociate cu dispnee. Manifestrile cardiace apar de obicei mai trziu sub form de dispnee, cianoz i semne stetacustice de leziuni valvulare pulmonare i tricuspidiene. Afeciunea evolueaz spre insuficien ventricular dreapt cu trugescena jugularelor, hepatomegalie, reflux hepato-jugular, edeme ale membrelor inferioare. Aceste leziuni ale inimii drepte se ntlnesc n carcinoidele ileonului, dar i n alte localizri ale tumorilor carcinoide: bronic, ovarian. n cancerul bronhopulmonar au fost descrise hipotensiuni posturale care pot s precead cu cteva luni descoperirea cancerului i care se asociaz adesea cu o neuropatie senzitiv. Tromboflebitele canceroilor snt de mult cunoscute. Cele paraneoplazice au anumite aspecte particulare: prezena unei tromboflebite migrante sugereaz existena unui cancer viscera. Ineficacitatea tratamentului este un simptom care sugereaz etiologia paraneoplazic. Se ntlnesc mai ales n cancerul pancreatic, dar i n cancere gastrice, de ci biliare, pulmonare, ovariene, de tiroid.

34

Uneori n cancere se observ i tromboze arteriale ale extremitilor sau embolii pulmonare. Ca o consecin a acestor embolii pulmonare se poate instala simptomatologia cordului pulmonar acut. n cancerele de ovar, renale, pancreatice, colice, boala Hodgkin a fost notat instalarea unor ischemii digitale, ce pot evolua de la o cianoz persistent pn la un sindrom Raynaud. Manifestri renale. Alterri ale funciei renale snt frecvente n cancer, i unele din ele snt de origine paraneoplazic. n mielomul multiplu insuficiena renal cronic este frecvent. Insuficiena renal acut este rar i poate s fie paraneoplazic. n rare cazuri se observ sindroame nefrotice care uneori pot fi paraneoplazice, la originea lor stnd depunerile de autoanticorpi pe membrana bazal glomerular. Manifestri hepatice. Relativ recent, s-a atras atenia asupra asocierii adenocarcinoamelor renale cu hepatomegalii i disfuncie hepatic n lipsa metastazelor n acest organ. Adesea se asociaz i cu o trombocitoz. n tumorile renale s-a notat un sindrom paraneoplazic caracterizat prin hepato-splenomegalie, modificri ale proteinelor sangvine, creterea alfa-2-globulinelor, fosfatazelor alcaline, retenei de BSP, protrombin sczut. Am studiat comportarea probelor de disproteinemie i aspectul punctuaiilor biopsihice hepatice la bolnavii cu tumori i hemopatii malinge i am constatat cu o frecven mare apariia de tulburri funcionale i morfologice hepatice. Unele din aceste modificri trebuie considerate ca paraneoplazice.

Manifestri digestive. n cursul evoluiei tumorilor malinge, indiferent de forma lor histologic i localizare, simptomele digestive snt frecvente: inapeten, anorexie, anorexie selectiv, greuri, vrsturi etc., fr ca aceste simptome s fie considerate ca paraneoplazice, dei n unele mprejurri i pentru unele simptome, acest lucru s-ar putea discuta. n anumite condiii diareeea poate fi considerat ca fiind parneoplazic. S-a descris o diaree motorie n cancerele medulare ale tiroidei. S-a mai notat o diaree cronic n tumori ale crestei neurale. Tumorile pancreatice neinsulinosecretante (nesidioblastoame) productoare de gastrin pot s duc la instalarea unui sindrom ZollingerEllison. Tumorile pancreatice pot s dea i alte aspecte clinice, ca de exemplu sidnromul Verner-Morrison i sindromul WDHA. Reaciile sarcoide paraneoplazice snt foarte puin cunoscute, practic necunoscute. n ultimele decenii se studiaz intens sarcoidoza (boala Besnier-Boeck-Schaumann), boal general a sistemului reticuloendotelial, o granulomatoz sistemic de etiologie i patogenie necunoscute, avnd anumite caractere clinice, o expresie
35

anatomopatologic unic i acelai substrat biologic i imunologic care o deosebesc de alte afeciuni. De cele mai multe ori snt interesai ganglionii limfatici ai mediastinului i periferiei, plmnii, ficatul, splina, pielea, ochii, falangele i glandele parotide. Histologic se gsesc tuberculi epitelioizi cu necroz puin marcat sau nul. Reacia Kweim este adesea pozitiv, iar sensibilitatea de tip tuberculinic este adese deprimat. Evoluia n general este favorabil, spre vindecarea spontan sau sub influena tratamentului. Exist i reacii sarcoide localizate, care histologic se caracterizeaz tot prin tuberculi epitelioizi i care nseamn rspunsul fa de anumite boli generale (tuberculoz, lepr, bruceloz etc.), tumori i limfoame maligne. n aceste cazuri se gsesc simptomele bolii ce a indus reacia sarcoid, car este localizat. n tumori i limfoame maligne aceast reacie sarcoid este paraneoplazic.

36

Paraneooplaziile eftalmologice pot avea o genez direct proporional cu disportementele, cu intoxicai a spectro tumoral, dar i aprecierile de diferite anemii, ca concret a diferitor patologii hemobolice i canceroase. Paraneoplazmele oftalmologice se pot ntlni la bolnavi cu anemia (hemolistic microgferocitur sau boala lui LeincovschiSofar, anemia pernicioas sau maladia Adison-Birmek i altele), leucemii, boala lui Hodjchin, limfoame, macroglobulinemie (boala lui Valdenstrem), plozmocitom ((boala lui Rusitchi-Celek), Sarcaidoz (boala lui Bea, Benie- Sauman), boala lui Veregof, eritremia (boala lui Vechez-Osler). Paraneoplaziile offalmologice se ntlnesc i n potagus rinichiului (cancer, nsoit cu insuficien renal), tractului gastrointestinal (ca esofagului, stomacului, intestintului gros, rectului), n patologia pancreasului (insulinomul, conon pancreatic, patologie oncologice ai glandei tiroide (Gusa Rtainot, Ridel, Ca tiriaideon cu bipatisietaliza hipatirioiadon) n tumorile hipofizei, aeromegalia, n feobranacitom, etc. Multe tumori sunt converizate prin dereglri metabolismului vitaminelor, care ne evidului i cu patologa oftolhologice hipovitominoza A, B1, B2, C, Dd, P.P.

37

Capitolul IV IMPORTANA SP N VIGILENA ONCOLOGOGIC n activitatea sa medicul se ntlnete cu diferite patologii. Desigur ele trebuie sistematizate, folosind cunotinele de baz internistice i chirurgicale. Oncologia ca disciplin sinestttoare s-a impus n secolul trecut, iar n cursul universitii de pregtire a medicilor a intrat abia n anul 1976. Serviciul oncologic specializat a fost fondat n 1960, cnd a fost fondat Institutul Oncologic pe baza Dispanserului Oncologic Republican. Desigur ca cunotinele medicilor s-au mbuntit pe parcursul anilor. Informaia, cunotinele medicilor n domeniul oncologiei clinice sunt foarte importante n depistare precoce a cancerului. Impunerea oncologiei este apreciat i de meninerea morbiditii i morbiditii prin cancer la indici destul de nali. Pe de alt parte depistarea precoce a cancerului alctuiete 27%. Cauzele depistrii tardive sunt diferite evoluia asimptomatic a bolii, solicitarea medicului cu ntrziere, examinarea incomplet, erori n diagnostic, etc. Menionam la nceput c sindroamele paraneoplazice n clinic se ntlnesc n 7-10%, dar dac clinicianul cunoate sindroamele paraneoplazice, ele pot fi evideniate n circa 50% cazuri. Este semnificativ c aceste sindroame pot fi primele simptome ale cancerului, atunci cnd tumoarea primar nu se depisteaz. n acest caz clinicianul, medicul poate deduce c la bolnav trebuie exclus un cancer, n aa fel va crete vigilena oncologic, vor crete i indicii depistrii precoce a cancerului. O importan destul de mare o are i problema diagnosticului difereniat. Medicul practician n aceste cazuri trebuie s exclud leziunile directe (ivazia, compresiunea, produi de tumora primar), diferite anomalii, infecii virotice sau microbiene, dereglrile hidroelectrolitice (exemplu hipo-Na, K-emia etc.), reaciile adverse i toxice n tratamentul diferitor maladii etc. Sperm c aceste informaii vor ridica precauia medicilor n activitatea lor la combaterea maladiei secolului - cancerul. Dac aceasta se va ntmpla colectivul de autori va fi rspltit pe deplin.

38

Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. L Nathanson, T.C.Hall "Introduction: Paraneoplastic sindromes", Seminars in Oncology, Vol.24, av.3 (turce), 1997 p. 265 - 268. T.C:Holl "Paraneoplatie sindromes: mechanismes", Seminars in Oncology, Vol. 24, N 3(teme), 1997, P. 269-276. G.Gherman "Paraneoplasiile: dificulti de diagnostic n cancer", Ed. Dacis, Cjul-Napoca, 1986. I.Chiricu Cancerologie. Vol.II Cancerologie clinic, Editura medical Gh. Gherman. Clinica paraneoplaziilor p.631-641. V.Pcurar Elemente practice de oncologie. Sindroamele paraneoplazice, p.7 I.Mereu Sindroame paraneoplazice i importana lor n vigilena oncologic. GEHRMAN G - Clinica paraneoplazilor, n Cancerologie, Chiricu I (red.), vol.XXI, p.631-642. Edit. Medical, 1980. NASCHIZITS JE, ABRAHAMSON J, YESHURUN D - Clinical significance of paraneoplastic syndrom, Oncology, 1989, 46, 40-44. IHDE DC - Paraneoplastic syndromes, Hosp. Pract., 1987, 15, 105124. TAGNON HJ, HILDEBRAND J - Paraneoplastic syndromes, in Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (red.)ed. a III-a, JB Lippincott Comp., Philadelphia, 1989. THIRKILL CE, FITZGERALD P. SERGOTT RC i colab. - Cancer - associated retinopathy (CAR syndrome) with antibodies reacting with retinal optic nerve and cancer cells, New Engl.J.Med., 1989, 325, 1589 - 1594. CHAD DA, RECHT LD - Neurological paraneoplastic syndromes, Cancer Invest., 1988, 6, 67-82. MANDEL S - Paraneoplastic syndromes: how to recognise the remote neurologie effects of cancer, Postgard. Med., 1989, 85, 141 152. SCHUBERT C, KROGER A, CRISTOPHERS E - Kutane paraneoplastische Syndrome, Med. Welt, 1988, 39, 391-396. APPEL ML, WARD WO, TYRING SK - Erythema gyratum repens: a cutaneous marker of malignancy, Cancer, 1988, 62, 584-550. DREIZEN S, MCREDIE KB, BODEY GP, KEATINS MJ External expressions of internal malignancy, Postgrad. Med., 1987, 82, 91-98. BUNN PA, MINNA JD - Paraneoplastic syndromes, in Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT, Hellman
39

12.

13. 14.

15. 16. 17.

18.

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

26. 27.

S.Rosenberg SA (red.), ed. a II-a, JB Lippincott Comp., Philadelphia, 1985. . 1997. UD - . .. UD - - , 1993. , 1990. UD . .., .., .. . , 1991. L.Tathanson, T.C: Hall "Introduction: Paraneoplastic sindromes",Seminars in Oncology, vol. 24, N 3 (June), 1997, p. 265 - 268. T.C: Hall "Paraneoplastic sindromes: mechanisms", Seminars in Oncology, vol. 24, N 3 (June), 1997, p. 269-276. G.Gherman "Paraneoplaziile": dificulti de didagnostic n cancer, ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1986.

40