LUPUSUL ERITEMATOS

curs pentru studeni

Conf. Dr. Boris NEDELCIUC

CHIINU 2011

MAXIMA ZILEI:
The best school is life. The best teacher is experience.
***

Cea mai bun coal este viaa. Cel mai bun profesor este experiena.

LUPUSUL ERITEMATOS REPERE

Dermatoz de cauz necunoscut; Dermatoz cu mecanism patogenic autoimun; Dermatoz multisistemic; Dermatoz interdisciplinar; Dermatoz cu fotobiotropism; Dermatoz eritemato-scuamoaso-atrofic; Aproximativ 5 milioane suferinzi pe mapamond; Afecteaz cu predilecie sexul feminin (60%).

LUPUS NTRE MIT I REALITATE

DEFINIIE
Lupusul eritematos (sinonime: eritematodes, boala lupic) este o maladie de cauz nc necunoscut, dar cu mecanism patogenic cunoscut autoimun; cu evoluie acut, subacut sau cronic i tablou clinic polimorf modificri cutaneo-mucoase, viscerale, hematice i imune. O caracteristic important a bolii lupice este combinaia leziuni de colagenoz + leziuni vasculare.

ETIOLOGIE (1)
Terenul predispozant determinismul genetic: Indivizii cu HLA-DRw2 i HLA-DRw3 sunt expui unui risc mai mare de a dezvolta LE (70% din cazuri, n comparaie cu 28% din martori). Apropo, la persoanele sntoase (aparent sntoase!?), din familiile cu suferinzi pentru LE, s-au pus n eviden anomalii imune specifice acestei boli. Factorii declanatori (factorii trigger): 1. Factorul infecios. Pot interveni factorii microbieni (streptococul, spre exemplu, care are afinitii antigenice fa de anumite esuturi). Recent se invoc o posibil etiologie viral (identificarea n celulele endoteliale a unor particule virale din grupul Paramixovirus). Toi germenii declaneaz, n ultim instan, formarea de auto-Ac;

ETIOLOGIE (2)
2. Factorul medicamentos. Unele medicamente (seruri, vaccinuri etc.) pot declana sau agrava boala prin aciunea asupra nucleelor celulare, crora le imprim proprieti antigenice (auto-antigenice); 3. Factorul de mediu. Expunerea la soare declaneaz boala sau acutizrile bolii n 33-60% din cazuri. RUV acioneaz asupra lizozomilor celulari, cu dezintegrarea nucleoproteinelor i transformarea acestora n auto-Ag. Mai pot interveni temperaturile joase, vntul puternic, umezeala; 4. Ali factori incriminai. Exist o sumedenie de ali factori care pot induce sau ntreine un LE focarele cronice de infecie, traumatismele fizice i psihice, modificrile hormonale (agravarea premenstrul/menstrual a LE) i metabolice etc.

PATOGENIE (1)
Factorii menionai mai sus, prin mecanisme proprii, determin formarea de auto-Ag, de obicei nucleoproteine alterate, procesul respectiv fiind definit / lmurit prin ceea ce noi numim triada Haserick: 1. Corpii lupici nuclee modificate / dezintegrate expulzate n exteriorul celulei; 2. Rozetele lupice nuclee modificate / dezintegrate expulzate n exterior i nconjurate de celule sntoase / leucocite; 3. Celulele lupice leucocite cu dou nuclee unul propriu, deplasat la periferie, i altul fagocitat. n mod normal, celulele imunocompetente recunosc auto-Ag i nu formeaz contra lor Ac aa zisa toleran imunologic. n condiiile autoimunitii tolerana imunologic dispare sau scade, celulele imunocompetente formnd Ac mpotriva esuturilor proprii (auto-Ac).

PATOGENIE (2)
Combinaia circulant Auto-Ag + Auto-Ac + Complement formeaz CIC. De obicei, CIC sunt eliminate din circulaie de celulele sistemului fagocitar. Sinteza continu a Auto-Ac fa de componentele self modificate (Auto-Ag), determin formarea CIC, care nu pot fi eliminate n ritmul formrii se depun pe esuturi, producnd noi leziuni, cu eliberarea de noi auto-Ag formarea de noi auto-Ac i, n consecin formarea unei porii noi de CIC. Astfel, procesul autoimun perpetueaz / avanseaz (cerc vicios). Per ansamblu, distingem 3 grupe mari de auto-Ac: 1. Ac antifosfolipidici sau antimembranari (antimembrana bazal i anticardiolipinici); 2. Ac anticitoplasmatici (antileucocite, antieritrocite, antitrombocite etc.); 3. Ac antinucleari (FAN, anti-ADN nativ, antihistone, anti SSA, antinucleosomi).

PATOGENIE (3)
Lupusul eritematos dereglare funcional a limfocitelor T i B: a) creterea sau tendina spre a LyT-totale sau CD3+, a LyThelper sau CD4+ i a LyB sau CD19+; b) micorarea sau tendina spre a celulelor NK sau CD16+/CD56+, a LyT-reglatoare sau CD4+/CD25+ i a LyTsupresoare sau CD8+ hiperreactivitate a plasmocitelor, provenite din LyB, soldat cu un exces de Ac i CIC. n alt ordine de idei defect al barierei timus-snge din corticala timusului, care permite trecerea n circulaie a unor LyT incapabile s recunoasc selful de non-self. Aceste Ly formeaz aa numitele clone interzise, responsabile de apariia auto-Ac. Mini-concluzie: LE este un sindrom complex de autoagresiune care implic reacii imune, n mare parte de tipul III (mediate de CIC), dar i de tipul II, de tip citolitic-citotoxic (mediate de IgM, IgA i, n special, de IgG).

CLASIFICAREA BOLII LUPICE

Nu exist o clasificare unanim acceptat a bolii lupice. Unii autori mpart lupusul eritematos (LE) n 2 grupe mari: 1. LE cutanat; 2. LE sistemic. Alii abordeaz problema n funcie de evoluia maladiei: 1. LE acut; 2. LE subacut; 3. LE cronic. Recent a aprut o nou interpretare a bolii: 1. LE obinuit; 2. LE acompaniat sidromului antifosfolipidic (SAFL).

TABLOUL CLINIC LE SISTEMIC (1)

Formele acute i subacute poart, de obicei, un caracter sistemic. Simptomatologia este complex i cuprinde: 1. Manifestri generale (75-100% pacieni): debut brusc cu febr (39-40C), fatigabilitate, inapeten, n greutate, scderea capacitii de munc, artralgii mono-, apoi poliartrite; 2. Manifestri cutaneo-mucoase: pot s lipseasc (nu sunt patognomice), eritemul facial n fluture, spre exemplu, se observ doar la 20-51% din pacieni (NB!: eritem ro-aprins, cu sau fr descuamare, dar fr atrofie!). Mai frecvent: eritem solar persistent (pe zonele fotoexpuse fa, decolteu, mini) sau exantem generalizat. Uneori erupii de tip urticarian sau bulos/pelagroid. n formele grave purpur diseminat cu caracter hemoragic (lupus fulminans), alopecii difuze etc.;

CAZ CLINIC LE ACUT FA

CAZ CLINIC LE SUBACUT FA

CAZ CLINIC LE ACUT MINI

CAZ CLINIC LE ACUT NEONATAL

TABLOUL CLINIC LE SISTEMIC (2)

3. Manifestri viscerale (se dezvolt cu timpul, dar au o inciden destul de mare pn la 90% din pacieni): cardiace (endocardite, miocardite, pericardite), renale (nefrite, nefroangioscleroz, sindrom nefrotic), pulmonare (pleurezii, bronhopneumonii, care, apropo, nu se supun tratamentului clasic cu antibiotice), digestive (hepatite cu prezena Auto-Ac antihepatici) etc.; Manifestri neuropsihice (mai rar 10-30% din pacieni): encefalite, encefalo-meningite, convulsii, hemiplegii, monoplegii, paraplegii, diplopie, nistagmus, psihoze acute, nevrite periferice etc.; Anomalii hematice i imune (se dezvolt treptat, dar au o rat foarte mare 87-100% din pacieni): anemie hemolitic autoimun, leucopenie, limfopenie, trombocitopenie, celule LE, Ac antinucleari i/sau antifosfolipidici, hiper--globulinemie, factor reumatoid, reacii serologice fals pozitive la sifilis.

4.

5.

GAMA MANIFESTRILOR N LES

TABLOUL CLINIC LE CUTANAT (1)

Formele cronice poart, cu mici excepii, un caracter benign, circumscris, manifestrile bolii limitndu-se la nivelul pielii. A. Formele tipice de LE cronic (LEC): 1) LEC discoidal sau fix (eritem, descuamare, atrofie); 2) LEC superficial sau centrifug, lupus Biett (doar eritem); 3) LEC profund sau paniculita lupic, lupus Kaposi-Irgang (eritem, descuamare, atrofie profund inestetic lupus mutilans); 4) LEC diseminat (eritem, descuamare, atrofie). LEC discoidal cea mai frecvent form de LE: erupii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fr afectri sistemice; LEC superficial i profund forme mai rar ntlnite: erupii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fr afectri sistemice; LEC diseminat form de tranziie: erupii cutanate (att pe zonele fotoexpuse, ct i pe cele acoperite) i tendina LE sistemic.

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (1)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (2)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (3)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (4)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (5)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (6)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (7)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (8)

CAZ CLINIC LEC DISCOIDAL (9)

CAZ CLINIC PANICULITA LUPIC

CAZ CLINIC LUPUS MUTILANS

TABLOUL CLINIC LE CUTANAT (2)

B. Formele atipice de LE cronic (LEC): 1) Forma punctat sau teleangiectazic, lupus Vidal; 2) Forma edematoas sau tumidus, lupus Gougerot; 3) Forma hipertrofic sau cretaceu, lupus Devergie; 4) Forma agravat la frig sau chilblain, lupus Hutchinson; 5) Forma buloas sau pemfigoid / pelagroid; 6) Forma ulcero-hemoragic. Primele 4 forme (punctat, edematoas, hipertrofic i agravat la frig) sunt forme cu evoluie relativ benign: erupii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fr afectri sistemice; Ultimele 2 forme (buloas i ulcero-hemoragic) sunt forme de tranziie, cu evoluie imprevizibil: erupii cutaneo-mucoase severe, tendina la diseminare i afectri sistemice.

CAZ CLINIC AFTE LUPICE

TABLOUL CLINIC LEC DISCOIDAL (1)

A. Semnele cardinale: 1) Eritemul o plac sau mai multe plci eritematoase, discoidale (congestie persistent a vaselor din dermul superficial), care cresc excentric i pot conflua, formnd teritorii policiclice n form de fluture sau liliac; 2) Scuama sau hiperkeratoza folicular treptat n centrul eritemului apar scuame aderente, la nceput fine i transparente, apoi groase, puristratificate; 3) Atrofia ulterior n centrul plcii eritemato-scuamoase se dezvolt atrofia. Atrofia cicatriceal rezult dintr-o scleroz care nlocuiete infiltratul dermic, ea nu survine, deci, dintr-o ulceraie, cci LE nu ulcereaz niciodat. NB!: LEC discoidal dermatoz eritemato-scuamoaso-atrofic.

TABLOUL CLINIC LEC DISCOIDAL (2)

B. Semnele secundare: 1) Telangiectaziile (stelue vasculare); 2) Dereglrile de pigmentaie (la nceput zone hiperpigmentate, apoi hipopigmentate). Leziunile hipopigmentate au fost raportate att pentru tegumentul afectat, ct i pentru prul nvecinat (leucotrichie lupic); 3) Induraia bazal, care poate fi explicat prin infiltratul celular, preponderent n stratul papilar al dermului. C. Semnele suplimentare: 1) Semnul sau simptomul Besnier-Mecerski la detaarea scuamelor, cu o lam de sticl, pacientul acuz o durere neptoare;

TABLOUL CLINIC LEC DISCOIDAL (3)

2) Semnul sau simptomul tocului dezbinat (tocului de dam sau limbii de pisic) la detaarea scuamelor, pe partea de jos (dedesubt) se observ nite dopuri hiperkeratozice, care provin din ostiumurile foliculare. Ceea ce confirm prezena hiperkeratozei foliculare; 3) Semnul sau simptomul coajei de lmie (coajei de portocal) dup nlturarea complet a scuamelor, orificiile pilo-sebacee rmn ntredeschise, aspectul pielii n zona afectat amintind o coaj de lmie (sau portocal); 4) Semnul sau simptomul Haceaturean prezena, la palpare, a unor noduli pe pavilionul urechii (eritem palcianotic, fr descuamare, fr atrofie).

SEMNUL TOCULUI DEZBINAT

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL
Tradiional, se face diagnosticul diferenial cu: 1. Rozaceea; 2. Dermatita seboreic; 3. Tinea facies; 4. Psoriazisul feei i scalpului; 5. Pseudopelada; 6. Sarcoidoza; 7. Erizipelul feei; 8. Lupusul tuberculos etc. n cazul implicrii mucoaselor i semimucoaselor (aftele lupice, cheilitele lupice), vom ine cont de: 1. Lichenul plan; 2. Eritemul polimorf; 3. Sifilisul (de obicei, cel secundar) etc.

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR
1. Analiza sngelui. n LEC discoidal, devierile hematice pot s lipseasc o perioad ndelungat de timp (3-6 luni, uneori i mai mult). Ulterior ns, pe msura avansrii bolii anemie, leucopenie, trombocitopenie, VSH accelerat, hiper--globulinemie, creterea CIC, scderea nivelului complementului total i ale unora din fraciunile acestuia (C2, C3, C4), identificarea auto-Ac menionai anterior, prezena celulelor LE, prezena factorului reumatoid (Waaler-Rose), uneori reacii serologice fals pozitive la sifilis; Analiza urinei. De asemenea, mult vreme fr devieri majore. Cu timpul se constat albuminurie, cilindrurie, hematurie; Investigaii radiologice, ultrasonografice, electrocardiografice, tomografice etc. Modificri specifice pentru afectarea altor organe i sisteme: lupus cardite, lupus pulmonite, lupus hepatite, lupus nefrite, lupus meningite, lupus vasculite etc.

2. 3.

EXAMENUL HISTOLOGIC
Epidermul este subiat: a) atrofia stratului malpighian; b) degenerescena hidropic a celulelor stratului bazal; c) prezena fenomenului de hiperkeratoz; d) prezena fenomenului de parakeratoz. Dermul este edemaiat: a) infiltrat inflamator perivascular i perianexial; b) vasodilataie i degenerescen fibrinoid. Imunofluorescena direct evideniaz depozite de IgG (mai puin IgM i IgA) i complement la nivelul jonciunii dermoepidermice fenomenul se numete banda lupic.

FENOMENUL BANDA LUPIC

TRATAMENTUL LE SISTEMIC (1) (evoluie acut i subacut)

1. Glucocorticosteroizii (GCS): Se administreaz Prednisolon 1-1,5 mg/kg/corp/zi timp de 2 luni, dup care se scade la 0,5 mg/kg/corp/zi pn n luna a 6ea. Mai departe se tatoneaz, se ajusteaz doza de ntreinere, care s menin n limite normale VSH-ul, titrul auto-Ac i complementul seric. n formele foarte grave, corticoterapia poate fi introdus n bolus sau sub form de puls-terapie, cte 500-1000 mg Prednisolon n 24 ore, timp de 3-5 zile, apoi se trece la GCS per os, schema enunat mai sus. n ultimii ani se practic i tratamentul cu GCS retard metilprednizolon, dexametazon, betametazon.

TRATAMENTUL LE SISTEMIC (2) (evoluie acut i subacut)

2. Citostaticele: Dac dup 2 luni de tratament nu se observ o remisiune sau ameliorare clinic i biologic, se administreaz Imuran 3 mg/kg/corp/zi sau Ciclofosfamid 2 mg/kg/corp/zi. Cura de citostatice nu trebuie s depeasc 2 luni la brbaii tineri i 6 luni la femeile fertile, deoarece produce modificri ireversibile la nivelul gonadelor. Un alt citostatic, Ciclosporina, nu se utilizeaz dect n formele rezistente la GCS sau n cazurile cnd sunt necesare doze mari de Prednisolon. NB!: n caz de nefropatie lupic Ciclosporina nu se utilizeaz.

TRATAMENTUL LE SISTEMIC (3) (evoluie acut i subacut)

Doza ideal de ntreinere cu GCS este de 15-20 mg/zi. Dup 2-3 ani, dac nu s-a produs nici o recidiv, se poate de redus doza la 10 mg zilnic, apoi 10 mg peste o zi, timp de mai muli ani. Msuri generale pentru bolnavii cu LE: dedramatizarea noiunii de lupus, evitarea surmenajului fizic i psihic, evitarea expunerii la soare sau folosirea unor haine/chipiuri speciale, reangajarea n cmpul muncii, evitarea complicaiilor terapiei cu GCS etc. 3. Plasmafereza. Metod extracorporal de curire a sngelui, de nlturare a Auto-Ac circulani. Se recomand n cazurile grave, inclusiv forma fulgertoare a bolii (lupus fulminans), dar i atunci cnd eficacitatea GCS i citostaticelor rmne incert.

TRATAMENTUL LE CUTANAT (1) (evoluie cronic)

1. Imunodepresanii minori: antimalaricele sau antipaludicele albe de sintez. Se administreaz Delaghil 250 mg sau Plaquenil 200 mg, cte 1 comp. x 2 ori n zi, timp de 3-4 sptmni, apoi cte 1 comp. n zi, timp de 3-4 luni. Dup care urmeaz o pauz, iar la nceputul urmtorului sezon cald (martie, aprilie) o nou cur n scop profilactic. Efecte adverse posibile: keratopatii, retinopatii, iat de ce pacienii vor fi examinai periodic la medicul oftalmolog. 2. AINS. Se administreaz AINS care inhib: COX-1: indometacina, naproxenul, ibuprofenul, piroxicamul; COX-2: meloxicamul, nimesulidul, nabumetona, etodolacul; COX-1 i COX-2: diclofenacul.

TRATAMENTUL LE CUTANAT (2) (evoluie cronic)

3. Vitamino- mineraloterapia. Se administreaz: Vit. B3 (sinonime: niacina, acidul nicotinic, vit. PP pellagra preventer) cel mai ieftin i accesibil vasodilatant, respectiv hipofotosensibilizant. Se administreaz, de obicei, i/m n doze crescnde (megaschem 1,0-2,0-3,0-4,0-5,0 ......... 10-14 zile); Vitamine cu aciune epidermotrop i antioxidant (A, E, C); Alte vitamine din grupa B (B1, B6, B12); Substane minerale (zinc, magneziu, seleniu) etc. Dac remediile menionate mai sus (imunodepresanii minori, AINS, vitamino- mineraloterapia) se dovedesc ineficiente sau puin eficiente, se recomand urmtoarele grupe de preparate, aa zisa terapie de rezerv:

TRATAMENTUL LE CUTANAT (3) (evoluie cronic)

Terapia de rezerv: a) Corticoterapie general. Prednisolon n doze medii (30-40 mg/zi) timp de 3-4 sptmni, n descretere, pn la suspendare total (doza de ntreinere nu este necesar); b) Retinoizi. Acitretine sau Isotretinoin cte 0,3-0,5 mg/kg/ corp/zi. D rezultate bune la 75% din cazuri, mai ales n formele clinice de LE cu hiperkeratoz pronunat (LE verucos); c) Citostatice. Metotrexat cte 10-15 mg/sptmn. Unii autori: Interferon 2 n doz de 18-27 milioane uniti i/m sau s/c. Tratamentul local: Fotoprotectoare dimineaa (acid paraaminobenzoic, oxid de Zn) Steroizi & keratolitice seara (Advantan, Elocom, Betasal etc.)

SFRITUL PRIMEI PRI