CURS 1

GENETICA UMAN TIIN FUNDAMENTAL I MEDICAL Genetica este o tiin biologic fundamental, cu ritm rapid de dezvoltare, ce studiaz proprietile universale ale vieii ereditatea, variabilitatea i substratul lor material moleculele de ADN. n conceptul actual, organismul viu este un sistem deschis, ce se autoregleaz i se autoreproduce. Activitatea vital este susinut de schimbul permanent de energie, substane i informaie. Particularitile organizrii i funcionrii sistemelor biologice, cile de transformare a substanelor i energiei sunt controlate de informaia ce se conine n gene. Descifrarea informaiei genetice se realizeaz n procesul de biosintez a diverse proteine, care reprezint suportul tuturor proceselor vitale ale organismului. Ereditatea este proprietatea organismului de a pstra i a transmite caracterele morfologice, fiziologice, biochimice i de comportament generaiilor urmtoare. Ereditatea este asigurat de proprietatea moleculelor de ADN de a se replica cu mare exactitate i a determina transmiterea de-a lungul miilor i milioanelor de generaii a informaiei i, deci, a caracterelor. Astfel, n realitate, nu caracterele se pstreaz i se transmit, ci informaia genetic despre ele, codificat n ADN. Ereditatea face posibil conservarea speciilor n spaiu i timp. Variabilitatea este proprietatea organismului de a prezenta caractere deosebite de cele ale prinilor, asigurnd diferene individuale, intrafamiliale i intrapopulaionale. Sursele principale ale variabilitii sunt diferite modificri ale materialului ereditar (mutaiile) care apar n rezultatul erorilor de replicaie sau aciunii diferitor factori mutageni fizici, chimici sau biologici. O alt surs de variabilitate, este capacitatea moleculelor de ADN de a se recombina i, ca rezultat, apar combinaii noi de gene i, respectiv, de caractere. Totodat, diveri factori ai mediului (intern i extern) pot modula activitatea genelor, asigurnd rspunsul organismului n condiii concrete. Apariia la descendeni a caracterelor noi este important din punct de vedere evolutiv, asigurnd adaptarea indivizilor la condiiile noi ale vieii. Transmiterea caracterelor evaluante la descendeni determin dezvoltarea speciei n timp. Substratul ereditii i variabilitii la majoritatea organismelor vii este molecula de ADN (ca excepie, la unii virui materialul genetic este reprezentat de molecule de ARN). Structura moleculelor de ADN, proprietile, structura i funcia genelor, mecanismele moleculare ale reglrii activitii genice reprezint obiectul de studiu al geneticii contemporane. Permanent sunt elaborate metode noi de cercetare, identificate gene noi, stabilite legiti noi ce permit de a ptrunde mai profund n tainele vieii. Genetica ofer o nelegere tiinific a proceselor biologice ce stau la baza activitii vitale normale a organismului, ct i a dereglrilor n diverse stri patologice. Toate tiinele despre om integreaz realizrile geneticii, fapt confirmat prin ompartimentele geneticii care s-au transformat n discipline independente: Genetica general, clasic; Genetica dezvoltrii; Genetica senescenei; Imunogenetica; Genetica ecologic; Neurogenetica; Farmacogenetica; Genetica comportrii; Genetica medical; Genetica clinic. 3

Genetica uman contemporan reprezint o tiin bazat pe genetica clasic i genetica molecular ce se focuseaz pe: legitile pstrrii, transmiterii i realizrii informaiei ereditare; mecanismul apariiei, manifestrii i transmiterii modificrilor materialului genetic; structura i funciile genelor normale i patologice. Genetica uman contemporan utilizeaz att metodele clasice ale geneticii ct i cele moleculare: metoda genealogic studiul agregrii familiale ale caracterelor ereditare, stabilirea tipului de transmitere i calcularea riscului de recuren la generaiile urmtoare, reprezentnd o etap important n consultul i sfatul genetic; metoda gemenologic studiul ponderii factorilor genetici i ecologici n manifestarea caracterelor normale sau patologice; metode citogenetice - analiza cromozomilor i depistarea anomaliilor cromozomiale de numr i de structur; metode molecular genetice analiza variaiilor nucleotidice la nivelul moleculei de ADN, studiul genelor normale i genelor mutante, identificarea polimorfismelor normale i mutaiilor patologice; metoda populaional statistic analiza genofondului populaiei, stabilirea frecvenei unor gene patologie, evaluarea factorilor ce deregleaz echilibrul populaional; modelarea matematic i biologic; genetica celulelor somatice studiul corelaiei dintre modificrile materialului genetic cu modificrile fenotipice la nivel celular; Medicii de diferite specialiti n activitatea lor ntlnesc boli genetice, de aceea utilizeaz diverse metode n investigarea acestora. Depistarea modificrilor n structura genelor prin studiul ADN reprezint o cale n diagnosticul corect al bolilor genetice. Ingineria genic permite elaborarea i producerea diferitor preparate medicamentoase: hormoni, factori de cretere, interferon, etc. Una dintre problemele actuale ale medicinei se refer la posibilitatea clonrii embrionilor pentru transplantul esuturilor i organelor. Se elaboreaz metode ale terapiei genice, prin care gena patologic este nlocuit cu cea normal. Din aceste considerente, genetica uman este o tiin aplicativ, cu un rol deosebit n medicin. Profilaxia bolilor genetice se bazeaz pe realizrile geneticii umane: diagnosticul prenatal prin screeningul mutaiilor patologice; terapia genic ce permite introducerea genelor umane in genomul celulelor somatice ale purttorilor de mutaii cu revenirea la un genotip normal; obinerea produilor genetici artificiali, transferul lor n alt celul sau organism, studiul funciei; sinteza noilor proteine cu proprieti terapeutice. *** Piatra de temelie pentru progresul Geneticii umane este pus n anul 1956, an n care a fost stabilit cromosologia uman i an n care a avut loc I-ul Congres n Genetica Uman la Copenhaga. Principalele evenimente discutate la acest congres au fost: numrul de cromozomi la specia uman (46,XX; 46,XY); analiza grupelor de nlnuire; studiul proteinelor prin electroforeza n gel; stabilirea defectului molecular n siclemie. Din 1956 pn n 1991 (Congresul VIII, Washington) au aprut metode moleculare n studiul cromozomilor umani; s-a reuit s se studieze variaiile ADN-ului. 4

Spre 1961 deja s-au evaluat implicaiile clinice ale anomaliilor cromozomiale: rolul cromozomilor X i Y n sexualizare, patogenia sdr. Turner, Klinefelter; a fost descoperit TDF testis determining factor; a fost naintat ipoteza Mary Lyon privind activitatea cromozomilor X la cele dou sexe; s-a stabilit corelaia dintre cromozomul Philadelphia i LMC (leucemia mieloid cronic) care este prima pies n teoria cancerului cu implicarea cromozomilor. n 1966 a fost descifrat n totalitate codul genetic i se descriu erorile nnscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin amniocentez. n 1971 se pun la punct erorile nnscute de metabolism prin studiul pe culturi celulare. n 1980 se practic deja clonarea genelor umane. Iar din anul 1981 (Congresul de la Ierusalim) se discut metodele de genetic molecular implicate n studiul localizrii genelor la nivel de cromozomi, prin studiul familial a patologiilor cu transmitere mendelian. n 1985 a aprut tehnica PCR. n 1986 la congresul de la Berlin s-a discutat despre studiul RFLPs n boala Hungtington; s-a evideniat importana studiului molecular n aa patologii ca Granulomatoza cronic, distrofia Duchenne, retinoblastom, leucemia mieloid cronic i limfomul Burkitt. n 1991 s-au clonat i studiat genele implicate n patologia Duchenne, fibroza chistic, neurofibromatoz, polipoza de colon, retinita pigmentar, cardiomiopatia hipertrofic, sdr. Marfan, hipertermia malign; au aprut diverse concepte legate de impriting-ul genelor i disomia uniparental. n 1994 a fost publicat Catalogul Fenotipurilor Autosomal Dominante, Autosomal Recesive i X-lincate; acest catalog este denumit Catalogul genelor umane i a defectelor genice. n 1996 a avut loc al XIX-lea Congres n Genetica Uman la Rio-de-Janeiro unde s-au discutat marcherii ADN-ului; YAC-urile; rolul acidului folic n defectele aprute la nou-nscui i introducerea acestuia ca supliment obligatoriu n perioada prenatal; diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate n fertilizarea in vitro i metodele de selecie a produilor de concepie non-mutani. Din 1996 pn n 2001 s-au descoperit mai mult de 1000 de gene implicate n patologia uman (cu una sau mai multe mutaii); s-a studiat expresia genic, diagnosticul maladiilor genetice, s-au fcut studii de omologie pe drojdii i drosofil. n 2001 a demarat Proiectul Genomul Uman. n perioada 2001 - 2003 se schimb paradigmele Geneticii: de la structural la studiul funcional al genelor; de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi la secvenierea ADN-ului; de la diagnosticul unei afeciuni genetice la determinarea predispoziiei genetice n bolile comune; de la etiologie la patogenie, la mecanismul producerii bolilor genetice; de la studiul unei gene ce cauzeaz boala la studiul familiilor de gene; de la genom la proteinom; de la Genetica Medical la Medicina Genetic; Genetica Medical se axeaz pe studiul patologiilor mendeliene i a aberaiilor cromozomiale, pe cnd Medicina Genetic se focuseaz pe implicarea geneticii n orice parte a medicinii clinice, factorii genetici fiind implicai n toate bolile existente, iar predispoziia genetic exist pentru maladiile comune ale adultului i copilului; Genetica Molecular prevaleaz n toate aspectele Geneticii Umane i Medicale.

Complexitatea studiilor din Proiectul Genomul uman, chiar n zilele noastre nc nu sunt definitive, deoarece, dei marea majoritate a genelor sunt cunoscute, nc nu se tie cu certitudine, cum se comport marea majoritate a acestor gene solo, darmi-te n concert cu celelalte gene din genotipul uman. Genetica Nou se bazeaz pe studiul secvenelor specifice de ADN cu funcie necunoscut i corelaiile genotip fenotip. Aa dar, progresnd n ultimii 40 de ani de la fenotip la ADN, n urmtorii 30 de ani ne vom ntoarce de la ADN la fenotip determinnd funcia anumitor secvene de ADN. O alt problem ce ine de viitor este studiul corelaiei: secvene ADN funcie variaie a secvenelor ADN funcie. Se ateapt o nelegere a implicaiei factorilor genetici n afeciunile multifactoriale (ex: HTA, boli psihice). Se ateapt o viziune nou asupra maladiilor genetice ale celulelor somatice a patra mare categorie de maladii genetice (cancerul), celelalte trei categorii fiind bolile monogenice, boli multifactoriale; anomaliile cromozomiale. Conexiunea ntre oncogenez i teratogenez (oncogene i teratogene) deja a fost fcut pe exemplul tumorii Wilms i sindromul cefalosindactiliei Greig. Terapia genic va deveni popular nu doar pentru maladiile ereditare, dar i pentru cele ale celulelor somatice. *** Trim n veacul celor dou revoluii tiinifice: n biologie !!! n informatic !!! Geneticienii sunt privilegiai s lucreze ntr-un important cmp tiinific un cmp al provocrilor intelectuale. Genetica uman este un cmp care deine fascinaii particulare, pentru c implic aspectele fundamentale ale speciei noastre, sunt fascinaii pe care matematica, de exemplu, nu le poate mprti. Genetica Uman, combin fascinaiile intelectuale i antropoceutice, oportunitatea de a contribui la bunstarea umanitii, de a fi n serviciul familiei i individului aparte prin Genetica Medical. Dar acest privilegiu aduce cu sine i responsabiliti !!! Proiectul Genomul Uman are semnificai etice, legale i sociale. Abilitatea de analiz a genomului individului este acompaniat de riscul de a folosi greit informaia i de aceia trebuie de limitat la maxim acest risc. Exist necesitatea pstrrii confideniale a anumitor studii pe indivizi, trebuie protejat informaia pentru a nu se ajunge la un complex hazardat genetic comercial.