Curs 3 - Lupusul eritematos sistemic (LES)

 Boală autoimună cronică in care organele si tesuturile sunt lezate prin autoanticorpi si complexe
imune;
 Evolutie cu exacerbări şi remisiuni imprevizibile şi manifestări clinice complexe prin afectare
multiorganică;
 Incidenta anuala: 6-35/10^5;
 Incidenta crescuta la afroamericani;
 Sex ratio 1/9 in perioada activa genital si 1/3 in afara ei;

LES e boala cu cei mai multi anticorpi. In AR vorbeam despre FR si ACCP, si spuneam ca o parte
dintre pacienti au ANA, dar nu fac parte din mecanismul patogenic. La SA, care este prototipul
spondilartritelor seronegative, nu exista markeri serologic. In LES exista cei mai multi markeri
serologici.
Lupus eritematos sistemic – avem afectare sistemica a organelor interne; practic avem o fateta
articulara si o fateta sistemica, care influenteaza supravietuirea si prognosticul pacientului. In LES, de
la inceput avem afectare sistemica pe care trebuie sa o evaluam. De asemenea este o boala care are
evolutie ondulanta, cu exacerbari si remisiuni imprevizibile, cu manifestari clinice complexe prin
afectare multiorganica.
Cand vorbim de lupus, vorbim de fapt de 4 mari entitati – unul este lupusul cutanat – tratat de
dermatologie, lupusul eritematos indus medicamentos – lupus limitat, oprirea administrarii
medicamentului si dispar manifestarile clinice, mai este un lupus care apare la copilul nascut din
mamele cu lupus, si a 4a entitate este lupusul eritematos sistemic (LES).
Este o boala cu incidenta in crestere, mai ales in perioada activa hormonal, raportul e 9:1 pentru
sexul feminin, iar dupa menopauza raportul B:F este 1:3.

Patogenie

- Ca mecanisme patogenice, vorbim si aici de factori de mediu, agregare familiala, concordanta

bolii la gemeni, si au fost descoperite 4 gene susceptibile pentru aparitia LES;
- Avem si factori hormonali – predomina la sexul feminin;
- Vorbim clar de o boala autoimuna – avem pe de o parte o accelerare a apoptozei (moartea
programata celulara), pe de alta parte Lf B si T hiperreactive;
- Pe langa factorii infectiosi (mai ales infectia cu Epstein Barr), mecanismul poate fi un mimetism
molecular, si dieta are un rol, mai ales una saraca in substante antioxidante, si toxicele
medicamentoase (exista lupus indus medicamentos) si clar, radiatiile UV;
- Vorbim de teren genetic, factori de mediu si de factori hormonali, dar mecanismul de baza consta
intr-o disreglare a raspunsului imun, adica organismul cu lupus are apoptoza exagerata si
limfocite hiperreactive;

1
Furnizarea de antigene:
Antigenele primare in LES = NUCLEOSOMII
(cromatina ce contine ADN si histone)

- Consecinta apoptozei exagerate: atunci cand celulele mor, ele exprima pe suprafata lor vezicule
apoptotice care contin nucleosomi, adica resturi de cromatina ce contine ADN si histone); acestea
sunt prezentate prin intermediul celulei prezentatoare de antigeni limfocitelor T care sunt
hiperreactive, care stimuleaza limfocitele B si determina sinteza de autoanticorpi;
- Aceste celule prezentatoare de antigeni (CPA) au receptori pt nucleosomi si un mecanism
patogenic este prin stimularea BLyS (B lymphocyte stimulator) – factor solubil de stimulare a Lf
B si T care reprezinta si tinta de tratament;
- Desi e identificat clar mecanismul patogenic, nu avem acelasi beneficiu de la terapia biologica
(boDMARDS), cu o exceptie, desi clar vorbim de un BLyS care e din familia TNFa etc;

 Anomalia primara = tendinta la apoptoza crescuta/aberanta ce furnizeaza materialul antigenic;

 Disreglarea raspunsului imun = elementul central;
 Anomalii LT si LB:
o Hiperactivare;
o Autoreactivitate;
o Apoptoza redusa a celulelor autoreactive.

- Limfocitele sunt hiperactivate si autoreactive (ele in mod normal nu ar trebui sa reactioneze

contra structurilor self), si determina sinteza de autoanticorpi;

Factorii hormonali in boala lupica

- Sex ratio 1/9;
- Agravare boala lupica prin estrogeni pe modele murine;
- Si sarcina determina perioade de activitate;

Factorii de mediu in boala lupica

- Radiatiile UV;
- Dieta;
- Agenti microbieni;
- Boala lupica indusa medicamentos;

Rolul VEB (virus Epstein Barr)

- RI anti VEB patologic (antiEBNA1 in loc de EBNA3) prezinta reactivitate incrucisata cu
anticorpii antiRo si antiSm, ce sunt primii autoanticorpi care apar si care preced boala lupica ani
de zile;

O noutate este infectia cu Epstein Barr care are clar o componenta patogenica, pentru ca exista
reactivitate incrucisata cu Ac antiRo si antiSm, care sunt primii autoanticorpi care apar si pot precede
boala lupica cu ani de zile (mimetism molecular – reactivitate incrucisata).

2
Boala lupica indusa medicamentos
- Hidralazina;
- Procainamida;
- Izoniazida;
- Terapia biologica anti TNF – identic cu LES atc ADNdc;
- Clorpromazina;
- Metildopa;
- D-penicilamina;
- Alfa-interferon;

 Difera de boala lupica clasica (nu are aceeasi severitate):

o Artrita;
o Serozita (revarsat pleural in cel putin 2 cavitati – pleurezie + pericardita de ex);
o Fatigabilitate, malaise;
o Febra mica (poate fi modalitate de debut);
o Afectarea renala si a SNC sunt rare in lupusul medicamentos;
o AAN antihistone;
o Manifestarile dispar la cateva saptamani de la intreruperea medicamentului.

Leziuni induse in boala lupica prin autoanticorpi patogeni

- Citopenii imune: AHAI, PTI, limfopenie;
- Nefrita: antidsDNA, antiRo;
- Dermatita: antiDNA (ANA), antiRo;
- Vasculita: antiRo, ANCA (ac anticitoplasma de neutrofil);
- Sindrom sicca: antiRo (xeroftalmie + xerostomie);
- Afectarea SNC: antineuronali, antiribosom P;
- Tromboze vasculare/avorturi recurente: ac antifosfolipidici (APL) (sindromul antifosfolipidic).

Diagnosticul serologic prin determinarea autoanticorpilor este cheia diagnosticului! In LES, leziunile
organelor se pot datora autoanticorpilor, complexelor imune, sau limfocitelor hiperreactive. Acesti
autoanticorpi pot determina:
o Anticorpi impotriva hematiilor => anemie hemolitica autoimuna;
o Anticorpi antiplachetari => trombocitopenii imune;
o Limfopenii;
o Nefrita: mai ales pacientele care au Ac anti ADN dublu catenari si anti Ro;

Leziuni in boala lupica induse prin CI si LT autoreactive

- Nefrita;
- Artrita;
- Vasculita;
- Afectarea SNC;
- Trombocitopenie – mecanismul „spectatorului inocent”;

Acesti autoanticorpi formeaza in circulatie complexe imune care se epureaza renal. O parte din
leziunile din boala lupica sunt induse nu de autoanticorpi, ci de complexele imune: nefrita, artrita,
vasculita, afectarea SNC, trombocitopenii imune (sunt mai multe mecanism, trombocitul nu e tinta
autoanticorpilor antiplachetari, pe el se fixeaza complexe imune care sunt indreptate impotriva altei
tinte antigenice, si practic trombocitoul este victima colaterala => fenomen stand by).

3
- Factori genetici + epigenetici + imunoreglare anormala
(apoptoza, limfocite autoreactive, prezentare de
antigene) + factorii de mediu + hormonali =>
autoanticorpi + CIC + LT reactive => lezare de organe
interne;
- Cel mai frecvent si mai amenintatoare de viata (de ex
manifestarile cutanate nu sunt amenintatoare de viata)
este afectarea SNC si afectarea renala care evolueaza
spre BCR terminala;

Tabloul clinic
Depinde de:
- Episoadele de activitate;
- Leziunile organice sechelare;
- Complicatiile tratamentului!
- Gradul de imunodeficienta secundara LES poate fi accentuat de tratament.

Tabloul clinic este foarte variat, de la forme limitate cutanate pana la perioade de evolutie cu
afectare de organe interne. Este o boala care evolueaza cu episoade de activitate, daca se suprapune
ceva acut (un episod de nefrita lupica de ex) peste o sechela => ca un bulgare de zapada.
Spre deosebire de AR si SA, unde evolutia este una stadiala (stadiu I, II, III, IV), evolutia e
previzibila, in LES avem o mare variabilitate a tabloului clinic. Trebuie luat in considerare ca
pacientii cu lupus au risc foarte inalt de infectii, pentru ca au grad de imunodeficienta secundara si
trebuie sa tratam cu mare seriozitate acest aspect.

Simptome sistemice
- Fatigabilitate;
- Febra persistenta – sindrom febril prelungit;
- Scadere ponderala.

Denumirea bolii vine de la lupus – lup, de la leziunile cutanate, dar de fapt inspaimantator la boala e
afectarea sistemica. Uneori imbraca aspectul de fatigabilitate, sindrom febril prelungit, alaturi de
manifestari sistemice (scadere ponderala).

Afectarea musculo-scheletala
- 90% din pacienti (marea majoritate);
- Altralgii – simptomul tipic (si pacientele cu lupus pot avea sindrom reumatoid):
o IFP, MCF, pumn, genunchi;
o Per primam nu poti face diferenta intre AR si LES; pacientele cu LES pot face in mod
repetat episoade de artrita, dar aceasta artrita e in general neeroziva;
- Artrita neeroziva – inflamatie periarticulara cu afectarea tendoanelor -> artropatia Jaccoud
(deformari reductibile);
o Pot sa faca o forma de artropatie descrisa de Jaccoud, seamana cu mana reumatoida, are
aceleasi modificari – degetele in spice batute de vant, degete in butoniera sau in gat de
lebada, numai ca in AR cauza era leziunea eroziva, cartilaj, os subcondral si interesare de
tendoane, pe cand in LES este interesarea tendoanele => degetele nu sunt in ax, dar le
poti aduce in ax la mobilizare pasiva (pentru ca sunt interesate structutile periarticulare).

Manifestari musculare
- Mialgii;
- Miozita cu cresterea CK, LDH, aldolaza;
- Miopatie cortizonica;

4
Osteonecroza aseptica de cap femural
- Factorii de risc: corticoterapia, sindrom APL secundar;

Orice pacient poate avea manifestari din cauza bolii, sechelare de la alt episod de activitate si
secundare tratamentului pe care il dam noi – ei pot avea manifestari musculare (miopatie) datorate
corticoterapiei. Pot face o alta complicatie – osteonecroza aseptica de cap femural pentru ca
pulsterapia (corticoterapia) poate determina mai ales la pacientele cu lupus care au si sdr APL
(tromboze), necroza aseptica de cap femural.

Afectarea mucoaselor
- 30% din pacienti – destul de frecvente si uneori nu le sesizeaza;
- Ulceratii – nazale, palatul moale si dur (nu le dor decat daca se suprainfecteaza bacterian sau
micotic, si ele pot sa nu le vada; dar noi trebuie sa le cautam la examenul obiectiv al cavitatii
bucale);
- De obicei asimptomatice, nedureroase, devin simptomatice prin suprainfectie (Candida);
- Mecanism: inflamatia mucoaselor vs vasculita mucoaselor;

Afectarea tegumentelor
- 80% din pacienti;
- Leziuni acute/subacute/cronice – 3 tipuri de leziuni;
- Fotosensibilitatea – 50% din pacienti, indeosebi
caucazieni; apar la leziunile acute;
- Alopecia – 50% din pacienti;

Leziuni acute
o Rash malar – „in fluture” fotosensibil;
o Eruptii morbiliforme;
o Eruptii buloase;

Leziuni subacute
o Eruptii papulo-scuamoase (scuama fina);
o Eruptii psoriaziforme - Leziunile subacute pot mima uneori psoriazisul, pentru ca lasa
scuama, dar nu din aceea groasa, pot fi anulare, policiclice, sa semene cu pitiriazisul;
o Eruptii anulare, policiclice;
o Eruptii pitiriaziforme;

Leziuni cronice
o LES discoid 25% cazuri;
o De obicei pe fata si scalp;
o Predispozitie pentru pavilionul urechii;
o Lipsa fotosensibilitatii;
o Atrofie cutanata;
o Descuamare;
o Teleangiectazii;
o Eritem cutanat;
o Paniculita – lupus profundus;

Leziunile cronice sunt invers fata de cele acute – sunt localizate pe fata, pe scalp si pe
pavilionul urechii. Pe scalp determina alopecie care nu mai este reversibila, iar zonele nu au
fotosensibilitate, in schimb determina eritem, scuame si teleangiectazii.
Lupus profundus – paniculita – leziuni cicatriciale (cele acute nu lasa cicatrici).

5
Alopecia
- Tipic subtierea si friabilitatea firului de par in perioadele de activitate + „par lupic”;
- Caderea difuza a parului dupa o perioada de exacerbare LES, de obicei febrila – oprirea cresterii
in perioada acuta urmata de eflux masiv de telogen;
- LES discoid al scalpului – alopecie cicatriciala.

In ceea ce priveste alopecia, avem mai multe tipuri. Pacientele cu lupus au par subtire si friabil – „par
lupic”, au perioade de activitate in care parul cade, dupa care urmeaza o perioada de telogeneza
intensa si creste, se repara;
Unele paciente raman toata viata cu manifestari cutanate fara sa aiba alte manifestari – lupus cutanat.

Alte tipuri de afectare cutanata

- Livedo reticularis – retea vasculara fina care se vede sub piele, desen vascular accentuat, albastru-
violet;
- Urticarie si angioedem – deficit C1INH prin autoanticorpi; poate fi forma de debut! Aceste
paciente au deficit de C1 inhibitor esteraza; se prezinta la urgenta cu edem Quincke, cu
angioedem, urticare – „alergodermie” termen incorect; sa fim atenti ca la aceste paciente pot
masca un LES;
- Purpura digitala;
- Purpura palpabila;

Afectarea seroaselor
- 50% din cazuri, pleura/pericard/peritoneu;
- Exudat cu C3 ↓, ANA, celule lupice, hipergamaglobulinemie policlonala;
- Biopsia de seroasa: infiltrat limfo-plasmocitar, c. hematoxilinici, depunere liniara CI;
- Pleurita este mai frecventa decat pleurezia; poate determina durere toracica intensa;
- Pleurezia – lichid putin/moderat; uni sau bilaterala; de obicei simptomatica; evolutie catre
rezolutie completa ± ingrosare sau simfiza pleurala reziduala;
- Pericardita: asimptomatica sau durere si frecatura; rar tamponada;
- Peritonita: abdomen acut medical;

- Jumatate dintre paciente au afectare seroasa – debut la femeie tanara cu febra si poliserozita; daca
facem punctie avem un exudat si manifestarile caracteristice: prezenta ANA, celule lupice (PMN
care fagociteaza complexe imune, ca ragocitele la AR care fagocitau FR care era complex imun
format din IgG anti IgG; aceste celule lupice sunt acum de istoria medicinii, pentru ca exista o
varietate de diagnostic serologic, cu atatia autoanticorpi care au si semnificatie diagnostica si
prognostica, de asemenea hipergamaglobulinemie policlonala si scaderea C3 alaturi de prezenta
complexelor imune;
- Daca facem biopsie din acea seroasa (pleura/pericard/peritoneu) avem infiltrat limfo-plasmocitar
(LF si LT hiperreactive) cu depunere liniara de complexe imune (leziunea are loc prin acest
mecanism patogenic);
- Pleurezia – cea mai frecventa, de obicei e pleurita pentru ca are durere, nu si revarsat; lichidul e
putin sau moderat, iar daca nu il cauti, treci pe langa diagnostic; daca avem o tanara cu sdr febril
prelungit, luam sonda unui ecograf si exploram cavitatile pericardica, peritoneala, pleurala si
cautam un revarsat care poate sa fie oligosimptomatic;
- Uneori pot fi importante clinic (pacientul cu lupus e ca un cameleon) – rar (tamponada, peritonita
care poate mima abdomen acut chirurgical – caracteristica mai ales la cei care au C1INH;

Afectarea pulmonara
- 50% cazuri; pleurita/pleurezie; Pneumonita lupica;
- Hemoragia alveolara – afectare severa, cauza uneori de mortalitate;
- Embolia pulmonara;

6
- Fibroza pulmonara;
- „Shrinking lung” – plamanul mic (prin fibroza);
- Hipertensiune pulmonara – pacientele au sdr APL si pot face episoade recurente de TEP;
- Pneumonia infectioasa – aceste paciente sunt imunosupresate prin boala, au ele LT reactive, dar
ele sunt reactive anti-self, au imunodeficiente, nu apara impotriva infectiilor!
- Doua complicatii caracteristice: hemoragia alveolara si HTP:

o Hemoragia alveolara
 Mortalitate 40-90%;
 Tratament:
 Corticoterapie doze mari ± imunosupresoare
o pulsterapie, se administreaza 1g de Medrol ± ciclofosfamida timp
de 5 zile (depinde daca facem pulsterapie sau mini pulsterapie cu
dozele pe jumatate);
 Plasmafereza – indeparteaza autoanticorpii si complexe imune din
circulatie;
 Tratamentul infectiilor asociate;

Afectarea cardio-vasculara
- 30-60% din cazuri;
- Pericardita;
- Afectarea endocardului valvular – endocardita Libman-Sacks;
- Miocardita, CMD rar hipertrofica;
- Vasculita arterelor coronare;
- Ateroscleroza accelerata;

- Tipic pentru LES este endocardita Libman-Sacks care afecteaza endocardul valvular, cu precadere
al valvei mitrale => manifestare caracteristica.

Afectarea SNC
- 50% din cazuri (grad de severitate);
- Manifestari acute/cronice focale sau difuze;
o Convulsii;
o Psihoze – induse de boala sau induse de corticoterapie;
o Depresii profunde;
o Tulburari de somn;
o Tulburari de personalitate;
o Coma;
- Accidente vasculare cerebrale – pentru ca exista vasculopatie trombotica ± inflamatorie (asociere
sdr APL);
- Ramolisment cerebral/dementa – recurenta ischemiei;
- Diagnostictul afectarii SNC:
o LCR – exudat, pleiocitoza;
o MRI, PET, SPECT – demielinizare/infarcte cerebrale;
o EEG cantitativa;

Afectarea renala – nefrita lupica

- 50% din cazuri;
- ANAds, complement scazut => 6 clase WHO;
- Jumatate dintre paciente au afectare renala, uneori inca
de la debut, mai ales cele care au ac ANA dublu
catenari si complementul scazut;
- Exista 6 clase descrise de OMS (vezi imagine);

7
 o Clasele I, II, III, sunt de severitate redusa si uneori nici nu tratam pacientul;
o Clasele IV, V, VI – forme cu proliferare difuza, in care sunt afectati mai mult de 50% din
glomeruli, sunt formele care evolueaza cu sindrom nefritic sau nefrotic (au modificari in
sumarul de urina? De care?); acestea sunt formele de severitate care trebuie tratate
prompt, pentru ca daca nu, in cateva luni de zile acea pacienta ajunge la dializa;
- Uneori pacientele cu lupus refuza tratamentul, le este foarte greu sa accepte ca au lupus, si pot
ajunge astfel in cateva luni la BRC, pentru ca clasa VI inseamna nefrita lupica sclerozanta
avansata (sunt afectati mai mult de 90% din glomeruli si nu mai ai ce trata);
- Aici avem proliferare si noi tratam leziunea activa, daca ea nu este activa (scleroza si fibroza) nu
mai ai tinta de tratament;

Tabloul clinic inseamna: manifestarea puseului acut si sechelele de la afectarile recurente;

Boala este atat de versatila incat o pacienta poate sa aiba anul acesta nefrita lupica mezangiala minima
(clasa I), dar peste un an sa faca nefrita lupica membranoasa (clasa V);

Afectarea hematologica
- Anemie:
o AHAI cu IgG la cald;
o Boala inflamatorie cronica;
o Aplasatica;
o Toate bolile reumatologice evolueaza cu anemie cronica simpla! Si pot fi afectate toate
seriile (eritrocite, leucocite, trombocite);
- Leucopenie:
o Neutropenie autoimuna;
o Limfopenie autoimuna;
- Trombocitopenie (mecanism autoimun sau imun prin fenomen bystander, si mai e o forma indusa
de complicatia sindrom APL, al carui mecanism nu e clar cunoscut):
o PTI cronica in asociere cu APL;
o Fixare CI pe trombocite;
- In LES putem avea complicatii care evolueaza spre hiper sau hipocoagulare, ambele extreme le
putem gasi in clinica:
o Hipercoagulare:
 ACL, LA (pacientele care dezvolta sdr APL, adica ac anti beta2 lipoproteina 1 de
exemplu, au predispozitie spre tromboza);
 Pierderea ATIII in urina in sdr nefrotic (pot ajunge la hipercoagulare si prin
glomerulonefrita membranoasa sau difuz proliferativa, pentru ca in SN se pierd
prin urina substante anticoagulante printre care antitrombina III – SN e prin
definitie un status protrombotic);
o Hipocoagulare:
 Ac anti factori II, VIII, IX, XI (se sintetizeaza ac anti factori de coagulare, de ex
pacienta postpartum cu tablou identic cu hemofilia, pentru ca dupa sarcina, in
LES, se pot sintetiza anticorpi anti factor VIII care se pot doza – nu poti
descoperi hemofilia forma severa abia la 30 ani deci te gandesti ca asta a fost
mecanismul);
 Von Willebrandt dobandit (prin acelasi mecanism autoimun);

Afectarea hematologica poate reprezenta debutul bolii!

Afectarea digestiva
- Ulcere oral/faringiene, disfagie;
- Hepatita cronica, CH;
- Durere abdominala:
o Abdomen acut medical;
o Peritonita;

8
 o Vasculita mezenterica;
o Perforare intestinala;

Afectarea digestiva e complexa, nu numai cu ulceratii la nivelul cavitatii bucale, dar ea poate
determina si o hepatita cronica – hepatita activa lupoida (agresiva) care da ciroza; poate mima
abdomenul acut chirurgical.

Afectarea oculara
- Episclerita – leziuni de pol anterior;
- Conjunctivita;
- Glaucom;
- Retinopatie;
- Edem papilar;
- Nevrita optica;
- Obstructia arterei/venei centrale a retinei – complicatie trombotica, mai ales daca are sdr APL.

Patologia sarcinii
- Dependenta de APL;
- Proprie bolii lupice;
- Prematuritate/dismaturitate;
- Pierderi de sarcina;

Imunodeficienta secundara LES

- Cauze:
o Deficitul LT si LB de raspuns normal dupa stimulare cu antigene exogene;
o Corticoterapia si imunosupresoarele;
o Neutropenia indusa prin tratament;

Investigatii paraclinice
- Diagnosticul este serologic in functie de tipul de afectare!
- ANA sunt cei mai specifici pentru lupus, mai ales ANA dublu catenari si antiSm;

Investigatii serologice
 ANA: latex; IFI; ELISA sau RIA;
 Ac caracteristici LES: ANA antidsANA, antiSm, anti proteina P ribosomala si anti hnRNP
(ribonucleoproteina);
 Dozarea complementului si fractiunilor este esentiala, alaturi de complexele imune circulante
pentru ca ne arata daca boala este activa – daca ele se consuma;
 Test Coombs/anticorpi antitrombocitari;
 Anticorpi antineuronali;
 Anticorpi C1q (esteraza) – corelati cu puseele renale ale LES si cu tipul proliferativ de GN;

Diagnosticul pozitiv
- Exista o clasificare: criteriile SLICC – 11 criterii clinice + 6 criterii paraclinice (trebuie stiute!!!);
- Clinic: Manifestari cutanate acute/cronice, digestive, alopecie reversibila, sinovita, serozita,
afectare renala, neurologica, si 3 complicatii hematologice;
- Paraclinic: ANA titru crescut (este primul lucru pe care il facem, apoi tipizam si vedem ca avem
ANAds si anti-Sm); cautam ac APL intotdeauna, dozam si fractiunile de complement, C3, C4,
CH50 (hipocomplementemia e caracteristica, in AR o aveam doar daca pacientul facea vasculita);
testul Coombs poate fi pozitiv in absenta anemiei hemolitice;

Diagnosticul pozitiv: 4 criterii simultane (cel putin unul clinic si cel putin unul imunologic)

9
Diagnosticul de activitate
- Aceste boli au perioade de activitate – la AR scorul DAS28, la SA scorul BASDAI, exista si in
LES multe scoruri de activitate (nu le cere la examen);

Activitate clinica
Ce inseamna activ dpdv clinic?
- Simptome sistemica indeosebi astenie si febra; febra si astenia sunt manifestare de activitate de
boala;
- Eruptii tegumentare tip LES acut/subacut, purpura sau necroza vasculara;
- Artralgii/artrite, serozita, ulceratii mucoase;

Activitatea paraclinica
- Titru crescut ANAds – foarte important pentru ca poate prezice si ce tip de afectare va face
pacienta si cat de severa;
- Scaderea fractiunii C3;
- Hipergamaglobulinemie, ↑CIC;
- Anemie hemolitica;
- Leziuni active pe biopsia renala;

Tratament – in functie de tabloul clinic si de severitate:

1. Boala neamenintatoare de viata:

o Afectarea musculo-scheletala (frecvent forma de debut, sindrom reumatoid):

 Analgezice;
 AINS;
 Hidroxiclorochina;
 Corticoterapie doze mici – 7,5-15 mg/zi;

o Afectarea cutanata:
 Evita expunerea la UV;
 Ecrane solare cu SPF >15;
10
  Corticosteroizi topici;
 Antimalarice;
 Dapsona, indeosebi pentru leziunile buloase;

2. Boala amenintatoare de viata:

o Serozita:
 AINS;
 Antimalarice de sinteza;
 Corticoterapie doze mari;

o AHAI, PTI:
 Corticoterapie doze medii – 0,5-1 mg/kg/zi;
 Danazol;
 Imunosupresoare;

Indicatiile corticoterapiei in doze mari/imunosupresoare:

- Vasculita cu leziuni necrotice severe;
- Miocardita;
- Pneumonita lupica (sau hemoragie alveolara);
- GN proliferativ-difuza, membranoasa;
- Coma, convulsii;
- Defecte cognitive severe;
- Mielopatii;

Imunosupresoare:
- Ciclofosfamida po sau puls-terapie;
- Azatioprina;
- Ciclosporina;

Alte terapii:
- Micofenolat mofetil – afectarea renala;
- Anticorpi monoclonali anti CD40L sau anti CD20
(Rituximab);
- Anticorpi monoclonali anti fractiunea C5 a
complementului – efect antiinflamator;
- Terapia biologica:
o Belimumab 2011 FDA – reduce
proliferarea si diferentierea LyB (anticorp
monoclonal anti BLyS);

- Desi in LES avem identificat agentul – interferon alfa, BLyS din clasa TNF – nu avem aceleasi
rezultate de la studiile clinice pentru terapia biologica, asa cum avem in SA si AR;
- Un medicament la care exista rezultate mai ales cand avem nefropatie lupica este Miclofenatul
mofetil, care face parte din tratamentul imunosupresor al pacientilor transplantati (ca sa nu
sintetizeze anticorpi anti grefa);
- Belimumab blocheaza factorul BLyS care activeaza LB si LT – practic sunt ac care inhiba forma
solubila a BLyS deci impiedica activarea LB si LT si automat si sinteza de anticorpi.

Prognostic
- Varsta inaintata;
- Sexul masculin;
- Afroamericani;
- Afectare cerebrala severa;

11
- GN proliferativa difuza si fibroza glomerulara;
- Imunodepresia profunda;
- Ateroscleroza accelerata;

Evolutie

- Supravietuire la 1 an – 95%;
- Supravietuire la 5 ani – 85%;
- Supravietuire la 15 ani – 63%;

Cauze de deces in LES

- Infectii;
- Nefrita severa (cu evolutie severa spre IRC);
- Cardita, IMA, HP;
- Cerebrale – AVC;
- Accidente embolice in SAP (sdr APL);
- Perforatie intestinala – prin afectare vasculara.

Sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APL)

- Acest sindrom apare la pacientele cu LES, observand ca ele fac complicatii trombotice.
Sindromul APL este ca o forma de trombofilie – predispozitie spre tromboza si este antagonic
termenului de hemofilie – predispozitie spre hemoragie.
- Poate fi primar, idiopatic, sau secundar (initial la lupus, dar apoi a fost identificat sdr APL si la
alte boli de tesut conjunctiv, inclusiv AR, SD; se intalneste si la pacientii cu neoplazii, cu BII sau
cu infectii cronice).

12
- De fapt, sdr APL este o forma de trombofilie – tromboza din APL are caracteristic faptul ca
majoritatea sunt venoase – cu cat tromboza venoasa e mai inalta, cu atat riscul de TEP este mai
mare.
- Pacientele pot face si tromboza arteriala si venoasa, alaturi de complicatii.

Mecanismele trombozei in APL

- APL izolati rar determina tromboza si necesita de obicei asociere cu factori protrombotici
aditionali arteriali sau venosi, teren genetic particular sau o alta trombofilie;
- Tromboze venoase:
o Tromboflebita profunda a venelor periferice si ocazional tromboflebita superficiala – cea
mai frecventa manifestare trombotica;
o Trombembolism pulmonar – 30% din cazuri;
o Mai rar sindrom Budd-Chiari sau tromboza sinusurilor venoase cerebrale;
- Tromboza arteriala:
o Teritoriul arterelor cerebrale este cel mai frecvent afectat:
 AIT sau stroke;
 APL = factor de risc independent pentru stroke la pacientii tineri;
 Incidenta APL in stroke este de 30-40%;
o Sindrom coronarian acut:
 APL = factor de risc independent pentru IMA la pacientii tineri;
 Teritoriul arterelor periferice;
 Teritoriul arterelor renale;
 Teritoriul arterelor mezenterice;
 Arteriola capului femural – necroza ischemica cap femural;
o Afectarea valvulara:
 Indeosebi valva mitrala – endocardita Libman-Sachs;
o PTI:
 De obicei trombocitopenie usoara !!! cu trombocite hiperactivate;
 Poate asocia AHAI sau neutropenie;

Patologia sarcinii
- Mecanism = tromboza vaselor utero-placentare cu ischemie utero-placentara, insuficienta
placentara si tulburarea cresterii fetale;
o Avort spontan, mai frecvent in trimestrele II si III de sarcina; pierderi de sarcina
recurente;
o Nastere prematura;
o Nastere fat mort;
- Uneori sunt forma de debut;

APL catastrofic – complicatie rara

Tromboza extensiva vase mari si predominant mici – MSOF (tabloul clinic seamana cu CID)
- ARDS – sdr detresa respiratorie;
- ICC acuta – necroza miocardica extinsa;
- HTA maligna;
- Infarcte suprarenale;
- Infarcte cutanate, gangrena digitala, acrocianoza;
- AVC, convulsii, status epilepticus, confuzie, stupoare;

Diagnosticul APL „seropozitiv”

Criterii clinice:
- Tromboza vasculara – confirmata prin tehnici imagistice sau histologic (!! Tromboza din APL nu
are inflamatia peretelui vascular);

13
- Morbiditate in sarcina – dupa excluderea cauzelor cromozomiale sau hormonale de avort; fat sau
NN morfologic normal;

Criterii de laborator:
- APL Anti Beta2 GPI, LA sau ACL in titruri inalte (>40 unitati);
- 2 determinari la interval de 6 saptamani;

Diagnostic pozitiv = 1 criteriu clinic + 1 criteriu de laborator

- Cautam 3 tipuri de anticorpi antifosfolipidici: anticardiolipidici de tip IgG, IgM si IgA, Lupus
Anticoagulant (am prelungire spontana a aPTT care nu se corecteaza prin adaos de plasma, ci prin
adaos de fosfolipide) si Ac anti Beta2 Glicoproteina I care sunt patogenici;

Diagnosticul APL „seronegativ”

1 criteriu clinic + dozarea anticorpilor anti-complex PT PS, anti fosfatidilserina, fosfatidilinositol...

Pentru diagnosticul de sindrom APL seronegativ, acestea nu sunt determinari de rutina, sunt mai ales
in centrele de cercetare: ac anti-complex protrombina-fosfatidilserina, anti fosfatidilserina, anti
anexina anti protrombina etc. II cerem la un pacient cu tablou sugestiv, tromboze recurente, fara
criteriu serologic.

APL este o forma de trombofilie (fiind cea mai frecventa):

- 1/5 tromboze venoase poate ascunde un sdr APL;
- 1/5 SCA la tineri fara factori de risc CV;
- 1/5 AVC la tineri;
- Avorturi spontane;

Algoritm de diagnostic al unui pacient cu tromboza:

- Daca un pacient se prezinta cu tromboza nu il cautam de
toate trombofiliile, incepem cu cea mai frecventa cauza –
sdr APL si determinam cei 3 anticorpi;
- Daca sunt negative, incepem cu cele mai grave si frecvente
trombofilii ereditare: factor V Leiden, ATIII, proteina C si
S;
- Continui cu restul trombofiliilor cu risc trombotic crescut
sau frecvente: PAI, disfribinogenemii, MTHFR (metil
tetrahidrofolat reductaza), receptorul ECRP;

Diagnosticul APL
- Este obligatorie decelarea altor factori protrombotici asociati – stratificarea riscului trombotic;
- In functie de cumularea celorlalti factori, trebuie sa vad daca a avut sau nu tromboza; daca nu a
facut inca o complicatie trombotica, nu am sindrom APL;

Profilaxia primara a trombozei

- Riscul trombotic la indivizii „asimptomatici” este crescut de 4-5 ori;
- Eliminarea factorilor de risc protrombotic aditionali;
- Heparina sc sau iv pentru situatii ce impun imobilizare prelungita, interventii chirurgicale minore,
postpartum etc;
- Aspirina 75 mg/zi pentru nivele crescute ACA tip IgG sau activitate LA persistenta;
- Hidroxiclorochina in boala lupica;
- Cumarinice cu mentinerea INR 2-3;
- Antioxidante sau statine;

Tratamentul episodului trombotic acut

14
- Heparina iv (aPTT poate fi spontan prelungit prin LA si atunci monitorizarea se face prin
inhibarea activitatii factorului Xa sau se utilizeaza LMWH) apoi cumarinice per os!!! Cu
mentinerea INR intre 3 si 4;
- In sarcina se dau LMWH;
- Rezistenta la anticoagulante nu este rara si uneori sunt necesare doze mari;

Profilaxia secundara
- Cumarinice per os cu mentinerea INR intre 3 si 4 pe toata durata vietii individului in asociere cu
statine;

15