LUPUS ERITEMATOS

SISTEMIC
CURS
Ce stim despre LES
• Boală inflamatorie sistemică care afectează multiple organe (practic toate)
• Cea mai cunoscută/ frecventă între bolile de ţesut conjunctiv
- model clinicopatogenetic pentru grupul colagenozelor
• Asociată cu producerea de anticorpi antinucleari şi distrucţia tisulară mediată imun
- model clinicopatogenetic pentru ideea de autoimunitate
- AAN prezenţi în IF la majoritatea şi diverse subtipuri cu specificitate diferită în funcţie de
forma de boală
• Spectrul clinic al LES este larg
- variază între forme foarte uşoare şi benigne & forme severe şi ameninţătoare de viaţă
• Evoluţia bolii este caracterizată de perioade de recăderi şi remisiuni
• Există terapii imunodepresoare care sunt utilizate cu succes şi au redus semnificativ
mortalitate
Care este pacientul tipic cu LES
• Femeie, între 15 şi 45 de ani, rasa afroamericana > asiatici >
caucazieni
• Orice varstă, creşte mult la varsta sexual activă
• Raport femei: barbati = 8: 1 (varste extreme 2:1)
• La barbati apare mai tarziu
• de 3-4 ori mai frecventă la rasa neagră ! Forme mai severe
• Manifestările generale, artrita periferică şi erupţiile cutanate sunt
manifestările cele mai frecvente
Cauze
Etiopatogenie
• Multifactorială
• Factori genetic

Prevalenţa:
• afroamericane 1 la 250
• caucasiene 1 la 4000
Factori genetici
• Predispoziţia genetică în LES a fost tot mai bine studiată în ultimii ani.
Identificarea pacientilor cu risc înalt de a dezvolta LES
prevenirea sau întârzierea debutului bolii
- Prin consiliere genetică a membrilor din familie cu risc înalt
- Prin evitarea potentialilor factori trigger II.

Decodificarea substratului genetic în lupus

- o mai buna înţelegere a patogeniei şi subsecvent indentificarea unor noi
ţinte terapeutice noi III.
- Identificarea unor subclase de LES determinate genetic
ce manifestări clinice, prognosticul şi evoluţia individuală a fiecărui
pacient, precum şi o abordare terapeutica individuală optimă (“tailored
medicine”)
Factori genetici
• Gemeni - concordanţa 25% (33%) gemeni monozigoţi
-↓ DZ tip 1 (90%), ↑ PAR (15%)
• Antecedente heredocolaterale
- 5 – 12% rudele apropiate ale pacienţilor cu LES dezvoltă boala
• Etnicitate
- negri americani > negri afrocaraibieni > orientali > caucasieni
• HLA
• Etnică - Caucasieni HLA B7/DR2, B8/DR3; japonezi HLA DR2
• Organul afectat - Nefrita alela DQB1 favorizează nefrita, DR4 negativ asociat cu nefrita
• Subtipuri de autoAc - Anti SSA/Ro - HLA-DR3, DR2,
• Gene asociate cu susceptibilitatea, severitatea, visceropatia si răspunsul la terapie
Factori hormonali
• Predominanţa feminină 8:1
• Femeile cu LES - ↑ 16αlpha hidroxilării estronei (estrogen puternic) -
↓ testosteron
• Bărbaţii cu LES - F & B – niveluri ↑ prolactină
• Estrogenii grăbesc evoluţia bolii experimentale la şoarecii NZB/NZW
• Testosteronul are efect protector
Factori de mediu
• UV
- Fotosensibilitatea – exacerbează/declanşează boala
- Cresterea legării Ac-antiRo/SS-A de celulele epidermice cu demetilarea ADN-ului
• Medicamente
- Lupusul medicamentos: Hidrazida, Hidralazina, Procainamida, antiTNF , etc.
• Virusuri
- Argument: antiADNds reactionează încrucişat cu ADN bacterian, Atg indus
- Virusul Ebstein Barr
- Virusul T-limfotrofic uman tip I
- HIV
- HCV
- parvoviroze , etc
LES este prototipul bolilor autoimune
• Unele combinaţii genetice determină autoimunitate, iar factorii de mediu, razele UV,
medicamentele, virusurile, determină distrucţia celulară şi expunerea materialului nuclear
“atacului” imun.
• Distrucţia se face prin 2 mecanisme:
• Leziuni mediate prin complexe imun circulante – indirect
- Depozitarea CIC → activarea complementului
- Producerea de mediatori solubili (C3, C4) → răspuns imun inflamator prin activarea PMN si
macrofagelor
- Eliberarea enzimelor hidrolitice →
- Secreţia citokine →
• Leziuni produse de autoanticorpi – direct
• Ac anti celulari – leucopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie
• Ac antiADNds – nefrită lupică ! Modele animale
• Ac anti-Ro/SS-A – fotosensibilitate, lupus subacut, lupus neonatal, bloc atrioventricular (BAV)
• Ac Antifosfolipidici – tromboze prin reacţie cu endoteliul vascular
Manifestari clinice
Manifestari clinice
Manifestari clinice
♦ Manifestări generale
• o Astenie, oboseală
• o Alte: febră, stare de rău, anorexie, scădere ponderală, etc
♦ Manifestări musculoscheletale
o Artrite/ artralgii
- acute sau cronice, episodice sau migratorii, simetrice sau nu, tipar ”reumatoid”
- Uneori asociere cu PAR - LUPUS
o Artropatia cronică nonerozivă (artrita Jaccoud): laxitate ligamenatara
o Osteonecroză avasculară – cap femural , alte sedii (frecv.)
o Mialgii + frecvent/ miozită rar < 5%/ miopatie medicamentoasă (corticoterapie,
antimalarice, statine, etc)
o Fibromialgie
 Manifestări cutanate- Leziuni lupus-specifice
• Acut
- Rash malar “în fluture”
- Eritem generalizat – arii expuse la soare,
fotosensibilitate
- Leziuni buloase
- Leziuni orale, afte dureroase sau nu – dintre cele
mai frecvente, mai ales la debut
• Subacut
- Anular, policiclic, papuloscuamos psoriaziform,
recurente, mai ales zone expuse la soare
 Manifestări cutanate- Leziuni lupus-specifice
Cronic
Lupus discoid localizat
Lupus discoid generalizat
Lupus profundus
Leziuni orale cronice
Alopecie noncicatricială, generalizată sau circumscrisă
Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice
Paniculită
Urticarie
Vasculită
Livedo reticularis
Manifestări cardiovasculare
• o Pericardita
- Cea mai frecventă manifestare, singura între criterii, adesea asimptomatică, rar
tamponadă !
o Miocardita
- Rară, tablou nespecific o Endocardita Libman-Sachs – valvulopatia
- Mai ales mitrală
- sufluri, vegetaţii adesea multivalvulare,
- asociata cu SAPL
o Coronarita
- Mai rar
o Ateroscleroza coronariană !!!
- Boala coronariană precoce, mai frecventă, mai severă –relaţie cu ATS precoce,
mecanisme comune imuninflamatorii
o Cardiomiopatia hipertensiva
Manifestări pleuropulmonare
o Pleurita/pleurezia
-frecventă 30-60%, adesea asimptomatică, asociată pericarditei
o Pneumonita acută lupică
- Rară, greu de diferenţiat de ! Pneumonia infecţioasă
o Hemoragia intraalveolară
- Foarte gravă
o Boala interstiţială pulmonară cronică
o Hipertensiunea pulmonară
- Prognostic inafust !
o Embolia Pulmonară - mai ales in SAPL secundar
o Shrinking lung syndrome
o Infecţii pulmonare secundare terapiei imuosupresoare
Manifestări renale
o Cea mai serioasă dintre afectări - determină prognosticul !!!
o Multe asimptomatice cu evoluţie insidioasă
o Leziuni histologice renale de grade diferite – pană la 100% din pacienţii cu
LES
o Trebuie cautata activ !
- Examen urină
- Nicturia – anunţă instalarea disfuncţiei glomerulare
- Urina “spumoasă” – asociată cu proteinurie însemnată
- Hematurie microscopică, proteinurie, cilindrii
- Insuficienţa renală - acută + excepţional - cronică – rezultatul leziunilor
cumulative, caracter progresiv - rapid progresivă - % mic de cazuri !
Manifestări renale
o Puncţia biopsie renală
- Evaluează tipul, severitatea, natura, extensia şi reversibilitatea
- 5 tipuri histologice cu prognostice diferite
- Pot apare mai multe tipuri histologice la acelaşi pacient în cursul evoluţiei, pot trece
dintr-un tip în altul
- Stabilirea caracterului „activ” sau „cronic” al leziunilor
o Factori de prognostic infaust pentru afectarea renală
-Vârstă tânără
-Sex masculin
-Nivel crescut al creatininei
-Index cronicitate > 3
-Rasa neagră
o Teste serologice de urmărire pentru afectarea renală
-Anti-ADNds +
-Complement redus – C3, C4, CH50
Afectarea neuropsihică
o Difuză
- Cefalee “refractară”
- Convulsii generalizate
- Meningită aseptică
- Stări confuzionale acute sau sindrom cerebral organic
- Disfuncţii cognitive
- Modificări de dispoziţie şi afectivitate depresie, anxietate
- Hemoragie subarahnoidiană
- Hemoragie intracraniană
- Psihoză delirantă sau halucinatorie
- Alterarea stării de conştienţă
- Comă
Afectarea neuropsihică
o Focală
- AVC sau AIT
- Convulsii focale
- Tromboza sinusurilor venoase
- Tulburări motorii ex. Coree
- Mielopatie: mielită transversă sau afectare sfincteriană
- Plexopatie: brahial, sau lombosacrat
- Polineuropatie: acută/cronică, senzitivă/ motorie/ vegetativă
- Mononeuropatie: izolată sau multiplex
- Sindrom de tip Guillain-Barre
- Pseudoscleroză multiplă
Afectarea neuropsihică
o Evaluarea de laborator şi imagistică a afectării cerebrale
-Anticorpi antifosfolipidici
-Mai ales manifestări focale + AVC, AIT, coree
-Anticorpi antineuronali din LCR
- Manifestări centrale difuze
- Anticorpi antiproteina P ribosomală (anti-P)
- Tulburări psihiatrice (depresie, psihoză, etc.)
- RMN – nu există leziuni specifice, dar exista tot felul de leziuni
- puncţia lombară – imunologie
- EEG
- Evaluare psihologica seriata
o Diagnosticul diferenţial al afectării cerebrale;
-Reacţii de situaţie, sepsis, medicamente - steroizi, uremie, HTA, alte cauze
metabolice
Diagnostic de laborator
• Anomalii hematologice
o Anemia
- 1/3 din cazuri,
- AH cu Ac antieritrocitari (test Coombs)
- boală inflamatorie cronică, insuficienţa renală, medicamente, etc.
o Leucopenia
- Ac antileucocitari, mai rar medicamentoasă !
o Trombocitopenia
- Ac antitrombocitari , asociere cu SAPL
- Reactanţii de fază acută o VSH
- Crescut adesea, dar nu reflectă activitatea bolii o CRP
- De obicei normală – anticorpi antiCRP ?! creşte doar în infecţii, serozita
Diagnostic de laborator

• Imunglobulinele
o Gammapatie policlonală generală discreta – expresia activării policlonale a
LB
o Complementul
o ↓ C3, ↓ C4
- consumarea în procesele imune – diagnostic + urmărire
- se asociază frecvent cu boala renală activă
- !!! Deficitele congenitale de complement
- Autoanticorpii
o Citotoxici: antieritrociatri, plachetari, leucocitari, etc.
o Anticorpii antinucleari (AAN)
- IF – 95% din cazuri in LES (sunt sensibili), dar nu specifici (apar şi in alte boli)
AAN apar şi în alte boli decat in LES
• Poliartrită reumatoidă (PAR) - 50-75%
• Boală mixtă de ţesut conjunctiv (BMTC) - 95-100%
• Sclerodermie sistemică (ScS) – 40-75%
• Polimiozită (PM) - 80%
• Sindrom Sjogren (SSj) - 75-90%
• Artrită cronică juvenilă – 16%
• Poliartrită reumatoidă – 25-50%
• Ciroză (indiferent de cauză) - 15%
• Boli hepatice autoimune - 60-90% (hepatită autoimună, ciroză biliară
primitivă)
Poate avea AAN pozitivi o persoană normală ?
• Da
• 5 % din populaţia normală poate avea AAN +;
• procente mai mari (pană la 15%) pot apare la femei, vârstnici şi rude
ale pacienţilor cu boli autoimune
• Titruri mici < 1/320
• Aspect pătat sau omogen
• Poate fi un pacient cu LES cu AAN negativi ?
- Da
- 2-5 % din pacienţii cu LES activ netratat sunt seronegativi pentru AAN în IF
- au anti-Ro/SS-A, dar substratul conţine prea puţin antigen

o Există AAN specifici pentru LES ?

- Da
- ADN ds: sensibilitate 70%, specificitate 75-100%
- Anti-Sm: 25%
- anti-ribosomal P0, P1, P2: 15%
- Antigen nuclear proliferativ PCNA: 3%
Există asocieri specifice între AAN şi anumite
manifestări clinice în LES ?
• ADN ds -Nefrita
• Anti-RNP (U1 RNP) -Miozita, fenomenul Raynaud şi LES mai puţin
sever
• Anti-Sm -neurolupus SNC, nefrita
• Anti-Ro /SS-A -limfopenia, fotosensibilitatea, lupusul neonatal,
deficienţa congenitală de C2, sindrom Sjogren sicca
• Anti-La/ SS-B -lupus neonatal, Sdr Sjogren
• Anti-ribosomal P protein -Psihoza
• Anti-RA 33, anti CCP -artrita eroziva
Evoluţie, prognostic
o Spectrul clinic larg de la forme uşoare şi benigne la manifestări
ameniţătoare de viaţă
o Recăderi/remisiuni
o Prognostic
- Rata supravieţuire la 10 ani – 90 %
- Rata supravieţuire la 20 ani – 70 %
o Deces
- Infecţii ! Imunodeprimaţi
- Evenimente vasculare acute
- Rar boală activă, vasculită SNC, insuficienţe terminale de organ –
rinichi
- ATS precoce !!!
Tratament
o Recomandari generale
• Fotoprotecţia
• Evitarea expunerii la soare !
• Evitarea medicamentelor cu potenţial de fotosensibilizare (ex antibiotice)
• Creme cu factori de protecţie > 15SPF
o Controlul infecţiilor
- Protecţie antibiotică în cursul procedurilor stomatologice şi endoscopice
- Vaccinarea antigripală, antipneumococică ! NU Virusuri vii atenuate
- o Factorul hormonal
- Evitarea anticoncepţionalelor
- Sarcina nuanţare !
o Protecţia cardiovasculară
- Evitarea factorilor de risc cardiovasculari
- Protecţie cardiovasculară – Aspirină 125mg/zi, statine
Antimalarice (Hidroxiclorochină şi clorochină)
• Eficient predominant pe manifestările cutanate, musculoscheletale şi
constituţionale
• Efect fotoprotector
• Efecte imunomodulatoare şi protectoare vasculare
• Doze: 200 – 400 mg/zi
• Efecte secundare rare-digestive, eruptii cutanate, leziuni retiniene
(control oftalmologic)
Corticosteroizii
• Preparate – prednison, metilprednisolon !
-Doze, cale de administrare
• “Pulse” terapia
• Variante de economisire – asocierea cu imunodepesoare
• Pulse sau imunodepresor (steroid sparing) sau doza alternă
• Se fac eforturi de reducere şi întrerupere a cortizonului îndată ce starea clinică o
permite
- Efecte secundare vezi cursul PAR
• Infecţiile
• Osteoporoză – terapia antiosteoporotică
• Ateroscleroză
• GI ulcer, pancreatită, HDS
• SNC
• Dermatologice, oftalmologice, etc
Ciclofosfamidă
-Indicaţii
• Nefropatie !
• Neurolupus
• Vasculită
• Hematologice refractare, boală pulmonară severă – alveolită, hemoragie
intraalveolară, etc.
- Administrare :
• Oral 1-3 mg/kgc
• Perfuzie IV 10mg/kgc 4 -6 săpt
• !!! Perioade cât mai scurte – 6 – 12 luni
- Efecte secundare: citopenii, imunodepresie semnificativă, infertilitat
Tratament
• Azathioprina
-Nefrită – nu formele proliferative, ca terapie de întreţinere, forme mai puţin
severe de afectare SNC, hematologică sau pulmonară
- Doze: 1-3mg/kgc/24 h
- Efecte adverse – GI, medulare
• Methotrexat
- Articular, cutanat, manifestări generale
- 7,5 – 20mg/săptămână
- Efecte adverse – GI, hepatice, medulare
• Ciclosporina A - Preparat de rezervă
- Forme rezistente de îmbolnăvire
- Doze: 1-2,5 mg /kgc/24h
- Efecte secundare semnificative şi frecvente – HTA, creatinină,
Tratament
• Micofenolat mofetil
- Tratament alternativ pentru ciclofosfamida ca terapie de inductie mai ales femei
tinere care doresc sarcini
- Terapie de intretinere dupa ciclofosfamida
- Afectare severa de organ
- Doză: 1-3g/24h
• Imunglobuline iv - Indicaţie fermă – LES cu purpura trombotica trombocitopenica
sau trombocitopenii severe - Neurolupus, copii, sarcină, imunodeprimaţi sever
• Hormoni sexuali: - Dehidroepiandrosteronul (DHEA) - Reduce activitatea în forme
uşoare de LES
• Terapii biologice
- Rituximab
- Belimumab– primul tratament aprobat pt LES dupa 50 ani (apr 2011)
- Alti Ac monoclonali in faze avansate de cercetare: epratuzumab
Sindromul antifosfolipidic
• Ce stim despre sindromul antifosfolipidic?
• Criterii de clasificare a SAPL
• Tromboze vasculare
• Avorturi spontane
• Trombocitopenie
• Anticoagulant lupic sau ac anticardiolipina (test fals pentru sifilis
RBW)

2 criterii clinice + 1 criteriu de laborator

Manifestări clinice
o Tromboze
• Arteriale
- Mai putin frecvente, orice sediu – infarct, ischemie
- Cerebral, coronarian , subclavie, renala, retiniana, membre inferioare
• Venoase
- Membre inferioare, superioare, recurente, bilaterale, multiple, tendinţă la
trombembolism
- Vase mici
- Necesită confirmare Doppler sau histopatologică ! exc tromboze venoase
superficiale
- Histologic - prezenţa trombozei în absenţa modificărilor vasculitice
parietale semnificative
- Severitatea depinde de caracterul acut sau cronic, sediu si extensie a
ocluziei
Manifestări clinice
• Morbiditate legată de sarcină
• 1 > morţi fetale inexplicabile cu morfologie fetală normală < 10 săptămani
gestaţie
• 1 > naşteri premature cu nn morfologic normal < 34 săpt.
• 3 > avorturi spontane inexplicabile, trimestrul 2, cu excluderea cauzelor
materne, paterne, hormonale, cromosomiale, etc
• Trombocitopenie – pana la 50%
• Anticardiolipină IgG sau IgM, titru moderat/mare - > 2 determinari, > 6
sapt - ELISA
• Anticoagulantul lupic ACL măsurat indirect - > 2 determinari la cel puţin 6
săptămani interval – doar 20%
• Alţi factori:
• Anticorpi anti cofactori fosfolipidici anionici , ex β2glicoproteina
• Test fals pozitiv pentru sifilis (RBW)
• Alte manifestări: livedo reticularis, licedo racemosa, anemie
hemolitica, ulcere cronice (maleola mediala), vasculita cutanata

• Testele trebuie sa fie pozitive la 2 determinari separate, la cel putin 6

saptamani distanţă, înainte ca un diagnostic de SAPL să fie formulat
• Titruri mici de anticorpi antifosfolipidici fara corespondent clinic pot
sa apara tranzitor după infecţii
Clasificare
• Sindromul antifosfolipidic

• primar
• secundar – colagenozelor (LES, PAR, ScS, etc)
Sindromul antifosfolipidic
• Sindromul antifosfolipidic catastrofic
o Sindrom acut şi devastator caracterizat de ocluzii vasculare multiple
şi simultane in mai multe organe, adesea fatal
o Rinichii frecvent afectati

♦ Tratamentul
o Tratament anticoagulant
- Profilaxie - Nu se trateaza doar titrul de anticorpi in lipsa trombozelor
Tratament
Trombozele acute
- Heparina iv sau sc → terapie anticoagulanta orala
- Aspirina, antiagregant asociat
- INR > 3-3,5
- Toata viata
- Steroizi, imunodepresoare doar daca alte manifestari de colagenoza le cer
- Antimalaricele efect benefic
- Prevenirea altor tromboze
- Terapie anticoagulanta toata viata cu mentinerea INR si adaptarea lui in
situatii stressante (chirurhie, infectii, etc)
- Managementul sarcinii - Heparina greutate moleculara mica + Aspirina
125mg/zi
- Monitorizare clinici combinate
Lupusul neonatal
• Sindrom care apare la aprox 10% din copii născuţi din mame cu LES şi
anticorpi antiRo şi/sau anti-La, aceştia fiind singurii anticorpi care
traversează bariera placentară.
• Manifestări:
o Erupţie cutanată – cea mai frecventă manifestare, la câteva zile după
naştere, indusă de UV, remite în general spontan dacă sunt îndepărtaţi
de la UV sau soare
o Blocul atrioventricular – mai rar, apare in utero 16-28 sapt, poate fi
detectat prin monitorizare şi intervenit terapeutic (dexametazonă)