Imunologie curs 20

Boli autoimune

Scurta recapitulare: Data trecuta am discutat nivelele la care se poate produce toleranta si,
evident nivelele la care se poate rupe. <6:00> Se poate induce toleranta fata de structurile self.
Toleranta la nivel central poate fi indusa in timus pt LT, mecanismul principal fiind de deletie clonala
si in maduva hematogena pt LB, mecanismul principal, alaturi de cel de deletie clonala, fiind
reeditarea receptoriala (specific pt LB). Apoi avem un mecanism particular, inclus, in clasificare la
toleranta periferica si se refera la barierele anatomo-fiziologice care blocheaza contactul dintre LT
potential autoreactive si antigenele sechestrate, neprezentate la nivelul organelor limfoide centrale.

Mecanismele periferice:
1) cel mai important este anergia sau lipsa de raspuns a LT sau LB fata de structurilor self, obtinuta ca
urmare a lipsei sau cantitatii scazute de semnale costimulatorii
2)Inducerea apoptozei postactivare, principalul mecanism fiind prin activarea receptorilor mortii,Fas
(cuplu Fas-Fas ligand)
3) Inducerea LT regulatorii: fenotip FOXP3 <8:47> (factor de transcriptie specific). Acestea prezinta pe
suprafata lor CD4, CD25 constitutional (receptor pt IL-2), semanand, din acest punct de vedere cu LT
efectoare, CD127 (receptorul pt IL-7, care le asigura supravietuirea limfocitelor cu memorie), care le
face sa semene cu LT cu memorie. Diferenta este in cantitatea de molecule exprimate si prezenta
FOXP3.

Termenul de autoimunitate include 2 aspecte: reactii autoimune si boli autoimune.

Reactiile autoimune: s-a observat ca la persoanele in varsta exista cantitati crescute de

anticorpi impotriva structurilor proprii, dar, in lipsa manifestarilor clinice, in consecinta in lipsa
leziunilor de organ sau de sistem. Evolutia acestor anticorpi este reversibila. Deci nu exista o relatie
cu un background genetic specific. Aceasta situatie a fost denumita reactie autoimuna. S-a considerat
ca la persoanele in varsta, explicatia consta in faptul ca rata de distrugere a celulelor este mult mai
inalta decat capacitatea organismului de a prelua si de a distruge componentele, astfel incat este
posibil ca, la un moment dat unele componente celulare sa persiste si sa declanseze un raspuns imun
impotriva acelor structuri. Mecanismele de pastrare a tolerantei vor impiedica dezvoltarea unei
leziuni si, in consecinta, o evolutie cu caracteristici de boala.

Bolile autoimune: au o incidenta crescuta, insa apar la persoanele tinere, debutul fiind la o
varsta ded peste 35 de ani. In plus, s-a observat ca exista o prevalenta mai mare la femei decat la
barbati pt majoritatea bolilor autoimune (aproximativ 78% din pacientii cu boli autoimune sunt
femei). Prin comparatie, avem autoanticorpi, avem (posibil) limfocite T autoreactive, doar ca acestea
sunt intotdeuna asociate cu manifestari clinice si, in consecinta, provin din niste leziuni ale unor
organe si sisteme. Evolutia nu este reversibila, este intotdeauna progresiva. Chiar daca multe dintre
bolile autoimune au o evolutie ondulanta, in care se inregistreaza perioade de exacerbare urmate de
perioade de remisie, ele vor progresa in totdeauna si, in cele din urma vor determina moartea acelei
persoane. Reprezinta un raspuns imun patologic, care nu este autolimitat, progreseaza, se
accentueaza si, in final duce la deces. Ne amintim ca, atunci cand defineam raspunsul imun normal,

1
Imunologie curs 20

spuneam ca trebuie sa fie lipsit de efecte patologice si presupunea autolimitarea. Alt lucru diferit fata
de reactiile autoimune este background-ul genetic: autoanticorpii prezenti la batrani in cadrul unei
reactii autoimune nu sunt asociati cu prezenta unui background genetic specific, pe cand, in bolile
autoimune se observa o predispozitie genetica, fiind amintita chiar in antecedentele heredo-
colaterale ale pacientului (multi dintre membrii familiei au boli autoimune, nu neaparat aceeasi). S-
au facut si studii genetice care au documentat si au demonstrat stiintific acest lucru. Dintre factorii
predispozanti care au fost asociati cu aparitia bolilor autoimune fac parte: infectiile, inflamatiile,
probabil cu hormonii estrogeni (prevalenta mai mare la femei). In concluzie, diferentele sunt ca
reactiile autoimune se inscriu in sfera normalului cata vreme se mentin la cote joase si, in plus, sunt
reversibile. Un exemplu al faptului ca pot fi chiar utile pt supravietuirea este faptul ca exista LTc care
recunosc structuri self, care insa au suferit transformari maligne, exercitand efect protector.

Bolile autoimune au o incidenta destul de mare, se considera ca intre 5 si 8 % din populatia

globului sufera de o patologie care presupune cel putin implicarea unui mecanism autoimun, chiar
daca acea patologie nu este strict autoimuna.exista doar 15 boli autoimune cu mecanism autoimun
clar definit. 80 %? <? 17:22> sunt boli contin, in afara de mecanismul fiziopatologic principal
implicarea unui mecanism autoimun. Ateroscleroza are si un mecanism autoimun, pe langa toate
celelalte.

Bolile autoimune, desi au fost mai bine studiate in ultimul timp, datorita progresului tehnologi,
au niste particularitati care ne impiedica sa stim cu exactitate mai multe lucruri despre ele si sa
putem sa luptam impotriva lor. Un aspect este heterogenitatea, complexitatea lor mare, deci
manifestarile clinice nu sunt stricte. Presupun implicarea mai multor mecanisme patogenice. In plus,
nu se poate identifica cu exactitate care este antigenul self declansator, iar experimentele care sa
reproduca aceasta stare sunt greu realizabile datorita multitudinii de factori implicati, care nu pot fi
manipulati prea mult si sunt interrelatii mult prea complexe pt a permite sa faci o relatie cauza-efect.
S-a incercat reproducerea conditiilor patologice prin modele animale experimentale. S-au obtinut 3
categorii de modele experimentale:

1. Boli autoimune cu debut spontan, ca cele din lupus, prin soarecele denumit Noua Zeelanda.
2. Encefalita experimentala autoimuna:influentarea raspunsului imun, de exemplu prin
imunizari, fiind modelul experimental pt scleroza multipla. Presupunea, in ciuda antigenelor
sechestrate, inducerea acestei boli prin contact cu un antigen introdus din afara.
3. Manipulari prin inginerie genetica: fie blocarea expresiei unor gene (animalele knock-out,
care au fost produse, de exemplu, pentru a bloca gena Fas, gena pt IL-2) sau animale
transgenice (au gene cu carecteristici apartinand altei specii)

Modelele experimentale, oricat de bune ar fi fost, nu pot reproduce cu exactitate caracteristicile

bolii umane, deci nu putem sa reproducem in totalitate mecanismele fiziopatogenice, tratamentul
fiind mult mai dificil.

Pentru poliartrita reumatoida exista minim 6 modele experimentale, care incearca sa reproduca
cu preponderenta o anumita caracteristica a bolii. Primul este artrita colagen indusa. Scleroza
multipla este encefalita experimentala autoimuna. Un model experimental de colita ulcerativa este
colita indusa prin dextransulfat de sodiu. Diabetul este soarecele nonobez. Lupusul este un model
experimental lupus propriu.

2
Imunologie curs 20

Boala autoimuna este un sindrom clinico-biologic declansat ca urmare a ruperii self-tolerantei

fata de structurile self. Sunt caracterizate prin raspuns imun autoreactiv umoral sau celular. Boala
autoimuna este esecul mentinerii tolerantei imune. Bolile autoimune sunt heterogene si complexe.
Tineti minte: orice structura self poate sa reprezinte atacul pentru un raspuns imun autoreactiv
umoral sau celular. //cu mov definitii

Boli autoimune:

 Uveita autoimuna : autoanticorpi anti-proteina <?B1b 24:52> de la nivelul cristalinului

 Scleroza multipla autoanticorpi si (tineti minte!) limfocite autoreactive: cei mai cunoscuti
anticorpi sunt cei impotriva proteine bazice mielinice
 Tiroidita Hashimoto: anticorpi anti-tireoglobulina, anticorpi anti-receptor TSH, anticorpi anti-
tiroidinperoxidaza (anti-TPO, cei mai cunoscuti)
 Sd. Zogren: anticorpi antinucleari (clasa de anticorpi: mai multe structuri nucleare care
reprezinta tinta atacului autoimun , cei mai cunoscuti sunt anti-RO, anti-LA
 Goodpasture: anticorpi anti-membrana glomerulara (? de la nivel pulmonar sau renal)
 Reumatismul articular acut: anticorpi anti-fibra musculara neteda de la nivel cardiac
 Diabet : anticorpi anti- alfa glutamat decarboxilazei ( structura apartinand celulelor beta
pancreatice)
 Hepatita autoimuna: anticorpi antinucleari
 Boala Addison : anticorpi anti-proteine < receptor plasmatice 26:45> din celulele adrenale
renale
 Boala Crohn: nu se stie cu exactitate care sunt anticorpii
 Anemia hemolitica autoimuna: autoanticorpi la cald si la rece (exprimati pe membrana)
 Artrita reumatoida/poliartrita reumatoida (denumita in mod curent) : anticorpi anti-IgG
(factor reumatoid)
 Endometrioza : anticorpi anti-proteine endometriale
 Sclerodermia sistemica: anticorpi anti-nucleari, anti-centromer, anti-SCL70 (specific)
 Lupus eritematos sistemic: anticorpi antinucleari (caracteristic: anti-DNA dublu catenar)
 Ciroza biliara primitiva: anticorpi antinucleari
 Basedow : anti-receptor TSH

Dupa organul-tinta si manifestarile clinice, putem clasifica bolile autoimune in boli sistemice
(lupus eritematos sistemic, scleroza sistemica, Zogren primar, poliartrita reumatoida, polimiozita) si
boli localizate/organ-specifice (diabet zaharat tip 1- tinta e un singur organ tineti minte!, sd
Goodpasture, scleroza multipla-structuri mielinice, manifestarile clinice sunt in intregul organism,
boala Graves, Hashimoto-tiroida, anemia hemolitica autoimuna, purpura trombocitara
trombocitopenica, Addison, vitiligo, miastenia gravis ).

Boli localizate

1. Goodpasture

Anticorpi anti-membrana bazala glomerulara de la nivel alveolar sau renal. Consecinta este
distrugerea acestor membrane, cu sangerari masive. Pacientii decedeaza datorita insuficientei renale
sau insuficientei respiratorii. Boala este foarte foarte rara ( 0,5-1,2/milion/an in Europa si Asia). Initial

3
Imunologie curs 20

s-a crezut ca anticorpii au drept tinta lantul alfa al colagenului 4. ( Acum nu se mai considera atat de
sigura aceasta idee.)

2. Tiroidita Hashimoto

Clinic, pacientii prezinta gusa. Avem raspuns imun de tip umoral si de tip celular, deci avem si
autoanticorpi si limfocite T autoreactive. Anticorpii vor fi impotriva tiroidperoxidazei (anti-TPO),
tireoglobulinei si receptorilor TSH.

3. Vitiligo

Anticorpii se numesc global anticorpi antimelanocite, dar sunt, de fapt, sunt impotriva tirozinazei
(enzima implicata in procesul de producere a melanocitelor). Melanocitele au rol de protectie
impotriva radiatiilor UV. S-a demonstrat ca melanocitele joaca si rol de APC nespecifice, ele
exprimand MHC I, MHC II, molecule de adeziune (I-CAM1 si V-CAM1) si citokine (IL-1, IL-6, TGF-beta),
chemokine ( IL-8). Manifestari clinice: decolorarea pigmentara localizata (acolo lipsesc melanocitele).
S-a demonstrat prezenta de LT autoreactive CD4 si CD8.

Boli sistemice
1. Sclerodermia sistemica

Clinic, pacientul prezinta facies in „icoana bizantina” (caracteristica este stergerea ridurilor de
expresie, orificiile sunt reduse, ajung sa se micsoreze si fantele palpebrale), toate acestea datorita
procesului de fibroza, aceasta fiind, insa ultima etapa in procesul fiziopatologic al acestei boli. Desi
manifestarea cutanata este cea mai izbitoare,fibroza afecteaza si functia pulmonara, cardiaca, renala
si articulatiile. Cea mai evidenta expresie clinica este pierderea colagenului, pierderea elasticitatii
cutanate. Prima manifestare clinica este fenomenul Raynaud (banala, de obicei nu este bagata in
seama), caracterizat prin faptul ca la frig degetele pacientului se albesc (dereglarea tonusului
vascular). Debutul primului simptom non-Raynaud poate sa fie la cativa ani dupa aparitia
fenomenului Raynaud.
Prima etapa fiziopatologica a acestei boli se refera la tulburari functionale vasculare. Organismul
incearca sa repare defectele, dar nu reuseste. Ulterior se activeaza celulele endoteliale, in incercarea
organismului de a repara, care presupune expresie de molecule de adeziune, expresie de chemokine,
sinteza si secretie de citokine. In incercarea de reparare a defectului avem angiogeneza si
vasculogeneza, dar ambele sunt incorecte. Rezultatul este pierderea unei mase mari de capilare si
vor fi inlocuite cu niste capilare torsionate, neindeplinind criteriile normale si nu isi vor indeplini
functia.
Urmatoarea manifestare sunt ulcerele digitale, urmeaza cicatrici, apoi pierdere de substanta,
apoi persoana poate pierde prima parte a falangei.
Ultima etapa a patogenezei este fibroza (retineti! De aici nu prea mai avem ce sa mai facem),
care este, de fapt o incercare nereusita de a rezolva defectul. Pacientii mor, de cele mai multe ori, din
cauza afectarii pulmonare prin fibroza. Afectarea renala, desi este mult mai rara (2-5% dintre
pacienti) este intotdeauna letala. Calitatea vietii in faza de fibroza este foarte proasta.
Anticorpii sunt impotriva structurilor nucleare, anticentromerici. In ultimii ani s-a pus la punct o
tehnica ce identifica primele modificari de la nivel vascular si exista <?...scopie 42:50>, care verifica

4
Imunologie curs 20

cum arata capilarele de la nivelul patului unghial, inregistrand modificarile din faza precoce, ceea ce
permite o interventie terapeutica pe baza unor criterii de diagnostic precoce.

2. Sd. Zogren

Manifestarea clinica caracteristica este diminuarea secretiei glandelor exocrine salivare si

lacrimale. Alta maninfestare, de asemenea foarte importanta si caracteristica este cea a diminuarii
secretiei salivare.
Ac caracteristici sunt anti SSA sau RO anti SSB sau LA, acestia fac parte din grupa anticorpilor
antinucleari. Afectarea din aceasta boala presupune atat o afectare gastro-intestinala (cea mai
importanta pentru ca diminuarea secretiei duce la afectarea capacitatii de alimentare si a digestiei)
dupa care avem afectare renala, pulmonara si chiar neurologica.

Bolile autoimune au fost impartite in sistemice si organ specifice.

Care ar fi cauzele?
1 Factori genetici
2 Factorii de mediu (infectiosi si non-infectiosi)
3 Dereglarea raspunsului imun

1) Hai sa discutam despre genetica din bolile autoimune. Identificarea genelor disfunctionale
asociate cu aceasta patologie a fost facuta fie prin studiile familiale, fie prin studiile genetice pe
monozigoti si in ultima perioada ne permitem sa facem Genom Wide Association Scan in care se
testeaza, se scaneaza, in sensul in care se secventializeaza si se inregistreaza toate modificarile
genetice din intregul genom si dupa aceea se compara cu rezultatele cu cele ale populatiei sanatoase.
Evident ca exista si studii prin care se analizeaza mutatiile punctiforme, dar acestea pornesc de la
premisa inversa: ca aceasta este o modificare la pacientii cu boli autoimune si ne vom gandi la calea
fiziopatalogica care a dus la aceasta modificare; se identifica genele implicate in sinteza unor
molecule de pe aceasta cale si cautam mutatii pe ele. Ulterior se face un lot cu pacienti si un lot
martor si comparam daca exista mutatii, modificari, masurate in diferente statistice semnificative
intre mutatia prezenta la aceeasi molecula, intre lotul martor si lotul de pacienti. Din pacate chiar
daca au fost gene asociate cu diverse patologii autoimune, ele nu pot singure o explicatie, in prea
putine cazuri acestea pot sa explice singure aceasta patologie, adica sa fie boli monogenice.
Deja am povestit de cateva boli monogenice autoimune cand am discutat despre toleranta.
Va mai aduceti aminte? Ce spuneam? Ca atunci cand prezentam la nivel central un factor de
transcriptie AIRE //nu sunt sigur ca zice AIRE 48:25// (Autolimited Regulatory Epithelial Protein) care
favorizeaza exprimarea tuturor proteinelor din periferie, si va spuneam ca mutatii la nivelul acelor
gene o sa duca la aparitia unei boli autoimune poliendocrine, care afecteaza mai multe glande. V-am
mai spus de asemenea la nivel periferic, de mutatii in gena FOXp3 asociata cu sindrom
limfoproliferativ. Totusi retineti ca acestea nu sunt caracteristice pentru bolile autoimune si in mod
obisnuit se gasesc mai multe modificari de tip SNP asociate cu ……. 49:10 si la un moment dat este
foarte greu sa conturezi de ce vrei sa faci asta? Ti-ar fi extraordinar de util ca tu sa determini acest
profil genetic si sa spui la un pacient care provine dintr-o familie cu predispozitie crescuta,ca are

5
Imunologie curs 20

sanse sa produca boala sau nu, adica daca are sanse crescute de a o produce, nu doar sa il sperii asa
degeaba.
Bolile autoimune sunt complexe din punct de vedere genetic si sunt mai multe gene
implicate in susceptibilitate, cele mai importante sunt genele implicate in prezentarea antigenica,
HLA-urile, dar nu le uitam si pe restul. In plus exista interactiuni gena-gena si mai exista si interactiuni
mediu-gena. Este foarte posibil sa ai un anumit background genetic, daca tu nu te intalnesti cu
condiitile de mediu care sa favorizeze dezvoltarea, s-ar putea sa scapi.
Riscul relativ de boala a fost calculat in functie de, evident ceea ce am spus inainte, cate
dintre persoanele care contin gena aceea dezvolta boala fata de cei care contin gena si nu o dezvolta.
Cel mai inalt risc relativ de boala a fost asociat cu prezenta de HLA-B27 in spondilita anchilozanta.
Aceasta sa tineti minte ca a fost asociata cu risc relativ de boala de 97%. In rest urmatorul risc relativ
de boalaaflat in clasament este de 15% in sindromul Good-Pasteure si asociat cu DR2. In afara de
asocierea cu alelele HLA, riscul relativ este asociat cu sexul, adica o sa avem 0,3% femei care vor face
spondilita anchilopoietica comparativ cu restul, adica barbati, si aici o sa avem mai degraba femei
decat barbati. Alte gene non-HLA, non-MHC, asociate cu riscul de boala autoimuna sunt gene
implicate in calea complementului si dau o boala asemanatoarea cu lupusul, nu putem preciza
mecanismul. Mutatii in cuplul receptorilor ai mortii Fas Fas ligand o sa ne dea sindromul
limfoproliferativ autoimun. Evident care ar fi mecanismul : nu avem T regulatorii suficiente si
eficiente. Protein tirozin fosfataza non-receptor type 2 //52:25// ….. aceasta mutatie in aceasta gena
a fost asociata cu mai multe boli autoimune, printre care si poliartrita reumatoida, lupusul dar si
altele. Se pare ca defecte in calea de semnalizare in calea fosfatazei determina modificari care
predispun la aceasta dezvoltare a autoimunitatii. Nucleotide binding oligomarisation domains
containing proteins //53:00// este o proteina care este numita si senzor microbian implicat in
recunoasterea infectioasa iar aparitia de modificari in gena acestei proteine a fost asociata cu boala
Crohn in proportie de 25%. Si in fine in CD25, in cazul careia au fost gasite asocieri semnificative
statistic cu scleroza multipla dar si cu alte boli.
Sindroamele, boli monogenice sunt putine. Modificari in …..//53:35// care ne duc la
sindromul poliglandular autoimun, modificari in FOXp3 care ne duc sindromul dereglarii imune care
implica o enteropatie si afectare glandulara si este si legata de cromozomul X, scaderea productiei de
T regulatorii si sindromul limfoproliferativ autoimun care presupune modificari genetice in perechea
de receptori si ligand al mortii.

2) Factorii de mediu. In aceasta clasa avem factorii infectiosi si neinfectiosi, dintre care cei
non infectiosi evident ca trebuie sa fie ceva legat de hormoni.

a)Cei infectiosi. Cum ar putea fii implicati in producerea bolilor autoimune in diverse
mecanisme de care tin? De exemplu sunt luate in considerare si luate in evidenta 4 mecanisme. Unul
dintre ele presupune infectare, situatia in care CPA sunt infectate, drept urmare in aceasta situatie s-
ar produce o sinteza si o secretie exagerata de cytokine si cel mai important factor ar fi productia
exagerata de interferon. Acest mecanism este luat in considerare pentru patogeneza lupusului
eritematos sistemic. O alta posibilitate luata in calcul este de legarea patogenului chiar de antigenul
propriu si ceea ce ar duce la un raspuns impotriva antigenului propriu, acest mecanism e luat in
considerare de asemenea in lupus sau in nefrita intertitiala. Mimetismul molecular este cel mai
cunoscut si studiat mecanism luat in consideratie in ceea ce priveste rolul agentilor infectiosi in
declansarea bolilor autoimune. Stiti ce inseamna in principiu mimetismul molecular: aparitia unor

6
Imunologie curs 20

infectii cu agenti infectiosi ai caror structura antigenica prezinta un inalt grad de omologie cu
structuri self, astfel incat raspunsul imun declasansat initial impotriva structurilor non self apartinand
agentului infectios prin cross reactivitate vor fi redirectionate si vor distruge structuri self apartinand
anumitor organe si sisteme. Si Super-antigenele care presupun activarea policlonala a unor limfocite
T autoreactive, aceste mecanism considerat a fi legat de poliartrita reumatoida.
Aici sunt redate etapele legate de RAA care presupun aparitia unor Ac impotriva structurilor
din cardiomiocite ca urmare a cross reactivitatii fata de structuri , determinanti antigenici din
streptococul de grup A. Infectia cu streptococ tip A declanseaza apariti unu RI directionat normal, dar
datorita cross reactivitatii vom avea limfocite capabile sa determine distrugerea structurilor cardiace.
Alte exemple de boli autoimune declansate prin mecanism molecular sunt cele din lupus, a
fost demonstrata existenta mecanism declansat de catre Ebstain Baar ceea ce ar determina o reactie
impotriva antigenului nuclear ESE //58:30// si in artrita Lyme, structurile antigenice ale boreliei ar
determina aparitia autoAc impotriva Lymfocite Function Antigen 1. Ce era LFA1? Molecula de
adeziune, de prim cuplu, in sinapsa imunologica.

b) Agenti non infectiosi : medicamentele, toxinele si razele UV sunt factorii non infectiosi care
ar fii implicati in declansarea bolilor autoimune. Dintre acestea, documentate sunt relatia dintre
procainamide si hidralazina si cu un tip aparte de lupus care se numeste lupus indus medicamentos.
Toxine: a fost demonstrat cu certidunine doar intr-un singur caz si anume in sindromul uleiului toxic,
care a aparut in Spania ca urmare a consumului de ulei de masline containat ce a declansat o boala
autoimuna caracterizata prin afectare pulmonara prin eozinofilie si prin crestere de IgM. Hormonii:
ceilalti factori non infectiosi, daca va uitati aici, aici in 100 de cazuri de boala , foarte aproape de 100 ,
98 sunt femei, adica este foarte importanta segregatia pe sexe. In lupus de asemenea avem peste
90% in favoarea femeilor, de asemenea in bolile tiroidiene. Spre finalul clasamentului exista un caz in
care frecventa este mai crescuta la barbati si anume la cei ce sufera de diabet zaharat. La egalitate
colita ulcerative. Evident ca aceste statistici au dus la intrebarea de ce? Va rog sa retineti faptul ca s-a
dovedit existenta unor elemente responsive la hormonii estrogeni in genele implicate in producerea
acestor boli autoimmune. Nu uitati ca aceasta asociere a fost demonstrata si in cazurile in care cresc
particular hormonii estrogeni: preeclampsie si endometrioza. Elemente responsive la estrogeni in
mai multe gene implicate in patogeneza bolilor autoimmune.

3)Dereglarile raspunsului autoimun. Un defect pe oricare din ramuri, avem sistem imun unde
avem imunitate innascuta, imunitatea adaptata pe cale celulara sau pe cale umorala, nu conteaza.
Defect pe oricare dintre cai poate duce la aparitia unei boli autoimmune.

Acest slide l-ati vazut in alta varianta la inceput cand ma interesa sa recapitulam nivelul la
care se poate induce toleranta. Sa vedem si acum nivelul la care se rupe toleranta si se pot produce
boli autoimmune. La nivel central, ce putem sa avem? Antiproliferativ care este legat de AIRE.
Evidenta ca in ceea ce priveste antigenele sechestrate deja am dat exemple de scleroza multplia dar
la fel de bine poate sa fie asociata cu un mechanism autoimun care sta la baza infertilitatii masculine
sau la baza uveitei. In ceeea ce priveste defect de obtinere a energiei //1:03:45 // in periferie au fost
observate defecte in aceasta zona in a fi associate cu diabetul zaharat sau cu boala Hashimoto.
Defecte la nivelul Tregulatorii sunt IPEX, tocmai ce am spus cu mutatie genica la FOXP3. Defecte care
tin de distrugerea, apoptoza indusa postactivare tin de ALPS Limfoproliferative autoimmune
syndrome.

7
Imunologie curs 20

Mecanisme
Va este familiar acest slide care prezinta clasificarea reactiilor de hipersensibilitate in care
spuneam noi ca pot sa fie imediate sau intarziate in functie de tipul de raspuns imun implicat umoral
sau cellular. Spuneam ca HS-tile in general sunt asociate cu defecte cantitative, calitative si de
evolutie.
HS1 deficit calitativ si cantitativ de Ac, avem clasa defect IgM in loc de IgG. HS2 e cu Ac
citotoxici, HS3 cu complexe imune circulante HS4 cu limfocite T fie ele CD4 fie ele CD8. Evident ca
ceea ce am spus inainte cu autoanticorpi reactivi vor fi asociate cu HS tip 2 si 3 adica anticorpi
citotoxici si complexe immune, iar pe cealalta parte cele mediate celular vor fi asociate cu prezenta
de limfocite T autoreactive. Aceasta ne permite sa clasificam bolile autoimune nu numai din punct de
vedere clinic ci si din punct de vedere al mecanismului immunologic implicat, si o sa avem :
Boli autoimune care sunt produse prin mecanism de tip HS tip 2, ce spunea ca e HS tip 2? Ac
citotoxici, si cea mai cunoscuta este anemia hemolitica autoimuna in care avem autoanticorpii la cald
si la rece impotriva structurilor expuse pe membrane hematiilor. O alta situatie este in cazul purpurei
trombocitopenca autoimuna care este evident produsa tot ca urmare a producerii de Ac structurilor
expuse pe trombocite. sindromul Good Pasture asa cum am spus inainte este produs ca urmare a
producerii de Ac, de me membrane bazala din structura alveolei si glomerului. Pelfigusul Vulgaris
impotriva caderinei epiteliale si RAA impotriva, avem tot Ac citotoxici impotriva structurilor expuse
pe cardiomiocite. De tip 2, complexe immune, cele mai impotrtante sunt lupusul eritematos si
poliartrita reumatoida. Atentie, poliartrita reumaotoida are un mecanism mixt care implica atat
prezenta de defecte pe raspunsul imun umoral cat si pe raspunsul imun celular.
Bolile autoimune de tip 2, altele decat cele mentionate, sunt Boala Graves, de ex. acestea
sunt manifestarile clinice ale acestor boli : exoftalmia si gusa difuza, aceasta se datoreaza prezentei
anticorpilor anti TSH. Pe de alta parte, o alta boala foarte cunoscuta, dar si spectaculoasa este
Miastenia Gravis. Miastenia Gravis presupune aparitia unor anticorpi impotriva receptorilor de Ach
care va duce la afectarea functionarii sinapsei neuromusculare ceea ce se va manifesta clinic prin
slabiciune musculara.
Bolile autoimune de tip 3, Lupusul eritematos sistemic cu anticoorpi anti ADN , anti histone,
anti dublu catenar. Manifestarile clinice la nivelul mai multor organe, caracteristic este rush-ul malar,
manifestare cutanata, glomerulonefrita(motiv ptr care cei mai multi dintre ei mor) si vasculita, dar nu
se exclud manifestarile neurologice sau articulare, deci aveti grija si tineti minte tipurile de
manifestari caracteristice bolilor. Manifestarea caracteristica din artrita reumatoida este artrita,
numai ca aveti grija ca poate avea manifestari sistemice multiple. Artita reumatoida, mecanismul se
considera ca este mimetismul molecular. Ce este caracteristic? Anticorpii factorilor reumatoizi, Ac
anti IgG. Ce vom avea? Rezultat? Depunere de complexe imune la nivelul articulatiilor, ca urmarea
aceasta se produce caractersitic PANS-uri, o sa existe o reactie inflamatorie care se autointretine si
care duce la formarea PANS-ului si in final la distrugerea cartilajului. Lupusul eritematos sistemic – Ac
anti nucleari anti ADN, complexe imune care se depun in piele, articulatii, MB glomerulara, celulele
SNC ceea ce explica manifestarile clinice din sistemele mentionate. Cum arata? De ce se cheama
Lupus? Uite aici: rush-ul malar are caracteristic aspectul ce seamana cu figura lupului. Rush malar sau
eritem in fluture. Asa cum v-am mai spus inainte, sistemele afectate sunt sistemele resp, cardiac,
renal si atentie, lupusul poate sa manifeste in proportie mica si fenomen Raynaud, ptr ca evident are
manifestari vasculare.
Bolile autoimune de tip 4, cea mai cunoscuta este diabetul, dar si artrita reumatoida are o
componenta celulara autoimuna care distruge, nu se stie care este antigenul care declanseaza

8
Imunologie curs 20

raspunsul, in orice caz celulele autoreactive sunt directionate impotriva structurilor cartilaginoase.
Nu uitati scleroza multipla. DZ mecanism : avem 3 tipuri de celule in insulele pancreatice, si dintre
toate, sunt distruse doar celulele betta ducand la disfunctionalitati prinvind producerea de insulina.
Deci tineti minte, chiar daca stiti ca DZ afecteaza functionarea intregului organism, totusi tinta este
una: un singur tip de celule, deci este considerata boala a unui singur organ desi complicatiile duc la
afectari ale intregului organism.
Bolile autoimmune au mecanism unic sau multiplu. De ex: scleroza multipla are T si B. Ce mai
are T si B? Artrita reumatoida, Vitiligo, Hashimoto.

Simptome

Simptomele, problema cu aceste boli este ca au debut cu simptome generale care amana cu
ani diagnosticarea lor, ceea ce presupune evolutia lor in timp. Specific ceea ce nu ar trebuii sa ratati :
eritem maleolar, gura ochi uscat (sindrom sika), sau faciesul in in icoana bizantina.

Diagnostic: semnele si simptomele ne orienteaza, dar doar daca sunt semne specifice. Nu
uitati sa cautati autoanticorpi. Prezenta acestora poata se fie inaintea aparitiei manifestarilor clinice.
De ex: pentru Lupus vom avea valori crescute de imunoglobuline, o sa avem modificari in
fractiile complementului care vor fi scazute in proportie de 60%, o sa gasim Ac anti nucleari si ADN
dublucatenar in proportie de 96% deci au specificitate si sensibilitate destul de mare. Factorul
reumatoid poafe fi prezent si la pacientii cu lupus chiar daca e considerat a fi asociat in mod
caracteristic cu artritra reumatoida. In plus ce o sa mai gasim? Complexe immune depozitate in piele
la 60% din pacienti si in rinichi la 90% din pacienti.
Cum credeti ca tratam pacientii? Nu avem tratament specific care ne-ar permite sa blocam
evolutia bolii sau sa fie reversibila. Drept urmare care ar fi strategia? Fie sa blocam TCR specific si ne-
ar trebui anticorpi specifici impotriva TCR-specific, vaccinuri care sa contina TCR autoreactive, care
declanseaza un RI impotriva acelor structuri care vor permite RI sa distruga recunoasterea, ceea ce
inseamna ca blocheze raspusul imun autoreactiv sau administrarea de peptide care sa fie antagoniste
ptr TCR, adica TCR recunoaste acel peptid si nu vor mai recunoaste structurille proprii. Alte variante
ar fi care s-ar adresa antigenului self, administrarea de auto antigen fie pe cale parenterala fie pec ale
orala. Toate acestea sunt strategii aflate in diverse stadia de evolutie dar nu sunt disponibile in acest
moment.
Antigen non specific, ce am putea sa facem? Am avansat atat de mult incat am putea sa
blocam la diverse alte niveluri raspunsul imun autoreactive si putem avea: Ac monoclonali impotriva
moleculelor expuse pe celulele T CD4, CD2, CD3. Avem Ac anti CD 28 si anti CD40ligand, acestea erau
receptori accesori de activare. O alta variant este blocarea moleculelor de adeziune, o alta variant
administrare imunoglobulinelor IV care sa declanseze un RI. Ce avem disponibil acum de aproape de
10 ani putand sa verificam eficacitatea acestora: avem diverse tipuri de Ac monoclonali care
blocheaza diverse cytokine. Cel mai cunoscut tratament este cel cu anti TNF-alfa. Pentru aceasta
exista mai multe medicamente pe piata care sunt de mai multi ani care fie sunt anticorpi monoclonali
total imunizati sau partial imunizati, care fie blocheaza fie TNF-alfa solubil, impiedicandul sa se
cupleze si sa fie recunoscut si sa declanseze activarea si actiunea specifica celulei, fie blochez
receptorul ptr TNF-alfa. De asemenea, la noi pe piata sunt de 2 ani, aceste tratamente sunt extrem
de scumpe si pacientii nu au posibilitatea sa isi faca tratamente de mii de lei lunar ptr ca tot trebuie
sa blochezi circuitul lunar, tot timpul, nu merge ca am facut 6 luni si se rezolva problema. La noi se
face prin programme nationale, iar pentru a intra in aceste programme trebuie sa evalueazi ulterior

9
Imunologie curs 20

tratamentul pe o perioada foarte lunga. Exista in Romania experienta cea mai avansata este legata de
anti TNF-alfa. Relativ de curand a fost introdus pe programele nationale si blocanti de IL6, tot ptr
poliatrita reumatoida, si mai sunt si anti CD28, insa doar timpul ne va spune cum si in ce fel vor
evolua. Evident ca in acest moment au putut fi evaluate aceste tratamente si din punctul de vedere al
reactiilor secundare, reactiilor adverse. De ex s-a demonstrata ca la pacientii cu tratament cronic cu
anti TNF-alfa dezvolta mult mai frecvent infectii cu TBC. Pentru Romania aceasta situatie este si mai
particulara ptr ca a fost demonstrat acest risc crescut ptr pacientii cu trantament cu anti TNF-alfa, dar
in Romania prevalenta a fost mult crescuta ptr ca si prevalenta de TBC e mult crescuta, iar acesti
pacienti tratati cu anti TNF-alfa au o susceptibilitate crescuta.
Tratamentul nespecific care ar presupune administrarea de antiinflamatorii, imunosupresare,
iradiere si plasmafereza.

10