Imunologie curs 17

HS IV

Ne propunem sa definim HS. Vom discuta despre mecanismul general, despre tipurile de HS
tip IV, mecanisme la fiecare dintre ele, si aspectul clinic al fiecareia.

Daca zicem HS de tip IV conform clasificarii Gell and Coombs, mai tine minte cineva cum ar
trebui sa o definim? Este rezultatul unui raspuns imun celular patogen, ca urmare a unor defecte
cantitative (celulele tot alea sunt) si evolutive (evolueaza cu leziuni patogene, spre deosebire de un
raspuns imun normal, care ar trebui sa se termine fara niciun fel de leziune).

Din punct de vedere clinic, cea mai cunoscuta reactie va fi dermatita de contact alergica,
cunoscuta si sub numele de delayed type hypersensitivity. Aceasta e declansata de antigene solubile,
e mediata de Th1, care, indirect, determina activarea macrofagelor si LT citotoxice, ducand la leziuni
cutanate.

Tot in aceasta categorie putem sa vedem si reactia de tuberculina. Si ea este mediata de

LTh1, si ea va determina, in urma activarii Th1 sensibilizate, activarea macrofagelor si se va termina
cu leziuni cutanate.

Un alt tip de HS IV e cea pe care o intalnim in respingerea grefei intarziate. Aceasta e

declansata de antigene exprimate pe celule, este mediata de LTc si determina, evident, distrugerea
celulara. Si sa nu uitam, mai tineti minte ca atunci cand am discutat de astm am spus ca avem o
inflamatie alergica acuta. Aceea ,va subliniam eu ca e mediata de mastocite in principal si bazofile, iar
ele dau o reactie inflamatorie acuta. In etapele tardive ale astmului, aceasta inflamatie acuta va fi
inlocuita de inflamatia cronica alergica, situatie in care celulele efectoare preponderente nu vor mai
fi mastocitele, ci vor fi eozinofilele. (Bun, sa faceti aceasta diferenta!) Si atunci ne aflam aici, in
situatia in care avem reactie HS IV, intermediata de Th2 si celulele efectoare sunt eozinofilele. Se
gaseste in fazele avansate de astm si in rinita alergica cronica.

Primele componente la care trebuie sa ne gandim sunt antigenele declansatoare. Acestea pot
sa fie extracelulare sau intracelulare. Cele extracelulare, din punct de vedere imunologic, sunt, cel
mai frecvent, haptene si sunt caracterizate prin molecule mici cu reactivitate mare, care sunt
capabile de obicei ( ATENTIE! Cea mai mare parte din reactiile de HS tip IV au manifestari cutanate) sa
patrunda usor prin piele, cu atat mai mult cu cat, in situatia in care produc mancarimi, iritatie, in
urma leziunilor de grataj se accentueaza capacitatea de pentrare a acestor molecule, drept urmare
amplificam cantitatea de antigene care poate sa patrunda. Bun, dintre aceste antigene, sunt captate
metalele si substantele chimice cu diverse origini, exogene, in orice caz. Dar, mai avem si acolo o
categorie de antigene capabile sa declanseze reactia de HS IV, si anume cele intracelulare. Acestea
sunt, de obicei, bacterii, virusuri sau fungi care au capacitatea de a persista multa vreme in organism,
datorita faptului ca, in principal, au dezvoltat niste functii de protectie si raman multa vreme
intracelular. Macrofagele si celelalte celule ale raspunsului imun celular sunt incapabile sa distruga
celulele in care se afla acesti agenti infectiosi.

1
Imunologie curs 17

Bun, care sunt celulele implicate? Pai, asa cum am spus, o sa avem celulele care mediaza
reactia de HS IV, si anume acestea pot fi LT CD 4 +, Th1 in principal, care vor determina activarea
celulelor efectoare, macrofage dar si a LTc. Si in acea situatie particulara pe care v-am mentionat-o, si
CD4 Th2 sunt capabile sa declanseze o reactie de HS IV, in care celulele efectorii sunt eozinofile, dar
doar intr-o anume situatie. Este asociata cu o HS I.

Asa cum spuneam, reactia de HS trebuie sa fie caracterizata din punct de vedere evolutiv cu
faptul ca produce leziuni, de aceea este un raspuns anormal, este un raspuns imun patologic si
aceasta, evident ca se va termina cu leziuni de inflamatie cronica. Bun, aduceti-va aminte, care erau
etapele desfasurarii unui raspuns imun celular normal? Tinem minte ca aveam o etapa de activare
sau de inductie, care presupunea captarea antigenelor, transportare si prezentare, maturizarea LT
CD4+ si transformarea lor in Th1, datorita agentilor inductori si a celor care asigurau angajarea. Mai
tineti minte cum se diferentiau? Datorita unor agenti inductori care presupuneau un anumit set de
citokine si erau, evident, setul de citokine care era secretat era in concordanta cu tipul de antigen
care il declansa, urma sa fie indusa o anumita diferentiere a LT din Th0 in Th1. Rezultatul acestei
etape: din Th1, din CD4+ naive, o sa avem CD1 activate efectorii, capabile sa secrete setul propriu de
citokine si, va aduceti aminte, si alta consecinta era faptul ca se inhiba diferentierea in celelalte seturi
de LT.

Etapa de desfasurare propriu-zisa a raspunsului imun celular presupunea cooperarea

celulara dintre CD4 si CD8, si ele activate pana la un punct. In urma acestei etape se obtinea
maturizarea completa a LT CD8+ si transformarea lor in LTc. In urma generarii acestor LTc, se obtinea
distrugerea celulei tinta. Distrugerea celulei tinta se realiza prin mai multe mecanisme: unul era
degranulare si eliberare de perforine si granzime si, pe de alta parte era mecanismul de mediere prin
Th1, prin Fas?(17:30) si prin apoptoza.

Toate acestea, si in acel caz, dar mai ales in cazul unei HS, sunt insotite de o reactie
inflamatorie, un proces inflamator local nespecific, care era... (cum era?). Pai trebuia ca limfocitele
maturizate, capabile sa actioneze, sa se intoarca la situsul de patrundere al antigenului si acesta era
semnalizat, pe de o parte, de macrofagele rezidente, spre exemplu, care descarcau citokine la nivel
local si produceau modificarile inflamatorii locale la nivelul endoteliului vascular plat?(18:12) si
produceam: aveam atat citokine, aveam si chemokine, care evident ca semnalizau locul infectiei si, in
acelasi timp ganditi-va ca una din consecintele activarii LT si obtinerea de LT efectorii era si
modificarea fenotipului lor. Una din componentele acestui fenotip modificat o constituia expresia
unor anumite molecule de adeziune celulara, astfel incat sa se cupleze cu cele exprimate la nivelul
endoteliului vascular plat? (18:54) si sa permita adeziunea,rolling, diapedeza.

Reactia de HS IV
Ca orice reactie de HS, va asteptati sa aiba 2 etape : o etapa de sensibilizare si o etapa
efectorie sau raspunsul de HS propriu-zis.

Reactia de sensibilizare are la baza un raspuns imun celular primar, care este fara manifestari
clinice. Va mai spun inca o data ca antigenele pot sa fie: solubile, pe de o parte, ele joaca rol de
haptena; pt a putea sa declanseze un raspuns, ele se vor combina cu proteine proprii ale pielii, avand
in vedere ca HS IV este cutanata in cea mai mare parte, vor face complexul haptena-proteina si vor
determina doar in acest context captarea lor de catre APC-uri. Ne aflam la limita dermo-epidermica,

2
Imunologie curs 17

deci vor putea sa fie captate atat de macrofage, cat, mai ales, de celule Langerhans. Macrofagele,
daca joaca rolul de APC, vor fi cele care vor parcurge traseul complet si vor determina niste LTh1
efectorii, capabile de actiune, dar specifice pt antigenul declansator.

In etapa efectorie, ar trebui sa avem aceste LTh1 antigen specifice, care sa se intoarca la
situsul in care se gaseste antigenul si se vor intalni cu macrofagele, carora, ne aducem aminte de
etapa de cooperare celulara dintre LTh si macrofage si spuneam noi la acel moment ca aveam o
cooperare dublu directionata: una era anterograda si una era retrograda. Acum ne aflam in etapa de
cooperare retrograda, in care Th1 trimite stimuli activatori catre macrofage, permitandu-le acestora
sa se activeze complet. Aceeasi este situatia si in cazul unei cooperari celulare dintre LTh1 si
limfocitele CD8+, pana la obtinerea LTc. Ca urmare a activarii complete, in afara de distugerea celulei
tinta, se vor distruge si celulele care apartin stratului cutanat, astfel incat vom avea manifestarile
clinice.

Avem 4 tipuri de HS intarziata. Aceste 4 tipuri au fost impartite in functie de intervalul de

timp dupa care apar manifestarile clinice. Si o sa avem asa: un timp max de reactie intre 24 si 48 h
este reactia Jones-Mote, cunoscuta si sub denumirea de HS cutanata bazofila. HS de contact alergica
sau dermatita de contact alergica are timpul maxim de reactie intre 48 si 72 h si, in fine, a 3a
categorie, cu 2 variante, este HS intarziata clasica, pe care putem sa o intalnim atat in reactia la
tuberculina, care are timpul maxim de aparitie al manifestarilor clinice in 48-72 h, cat si reactia
granulomatoasa, cu timpul maxim de aparitie al manifestarilor clinice intre 14-28 zile.

In ceea ce priveste antigenele declansatoare, primele 2, cele care apar cel mai tardiv, in 48-72
h maxim, sunt declansate de antigene solubile, care din punct de vedere imunologic joaca rolul de
haptene si care au nevoie sa se combine cu proteinele proprii cutanate pt a declansa un raspuns
imun. Aceasta spre deosebire de celelalte, reactia clasica, HS clasica, fie ea tuberculina fie ea
granulomatoasa, in acest caz avem de-a face cu antigenele intracelulare, infectioase, acelea care
persista (deci, sa tineti minte, nu orice antigene intracelulare, ci acelea care persista) timp indelungat
in organism.

Caracteristicile, in functie de tipul de leziune cutanata: cele care au timp maxim de reactie 72
h sunt caracterizate prin prezenta edemului sau a eritemului-macula-papula-vezicula. Nu prezinta
manifestari sistemice, spre deosebire de cele din HS IV clasica, care sunt caracterizate in plus si de
inflamatie in straturile mai profunde epidermice si, de asemenea, pot sa dea si reactii sistemice.

Din punctul de vedere histopatologic, toate sunt caracterizate de prezenta macrofagelor si

Th1. Exista si diferente, in sensul in care reactia cutanata bazofilica mai are dintre celulele efectorii si
bazofilele, evident. Acestea sunt celulele efectorii specifice. Dermatita de contact alergica nu are o
celula efectorie specifica, raman macrofagele in principal, ca si in reactia la tuberculina. In schimb, in
reactia granulomatoasa o sa avem specific celulele epitelioide si celulele multinucleare gigantice. Tot
aici, adica la reactia de HS clasica, granulomatoasa, aceasta este caracterizata prin prezenta fibrozei si
a necrozei.

1. HS cu caracter bazofilic
Este exclusiv intarziata, are intensitate redusa. Din punct de vedere clinic este caracterizata
prin leziuni de tip papulo- eritemo-veziculos. Poarta denumire de dermatita sau dermita acuta.

3
Imunologie curs 17

Antigenul declansator poate sa fie, asa cum am spus, haptena cu proteine proprii-complex, dar
putem sa avem si proteine plus adjuvanti.
Va mai aduceti aminte ce sunt adjuvantii? Adjuvantii sunt orice substanta care poate sa fie
atasata la un antigen cu scopul de amplifica raspunsul imun. Aceasta este definitia clasica,
indiferent de ce este aici. Si ne aducem aminte ca functia/utilizarea principala a adjuvantilor este
adaugarea lor in vaccinuri, sunt constituenti ai vaccinurilor. De ce? Pt ca amplifica raspunsul imun
in sensul in care intarzie descarcarea de antigene, drept urmare prelungeste stimularea antigenia
a macrofagelor. In felul acesta, continuand sa descarce stimuli activatori, prelungesc si amplifica
raspunsul imun. Asta se intampla si in aceasta reactie.) Cei mai cunoscuti adjuvanti sunt Freund
incomplet si complet. Incomplet este simplu: emulsie de apa cu ulei. (bine, nu asa apa cu ulei o
luam si o turnam, ci una mai purificata, mai standardizata, iar functia va fi exact aia pe care v-am
spus-o: intarzierea descarcarii antigenice). Urmatorul este adjuvantul Freund complet, care
acesta, in afara de emulsia apa-ulei contine si mycobacterii moarte. Este mai eficace ca si
adjuvant fata de Freund incomplet, datorita faptului ca permite descarcarea suplimentara si de
costimulatori - avem Mycobacteriile acelea, DA?! Si, in fine, as vrea sa retineti acest adjuvant
care este aluminiu, hidroxid de aluminiu, complet. Pe acesta o sa il gasiti frecvent ca si
constituent in multe vaccinuri. Acest aluminiu amplifica captarea macrofagelor (retineti!).

Ce particularitati are? APC-urile pot sa fie Langerhans, care se afla la limita dermo-epidermica sau
pot sa fie celulele dendritice interdigitate. Imunoregulatoriile sunt Th1 si setul de citokine
caracteristice lui Th1 sunt, in primul rand IFN-gamma(NU UITATI!). Pt Th2 care este setul
caracteristic? 4, 5 si 13. Si aici avem 13 si 4 si factorul stimulator de colonii al granulocitelor
macrofagelor si factorul stimulator al celulelor histaminice. Celulele efectoare, evident ca vor fi
mastocitele. Bazofilele vor fi cele care vor apartine infiltratului inflamator secundar. Evident ca ne
aducem aminte ca am mai discutat despre ele si spuneam ca si ele, dar si mastocitele contin
mediatori de preformare, mediatori de neoformare, drept urmare descarcarea, degranularea lor va
duce la vasodilatatie, crestere a permeabilitatii vasculare. Drept urmare noi vom vedea un eritem si
papula. La nivelul celulelor epiteliale se va produce, in urma descarcarii de specii reactive de oxigen,
spre exemplu se va produce distrugerea acestor celule epiteliale. Asta inseamna ca vom avea spatii
libere intercelulare, termenul fiind de spongioliza. In plus, in spatiile acelea libere se va acumula
lichidul care apare din cresterea permeabilitatii. Uite asa explicam noi prezenta veziculelor.

2. HS de contact
Am spus ca avem nevoie de niste antigene mici, trebuie sa fie extracelulare. Va prezentam
atunci si spuneam ca pot sa fie metale sau substante ??(36:55) si ar trebui sa dea ce? Este cu
eritem, papula, ceva de felul asta. Aceasta este o catarama din nichel, cupru sau cobalt (rar
gasesti de cobalt, dar de cupru si nichel gasesti), iar reactia va fi caracterizata de prezenta unor
vezicule (mai putin), papule,macule.

Antigenul declansator al unei reactii de HS contact/dermatita de contact alergica (are o

multime de de denumiri, sa nu va lasati pacaliti) poate sa fie haptena, cum ar fi
pentadecacatecolul, ioni (nichel, cupru, cobalt), antibiotice locale (neomicina sulfat si bacitracina,
o sa vedeti ca sunt unguente locale, prescrise in anumite patologii dermatologice) si o parte din
componentele unor cosmetice (care fie au conservanti, fie au arome, parfumuri, colorantii din

4
Imunologie curs 17

vopselele pt par, balsamul de Peru). Celulele efectorii sunt citotoxicele si macrofagele, efectele
dupa 72 h. (Mai tineti minte domnisoarele ce vi se spune cand luati o cutie de vopsea cand o luati
sa va dati cu ea acasa? Sa o verifici cutanat si sa nu o folosesti imediat, sa vezi daca ai reactie.
Vedeti ca pot sa dea reactii foarte grave.

a) Pentadecacatecolul este un compus cu care va puteti intalni accidental, in frunzele de

iedera otravitoare. Ne intanim cutanat, evident, cu iedera si cu pentadecacatecolul.
Aceasta este o molecula mica, cu reactivitate mare, poate sa patrunda cu usurinta prin
piele. Drept urmare in stratul de la limita dermo-epidermica, el se va combina cu
proteine proprii din structurile pielii. Drept urmare, pentadecacatecolul va juca rol de
haptena, iar impreuna cu proteinele proprii vom avea un antigen complet. Va parcurge
toate etapele despre care am povestit in etapa de sensibilizare si la sfarsitul acestei etape
de sensibilizare vom avea Th1 sensibilizate (specifice) si vom pastra Th1 cu memorie. Asta
inseamna ca, la o noua intalnire cu iedera otravitoare, deja vom avea un raspuns
patologic, in care vor fi activate din nou Th1, dar vor fi activate si citotoxicele. Drept
urmare, vor distruge celulele de la nivelul epidermului si vom avea spongioliza, rezultand
o vezicula pruriginoasa, deci sansele de a patrunde cresc mult mai mult. Se trateaza
simptomatic, prin limitarea inflamatiei si cei mai buni antiinflamatori locali sunt
corticosteroizii locali (cortizonicii).

b) Alti alergeni Alergenii cei mai comuni din dermatita alergica de contact: nichelul este cel
mai frecvent incriminat intr-o dermatita alergica de contact, dar si neomicina, balsamul
de Peru, unul din compusii chimici care intra in constituenta multora dintre cosmetice –
fragrance mix. Exista chiar 2 mixuri de parfumuri, de amestecuri aromatice care intra in
copozitia parfumurilor ( Si acesta este unul din componentele care se regasesc in multe
dintre cosmetice), bacitracina. Toate aceste alergene se gasesc in trusa standard de
testare a alergenilor tipici pt HS IV.

Etapa de sensibilizare

Am zis deja ca avem o haptena cu o proteina. Antigenul complet este captat de un APC care,
va reamintesc, este Langerhans la acest nivel. Acest lucru, pe de o parte va duce la activarea Th1, la
sfarsitul acestei etape vom avea Th1 sensibilizat, Th1 cu memorie. Pe de alta parte, haptena singura
poate sa stimuleze keratinocitele. Keratinocitele sunt capabile, in urma acestei activari, sa sintetizeze
si sa secrete citokine proinflamatorii, TNF-α si IL-1β. Acestea vor contribui, prin stimuli suplimentari,
la activarea APC-urilor si, de asemenea (va aduceti aminte?) creeaza un mediu propice diferentierii
Th1.

Citokinele vor actiona asupra APC-urilor, dar si local, creand conditiile proinflamatorii locale,
deci vor actiona si asupra monocitelor locale pe care le vor transporta la macrofage, vor amplifica
reactia locala inflamatorie. In afara de prezenta citokinelor, vor amplifica expresia chemokinelor,
ceea ce va creste chemotaxis-ul pt celulele proinflamatorii si, in plus vor mai activa si mastocitele si
bazofilele locale, astfel incat, in totalitate vom avea amplificarea reactiei inflamatorii locale. Sa nu
uitam, ca, pe de alta parte amplifica raspunsul imun (TNF-α si IL-1β actioneaza asupra APC-urilor).

5
Imunologie curs 17

Etapa efectorie

La a 2a intalnire cu haptena, ne aflam deja la situsul antigenic, aici se vor fi intors Th1
sensibilizate, care vor avea o relatie de cooperare celulara cu citotoxicele, pe care le vor activa final.
Asta inseamna ca citotoxicele vor fi capabile sa distruga celulele epiteliale prin cele 2 mecanisme:
directe ( prin descarcare de perforine si granzime) si indirecte ( mediate receptorial). La nivelul
monocite-macrofage, vor intra iar intr-o relatie de cooperare cu Th1. In urma activarii retrograde,
macrofagele vor fi capabile sa descarce specii reactive de oxigen si vor amplifica capacitatea de
fagocitoza, eliminand resturile celulare rezultate in urma distrugerilor mediate de citotoxice si de NK-
uri. Mastocitele si bazofilele, si ele prezente acolo, si ele activate si v-am spus si cum, vor amplifica
inflamatia locala si afectarea tisulara.

In plus, intervin si limfocitele B1 (Va mai amintiti cine erau? Cele EMBRIONARE), capabile sa
fie activate de complexul haptenic ( ne aducem aminte ca se puteau activa in conditiile in care aveam
o cantitate mare de antigen si erau capabile sa treaca peste si sa activeze situsul mitogen ). Ele vor
secreta IgM. Observatie: s-a demonstrat ca , spre exemplu pt o reactie la nichel, reactia de HS din
dermatita de contact alergica nu este 100% raspuns imun celular, ci exista si o contributie a
anticorpilor si a componentelor complementului, in fazele precoce, initiale (sa nu uitati asta!). Th1
(elementul central al acestei actiuni) vor contribui la inflamatie si la leziunile din cazul dermatitei
alergice de contact prin secretie de: IFN (primul), care va actiona asupra macrofagelor, care vor
amplifica reactia inflamatorie si vor amplifica raspunsul imun. In plus, vor actiona asupra
keratocitelor, carora le vor amplifica sinteza si secretia de citokine(care, la randul lor, stim noi ce
faceau: si ele activau si inflamatia si raspunsul imun). Tot sub actiunea IFN descarcat de Th1 se va
amplifica expresia de molecule de adeziune celulara. TNF-α inflamator si β, impreuna sunt capabile
sa medieze liza celulelor locale si, in plus sa amplifice expresia de molecule de adeziune celulare,
ceea ce, indirect, va amplifica recrutarea de PMN-uri. IL-13 va contribui la activarea mastocitelor si
bazofilelor si, in consecinta, se va amplifica raspunsul inflamator. IL-2 contribuie la activare LT CD8+.
IL-3 si factorul stimulator al granulocitelor macrofage vor amplifica productia acestor celule la nivel
medular.

Cum diagnosticam o reactie de HS dermatita alergica de contact? Avem o baterie standard de

alergene, care sunt purificate, standardizate si incorporate intr-o substanta care sa le permita
usurarea penetrarii la nivel cutanat si, in acelasi timp, sa nu produca ea insasi niciun tip de raspuns
imun. Avem niste camere/godeuri prinse pe o (sa zicem) folie si in fiecare adaugam o cantitate
standard de antigen pe care il suspectam. Le notam, de obicei se aplica pe spate. Tesutul cutanat
trebuie sa fie indemn, sa nu existe niciun fel de alta modificare dermatologica sau alt tip de leziune,
nici cronice nici acute. Vom nota pozitiile. Aplicam folia cu camerele continand antigenul incorporat
(este ca o vaselina specifica, o substanta grasoasa), notam si citim la 24 h, la 48 h si la 72h, timp in
care pacientul nu are voie sa faca dus. Si vom vedea, acolo unde avem sensibilizare, deci unde avem
Th1 cu memorie specifica pt un anumit alergen, o reactie pozitiva , spre deosebire de zonele in care
nu avem.

6
Imunologie curs 17

3. HS IV clasica

Se deosebeste de celelalte 2, asa cum am zis la inceput, prin tipul de antigene. Pana acum am
vorbit de cele extracelulare si acum o sa vorbim de cele intracelulare, care sunt agenti infectiosi
(bacterii, fungi, virusuri), care au dezvoltat de-a lungul timpului mecanisme de aparare impotriva
unui raspuns imun celular. Cele mai frecvente sunt: Mycoplasma, Brucella, Leishmania si Listeria. Si
aici vom avea, din punct de vedere al mecanismului, 2 etape: o etapa de inductie si o etapa efectorie,
ultima terminandu-se cu leziuni severe. Acestea sunt datorate inflamatiei cronice.

Inductia

APC-urile vor fi, de data asta, monocite-macrofage. Vor fi activate de prezenta polizaharidelor:
trehaloza dimicolat, muramil-dipeptid si formil-metionin-leucin-fenilalanina. Pot fi polizaharide
specifice sau rezultanti ai metabolismului bacterian. Acestea vor activa macrofagele, care pot sa faca
2 lucruri: 1) sa ramana la locul faptei, unde vor contribui la crearea inflamatiei locale sau 2) sa joace
rolul de APC si sa porneasca pe traseu, in acelasi timp facand prelucrarea, procesarea si, cand ajung la
ganglionii loco-regionali sa prezinte determinantii antigenici catre LT CD4+. Acum stim, CD4+,
datorita intregului context, atat al antigenului, cat si a citokinelor prezente in mediu, vor fi
diferentiate in Th1. Functia de APC mai poate sa fie jucata si de celulele Langerhans. Celulele
efectoare vor fi macrofagele activate. La sfarsitul acestei etape, vom avea macrofage activate partial,
care vor fi cele localizate si care vor astepta stimuli suplimentari pt activare, proveniti de la Th1.
Imunoregulatorii vor fi Th1. In plus, nu uitam ca sunt inconjurate de celule endoteliale, de
trombocite, dar mai contribuie ca si celule accesorii si celulele axului hipotalamo-hipofizar.

Etapa efectorie

Celulele efectoare vor fi macrofagele activate. In cooperarea celulara, macrofagele vor trebui
sa creasca capacitatea de expresie a moleculelor MHC II, receptorii pt TNF-α, sa creasca capacitatea
de sinteza a speciilor reactive de oxigen si a speciilor reactive NO. Celulele imunoregulatorii care
contribuie la aceasta activare suplimentara a macrofagelor vor fi Th1, atat prin citokine, cat si prin
chemokine. Prin chemokine vor amplifica atractia altor celule. La aceasta etapa contribuie ca si celule
accesorii, in afara de celulele locale, si anume celulele epiteliale si trombocitele, si hepatocitele si
celulele axului hipotalamo-hipofizar.

In etapa initiala aveam in urma activarii macrofagele initiate, unele pleaca, unele raman. La
nivel local, vor modifica endoteliul vascular plat?(1:01:25) prin descarcarea de citokine locale. In
etapa a doua, o sa am local macrofage partial activate, din nou, de intalnirea a doua oara cu
antigenul si, de data aceasta, ne vom intalni si cu Th1 efectoare, care vor fi localizate la situsul de
patrundere. In urma cooperarii, cum v-am spus anterior, activam 100% macrofagele, ceea ce duce la
cresterea expresiei unor factori. Ca urmare a cresterii capacitatii de sinteza a speciilor reactive de
oxigen si de azot, vom avea citotoxicitate. De asemenea, creste capacitatea de fagocitoza, curatand
locul.

La randul lor, si macrofagele sunt capabile sa secrete si ele citokine. Ca urmare a secretiei de
IL-1, la nivel sistemic, vom avea stimuli asupra axului hipotalamo-corticosuprarenalian, drept urmare
va creste sinteza si secretia de cortizon, deci vom avea o inflamatie sistemica. Descarcarea de TNF-

7
Imunologie curs 17

alfa si IL-1 va produce inflamatie locala. Se mai descarca IL-6, care va actiona la nivelul hepatocitului
si va creste sinteza de reactanti de faza acuta si ne intalneam noi cu ei la electroforeza, in banda
α1/α2, din care facea parte si proteina C reactiva. Asta era, odata, ce aveam local.

In plus,vom aplifica – toate acestea vor contribui la inflamatia locala, dar in plus, tot in urma
stimulilor activatori ??( 1:03:41) prin intermediul IL-6, ficatul va fi capabil sa creasca sinteza de factor
von Willebrandt si de factor activator plachetar, drept urmare tinem minte ca avem in zona aceea si
trombocite, care vor determina producerea unor microtrombi obstruanti. Scopul este bun, trebuie sa
limitam focarul infectios si ar trebui sa ii blocam capacitatea de transmitere, sa mobilizam celulele in
acel loc. Dar, desi focarul este circumscris, va aparea si necroza, ca si consecinta.

Alte celule: celulele endoteliale intacte, in urma stimulilor activatori proveniti de la citokine,
vor exprima factor von Willebrandt pe versantul luminal, vor elibera factor activator plachetar. In
urma acestor actiuni se va amplifica internalizarea trombomodulinei si activarea proteinelor C si S,
ceea ce va duce la o stare de hipercoagulabilitate. Si celulele endoteliale sintetizeaza si secreta IL-6,
care, pe hepatocit determina inflamatie si hipercoagulabilitate. Plachetele vor face trombi fibrino-
plachetari obstruanti, a caror scop fiziologic este de limitare a focarului infectios, dar, pe de alta parte
vor produce si anoxie locala, necroza si microhemoragie locala, deci vor rezulta leziuni necrotico-
hemoragice. Exemple:

Reactia la tuberculina: Ce se intampla atunci cand antigenul este injectat in tesutul

subcutanat? In cazul in care noi avem Th1 sensibilizate, vom avea o reactie inflamatorie locala
acentuata. Evident ca pe baza acestor procese, in mod particular, reactia de tuberculina a fost
folosita ca aplicatie diagnostica. Se utilizeaza PPD, care este un amestec de polipeptide si carbohidrati
din Mycobacterium tuberculosis //ea a zis Mycoplasma, dar banuiesc ca e vb de Mycobacterium
tuberculosis// . Aceasta este injectata subcutanat intradermal. Daca exista Th1 sensibilizate, adica
daca subiectul nostru fie a avut imunizari, fie este infectat, vom avea o reactie pozitiva, care va
presupune eritem, edem, dar si supradenivelare ce depaseste 10 mm si presupune si implicarea
straturilor profunde datorita intrarii, sesizabila prin induratie la palpare. Dupa 48h se masoara
eritemul-edemul, de fapt induratia, fiind negativa la 0-5, intermediara la 5-9 si pozitiva peste 10. Daca
rezultatul este pozitiv, subiectul este verificat daca exista o leziune activa.

Deci, HS IV clasica granulomatoasa reprezinta o continuare a unei reactii de HS IV clasica si

este, de fapt, rezultatul incapacitatii macrofagelor de a distruge microorganismele fagocitate. In
ciuda stimulilor activatori proveniti de la Th1, macrofagul nu este capabil sa distruga ce a fagocitat,
datorita faptului ca unele dintre aceste microorganisme sunt capabile sa dezvolte mecanisme de
aparare. Mycobacterium tuberculosis, prin proteinele secretate, este capabil sa impiedice fuzionarea
fagozomilor cu lizozomii si nu se mai formeaza fagolizozomi, iar bacteria is continua dezvoltarea.
Mycobacterium leprae este capabila sa sintetizeze proteine la suprafata capsulei, care impiedica
actiunea enzimelor litice. Legionella inhiba activarea NADPH-oxidazei. Macrofagul va fi suprastimulat,
primind incontinuu stimuli activatori. In consecinta, in prima etapa, va avea loc o stimulare cronica,
constituindu-se niste macrofage modificate, celulele epitelioide rotunde, mari, cu numerosi nuclei.
Acestea sunt plate si caracterizate prin prezenta unui RER functional, lizozomii, insa, sunt putini, in
consecinta, in citoplasma vom avea din ce in ce mai multe bacterii. Se trimit in continuare stimuli
activatori, Th1 trimite toate tipurile de citokine acolo. RER si lizozomii nu mai sunt functionali,

8
Imunologie curs 17

mitocondriile sunt si ele afectate, deci, pe de o parte vom avea sinteza proteica inadecvata si, pe de
alta, metabolismul energetic afectat. Odata cu bacteria moare si macrofagul.

Reactia inflamatorie cu leziune e vizibila dupa 14-21 de zile. Este posibil sa nu se rezolve nici
asa, procesul continuand. Daca este o leziune cutanata, se va rezolva chirurgical, taind pana ajungi in
tesut sanatos si, de fapt ajutorul este din afara, pt ca raspunsul imun este incapabil sa rezolve
situatia.

Fibroblastii sunt si ei activati tuturor citokinelor, dereglarilor acolo //era obosita:((//, pt ca

avem nevoie sa limitam focarul si necroza ca va fi in aceeasi directie, avem trombus si obstruatie,
avem hipoxie si avem necroza.

Clinic, aveti 2 cu antigene exogene, 2 cu antigene endogene (nu uitati asta!), intracelulare si
extracelulare.