Imunologie curs 5

Leucocitele, la fel ca si plachetele si eritrocitele, provin dintr-o celula stem hematopoietica

pluripotenta. Din aceasta se vor dezvolta:

 linia eritroida: se formeaza eritrocitele

 linia trombocitoida: se vor forma plachetele
 linia mieloida: se dezvolta din ea granulocitele si agranulocitele fagocitare (monocitele si
macrofagele)
 linia limfoida: din ea se vor dezvolta limfocitele; la randul lor, ele vor fi impartite in limfocitele
mari si limfocitele mici.

Limfocitele mari sunt denumite asa deoarece au diametrul intre 9 si 15 μm. Se mai numesc si
limfocite granulocitare mari datorita prezentei granulelor azurofile in citoplasma lor. Acestea sunt
celulele NK.

Limfocitele mici au diametrul de 6-9 μm. Acestea, in functie de locul de dezvoltare, se vor
imparti in LT si LB. Nucleul limfocitelor mici e mare, limfocitoid, ocupa aproape intregul volum al celulei.
Avem o citoplasma redusa si periferica. Durata de viata a acestor limfocite e destul de mare (putand
atinge si ani, in functie de tipul lor).

In functie de locul de dezvoltare sunt LB sau LT. In functie de tip vor fi implicate in functii
diferite, participand la realizarea RIU sau a RIC.

Limfocitele granulocitare mari seamana foarte mult (//probabil ca cu cele mici//). Au nucleul
mare, limfocitoid, au citoplasma periferica si redusa si au in plus aceste granule ce se coloreaza
azurofile, ceea ce le face sa se numeasca LGL-uri (largi granular lymphocyte). Ele, ca functie, sunt
implicate in apararea virala. In principiu, cand spunem limfocite, ne gandim la limfocitele mici (nu ne
gandim la NK-uri).

Nici limfocitele mici T nu sunt o populatie omogena. Prima caracterizare a fost dupa functiile lor
si asa am identificat ca pot fi: LTh, LTc, LTs (supresoare), LT cu memorie, LT regulatorii etc.

Limfocitele, per total, sunt cam 500 milioane in organismul uman. Per total, leucocitele sunt 1%
din numarul total de celule ale organismului. Leucocitele sunt intre 4 000-10 000 / mm3. Dintre acestea,
25-40% sunt limfocite (si am zis ca atunci cand zicem limfocite ne gandim la limfocitele mici), deci ele vor
fi 1500-4000 / mm3.

Cand zicem leucocitoza ne gandim la cresterea numarului total de leucocite. Leucopenie =

scaderea numarului total de leucocite (asta incluzand si granulocitele).

1
 Cand zicem limfocitoza ne gandim la cresterea numarului de limfocite mici. Limfopenie =
scaderea numarului de limfocite mici.

Cea mai evidenta modificare va fi observata in infectii, dar exista si alte patologii care implica
modificari ale numarului leucocitelor si limfocitelor.

In afara de diferentierile care tin de functionalitate (MO – nu putem sa le diferentiem (nici intre
B si T)) singura diferenta care a putut fi observata tine tot de functionalitate (//logic much?!//) si anume:
LT sunt capabile sa agrege, sa recunoasca moleculele expuse pe suprafata eritrocitelor de oaie. Asta se
cheama testul rozetarii (astfel, am diferentiat LT de LB). Nu e suficient: T-urile au o multime de categorii
functionale. Pana cand nu am putut sa punem la punct tehnica hibridizarii si tehnica producerii de Ac
monoclonali (adica a unor molecule care sa aiba specificitate extrem de mare) nu s-a putut face aceasta
diferentiere si sa se identifice subpopulatiile de limfocite (fie ele si LT).

Ca urmare a acestei imposibiltati tehnologice, prin tehnica anticorpilor monoclonali s-au produs
Ac care recunosc secventa specifica a unor molecule expuse pe suprafata limfocitelor (fie ele si LT) si s-a
demonstrat ca fiecare subpopulatie poate sa fie caracterizata de prezenta unor molecule. Asta inseamna
ca, dupa ce am standardizat (initial pentru investigare au fost folositi Ac monoclonali specifici si le
cautam; dupa care s-au format protocoale bine stabilite prin care am crescut specificitatea pentru
molecule astfel incat aceeasi molecula sa fie recunoscuta de aceiasi Ac monoclonali – 2 ca sa avem
specificitate foarte mare; apoi, le-am organizat si pentru fiecare molecula am asociat un numar si un
nume: CD = cluster of differentiation, apoi i-am dat un numar ca sa stim ca molecula aceea a putut sa fie
identificata cu acei 2 Ac monoclonali si astfel, in acest moment, am putut sa separam diversele
subpopulatii limfocitare (dupa aceste molecule CD)).//si-a cam pierdut ea firul logicii aici, ca presupn ca
toata descrierea aia cu CD-urile se refera la cum se face ,,standardizarea”//

Moleculele CD sunt molecule expuse pe suprafata limfocitelor si pentru fiecare subtip de

populatie limfocitara exista niste molecule care caracterizeaza fenotipul. Dpdv functional acele molecule
pot sa aiba roluri de receptori, dar noi acum ne gandim la acele molecule ca fiind un marker de
identificare. Aceasta organizare a fost stabilita la prima conferinta (si workshop) internationala din 1982
=> human leukocyte differentiation antigens (atunci s-a stabilit protocolul si s-a standardizat).

In urma diverselor actiuni de felul acesta au fost identificate urmatoarele fenotipuri caracteristice:

 celulele B sunt caracterizate de prezenta moleculei CD19

 celulele T, global, sunt caracterizate de prezenta CD 3, CD 28

Diversele subseturi de LT au drept marker carcateristic:

o LTh: CD4
o LTc: CD8
o LTs: CD8

2
 Astia sunt markeri generali, globali. O sa vedem ca la un anumit moment vom puncta niste
fenotipuri caracteristice.

Moleculele expuse pe suprafata LT au functia de receptor. In functie de rolul lor in functionarea

limfocitului o sa impartim acesti receptori in 4 categorii functionale:

1. Receptorii de recunoastere antigenica: aceasta cuprind 2 grupuri de receptori:

a) T-cell receptor (+ CD3 + lanturile ζζ (zeta-zeta)) – recunosc [DA-MHC];

b) Co-receptori pentru recunoasterea antigenica (recunosc MHC): CD4, CD8;

Deci, toate LT au TCR + CD3 + ζζ. Unele dintre ele au CD4 sau CD8. Fara astia nu se poate, ca asta
e functia principala a limfocitelor: sa recunoasca si apoi sa faca si ceva.

2. Receptori cu rol accesor in activarea LT: CD28, CD45, CD40L

3. Receptorii cu rol in adeziunea celulara (avem nevoie de ei ca sa poata sa ajunga in contact MHC
+ determinantul antigenic cu TCR-ul; ne gandim mai intai ca celulele sunt incarcate negativ la
suprafata, deci in mod normal ele s-ar respinge, deci avem nevoie de ceva care sa le atraga, sa
invinga fortele de respignere, deci trebuie sa le aducem suficient de aproape ca sa se vada TCR-
urile cu MHC+det. ag., deci avem nevoie de receptori implicati in adeziunea celulara): CD2, LFA1
(CD11a / CD18)

4. Receptori implicati in comunicare (receptorii pentru citokine si chemokine)

Receptorii de recunoastere antigenica

APC-urile, in forma lor matura vor expune pe suprafata lor: aici e un MHC II si cu un determinant
antigenic; toata povestea asta trebuia sa fie recunoscuta de catre TCR (adica receptorul LT) si in plus de
catre CD4/CD8. Deci, de fapt recunoasterea antigenica are drept caracteristica principala asociativitatea:
trebuie sa recunoastem 2 feluri de molecule, 2 feluri de structuri moleculare; avem 2 categorii de
receptori de recunoastere din partea LT care recunosc secvente diferite expuse pe partea CPA, deci
avem o recunoastere asociativa si avem nevoie de ea pentru ca specificitate limfocitelor e data de
capacitatea lor de a discrimina intre self si non-self.

Structura receptorului celular al LT

Este un heterodimer, format dintr-un lant α si un lant β care au dimensiuni aproximativ egale
(45, respectiv 40 kDa), sunt codificate de gene situate pe cromozomi diferiti: α este codificat de gene
situate pe cromozomul 14, β este codificat de gene situate pe cromozomul 7.

3
Dpdv al localizarii, acesti heterodimeri prezinta 3 domenii:

 domeniul extracelular
 domeniul transmembranar (22-25 aa: ++)
 domeniul intracelular

Domeniul extramembranar – subdomenii (100-110aa):

1) N-terminal: domenii variabile (α, β) – situsul de recunoastere Ag

2) C-terminal (//probaibl asta scrie pe prezentare, e acoperit locul//): domenii constante (Cα, Cβ)

Capul C-terminal e intracelular si cel N-terminal e extracelular.

Dpdv structural, ambii heterodimeri sunt molecule Ig-like, ceea ce inseamna ca secventa, in
structura sa cuaternara, prezinta bucle (loops) ce sunt tinute in pozitie de punti disulfurice si o sa avem
secvente: incepand din capul N-terminal spre capul C-terminal, prima bucla (aceste subdomenii
functionale au 100-110 aa, oarecum similare cu cele de la MHC) va prezenta secventa variabila pe
ambele lanturi (variabil pe α si variabil pe β). Aici, reprezinta de fapt si cea mai importanta zona dpdv
functional – este situsul de recunoastere al antigenului.

Apoi, avem dpdv functional zona transmembranara, care este formata din 20-25 aa, are rolul de
ancorare si aa din aceasta zona sunt incarcati pozitiv.

Zona intracitoplasmatica este constanta si foarte scurta. Are o importanta deosebita, desi are
doar 5-12 aa.

Dpdv functional avem in capul N-terminal, in zona extracitoplasmatica, situsul de recunoastere

antigenica. Vom mai avea aici o zona cu importanta functionala deosebita: zona balama, deoarece
aceasta are capacitatea de a baleia (este flexibila) ceea ce inseamna ca se poate misca cu scopul de a se
adapta cat mai bine moleculelor care ii sunt prezentate.

Portiunea intracitoplasmatica ar trebui sa fie responsabila teoretic de transducerea semnalului

activator (transmiterea modificarilor conformationale din zona extracelulara in cascada activatoare
intracelulara unde trebuie sa ajungem pana la nucleu, la factorii nucleari activatori care vor activa
transcriptia).

Portiunea cea mai importanta dpdv functional pentru TCR: aici e o reprezentare strict a acestei
bucle (//deci, bucla probabil e acea portiune cea mai importanta//), adica a situsului de recunoastere a
antigenului. Avem aici o secventa primara de 100-110 aa, doar ca ea nu vrea sa fie simpla si n-o sa stea
simpla si-o sa se plicatureze (se indoaie, formeaza plicaturi, ale caror varfuri protuzioneaza in interiorul
acestei asa-zise cavitati astfel incat, desi are 110 aa, in contact cu ceea ce e prezetnat de APC (respectiv
determinantul antigenic si zonele polimorfice ale MHC-ului) vin doar secventele din varful acestor
plicaturi, care au o dimensiune de 5-12 aa; si secventele determinantilor antigenici aveau cam tot

4
aceeasi lungime; deci, vor stabili contacte punctiforme cu secventele care sunt prezentate de catre APC).
Aceste secvente poarta denumirea de regiune determinanta de complementaritate pentru ca contactul
va fi realizat prin complementaritate conformationala.

Asta inseamna ca noi vom putea determina 3 astfel de perechi, denumite dinspre capul N-
terminal spre capul C-terminal astfel: CDR 1, CDR 2, CDR 3.

Suma acestor CDR-uri reprezinta ceea ce se numeste paratopul. Paratopul e subdiviziunea din
situsul de recunoastere antigenica care realizeaza contactul direct cu determinantul antigenic si ce ne
este prezentat (tinem minte, ca nu este prezentat doar determinantul antigenic de catre APC).

Vorbeste pe o imagine: asta este ce prezentam noi data trecuta (un APC cu un MHC II) si
prezentam asa: lanturile astea sunt reprezentarile lanturilor MHC II si aveam asa: sus era prezentat
determinantul antigenic; doar acesta avea o secventa de 8-12 aa care va veni in contact cu CDR 3 (cel
mai la adancime). Apoi, CDR 2 si 1 vor recunoaste structurile polimorfice care apartin moleculei MHC II.
Deci, de fapt noi vom recunoaste determinantul antigenic printr-o singura structura reprezentata de
CDR 3. in schimb, MHC-ul va fi recunoscut prin 2 structuri (CDR 2 si CDR 1) – recunoastem structurile
polimorfice de la nivelul MHC-ului. Asta inseamna ca suntem capabili sa facem discriminarea dintre self
si non-self si aceasta reprezinta recunoasterea antigenica asociativa intrareceptoriala.

Alta imagine: asta era TCR-ul in ansamblul sau. Avem lantul α, lantul β. Am zis ca este receptor.
Ca sa fie receptor, o moelcula trebuia sa faca 2 lucruri: sa recunoasca (TCR-ul nostru poate sa
recunoasca) si sa transmita semnalul. La transmitere avem o problema: lantul intracitoplasmatic al TCR-
ului e extrem de scurt, deci el nu poate sa conduca semnalul activator, deci chiar daca se vor produce
modificari conformationale la nivelul receptorului, el nu va putea sa le transmita mai departe. Din acest
motiv, unii autori considera ca de fapt receptorul de recunoastere antigenica a LT e format dintr-un
complex TCR+CD3+ζζ pentru ca are nevoie de celelalte molecule (CD 3 si lanturile ζζ) ca sa realizeze
partea a 2-a a functiei receptoriale si anume transducerea semnalului (acestea nu sunt capabile sa
recunoasca).

CD3

CD3 este format din lanturile γ, δ si ε. Este un heterotrimer (//ea a spus ca e heterodimer, am
corectat eu//) la care se adauga lanturile ζζ. Dupa cum vedem, ele, ca si localizare prezinta cele 3
domenii deja clasice: extracelular, transmembranar si intracelular. Acum, exista si niste diferente.

Pentru lanturile care apartin direct de CD3 (unii le considera si pe ζζ ca facand parte din CD3, altii
nu) luam asa: CD3 cu lanturi.

Domeniile extracelulare au structura Ig-like, nu sunt variabile si nu au functie de recunoastere.

Domeniile transmembranare sunt evident scurte, dar prezinta multe resturi de aspartat, care
sunt incarcate electronegativ (e important: la TCR, aici sunt sarcini pozitive. iar CD 3-urile, ca si ζζ care, la

5
randul lor, au domeniul transmembranar cu predominanta de aspartat incarcat electronegativ, trebuie
sa le tina aproape; ele trebuie sa fie unele langa altele pentru ca impreuna sa realizeze o unitate
functionala (//deci, probabil zica, ca tre se se apropie TCR de CD 3 si ζζ prin atractii electrostatice//)).

Lanturile γ, δ, ε din structura CD 3 au domeniul intracitoplasmatic mai lung: intre 44 si 81 aa. In

plus, acestea prezinta ceea ce se numeste motivul ITAM (imunoreceptor tyrosine-based activation
motive). Aceasta inseamna ca in structura sa nativa (cuaternara) prezinta un reziduu tirozinic care este
prezent in interior, datorita foldarii (deci, nu e expus la exterior acel reziduu tirozinic). In urma
modificarilor am recunoscut antigenul, am produs modifcari conformationale care s-au transmis la
structurile vecine, se adopta o conformatie cuaternara de-o asemenea maniera incat expunem reziduul
tirozinic la exterior, ceea ce face posibila ?? (37:37) si declansarea cascadei enzimatice activatoare care
va transduce semnalul activator.

Lanturile CD 3 (γ, δ, ε) sunt codifcate in gene de pe cromozomul 11, spre deosebire de lanturile
ζζ care sunt codificate pe cromozomul 1.

Lanturile ζζ

Lanturile ζζ prezinta si ele cele 3 domenii: extracelular, transmembranar si intracelular.

Deja am explicat ca domeniul transmembranar are incarcatura electronegativa (tot pentru

pozitionare), iar domeniul intracitoplasmatic e cel mai lung si are 3 motive ITAM astfel incat, in plus, ele
sunt legate prin punti disulfurice cu alte molecule cu rol activator. Toata aceasta constructie are rolul de
a transmite semnalul activator in urma recunoasterii determinantului antigenic.

Deci, avem un complex functional format din TCR + CD 3 + ζζ.

Pana acum am dovedit doar primul punct din recunoasterea antigenica. N-am terminat de
recunoscut. Mai trebuie sa recunoastem domeniile monomorfe din MHC. Aceasta va fi realizata de catre
coreceptorii de recunoastere antigenica, reprezentati de CD4 si CD8.

CD4 & CD8 – structura

Ambele au structura de glicoproteine transmembranare Ig-like ( cu bucle, punti sulfidice etc).

CD4 are structura Ig-like monomerica si este specific LTh. Este un homodimer , lung de 60 kDa. Dpdv al
localizarii prezinta 3 domenii :

 Domeniul extramembranar prezinta 4 domenii dintre care doua vor fi capabile sa recunoasca
structurile monomorfe α2-β2 ale MHC II ;

 Domeniul transmembranar este hidrofob;

6
  Domeniul intracelular are o coada lunga de 38 AA care se afla in imediat contact cu o protein-
tirozin-kinaza(PTK) care are GM=56 numita LcK p56 (LcK este denumirea unei protooncogene
care a dus la identificarea ei);

Aceasta PTK este implicata in initierea semnalului activator pentru transducerea semnalului.

CD8 prezinta 2 lanturi Ig-like : α,β . Prezinta si ea cele 3 domenii:

 Extramembranar
o Prezinta in capul N terminal secventa variabila care va recunoaste secventa de pe MHC
I(α3) ;
 Transmembranar hidrofobic ;
 Coada citoplasmatica lunga (25 AA)
o Este suficient de lung a.i sa fie capabil sa transmita semnalul activator ;
o Este cuplata cu aceeasi PTK LcK p56 ;

CD4 & CD8 – functie

Functia acestor receptori este de coreceptori de recunoastere. CD4 expus pe LTh va recunoaste
secventele de la nivelul α2β2 de pe MHC II si va determina semnalizarea intracelulara prin PTK LcK p56.
Aceasta va fi capabila sa fosforileze tirozina expusa in motivele ITAM ca urmare a modificarilor
conformationale rezultate in urma recunoasterii antigenice.Acelasi lucru se realizeaza si la nivelul CD8,
diferenta este ca va recunoaste domeniul α3 din MHC I. Care sunt rezultatele ?

1.Le apropie , iar odata cu micsorarea distantei intre TCR si MHC cu determinantul antigenic creste
sensibilitatea (de 100 ori) si creste posibilitatea de recunoastere ;

2. Va facilita transducerea semnalului activator

Complex TCR- CD3 : Semnalizarea intracelulara

//pe imagine// Aici avem TCR-ul cu CD4. Tinem minte ca TCR este in imediata vecinatate cu CD3.Acestea
functioneaza pe principiul prezentei motivelor activatorii tirozinice care se fosforileaza, pe cand CD4-CD8
functioneaza pe principiul PTK LcK.

Ca urmare a acestor activari, va fi activata cascada activatorie care transduce semnalul din afara
celulei pana in interiorul nucleului, la nivelul genei.

Recunoasterea Ag= ASOCIATIVA

Recunoasterea Ag asociativa este realizata:

 La nivel intrareceptorial CD3 recunoaste determinantul antigenic, CDR2 si 1 vor recunoaste

secvente de la nivelul MHC-ului ;
 La nivel interreceptorial prin prezenta CD4-CD8 ;

7
 Recunoasterea antigenica este restrictionata de MHC pentru ca in felul acesta limfocitele T vor
recunoaste exclusiv antigenele expuse pe membrana unor celule . Nu vor recunoaste antigenele solubile
si nu vor recunoaste antigenele expuse pe membrana in afara moleculelor MHC a.i doar asa se poate
realiza recunoasterea si discriminarea intre self si non-self.

Determinantul antigenic este recunoscut de o singura pereche de secventa de CDR3 pe cand

MHC e recunoscut de perechea din interior – o sa avem CDR2, CDR1 + recunoasterea structurilor
monomorfice de catre CD4.

Am terminat recunoasterea antigenica. Totusi, dupa ce am avut un asemenea mecanism de o

asemenea amploare ca sa recunoastem antigenul, nu putem sa activam celula. Mai avem nevoie de alte
semnale care provin de la receptorii cu rol accesor in activarea limfocitelor. In continuare vedem care
sunt.

Receptori cu rol accesor in activarea LT

CD45

Sunt localizate pe toate leucocitele => ele sunt prezente si pe LB, si pe LT. Sunt niste GP
membranare care prezinta 6 izoforme, avand greutati moleculare cuprinse intre 180 si 220 kDa. Nu sunt
toate izoformele pe aceeasi celula, ci vor fi repartizate diferit in functie de tipul de celula sau in functie
de momentul in evolutie al celulei. Retineti:

 LT naive : CD45 RA ( 200 kDa) ;

 LT memorie : CD45 RO (180kDa) ;

Ce ne va interesa pe noi in mod particular vor fi modificarile izoformelor expuse pe LT in diferite

etape ale activarii lor.

Ce rol au CD45? Stabilesc legaturi prin punti disulfurice cu lanturile zeta-zeta (erau alea lungi din
CDR3 care aveau 3 ITAM-uri si care sunt cele mai active in initierea semnalului activator). CD45 fac
legatura intre zeta zeta si urmatoarele proteine implicate in caile de transducere a semnalului.

CD45 au o structura cu domeniul extracelular, transmembranar si intracelular.Pe noi ne

intereseaza lanturile intracelulare care sunt lungi ( in jur de 130 AA) si pot sa conduca semnalul facand
legatura intre zeta si zeta si urmatoarea proteina implicata in transducerea semnalului. Una peste alta,
rolul lor este de transducere a semnalelor activatoare. Asta permite intr-o prima etapa maturizarea
functionala a LT .

8
CD28

Urmatorul tip de receptor cu rol accesor in activarea LT sunt binecunoscutele CD28, prezente in
fenotipul caracteristic LT. Sunt localizate pe limfocitele T in proportii variabile a.i :

 80 % dintre LT naive le prezinta ;

 50% dintre LTc le prezinta ;
 LT regulatorii nu le prezinta ;

Acolo unde se gasesc, ocupa 10% din suprafata respectivului LT. Avand in vedere ca o mare
proportie dintre LT naive le prezinta, CD28 sunt implicate in activarea acestora.

Au structura homodimerica cu cele 3 domenii . Partea extracelulara este capabila sa recunoasca

moleculele costimulatorii expuse pe APC care sunt recunoscute sub denumirea B71 si B72, cunoscute si
ca CD80 si CD86. Segmentul lor intracelular este capabil sa transduca semnale activatoare pentru LT.

Rol: cooperarea intracelulara dintre LT si APC

Semnalele transduse pe calea CD28 vor determina cresterea ratei de transcriptie a unor gene
implicate in sinteza unor citokine extrem de importante pentru maturizarea completa a LT. Dintre
acestea, este de retinut IL2 .

Rezumat a ce s-a facut pana acum

Prima data am recunoscut Ag. Apoi am constatat ca daca recunosc doar prin TCR nu am facut
nicio branza ca nu pot sa transmit semnalul activator.Drept urmare, am nevoie de CD3 format din 4
categorii de lanturi : gamma, delta, epsilon si z. Aceste lanturi sunt pozitionate in imediata vecinatate a
TCR cu scopul ca impreuna sa realizeze functia completa a unui receptor si anume atat recunoasterea
cat si transducerea semnalului activator.

Pentru ca recunoasterea nu trebuie sa se rezume doar la recunoasterea antigenului, care oricum

nu are loc, ci are loc recunoasterea epitopului= determinantului antigenic (secventa liniara + secvente
polimorfice din MHC) . Mai avem nevoie de recunoasterea secventelor monomorfice din MHC. Aceasta
va fi facuta de coreceptorii pentru recunoasterea antigenica care pot fi CD4 sau CD8. Acestia sunt
capabili sa si recunoasca, sa si transduca semnalul activator. Tinem minte : CD3-urile o fac prin ITAM,
CD4/CD8 o fac prin PTK LcK p56.

Apoi, mai avem nevoie de receptori cu rol accesor in activarea limfocitelor. Acestia sunt CD45 si
CD28. CD28 este prezent pe toate. Ambele au structura clasica , cu cele 3 domenii, si sunt capabile atat
sa recunoasca, cat si sa transduca semnalul activator. CD45 vor stabili legaturi cu zeta zeta,care sunt
legaturi prin punti disulfurice (deci nu sunt de pozitie). CD28 vor transduce semnalul primit de la
moleculele costimulatorii CD80, CD86.

9
 Cand am vorbit data trecuta despre activarea APC-urilor, spuneam ca fenotipul matur functional
(atins cand APC-ul a ajuns la nivelul organelor limfoide secundare, dupa ce a prelucrat antigenul) este
caracterizat prin posibilitatea exprimarii acestor molecule costimulatoare. Deci APC-ul exprima
moleculele costimulatoare pe care le poate recunoaste CD28 prezent pe LT. Aceasta cooperare APC-LT
va duce la cresterea sintezei unor citokine ,ex. IL2, care este esentiala in parcurgerea etapelor ulterioare
de maturizare a LT, pt ca LT naiv intr-o prima instanta recunoaste, incepe sa transduca semnale si are
nevoie sa parcurga mai multe etape pana cand se maturizeaza complet functional si este capabil sa isi
indeplineasca functia.Una dintre etape este coordonata de semnalele transmise prin CD80, CD86 si
CD28.

CTLA4

Cat putem noi sa transmitem semnale activatorii ? Trebuie sa se opreasca cumva. Pentru acest
lucru au fost prevazute LT cu niste molecule care vor face competitie de substrat = CTLA4 = Cytotoxic T-
Lymphocyte-Associated Protein 4) .

Au functie inhibitorie. Ele vor recunoaste aceleasi molecule costimulatorii –CD80,CD86

exprimate pe APC. In schimb, au o afinitate mult mai mare pentru aceste molecule. Diferenta este ca ele
( CTLA4) nu sunt activate de la inceput – atunci nu am mai putea transmite semnale activatorii. In
etapele acelea parcurse de LT cand a primit semnalul activator, una dintre ele este exprimarea CTLA4.
Tinand cont ca acestea din urma vor recunoaste aceleasi molecule activatorii, diferenta fiind de
afinitate( CTLA4 are o afinitate de 100 mai mare decat CD28) , drept urmare vor prinde ele pe
CD80,CD86 si in loc sa mai fie transmise semnale activatoare, vor fi transmise semnale inhibitorii si nu se
mai sintetizeaza spre exemplu IL2.

In principiu, si CTLA4 ca si celelalte, are cele 3 domenii. Poate sa faca atat receptia, cat si
transducerea de semnal. Este implicat in cooperarea dintre APC si LT dar semnalele transmise de CTLA4
sunt inhibitorii, spre deosebire de celelalte.

CD40L = CD154

Acesta este prezent doar pe LT activate, la fel ca si CTLA4.

Are aceeasi structura de glicoproteina transmembranara, face parte din familia TNF-urilor,
recunoaste , la fel ca si cele anterioare, o molecula expusa pe APC = CD 40. Ca urmare a acestei
recunoasteri, vor creste sinteza de IL2, dar si expresia de CD80, CD86. Deci se creeaza o bucla de
amplificare . Daca activam CD40L, el va creste IL2 , care va maturiza, dar pe de alta parte creste expresia
de CD80,CD86, care va lega CD28. Si uite CD40L este o molecula care activeaza indirect LT.

Receptori cu rol in adeziunea celulara

Avem un APC care expune ceva si avem un LT care e in cautare. De fapt, APC-ul sta si expune, iar
LT naive trec pe langa si vor face ceea ce se va numi supraveghere imunologica. Trecem si vedem daca
ne potrivim. Ca sa ajunga suficient de aproape ca sa vada daca se potrivesc, intr-o prima etapa, ele
trebuie sa invinga fortele electrostatice, fiind incarcate amandoua negativ. Avem nevoie de niste

10
molecule expuse in pereche atat pe APC, cat si pe LT care sa le tina => vom avea niste cupluri de
adeziune.

CD2

Pe LT(in special pe cele naive) este expus CD2 = molecula de adeziune .Este o glicoproteina
transmembranara ce prezinta domeniul extracelular si domeniu intracelular ://e cam ciudat ca nu
mentioneaza nimic despre cel transmembranar, nici in slide nu spune, presupun ca nu avea nimic
important si de aia nu e trecut//

 Domeniul extracelular(are 2 subdomenii) este numit si CD58 ;

 Domeniul intracelular = suficient de lung incat sa fie capabil sa transduca semnalul activator ;

Pe cine va recunoaste ? Pe LFA-3 =Lymphocyte function associated antigen 3 . Odata ajuns LT in

apropierea APC-ului, aceste 2 molecule ( CD2 si LFA-3) au o afinitate nativa mare una pentru alta , a.i se
vor apropia suficient incat sa invinga fortele electrostatice stabilind intr-o prima etapa contactele CD4-
MHC si apoi TCR- determinant antigenic. Dupa aceea vedem daca se potrivesc ! Daca nu, se vor detasa.
Dar primul cuplu de molecule care intra in contact de pe cele 2 molecule sunt moleculele de adeziune de
linia intai CD2 - LFA-3 care au afinitate nativa crescuta una pentru celalalta.

Ulterior, trebuie sa le tinem suficient de mult ancorate si pe o suprafata destul de mare pentru
ca trebuie sa ne imaginam ca celelalte molecule (TCR-urile si MHC-urile) nu sunt pozitionate, nu se
directioneaza una catre cealalta, sunt dispuse undeva pe suprafata, drept urmare trebuie ca suprafata
de contact dintre cele doua celule sa fie suficient de mare a.i sa ajunga vreun TCR , respectiv vreun MHC
unul in apropierea celuilalt.

LFA-1 (CD11a/CD18)

Al doilea cuplu de molecule de adeziune care intra in actiune sunt LFA1 – ICAM(LFA1 va
recunoaste ICAM). Acest LFA1 este prezent pe LT mature , dar este prezent si pe alte molecule.

Structura sa este heterodimerica cu lant α si lant β. Intrucat fiecare lant a putut fi identificat cu
cate un anticorp monoclonal diferit, LFA-1 a primit 2 nume diferite pe cluster differentiation :
CD11a/CD18.

Moleculele LFA-1 vor recunoste cu domeniul extracelular ICAM, iar domeniul intracelular este
suficient de lung a.i sa transduca semnalul. Rolul lor este consolidarea adeziunii dintre APC si LT. Se
numesc cuplu de adeziune de linia 2. Nu au afinitate nativa atat de mare- ele trebuie aduse in apropiere
ca sa se recunoasca, spre deosebire de primul cuplu.

Ce functie au impreuna receptorii acestia de adeziune celulara ?

1. Stabilirea de contacte intime intercelulare CD2-CD58 / LFA1- ICAM

2. Favorizarea stabilirii si stabilizarea contactelor TCR-MHC

11
 De aici suntem capabili sa intelegem de ce diversele subclase de LT sunt caracterizate fenotipic
de prezenta acestor molecule. Toate LT au nevoie de CD3, toate au nevoie de CD28. Diferenta dintre
cele 2 subseturi functionale majore este data de prezenta lui CD4/CD8.

Receptorii de comunicare intercelulara

Comunicarea intre celule se realizeaza prin citokine si chemokine. Citokinele transmit mesajele
de oriunde, iar chemokinele transmit un singur mesaj : vino aici/ pleaca de aici ( adica mesaj de directie).

Receptorii pentru citokine

Citokinele sunt molecule cu GM mica , care functioneaza ca si semnalizatori. Sunt oarecum

similare hormonilor, diferenta fiind ca nu sunt produse de organe specializate, ci produse de toate
celulele din organism, care vor comunica in acest fel. Citokina trebuie sa fie deci recunoscuta de catre un
receptor.Drept urmare, toate celulele trebuie sa aiba pe suprafata lor si receptori pentru citokine, care,
in functie de structura lor, au fost impartiti in 5 categorii :

 Tip 1
 Tip 2
 TNF receptor family
 IL-1 receptor family
 GPCR

12