CURS 21

Bolile autoimune

Mecanismele generale care conduc la aparitia acestor boli:

Toleranta imunologica

Toate bolile autoimune (BAI) indiferent de natura lor (indiferent ca sunt niste RIU sau RIC autoreactive) se
datoreaza de principiu ruperii sau alterarii tolerantei imunologice fata de autoantigene sau de Ag self.
Ag self sunt Ag foarte importante si raspandite in organism. Caracteristici:
1. Intotdeauna sunt de origine endogena
2. Aproape intotdeauna sunt de structura proteica sau glicoproteica
3. Ag self sunt Ag timodependente (declanseaza RI care au la baza o cooperare celulara in cadrul careia este
absolut necesara prezenta si activitatea LT)
4. Intotdeauna sunt Ag complete, niciodata nu sunt haptene sau Ag incomplete. Ca Ag complete, sunt constituite
dintr o asociere de determinanti Ag conformationali si determinanti Ag liniari
5. AutoAg se caracterizeaza prin aceleasi 2 proprietati fundamentale ce caracterizeaza toata Ag complete si
timodependente, adica ele au atat specificitate cat si imunogenitate
Rezulta ca aceste autoAg seamana extrem de mult cu Ag non self.
Sistemul imun cu toate componentele lui se afla intr o foarte mare dilema, in conditiile in care are de a face cu un
Ag, pentru ca el nu stie niciodata cu cine are de a face. Astfel, el trebuie sa fie reactiv fata de Ag non self, sa le
indeparteze si in schimb trebuie sa fie tolerant fata de propriile Ag astfel incat sa fie asigurata integritatea structurilor
noastre.
De principiu, ca RI sa fie corect (reactiv fata de Ag non self si tolerant fata de Ag self), SI tre sa realizeze 2
lucruri:
1. Trebuie sa diferentieze Ag cu care vine in contact in functie de originea lor. Exista o singura posibilitate aici,
sistemul imun poate sa sesizeze originea strict bacteriana a Ag non self. De ce? Ag bacteriene prezinta anumiti markeri
tipici caracteristici lor. Intre non selful bacterian si self, SI realizeaza o diferentiere filogenetica a Ag.
2. Sys. Imun trebuie sa isi inhibe propriile limfocite fata de autoAg. Aceasta inhibitie fata de propriile limfocite
fata de propriile Ag se realizeaza prin procesul de toleranta imunologica prin care, de principiu, se realizeaza 2
lucruri:
a) Deletia limfocitelor autoreactive prezente in circulatie
b) Inhibitia/Supresia limofictelor autoreactive
Diferentierea filogenetica
Def: Proces prin care sys. Imun prin care organismul stabileste originea strict bacteriana a Ag non self.
Acest proces se realizeaza de catre APC in etapa de initiere a RI.
APC (MF) realizeaza aceasta ... doar cu ocazia captarii Ag bacteriene. Bacteriile prezinta pe suprafata lor diversi
determinanti Ag conformationali. Aceste bacterii sunt captate de catre MF dupa ce ele au fost opsonizate (C3b, IgG)
care recunosc determinantii Ag de suprafata. Captarea este realizata prin intermediul receptorilor opsoninici (CR
receptor pt complement, FcgamaR receptor pt IgG).
In paralel, MF, care expun la randul lor structurile Ag de suprafata si capteaza acesti determinanti Ag, ei sesizeaza
si originea bacteriana a acestora, pentru ca diversele bacterii exprima pe suprafata lor o serie intreaga de structuri foarte
diferite intre ele inalt conservate pe scara evolutiva (structuri arhetipale structuri foarte vechi care au ramas aceleasi
de la aparitia bacteriilor pe pamant pana in zilele noastre). Aceste structuri arhetipale sunt reprezentate de LPS
(lipopolizaharide), proteoglicanii (zimozanul, acidul lipoteicoic, lipoarabinamul, flagelinele). Aceste structuri
arhetipale care reprezinta timbrul de recunoastere pentru APC, sunt recunoscute de catre o serie intreaga de receptori
diferiti care contacteaza aceste structuri si care poarta denumirea generala de PRR (receptorii de recunoastere ai
patternurilor). Dupa baza acestei structuri, MF isi da seama ca determinantii Agenici apartin unui suport bacterian.
PRR sunt reprezentati de TLR (Toll Like Receptor). Ca urmare a recunoasterii acestor structuri de catre Receptorii
1
PRR => activarea lor. Ca urmare a activarii lor:
1. Pe de o parte se stabileste originea acestor Ag
2. Rezulta activarea foarte intensa a MF, care la randul lor, sufera 3 modificari ce contribuie la amplificarea RIU.
a) Stimulii declansati pe calea PRR contribuie esential la cresterea expresiei pe membranele MF a moleculelor
MHC II. Printri o expresie crescuta e MHC II creste si prezentabilitatea epitopilor rezultati din fragmentarea acestor Ag
b) Creste foarte mult expresia pe membranele APC a IL1 alfa care conteaza ulterior pentru stimularea LTh care
participa in cadrul acestei cooperari.
c) Creste mult expresia pe membranele MF a R CD 80, care in cadrul cooperarii celulare angajeaza legaturi cu
CD 28
Se face astfel o distinctie destul de importanta intre SELF si NON SELF (bacterian). A doua posibilitate o
reprezinta inductie tolerantei. De ce este necesara aceasta? Pentru ca i n cadrul Ag non self, sunt destul de multe
(virale, parazitare etc) care port semana cu selful. Toleranta, de principiu, se poate realiza prin 2 mecanisme:
1. Deletia clonelor limfocitare Th care ar putea recunoaste epitopii prezentati de catre APC.
2. Toleranta mai inseamna si inhibitia eventualelor LT autoreactive care ar putea sa recunoasca Ag prezentate pe
suprafata acestor APC. Inhibitia se realizeaa prin participarea a 2 tipuri de L cu rol inhibitor (LT regulatorii de
principiu recunosc epitopi reprezentanti impreuna cu MHC II si cand sunt recunoscut, acestea secreta o gramada de
factori inhibitori care abroga activitatea LTh; LT supresoare, care sunt CD 8+ si pot recunoaste epitopi expuse in
complex cu MHC I, cand usnt activate aceste celule produc unii factori inhibitori care sisteaza activarea LT
autoreactive)
Toleranta aceasta fata de autoAg este foarte importanta pentru ca epitopii prezentati pe membranele APC pot sa
provina la fel de bine atat din Ag non self cat si din Ag self.
Aceste 2 mecanisme nu sunt perfecte, motiv pentru care apar bolile autoimune, insa reprezinta un mecanism de
siguranta.
Toleranta imunologica
Toleranta LT
Toleranta LT este de mai multe tipuri:
1. Toleranta innascuta central. Ea se realizeaza intratimic si consta in distructia LT autoreactive.
2. Toleratnta innascuta periferica numita asa pentru ca ea se realizeaza in tesuturi si ggl. Locoregionali. In ambele
locatii, limfocitele T autoreactive pot fi ori deletate prin apoptoza ori inhibate.
Toleranta se desfasoara strict intatrimic si consta in:
a) Maturarea precursorilor limfocitari de origine medulara insotita de =>
b) Deletia LT autoreactive
Procesul se desfasoara in timus. Timusul este un organ limfoepitelial derivat din endodermul celui de al 3lea arc
brahial si este format din 2 lobi, fiecare din acestia fiind constituiti din mai multi lobuli. Acestia ne intereseaza pentru
ca reprezinta unitatea functionala a timusului. Lobulul timic este alcatuit dintr un parenchim cu 2 zone f diferite: zona
corticala aici are loc maturare precursiorilor limfocitari proveniti din maduva hematopoetica, si medulara timica, in
care are loc inductie tolerantei imunologice.
Maturarea precursorilor limfocitari
Chiar din perioada fetala, aceasta locatie este populata de CSU (celule stem unipotentiale). Popularea cu CSU este
foarte mult influentata de atractia acestor celule sub influenta unor factor chemotactici: timozina (hormon timic),
timotaxina, beta2microglobulina (provine din moleculele MHC I, timusul avand celule foarte bogate in molecule MHC
I).
CSU sunt celule primitive, de dimensiuni mari, cu aspect neregulat, citoplasma bazofila (caracteristic pt celulele
primitive), nucleu foarte mare cu aspect neregulat. (descriere mai putin importanta). Aceste celule exprima pe suprafata
lor o serie intreaga de receptori:
1. Receptori care sunt caracteristici pentru celulele stem
a) CD 117 receptor pentru CSF (factori stimulatori ai coloniilor?!? wiki search)
b) R pentru IL: IL3, IL6, IL7
2
 Ca urmare a maturarii lor, CSU se transforma in propre-LT care sunt tot niste celule primitive.
2. Receptori caracteristici pentru LT
a) R de adeziune intercelulara:LFA1
b) CD 25 R pt IL2
In citoplasma se evidentiaza si R de recunoastere Ag asociativa, prezenti doar intracitoplasmatic:
a) CD 8 incepe a fi sintetizat in cantitate mica, nefiind exprima pe mb celulara
b) CD 4 in curs de sinteza
c) Lantul beta de TCR, in curs de elaborare
De aceea, aceste celule se mai numesc si cu titlul de celule triplu negative au inceput sa sintetizeze cei 3 R, dar
nu ii exprima deocamdata.
Aceste celule, sub actiunea unor stimuli foarte variati, se mai matureaza si se transforma in pre-LT. Aceste
celule incep deja sa semene morfologic cu LT din periferie. Aceste celule incep sa exprime cei 2 coreceptori de
recunoastere Ag care sunt reprezentati de CD 4 si CD 8 care, in acest moment sunt sintetizati in cantitati mari si
exprimati pe suprafata acestor celule. Sinteza TCR este inca in curs. Aceste celule, sub actiunea unor stimuli, se
transforma in corticala in LT imature.
LT imature sunt celule cu aspect foarte asemanator cu ale LT din periferie. Au citoplasma abundenta, nucleu
limfocitoid. Aceste celule se char prin prezenta tuturor R mentionati anterior, exceptie facand CD 117 care nu mai
este prezent. In plus, fata de CD4 si CD8 mai este exprimat si TCR. Pentru ca aceste celule au 2 seturi (TCR-CD8 si
TCR-CD4) se numesc celule dublu pozitive. Se numesc asa pentru ca pot evolua catre Helper (TCR-CD4) si catre
Citotoxice (TCR-CD8). Aici se incheie astfel evolutia precursorilor de origine medulara in corticala.
La finele acestui proces, rezulta generarea unei infinitati de clone de LT (clone atat de diversificate si numeroase
incat pot recunoaste o infinitate de Ag). Acest lucru este util pentru ca: pot fi recunoscute toate Ag non self; dar inutil
pentru ca: aceste clone pot recunoaste o varietate foarte mare de Ag self. Atunci, acest proces trebuie sa fie corectat.
Corectia se realizeaza in alta zona a timusului, in medulara. Aici, de principiu, sunt indepartate toate LT autoreactive
(toate LT ce ar putea recunoaste Ag self).
In medulara se realizeaza Toleranta imunologica a acestor LT.
Toleranta imunologica
1. Selectia pozitiva a LT
2. Diferentierea functionala a LT
3. Selectia negativa a LT
1. Selectia pozitiva a LT
Prin acest proces se asigura toleranta LT pentru moleculele MHC I & II, vide(care nu prezinta niciun fel de
epitop). Acest lucru este absolut esential pentru capacitatea de RI a limfocitelor. De ce? Pentru ca, am mentionat
anterior, aceste Ag timodependente, self & non self, sunt captate de APC si prezentate sub forma de fragmente pe
moleculele MHC. Acesti epitopi sunt recunoscuti ulterior de LTh, care daca se activeaza dau un RIU prin LB sau RIC
pri LTC. Totul trece astfel prin prezentarea epitopilor pe moleculele MHC. Daca acest lucru este corect realizat, apare
un RI. LTh trebuie sa realizeze 2 lucruri contrarii in timpul cooperarii: sa recunoasca epitopul prezentat si sa raspunda
la el prin generaera unui RIU/RIC si sa recunoasca moleculele MHC si sa nu raspunda fata de ele. LTh aflat in prima
etapa a cooperarii oricarui RI trbuie sa fei respoonsiv fata de epitopii prezentati si tolerant fata de moleculele MHC. De
aici rezulta ca defapt, imunitatea depinde foarte mult de toleranta LT fata de moleculele MHC. Daca nu exista aceasta
toleranta, dispare imunitatea. Prin acest proces de selectie pozitiva, se realizeaza 2 lucruri:
a) Sunt conservate LT care recunosc moleculele MHC
b) Sunt distruse LT care fie nu recunosc moleculele MHC fie reactioneaza fata de acestea. Aceste sunt
pastrate/distruse in tot intervalul de timp in care LT parcurg incetul cu incetul cordoanele epiteliului timic (niste
cordoane din medulara). Acestea sunt alcatuit din niste celule epiteliale cu 2 proprietati fundamentale importante:
i) Exprima pe mb lor cantitati enorme de molecule MHC I & II
ii) Sunt celule steroidogene (produc cantitati mici de glucocorticoizi). Glucocorticoizii au efecte proapoptotice
pentru LT imature care traverseaza aceste cordoane. Celulele acestea sunt insa protejate anti apoptotic de catre stimuli
3
declansati pe calea TCR, pentru ca prin TCR, aceste celule angajeaza legaturi cu moleculele MHC. Acesti stimuli au
efect antiapoptotic invers proportional cu afinitatea TCR pentru MHC.
Exista unele LT care au TCR ce nu angajeaza niciun fel de legaturi cu MHC, pentru ca TCR are o conformatie
spatiala neadecvata pentru a angaja legaturi cu MHC. In aceste situatii, stimulii anti apoptotici declansati pe calea TCR
lipsesc. Aceste celule, la randul lor fiind insa supuse efectului pro apoptotic exercitat de catre glucocorticoizi. Atunci,
acestea sunt distruse sau deletate in situ. Indepartarea lor este un efect foarte favorabil pentru ca daca ele ar fi fost
lasate in viata, pentru ca nu recunosc moleculele MHC, nu ar fi putut participa niciodata in cazul cooperarilor celulare
si atunci nu ar putea contribui la performarea niciunui RI. Exista celule ce prezinta TCR care recunoaste moleculele
MHC dar in acelasi timp realizeaza legaturi extrem de stranse si pe durate foarte lungi cu acestea. Celulele sufera
efectul proapoptotic al glucocorticoizilor, dar pentru ca TCR are afinitatea prea mare pentru moleculele MHC, stimulii
anti apoptotici sunt de intensitate redusa. Aceste celule sunt si ele deletate. Indepartarea acesotra este si ea utila, pentru
ca daca ar fi fost lasate in viata, aceste celule, recunoscand moleculele MHC si angajand legaturi foarte stranse cu
aceastea, in final ar reactiona fata de aceste molecule MHC si implicit ar reactiona fata de purtatorii acestor molecule,
distrugand APC. Mai exista LT cu TCR care recunosc MHC si realizeaza contacte cu afinitate medie. Aceste celule
sunt pastrate in viata pentru ca, desi sunt supuse actiunii pro apoptotice, pe calea TCR sunt declansati stimuli anti
apoptotici eficienti care fac ca celula sa supravietuieasca desi vine in contact cu glucocorticoizii, aceste celule fiind
singurele care sunt conservate intratimic si se realizeaza astfel o selectie pozitiva, a celulelor care au rol pozitiv.
2. Diferentierea functionala
LT imature sunt celule dublu pozitive (exprima CD4 si CD8). Aceste elule se angajeaza in evolutie in functie de
afinitatea medie a TCR fata de una din cele 2 categorii de molecule MHC: Daca se intampla ca LTi au o afinitate
adecvata pentru moleculele MHC II, pe calea TCR sunt declansati stimuli care favorizeaza expresia de CD 4 pe
suprafata aestor celule si in schimb inhiba expresia de CD 8 pe suprafata lor. Avand TCR-CD4 ele vor evolua de acum
inainte pe linia LTh. Daca se intampla ca aceste celule sa aiba TCR pe suprafata lor cu afinitate medie pentru MHC I,
atunci rezulta stimuli declansati pe calea TCR care inhiba productia si expresia de CD 4 in schimb favorizeaza expresia
si productia de CD8 ce sunt exprimate pe suprafata acestor cellule. Ulterior vor evolua catre LTc & LTs.
3. Selectia negativa.
Prin acest proces sunt deletate LT care pot recunoaste diverse autoAg transportate local de catre MF. Acest proces
se realizeaza in perioada embriofetala a existentei noastre. Aici sunt aduse ddiverse autoAg de catre MF provenind din
diverse tesuturi, MF ce le prezinta sub forma de epitopi pe MHC. Acesti epitopi sunt recunoscuti de LT, recunoasterea
fiind realizata prin TCR. Se poate realiza aceasta cooperare cognitiva pentru ca LT deja au devenit tolerante fata de
MHC, si deci pot recunoaste un epitop prezentat pe moleculele MHC. Insa, TCR, spre deosebire de prima etapa, pentru
ca recunoaste de aceasta data molecule MHC incarcate cu epitopi si nu vide, isi pierde capacitatea de protectie
antiapoptotica, deci sunt distruse. Acest proces se intampla si in periferie, doar ca acolo, LTi ar putea fi protejate
antiapoptotic cu ajutorul unui cupru receptorial reprezentat de CD 28(pe suprafata LT) si CD 80 (pe suprafata MF) insa
acest lucru nu se intampla! Pentru ca LT cat si MF sunt ambele celule imature, si astfel ele nu exprima pe suprafata lor
acesti receptori care ar putea sa asigure protectia anti apoptotica, acest lucru inamplandu se mai tarziu, cand devin
mature. Lipseste orice posibilitatea de protectie antiapoptotica, aceste celule urmand sa moara fiind distruse in situ.
Astfel sunt indepartate LT autoreactive.
Acest proces de indepartare de LT autoreactive nu este insa perfect. Acest lucru se intampla pentru ca aici nu pot
fi prezente chiar toate Ag, pentru ca timusul nu e Gara de Nord. Inseamna ca raman in viata, destul de multe clone
limfocitare autoreactive si deci ca atare, noi toti avem in circulatia noastra si LT autoreactive. Procesul acesta trebuie sa
fie perfectat prin cealalta toleranta, toleranta periferica, prin care limfocitele autoreactive scapate incirculatie sunt
distruse fie in tesuturi fie in ggl.