1

CURS 20
15.05.2014
HIPERSENSIBILITATEA IV
- continuare -

II. HS de contact

Al doilea tip de HS de tip IV o reprezinta HS de contact, care este si frecvent intalnita. Este o dermita
sau dermatita acuta ce se caracterizeaza prin aparitia unor leziuni papuloeritematoveziculoase severe ce apar la 72h
dupa contactul tesutului cutanat cu antigene incomplete sau haptene. Leziuni foarte asemenatoare sunt descrise in
cadrul tipului anterior, fiind insa mai pronuntate. Pe de alta parte rezulta ca tot tesutul cutanat este tinta, insa desi
procesul se desfasoara in tesutul cutanat si apar aceleasi leziuni, mecanismele sunt diferite, deoarece antigenele
declansatoare sunt haptene.
Metale grele continute in ornamente/bijuterii; asemenea metale grele sunt : Cb, Ni, Titaniu, Paladiu si
altele.
alta categorie o reprezinta unele medicamente folosite sub forma de unguente, cum ar fi de exemplu
anestezice locale ce contin benzocaina
Antipruriginoase, antihistaminice care contin fenotiazina
Uneori la anumite persoane se pot comporta ca haptene neomicina si lanolina, care se foloseste in foarte
multe unguente.
Al treilea exemplu este reprezentat de acrilatii din materialele plastice.
Al patrulea exemplu foarte diverse substante ce sunt continute in deodorante, respectiv in parfumuri.
HS de contact trece prin doua etape distincte:
1. etapa de inductie, care se soldeaza in final cu generarea LTh cu memorie si ea se desfasoara predominant
intraganglionar
2. etapa de desfasurare/derulare propriu zisa a HS de contact. Ea are loc in tesutul cutanat, intratisular, si
se incheie cu generarea leziunilor specifice.

1. Etapa de inductie
Haptenele sunt substante cu structura simpla sau foarte simpla, iar pe de alta parte au greutate moleculara
redusa. In momentul in care vin in contact cu epidermul patrund in cantitate mare, masiv, intraepidermic ( ceea ce
nu se intampla in cazul HS Jones, unde e vorba de proteine cu greutate moleculara mare ). Aceste haptene patrund
intraepidermic incep sa difuzeze din suprafata catre profunzime. Ajunse in straturile profunde ale epidermei, aceste
haptene urmeaza intotdeauna doua cai de evolutie:
a) O parte din aceste haptene ajunse in straturile bazale ale epidermei se vor cupla cu unele proteine solubile
aflate aici din abundenta. Ca urmare a cuplarii haptenelor cu proteinele solubile din aceste straturi profunde se vor
constitui pe loc antigene complete, formate din cele doua componente ( haptena si proteina cu rol de carrier ).
b) Alte haptene se vor cupla tot cu proteine aflate la suprafata celulelor epidermice. Fixandu-se la acest nivel,
aceste haptene conduc la stimularea minora a acestor celule epiteloide, care usor activate vor internaliza haptenele
fixate pe suprafata lor si pentru ca sunt usor stimulate incep sa functioneze ca un fel de pseudo-APC. Ulterior
exprima pe suprafata lor haptenele endocitate, exprimandu-le de aceasta data in complex cu moleculele MHC I, cu
consecinte aferente.

Aceste antigene complete care se formeaza in-situ nu vor ramane in acest fel, ci sunt rapid captate de catre
celulele Langerhans aflate local, la limita dermo-epidermica. Aceste celule formeaza un strat continuu intre derm si
epiderm. Captarea acestor antigene complete de catre celulele Langerhans nu se face direct, ci este mediata de
anticorpii de tip IgG, aflati in diferite cantitati la acest nivel, insa in general nu foarte mari. Celulele se activeaza si
se vor imparti in doua contingente celulare:
O parte din celulele Langerhans ramane pe loc ( nu parasesc tesutul cutanat, migrand usor intradermic
celulele Langerhans non-migratorii; ele insa de principiu raman in contact cu antigenul si se activeaza mai mult
decat in etapa anterioara, producand si eliberand diverse interleukine capabile sa modifice fenotipul de suprafata al
EVP local prin IL1, TNF, IFN-gamma, etc., cu exprimarea receptorilor de adeziune intercelulara ICAM, VCAM,
s.a.m.d.).
Alte celule Langerhans parasesc tesutul cutanat si patrund in limfaticele aferente, ( celule Langerhans
migratorii ) unde isi modifica aspectul morfologic devenind CDV si sub aceasta forma in final ajung in ganglionii
loco-regionali, stabilindu-se pentru o lunga perioada de timp in paracorticala ganglionara. In paracorticala aceste
celule isi modifica din nou aspectul morfologic si ele devin CDI; la randul lor realizeaza o stimulare antigenica care
in acest caz are ca particularitate faptul ca este intensa si de durata relativ lunga, normala. Este intensa pentru ca
2

antigenele declansatoare sunt haptene, care patrund masiv, intens, fiind preluate in cantitati foarte mari si sunt
transportate automat in cantitati mai mari, prezentarea antigenica fiind de intensitate mai mare.
Fata de acestea raspund doua tipuri de celule: LTh, care este de presupus ca ele sunt LTHp (naive, la
primul contact cu antigenul; se presupune ca sunt naive pentru ca persoana in cauza s-ar feri de un nou contact cu
antigenul, cunoscandu-si sensibilitatatea) si LTC naive. Ambele sunt activate si din celule naive se vor matura si se
transforma in celule cu memorie, complet maturate.
LTH naive devin LTH cu memorie, devenind LTH1. Nu devin niciodata LTH2 pentru ca antigenul ca atare
sub forma de haptena nu are acces direct la ganglion, ci este preluat de catre celulele Langerhans care il duc in
paracorticala si nu in corticala.
LTC naive devin LTC cu memorie, LTC memorie. Odata maturate sunt lansate in circulatie. Primele celule
care ajung in circulatie sunt intotdeauna LTH1, deoarece sunt in numar dublu fata de LTC. Aceste LTH1 la randul
lor, odata lansate in circulatie, se raspandesc in tot organismul si in final ajung in final si in vasele locale, rezultand
un RI, finalizand astfel etapa de inductie a HS de contact. Nu apar leziunile, dar din punct de vedere imunologic
apar doua modificari : sunt generate LTH cu memorie si LTC cu memorie si pe de alta parte este indusa
modificarea fenotipica strict zonala a EVP aflat in fata focarului antigenic.

2.Etapa de derulare/desfasurare a HS de contact, cu aparitia de leziuni tisulare
LTH1, care oricum apar primele in circulatie, adera la EVP si trec prin diapedeza intradermic si la acest
nivel LTH1 complet maturate vin in contact cu celulele Langerhans ramase pe loc, cele non-migratorii. Aceste
celule se stimuleaza reciproc prin interleukine, cooperand non-cognitiv. Langerhans stimuleaza LTH1 prin IL-1, iar
LTH1 stimuleaza Langerhans in principal prin IL-2, activandu-se reciproc si rezultand completarea activarii LTH (
se observa ca LTH sunt activate de doua ori, prima data in ganglion, complet atat cognitiv si non cognitiv, cat si in
tesut doar non cognitiv ). Vor produce astfel cantitati mari de interleukine, printre care IL-3 care are foarte multe
efecte pleiotrope. In tesutul cutanat IL-3 are o singura actiune importanta, stimuland mastocitele perivasculare.
Rezulta ca activarea intensa a mastocitelor prin cantitati mari de IL-3 va duce la producerea si eliberarea unor
diversi mediatori : in cazul HS de contact conteaza mai ales mediatorii vasomotori, care sunt preformati si
neoformati, rezultand efectele de vasodilatatie intensa, soldata cu aparitia eritemului intr-un placard mare, intens;
apare si cresterea permeabilitatii vasculare, ce duce la acumularea de lichid local cu formarea unui placard
edematos, pe suprafata caruia se observa numeroase papule. Apar astfel doua semne importante : eritemul si
papulele edematoase.
Pe masura ce trece timpul, incep sa apara din ce in ce mai evident in circulatie si LTC care vor ajunge in
dreptul focarului antigenic, in vasele locale in fata EVP modificat fenotipic, astfel incat ele adera la EVP local si
trec prin diapedeza in tesutul cutanat, intradermic. In principiu la finalul primelor 48 h , LTC ajung sa infiltreze
intreg dermul si hipodermul. Aceste LTC sunt activate intens sub actiunea IL-2 produsa si eliberata de catre LTH1.
Aceste celule activate vor ajunge sa infiltreze toate cele trei straturi, inclusiv in epiderm, unde vor ajunge in contact
cu celulele epidermice. Celulele epidermice insa functioneaza ca niste APC, prezentand pe suprafata lor antigenul (
haptena ) in complex cu molecule MHC I. LTC recunosc orice antigen prezentat in complex cu MHC I, deoarece
sunt celule CD8 +. Venind in contact cu aceste celule epidermice, LTC deja activate sub actiunea IL-2, se vor
activa total si vor produce si vor elibera local cantitati mari de mediatori citotoxici ce sunt reprezentati in cazul lor
in primul rand de perforina ( oarecum asemanatoare cu C9 a complementului), dar si granzime. Rezulta de aceasta
data distructia masiva a celulelor epidermice. Apar spatii de spongioliza mari, importante, care se numesc spatii de
epidermoliza care se vor umple cu serozitate si ca atare apare al treilea semn veziculele, bule de dimensiuni
importante.
Spongiozitatea este mult mai intensa pentru ca la moartea celulelor epidermice vor participa si a doua
categorie de celule, respectiv monocitele care sunt si ele atrase local de o serie de factori, patrunzand in tesutul
cutanat local si pe masura ce patrund se transforma in macrofage. Acestea sunt stimulate intens si de IFN-gamma
produs si eliberat local in cantitati mai mari de catre LTH1 si atunci monocitele se vor transforma intens in
macrofage active. Aceste macrofage acumulate local vor avea o capacitate citotoxica pronuntata; ele dispun de
citotoxicitate oxigen-dependenta pronuntata, eliberand RLO care altereaza toate celulele local, mai ales celulele
epiteliale, de asemenea efectueaza si citotoxicitate oxigen-independenta, insemnand eliberarea prin degranulare a
unor cantitati variate de hidrolaze, de proteaze care tot pe celulele epiteliale le vor distruge. Sunt celule intens
fagocitare, indepartand rapid resturile celulare care rezulta, ducand la pronuntarea si mai insemnata leziunilor
descrise.

In cazul HS de contact, pot fi considerate celule efectorii:
- LTC
- Macrofagele


3

III. HS clasica intarziata

A treia categorie de hipersensibilitate de tip IV HS clasica intarziata
HS clasica intarziata este un proces inflamator cronic, de natura strict infectioasa, declansata de colonizarea
diverselor tesuturi de catre bacterii ( niciodata virusuri ) cu habitat/dezvoltare intracelulara : bacilul tuberculos,
bacilul leprei, Leishmania, Listeria, Brucella, etc. Din punct de vedere anatomopatologic, exista doua elemente
caracteristice:
- se constituie infiltrate celulare extensive, limfo-monocitare, dar ele de principiu sunt dominate de
monocite/macrofage
- in final se constituie leziuni necrotice si hemoragice/microhemoragice
Trece prin doua etape, etapa de inductie desfasurata predominant intraganglionar si etapa de
derulare/desfasurare propriu-zisa la nivelul tesutului.
HS clasica intarziata poate fi initiata la nivelul oricarui tesut care va fi colonizat intracelular ( plaman/
ficat/piele/rinichi/etc.). Declansarea se face prin patrunderea intratisulara a unor bacterii care in final ajung sa se
dezvolte intracelular. Aceste bacterii patrund in tesuturi, pozitionandu-se initial in spatiile interstitiale; la acest nivel
aceste celule vor declansa cascada complementului pe calea alterna, deoarece bacteriile au membrane non-self,
rezultand prin activarea intensa generarea locala a unor cantitati mari, crescute, de anafilotoxine C3a, C5a. C3a,
C5a in cantitati mari vor avea local efect pro-inflamator, ducand la vasodilatatie locala si cresterea permeabilitatii
vasculare. Vasele devin dilatate si local se creeaza un aflux masiv de celule ( eritrocite, leucocite, etc.). Leucocitele
care au relevanta in cazul acesta sunt neutrofilele si monocitele.
Aceste anafilotoxine exercita si un efect chemoatractant pentru leucocitele aflate din abundenta in aceste vase
locale dilatate, atragand in tesut neutrofilele si monocitele. Neutrofilele au un rol minor in aceste afectiuni care
evolueaza catre un proces cronic. Monocitele vor avea insa un rol foarte pronuntat in apararea locala, sub actiunea
anafilotoxinelor, se vor transforma in macrofage responsive, ajungand in aceste tesuturi datorita chemoatractiei
(nu sunt rezidente, locale). Au particularitati functionale:
- au o capacitate fagocitara relativ redusa
- au capacitate citotoxica modesta
- au chemotactism redus
Se acumuleaza in focarul bacterian si vor fi ulterior activate suplimentar de catre o serie intreaga de factori,
in special factori proveniti din activitatea/metabolismul bacteriilor invadante. Aceste bacterii elibereaza o serie
intreaga de factori cu rol activator pentru macrofage : MDP ( muramil-di-peptid ); TDP ( trehaloza-di-peptid);
FMLP (formil-metionil-leucin-fenilalanina); LPS (lipotoxina). Sub actiunea acestor factori celulele se activeaza
suplimentar si se transforma in macrofage initiate. Au capacitate functionala net superioara in raport cu etapa
anterioara. Sunt celule fagocitare, au chemotactism pronuntat, produc cantitati mari de RLO si enzime. Sunt foarte
active astfel. Aceste celule la randul lor se impart in doua contigente celulare:
Unele raman pe loc si devin macrofage inflamatorii/furioase furious cele care nu sunt capabile sa
expuna pe membranele lor molecule MHC II. Acest celule inflamatorii produc si elibereaza local cantitati mari de
factori pro-inflamatori solubili, insemnand cantitati mari de IL, eicosanoide ( PG, TX, leucotriene ), RLO, enzime
s.a.m.d., generand local un proces inflamator acut si foarte intens care se va croniciza.
O alta parte din aceste macrofage initiate migreaza in ggl. loco-regionali si anume cele care pot expune pe
suprafata lor molecule MHC II. Ele parasesc focarul tisular, sunt celule initiate care au captat antigenul si acum il
transporta la nivelul ganglionilor locoregionali, functionand ca niste APC. Prezinta diverse fragmente antigenice
catre LTH care tranziteaza permanent ganglionii locoregionali (LTHp). Vin in contact cu aceste APC care prezinta
antigenul si astfel se matureaza intraganglionar si devin in situ LTH1 nu devin niciodata LTH2 pentru ca aceste
antigene corpusculate nu au acces direct in mod normal la nivelul ganglionilor loco-regionali si astfel nu stimuleaza
LB. Aceste LTH1 sunt lansate in circulatie.
Sub actiunea IL produse de macrofagele inflamatorii si initiate, cele activate din focar, mai ales IL-1, TNF,
rezulta modificarea fenotipului de suprafata EVP, crescand expunerea de receptori de adeziune intercelulara.
Aceasta modificare fenotipica are loc strict zonal, in fata focarului antigenic. Rezulta aderarea LTH1 ( celule cu
memorie ) la aceste endotelii, avand contrareceptori pentru cei endoteliali, si trec in tesutul tinta antigenic, unde se
localizeaza bacteriile si macrofagele. LTH1 activate local vin in contact aleatoriu cu macrofagele prezente local;
LTH1 vor coopera non-cognitiv cu aceste celule, stimulandu-se prin interleukine. Macrofagele stimuleaza LTH1
prin IL-1, iar invers prin IL-2. Rezulta activarea in continuare a macrofagelor ( responsive -> initiate ->
inflamatorii -> in prezenta LTH1 isi definitiveaza gradul de activare si devin niste macrofage complet activate ).
Prin generare de macrofage complet activate, se vor produce si efecte favorabile si nefavorabile. Aceste
macrofage au capacitate fagocitara si citotoxica extrem de pronuntata, contribuind masiv la eradicarea focarului
bacterian; efectele defavorabile subliniaza faptul ca raspunsul nu este unul normal, producand si eliberand local
cantitati masive de IL-1, TNF.
4

Aceste cantitati mari de IL-1 si TNF determina local stimularea proprietatilor procoagulante ale
endoteliilor locale. Creste foarte mult expresia pe membranele celulelor endoteliale de factor von Willebrand. In
mod normal acesta se exprima doar pe versantul parietal, cel dinspre adventice, in cantitati mici si niciodata pe
membrana luminala. Factorul von Willebrand in acest caz are si un grad inalt de polimerizare, ceea ce este
important pentru ca favorizeaza aderarea plachetara la endotelii intacte morfologic.
Pe de alta parte este stimulata productia de catre celulele endoteliale de PAF - factor activator plachetar,
produs in acest context si de mastocitele locale. Sub actiunea PAF rezulta activarea plachetelor aderate si este
stimulata astfel agregarea plachetara, formandu-se microagregate plachetare cu caracter obstructiv.
Sub actiunea IL-1 / TNF rezulta si endocitarea trombomodulinei prezenta in mod obisnuit, ce duce de
fapt la lipsa de activare a proteinei C, proteinei S, ceea ce se soldeaza in final cu o stare locala de
hipercoagulabilitate. In esenta este stimulata astfel coagularea pe cale intrinseca, pornind cu factor XII intravascular
cu generarea unei retele de fibrina, care se depoziteaza peste dopul plachetar si se constituie dopuri
fibrinoplachetare obstruante.
Constituirea acestori dopuri are doua efecte favorabil este faptul ca prin obstructia completa este
impiedicata diseminarea hematogena a bacteriilor locale, nefagocitate de macrofage, limitand diseminarea
procesului infectios. Defavorabil este aparitia necrozelor tisulare si de asemenea aparitia unor microhemoragii
locale.
In cazul in care bacteriile care au fost fagocitate persista foarte mult si in macrofage, atunci HS clasica
intarziata poate sa evolueze in a 4a forma, adica HS granulomatoasa, care este o agravare a procesului.

Se poate intalni in anumite tulpini tuberculoase, care au proprietatea de a produce o proteina care impiedica
fuziunea fagozomilor cu lizozomii. Daca fagozomii nu fuzioneaza, atunci aceste bacterii raman in fagozomi si nu
sufera actiunea distructiva a enzimelor.
Se mai poate intalni in unele suse ale leprei, tulpini de bacil Hansen care dispune de o capsula foarte
rezistenta la actiunea enzimelor lizozomale.
Se mai poate intalni in cazul Legionellei, care produce niste factori care inhiba activitatea NADPH2
oxidazei si atunci nu se mai produc RLO, scade capacitatea citotoxica.
Rezultatul este faptul ca bacteriile ajung sa colonizeze macrofagele si gasesc la acest nivel conditii foarte
favorabile dispun de substante nutritive ( aminoacizi, glucide, etc. ) si in plus aceste bacterii sunt protejate
nemaiputand fi recunoscute nici de anticorpii care ar putea recunoaste bacteria, pe de alta parte sunt protejate si de
recunoasterea exercitata prin complement. Aceste bacterii se vor dezvolta, se vor multiplica excesiv in macrofage.
Rezulta ca aceasta cooperare non cognitiva intre macrofage si LTH se exagereaza puternic si in final rezulta ca
aceste celule nu vor mai rezista celula care nu rezista este reprezentata de macrofage.
Aceste celule incet incet se vor transforma morfologic si vor deveni celule epitelioide care sunt celule
provenite din macrofagele suprasaturate, colonizate si suprastimulate, care sunt mai aplatizate, au putine prelungiri
citoplasmatice, sunt suprapopulate de bacterii, contin lizozomi in cantitati mici si incep sa prezinte discret alterari
distrofice ale mitocondriilor si REN si RER.
Celulele epitelioide se formeaza local si continuare si sunt suprastimulate non cognitiv de LTH1 si mai
departe se vor transforma in celule multinucleate. Ele sunt celule de talie mare sau foarte mare si rezulta din
fuziunea mai multor celule epitelioide, prezinta la exterior o coroana intreaga de nuclei apartinand de fapt celulelor
epitelioide din care provin. In plus in centru exista in cantitati foarte mari bacteriile care colonizeaza aceste celule
si in plus aceste celule prezinta spre deosebire de etapa anterioara leziuni grave, severe, foarte evidente, distrofice
ale mitocondriilor, disparand aproape cristele, apar leziuni de membrana inclusiv externa si la nivelu RER/REN.
Avand asemenea leziuni distrofice, metabolismul celular este grav afectat, sinteza proteica este deprimata foarte
mult si aceste celule in final vor muri. Odata cu aceste celule vor muri si bacteriile invazive. Prin moartea acestor
celule epiteliale rezulta ca local se creeaza o zona de necroza aici existand anterior un proces inflamator foarte
intens. In centru se afla o zona de necroza, in jurul zonei de necroza exista un strat mare de celule epitelioide si la
periferia zonei respective exista un strat pronuntat de LT. In acest focar dominat de necroza incetul cu incetul se
atrag si fibroblasti, care se acumuleaza local fiind stimulati elibereaza si produc cantitati mari de colagen. Local
apare astfel necroza asociata cu scleroza, care impiedica in plus diseminarea in jur a eventualelor bacterii care mai
supravietuiesc.
Se creeaza astfel un cimitir cu poarta incuiata .