IMUNOLOGIE -CURS 8Raspunsul imun umoral (RIU)

La baza RIU st o cooperare celular la care particip trei clase de celule: 1. APC: in cadrul RIU pot participa toate cele trei categorii de APC. 2. Limfocitele cu rol imunoregulator: LTH amplific RIU; LTS scad intensitatea RIU; 3. LB in calitate de celule efectoare productoare de anticorpi. Antigenele timodependente: dupa ce ptrund intratisular sunt prelucrate de APC aflate la acest nivel: macrofage i celule dendritice; Endocitarea antigenului este urmat de prelucrarea sa in APC rezultand epitopi diferii, ulterior prezentai pe membrana APC in complexe cu ambele categorii de MHC unu si doi. Astfel rezult recunoaterea de ctre LTH (MHC2) se amplific raspunsul; ulterior doar LTH coopereaza cu LB; si LTB se diminueaz rspunsul. Activarea LB duce la transformarea acestora in plasmocite (celule productoare de anticorpi). Ele elaboreaz anticorpi antigen specifici pentru c prezint situsuri de recunoatere antigenic complementare antigenului inductor. Practic are loc o cooperare bidirectional. Ea cuprinde doua secvene de cooperare realizate in sensuri diferite. Secvena activatorie / efectorie: impiedic participarea: APC, LTH, LB. cuprinde toate de influenele stimulatorii exercitate in sens centrifug (APC-LB); funcii: selecia clonal a LTH si a LB; activarea si expansiunea clonal producere a unei cantitai adecvate de anticorpi pentru neutralizarea antigenului sau macar indepartarea acestuia. Secventa de retrocontrol inhibitorie: 1. Implic participarea APC si LTS. 2. Este declanat dupa finalizarea secvenei anterioare ca urmare a activarii LTS care particip in cadrul acestei cooperari. LTB elibereaza factori inhibitori TSF (factori T supresori); ei inhib cooperarea in urmtoarea ordine: LBLTHdoar daca este necesara APC 3. Rolul: limiteaza intensitatea RIU la un minim necesar unui raspuns imun eficient. Exercita dou efecte de protecie: Evit expansiunea exagerata a clonelor de LTH si LB; Evit generarea unei cantitai excesive de anticorpi. La normal intre cele dou secvene se realizeaz un echilibru funcional foarte fin homeostaza RIU acesta cooperare nu se realizeaza niciodata intr-o singura etapa pentru ca cele trei celule practic nu au aceeasi distribuie in organism: [1]

APC (intratisular); LTH (ariile timodependente ale organelor limfoide secundare); LB ( ariile bursodependente ale organelor limfoide secundare) Cooperarea se realizeaza in etape succesive ca urmare a migrrii celulelor dintr-un sector in altul. APC capteaz antigenul si il transporta in ariile timodependente ale organelor limfoide secundare. Aici APC au contact cu LTH i rezult activarea LTH; aceasta reprezinta etapa intai de cooperare APC LTH. LTH odat activate migreaz din ariile timodependente in ariile bursodependente vecine in cadrul aceluiai organ; aceasta reprezint etapa a doua de cooperare LTH LB. Modelul de cooperare in vivo in cadrul RIU: Intr-un tesut oarecare patrunde antigenul timodependent (antigene complete alcatuite din partea haptenic si carrier). Antigenul este preluat de celulele prezentatoare de antigen non B APC se ativeaz i incep s migreaze ducand la transportul antigenului cuplat intratisular ctre ariile timodependente ale organelor limfoide (pe facu sa APC prelucreaza antigenul captat); In ariile timodependente prezint antigenul foarte rapid ctre LTH prezente in aceaste arii, aceasta se realizeaza prin intermediul moleculei MHC II; prin intermediul partii carrier a antigenului. Recunoasterea se realizeaz prin intermediul TCR. Are loc prezentarea si recunoasterea antigenelor astfel celulele incep sa coopereze. Cooperare cognitiva: acesta cooperare este dublat de cooperare non cognitiva. prin intermediul IL1 produse si eliberate de APC; se numeste non cognitiva pentru ca se realizeaz invariabil prin intermediul IL1 indiferent ce antigen a fost prezentat Cooperarea cognitiv si noncognitiva duc la activarea LTH activare partial. Dupa un anumit interval se desprinde de la locul cooperrii si migreaz din ariile timodependente in aria bursodependenta vecina. In cadrul acestei migrri celula se transform morfologic, ea devine limfoblast TH. Acel antigen ajuns in ariile bursodependente vine in contact cu LB care stationeaz acolo. Aceste LB recunosc antigenul dupa partea sa haptenica ce duce la activarea LB partiala celulele incep sa migreze rmanand insa in aceeai arie bursodependent si incep sa se transforme in limfoblati B. limfoblastii B + TH vin in contact si are loc prezentarea antigenului LB ajung in stadiu de limfoblast functionanad ca APC; ele expun pe suprafata lor cantitati mari de molecule MHC 2 prezinta antigenul catre limfoblasti LT care le recunosc numai dupa partea carrier (prin TCR) cooperare celulara cognitiva (sensul LBLTH) activarea completa a limfoblastului TH care incepe se produca IL incepe cooperare noncognitiva (sens LTH LB) activarea LB LB activate se transforma in plasmocite ( celule producatoare de anticorpi). In timpul acestei transformri celula se desprinde da la locul cooperrii si migreaz atat in plasmocit eliberand anticorpi in ariile bursodependente de unde au aces la intreaga circulatie acest anticorpi au situsuri combinative pentru antigenele complementare partii haptenice a antigenului) dintre toate limfocitele primele care particip sunt LTH pentru ca sunt cele mai intens recirculante. LB indeplinesc functii extrem de complexe: 1. recunosc antigenul 2. functia de APC; 3. celule producatoare da anticorpi; [2]

In cadrul RIU antigenul este recunoscut in toto ( dupa toate partile sale);

A. Etapa de cooptare a APC non B LTH Are loc in ariile timodependente ale organelor limfoide Presupune doua etape: cooperare cognitiva ( prin contact direct realizat prin receptori de suprafata); cooperare noncognitiva realizata prin IL1. Etapa cognitiv: se realizeaza prin stabilirea de legaturi intre membranele celor doua celule prin receptori de adeziune intercelular Apar doua cupluri: de linia unu: CD2 prezent pe suprafata limfocitelor TH ; angajeaza legaturi cu contraliganzi sau LFA3 (APC); afinitatea CD2-LFA3 este extrem de mare ducand la formarea de contacte ferme si extrem de numeroase. de linia doi: {LFA1 ( prezent pe suprafata LTH); contraligand ICAM} aceste legaturi apar in momentul doi pentru ca pentru moment afinitatea este relativ scazuta membranelor vin in caontact intim si se dispun paralel. se formeaza o fanta ( sinapsa imunologica) favorizeza prezentarea si recunoasterea antigenica. molecula prezentatoare de antigen MHC 2 au alta pozitie decat moleculele care recunosc antigenul (TCR, CD3 de pe suprafata LTH) dar in contact spuse au timp sa migreze laterala [3]

pana cand ajung in fanta dintre cele doua celulele sau fata in fata are loc contact MHC doi plus epitop + TCR+ CD3 apara stimuli activatori transmisi pe calea TCR-CD3 debuteaza activarea LTH (partial) are loc intensificarea fosforilarilor are loc fosforilarea lantului LFA1 apar modificari conformationale cresterea exploziva a afinitatii LFA1 pentru ICAM. Etapa noncognitiva: simpla recunoastere a complexului MHC 2- epitop de catre TCR nu este suficienta pentru activarea LTH la un nivel corespunzator pragului declanarii rspunsului imun deci atingerea plus depasirea acestui prag se realizeaza prin stimularea LTH prin IL1 . IL1: glicoproteina solubila; GM: 17, 5 Kdal; elaborata de gene de pe cromozomul 2; exista doua forme de IL1 (IL1 si IL1). IL1: este produs de APC si complet exocitata ca IL solubila; nu are functie imunologica; este o IL proinflamatorie. IL1: este produsa de APC dar nu este niciodata exocitata complet. este expusa in structura membranei APC (IL1 membranara); este expusa strict la nivelul membranei in fanta dintre cele doua celule si niciodata in alte versante celulare pentru asta evita activarea total intamplatoare a altor LTH prezente local direct efecte stimulator catre LTH cu careeste deja in contact recunoscut de receptori specifici IL1-R transmit stimuli activatori care la nivelul nucleului au doua efecte mai importante: stimuleaza genele pentru CDR duce la stimularea mitozelor stimuleaza genele pentru IL2 si IL2-R; Celulele produc IL2 si expunanad si IL2 R (CD25) celulele au propria IL2 (se autoactiveaza); rezultatul este activarea si maturarea LTH transformarea in diverse clase de LTH Clasele de LTH: Ceulule care iau nastere strict in timpul cooperarii celulare: Limfocite mici: Identice fenotipic pentru c exprim doi receptori: CD4; CD28; (specifici); Se pot diferenia doar in funcie de tipul de IL pe care le produc si elibereaz. APC prezinta prin intermediul MHC doi un epitop catre LTH. LTHp (primare): LTH imature care nu au intalnit niciodata antigenul specific; continu in genomul lor toate genele necesare sintezei tuturor IL dar cu exceptia IL2 toate genele sunt inhibate/ supresate produc IL2. Aceste celule in cadrul cooperari celulare se matureaza suplimentar si genereaza tot in contact cu APC celule THO LTH0 mentinerea in timp a stimularii antigenice dezinhibitia restului genelor pentru IL producer toate seturile pentru IL in cantitati mici: IL2, TNF, IL3.IL10. pe masura ce cooperarea continua ele se pot transforma formele finite, mature de LTH LTH1; LTH2 transformarea se realizeaza in functie de conditiile de cooperare: daca in cadrul cooperarii in nici o etapa nu sunt prezente LB LTH0 LTH1. LTH1 amplifica RIC creste nivelul de IL2, TNF, IFN, IL3. Daca sunt prezente LB LTH0 LTH2. LTH2 amplifica RIU cresc cantitatile de IL4, IL5, IL6 IL10. Diferentierea se analiza zisi in functie de mecanismul de excludere reciproca LTH1 inhiba LTH2 si invers. IFN inhiba evolutia catre LTH2 deoarecca are efecte proapoptotice pentru LTH2. [4]

IL 10 inhiba evolutia catre LTH1 deoarece are efecte proapoptotice pentru LTH1. IL implicate in RIU: IL2: produse de cantitati mai mari de LTHp, LTH1 si de cantitati mai mici de LTH0 Sunt produse de celule doar daca au fost complet activate (cognitiv si noncognitiv prin IL1). Efect autocrin (THp: producere si autoactivare) si paracrin ( stimuleaza alte celule (LT, celule NK, monocite, maccrofage.) sunt rezultatul activarii de catre IL2 a receptorului CD25. R-CD25: heterodimer contine laturi si cu functie de recetor pentru IL2 si un lant ce patrunde adanc in citoplasma unde transmite semnale activatoare factor nuclear + protein kinaza rezultat similar celui obtinut prin acctivarea celulei pe cale TCR- CD2. Efecte: IL2 produs de LTh2 stimuleaza RIU primare ; iar IL2 produs de LTH1 stimuleaza RIC. IL4 sursa principala LTH2. Stimuleaza RIU secundar (acest apare dupa mai multe contacte cu acelasi antigen). RIU seccundar apare prin trei efecte: creste productia medulara de LB; stimuleazaa productia de LB a Ac IgG inhiband productia de catre LB a IgM activarea a mecanismelor de comutare izotipica / switch creste mult expresia pe membrana APC a moleculelor MHC 2. IL5: produse de LTH2 (in principal) si de catre LTH0 (nesemnificativ). Stimuleaza RIU desffasurat la nivelul mucoasei ca efect are loc roductia medulara de LB si eozinofile. Produc anticorpi Ig A+ , Igm -; entru ca IL5 activeaza mecanismul de switch. B. Etapa de cooperare L*B-L*TH Cooperarea este atat cognitiva ccat si noncognitiva. 1. Cooperarea cognitiva: Principalele elemente sunt reprezentate de prezentarea si reccunoasterea antigenica. Celulele exprima cantitati crescute de MHC2, prezinta antigenul cu partea carrier L*TH. Ca urmare a recunoasterii Ag apar stimuli activatori se transmit la nivelul genomului celulei activeaza genele pentru IL productie de Il care sunt lansate in spatiul dintre cele doua celule . R* CD40: prezent pe suprafata L*B; Angajeaza legaturi cu un contraligand (pe suprafata L*TH) CD40L apar stimuli activatori care se transmit in sen opus se transmit catre profunzimea L*B se activeaza gene de la nivelul nuccleului gene pentru R IL R specifici pentru diversele Il pe suprafata L*B. Rezulta activarea stimularii acctivarea completa a LB se transforma in plasmocite produc anticorpi existenta unor clase diferite de Ig in functie de tipul de IL stimulatoare care depinde de tipul de L*TH Trei situatii L*TH: 1. La originea lui un LTHp prductie si eliberare de IL2 Ac apartine IgM (nu acctiveaaza mecanismul de switch. 2. La origine un LTH 2 produc IL4 Ac apartine IgG (activeaza mecanismul de switch) Produc IL5 Ac apartine IgA (activeaaza mecanismul de switch) IgM RIU primare; IgG RIU seecundare. [5]

[6]

[7]