IMUNOLOGIE -CURS 15Reactiile de hipersensibilitate

Criteriile de normalitate ale rspunsurilor imune: La normal rspunsul imun fie umoral fie celular are valoarea unui mecanism de protectie ce este implicat in dou tipuri de aparari naturale; 1. Apararea antibacteriana, antivirala, antiparazitara 2. Apararea antitumorala sau anticanceroasa Caracteristica fundamentala a raspunsului imun normal o reprezinta faptul ca el nu are efecte defavorabile asupra organismului fiind perfect adaptat la cantitatea de antigen si la tipul acestuia. La normal raspunsul imun apara dar nu lezeaza pentru ca indeplineste anumite conditii de normalitate. sunt criteriile de normalitate ale raspunsurilor umoral celulare si comune. criterii de normalitate ale raspunsurilor umorale: RIU este considerat normal daca: 1. raspunsul fata de antigenul declansator se realizeaza printr-o clasa adecvata de anticorpi si imunoglobuline IGM in cazul RIU primare si IGG in cazul RIU secundare. acest prim criteriunu este indeplinit in cazul hipersensibilitatii de tip unu sau bolilor alergice cazul in care se elaboreaza o clase neadecvata de anticorpi de tip IGE. 2. raspunsul fata de antigenul declansator se realizeaza printr-o cantitate adecvata de anticorpi sau imunoglobuline. in cazul imunodeficientelor umorale ca nu se produc anticorpi in cazul bolilor autoimune difuze se produc cantitati enorme de anticorpi sau in cazul mielomului multiplu 3. daca nu evolueaza cu generarea de complexe imune libere. acest criteriu nu este indeplinit in cazul hipersensibilitatii de tip trei caz in care se produc complexe imune libere si apar boli complexe imune cu tot felul de leziuni diseminate. RIC este considerat normal daca: 1. Antigenele declansatoare sunt structuri usor procesabile in APC. 2. APC nu sunt colonizate de catre microorganisme cu habitat intracelular. Cele doua criterii nu sunt indeplinite in caz de hipersensibilitate de tip patru. Criteriile comune ambelor raspunsuri. Ambele raspunsuri sunt considerate normale daca se desfasoara strict localizat la poarta de intrare in organism sau in grupe ganglionare localizate Ambele raspunsuri sunt considerate normale daca ele nu conduc la aparitia unor leziuni tisulare sau eventual daca acestea apar ele trebuie sa fie de minima importanta si nepersistente in timp. 1

reactia de hipersensibilitate sunt raspunri imune anormale sau patologice lipsite total de efect de protectie ele evoluand au aparitia unor leziuni tisulare severe ca urmare a declansarii unor procese inflamatorii acute sau cronice. Lipsa protectiei si leziunile tisulare sunt elemente cheie. clasificarea reactiilor de hipersensibilitate: (dupa Gell si Coumbs) 1. hipersensibilitate de tipul unu se datoreaza elaborarii unei clase de anticorpi neadecvati adica anticorpi de tip IGE. 2. hipersensibilitate de tipul doi se datoreaza expunerii antigenelor declansatoare direct pe membranele celulelor somatice sau sanguine. fata de aceste antigene expuse direct pe membranele celulelor se elaboreaza anticorpi zisi citotoxici din clasele Igm si IGG care conduc la liza sau distructia celulei tinta motiv pentru care reactia se numeste citotoxica. 3. hipersensibilitate de tipul trei se care caracterizeaza prin elaborarea unor cantitati mari de complexe imune zise libere ele sunt formate din antigene si anticorpi specifici. Cele trei tipuri de hipersensibilitati se mai numesc cu titlul colectiv de hipersensibilitati imediate aceasta pentru ca manifestarile clinice tipice lor apar la un interval foarte scurt de timp dupa contactul antigenic declansator. Acesta manifestari apar foarte rapid pentru ca la origine aceste tipuri de hipersensibilitate sunt niste raspunsuri imune umorale 4. Hipersensibilitatea de tipul patru se mai numeste si hipersensibilitati intarziata pentru ca manifestarile clinice tipice pentru apar la un foarte lung interval de timp dupa contactul antigenic declansator . Acesta hipersensibilitate este intarziata pentru ca ea la baza este un raspuns imun celular care se declanseaza mai lent si dureaza mult pentru ca apare memoria imunologica. Toate aceste hipersensibilitati de si sunt diferite clinic ele au la baza aparitia de leziuni tisulare care sunt rezultatul declansarea unor procese inflamatorii care poate fi de doua tipuri: inflamatii acute: hipersensibilitatii de tipul unu, doi si trei inflamatii cronice: hipersensibilitate de tipul patru.

Toate aceste hipersensibilitati sunt niste inflamatii imunologice care conduc la leziuni si tratamentul este foarte diferentiat. Hipersensibilitate de tipul unu: Este un RIU secundar anormal declansat ca urmare a contactului organismului cu antigene comune sau obijnuite adica larg raspandite in mediu prezente in alimente si in structura unor medicamente, antigene fata de care populatia generala nu reactioneaza, subiectii afectati caracterizandu-se printr-o hiperproductie de IGE antigen specifica ce este conditionata genetic. Manifestarile e clinice apar dupa numeroase contacte cu antigenul declansator. Bolnavii cu hipersensibilitati de tip unu prezinta manifestari clinice de tip alergic. manifestarile alergice inseamna un raspuns anormal la antigene la care populatia generala nu raspunde.

Alergenele sunt antigenele declansatoare: alergenele sunt antigene care au trei caracteristici esentiale 1. Sunt antigene timodependente. declanseaza un raspuns imun ce are la baza o cooperare celulara la care este necesara prezenta limfocitelor T helper. 2. Sunt antigene slab imunogene motiv pentru care ele in cadrul populatia generale nu apar raspunsuri. 3. Sunt antigene cu larg raspandite in mediu. Sunt prin definitie antigene exogene si contactul cu acestea este obligator pentru intreaga populatie. Acesti bolnavi prezinta un teren atopic. Teren atopic inseamna de fapt o hiperproductie de Ige ce este conditionata genetic. In derularea ei hipersensibilitatea de tipul unu parcurge doua etape: 1. Etapa contactelor antigenice sensibilizante. Aceasta etapa este total asimptomatica. 2. Etapa contactelor antigenice declansatoare. Aceasta etapa este simptomatica (rinita alergica, astmul bronsic alergic, gastroenterite atopice la copii, urticaria). Ambele etape sunt rezultatul penetrarii de catre antigenele, alergenele declansatoare a barierelor dintre mediu si organism. Antigenele declansatoare sunt antigene exogene. Bariere mediu organism sunt: tesutul cutanat, epiteliul bronsic epiteliul digestiv. Acest alergenele patrund usor prin aceste bariere (ori au o structura simpla, ori au greutate moleculara mica, ori sunt substante lipofile). Etapa contactelor antigenice sensibilizante: Aceasta etapa consta intr-un numar crescut de contacte au acelasi antigen sau acelasi alergen. cu ocazia fiecarui contact antigen patrunde in organism si local in ganglioni loco regionali si declanseaza raspunsuri imune patologice. Raspunsul fata de antigenul declansator se face in exclusivitate prin Ige. La normali sa facem rar prin Ige. Raspunsul patologic constata in productie si eliminare de anticorpi de tip Igm care odata eliberati au ca particularitati faptul ca nu ramane in faza fluida si se depoziteaza pe suprafata unor celule. anticorpi de tip Ige sunt anticorpi citofili. In principiu acesti anticorpi se depoziteaza mai ales pe suprafata mastocitelor si bazofilelor. Depozitarea pe suprafata lor se realizeaza prin intermediul unor receptori de membrana ce fixeaza Ige, (FcR), receptori pentru fragmentul constant al Ige, care fixeaza acest anticorpi de tip Ige. In felul acesta se realizeaza tapetarea mastocitelor si bazofilelor din intreg organismul. Pot fi tapetate mastocitele din intreg organismul pentru ca acesti anticorpi odata produsi de ganglioni loco regionali sunt lansati in circulatie. Sunt anticorpi forme monomere si pot trece usor prin membrana endoteliala. In plus o sa tapeteze mastocitele perivasculare. Tapetarea la normal nu este posibila pentru ca la normal raspunsul fata de alergen se face rar prin Ige si atunci prin cantitati foarte mici. Micile cantitati de Ige sufera un dublu proces de dilutie ( se dilueaza in VST si de asemenea se dilueaza si in lichidul interstitial, in total Ige la normal se dilueaza in trei LEC.) La normal daca Ige ajung pe suprafata mastocitelor si bazofilelor mastocitele fixeaza cantitati extrem de mici de asemenea molecule. aceste de mici cantitati dispar foarte repede de pe suprafata bazofilelor pentru ca sunt rapid endocitati. Tapetarea este posibil de realizat in conditii patologice pentru ca raspunsul sa face in exclusivitate prin Ige in cantitati enorme. acesta cantitati enorme sufera procesul de dilutie 3

pentru ca sunt cantitate mare de anticorpi de tip Ige care depasesc capacitatea de endocitare a cuplurilor Ige receptor. Este o etapa indelungata. Este netratabila. Se termina cand sunt tapetate toate mastocitele si bazofile din tot organismul. Este o etapa obligatorie.

Etapa contactelor antigenice declansatoare: Aceasta etapa are loc ca urmare a continuarii contactului cu antigenul declansator. cu ocazia urmatoarele contact alergenul patrunde prin barierele mediu organism dar ajunge sa fie recunoscut direct pe suprafata mastocitelor bazofilelor de catre Ige ce tapeteaza deja membranele acestor celule si recunoasterea se face pe suprafata unor celule . Ca urmare a recunoasterii antigenului pe suprafata acestor celule rezulta declansarea unor stimuli activatori care se transmit prin receptori de suprafata catre profunzime. Acesti stimuli activatori duc la activarea mastocitele si bazofilelor si are loc degranularea lor. Prin degranularea acestor celule localae pun in libertate substante precum histmina, leucotriene, PUF, SRSA. toti acesti mediatori declanseaza un proces inflamator acut care la randul sau imbraca diverse forme de manifestari clinica in functie de locul patrunderii alergenului in organism. Apar manifestari tipice acolo unde patrunde alergenul se elibereaza mediatorii : daca alergenul patrunde la nivelul mucoasei nazale atunci are loc degranularea mastocitele locala cu eliberarea mediatori lor in submucoasa nazala si apare rinita alergica, daca alergenul patrunde la nivelul mucoasei bronsice acesti mediatori sunt eliberati in submucoasa bronsica si apar manifestari clinice de tip astm bronsic alergic sau daca patrunde prin tesutul cutanat mediatori sunt eliberati hipodermic si apar manifestari de tip dermita atopica. Elementele care participa la realizarea hipersensibilitatii de tipul unu sunt trei: 1. antigenul cauzal ( normal) 2. mastocitele si bazofilele ( normal) 3. anticorpi de tip Ige ( patologici, element inadecvat) pentru ca sunt anticorpi citofili si recunoasterea antigenica cu realizeaza pe suprafata mastocitellor rezultatul acestei recunoasteri fiind generarea locala auzit proces inflamator acut. anticorpi de tip Igm Igg sunt anticorpi adecvati pentru ei realizeaza recunoasterea antigenica in faza fluida si nu declanseaza un raspuns inflamator. Anticorpii de tip Ige: Structura: sunt anticorpi forme monomere, lanturile grele au cinci domenii. La normal concentratia de Ige este foarte mica. Concentratie se exprima in unitati internationale 1 UI=2.5 ng/ml. La nou nascut conc e mica, la pubertate e maxima si la varsta adulta 30-50 UI. durata de viata acest anticorpi este mica sau foarte mica pentru ca acest anticorpi la normal in afar ca se produc cantitati foarte mici. Nu traverseaza placenta. Nu activeaza complementul. anticorpi de tip Ige sunt citofili si se fixeaza pe anumite celule. 4

1. sunt receptori din inalta afinitate pentru Ige 2. au distributie restransa 3. sunt formate din asocierea de trei tipuri de lanturi: lantul a este orientat cu ambele capete in citoplasma. al doilea la nu are functie imunologica. Lanturile trei si patru sunt foarte importante: sunt orientate cu capatul N terminal in afara si capatul C terminale inauntru. functia lanturilor GG este de a transmite anumite semnale catre profunzimea citoplasmei. Aceste semnale activatoare sunt transmise numai dupa ce Ige fixat la acest receptor au recunoscut antigenul sau alergenul respectiv. cand avut loc recunoasterea antigenlui sau alergenului apar modificari conformationale care se transmit prin lantul greu H de la Ige la lantul A si aceste modificari conformationale se comporta ca un fel de semnale activatoare ce stimuleaza unii mesageri secundari. A doua categorie o reprezinta receptorii din clasa a doua, FCeR2 (CD23): 1. Sunt receptori de joasa afinitate 2. sunt larg raspanditi : prezenti pe suprafata monocitelor, macrofagelor, trombocitelor si pe suprafata unei fractiuni mici din limfocitele B ( limfocite B epsilon sau limfocite B CD23 +) acest receptor este o proteina transmembranara care are o dispozitie inversata. primul segment poarta denumirea de segmentul lectinic. Este portiunea ce fixeaza numeroase glucide. functia segmentului lectinic este de receptor pentru IgM. Fixeaza IgM luand contact cu domeniile Ch3 si Ch4. Urmeaza un al doilea segment tot extramembranar, este segmentul de clivaj proteolitic. Unele enzime eliberati de catre acesta celule cand sunt activate metabolic. Ultimul segment este segmentul transmembranar CD23. Acest receptor poate sa existe in doua variante morfologice. ca receptor transmembranar si are functie de receptor pentru Ige. Poate sa existe si in varianta solubila. rezulta de fapt punerea in libertate a segmentului leptinic (CD23s). CD23s pierde proprietatea de receptor si incepe sa functioneze ca o interleukina. aceasta moleculara capata proprietati interleukin-like. CD23s impreuna cu interleukina 4 joca un rol importante in stimularea productiei de Ige. Mecanismul de switch prin care este inhibata productia anticorpi lor de tip Igm fiind stimulata producerea de Ige. Mecanismele reglarii sintezei de Ige: Antigenele care declanseaza productia de Ige este sunt antigene timodependente. participa trei clase de celule: 1. APC: celule prezentatoare de antigen (celulele dendritice) 2. limfocitele cu rol imunoregulator: limfocitele t helper 2 epsilon ( sunt limfocite speccializate in producerea de Ige. Ele cu elaboreaza cu toata tipurile de limfocite B. limfocitele B epsilon. nu produc anticorpi ci sunt celule imune regulatorii pentru ca prezinta pe suprafata lor receptor limfocitele T supresoare alergen specifice a patra categorie a reprezinta foarte putinele limfocite 3. Limfocitele U au suprafata lor BCR. 5

APC prezinta fragmente din alergenele captate in complex cu moleculele MHC (MHC2 si alte fragmente antigenice poate fi prezentate prin intermediul MHC1 catre limfocitele T supresoare). Prima celula care recunoaste antigenul esteT helper 2 epsilon Aceasta celula se activeaza si incepe sa coopereze cognitiv atat cu limfocitele B epsilon cat si cu B U si de asemenea le stimuleaza simultan prin intermediul interleukinei 4. Prima celula care se activeaza este limfocitul B epsilon; se elibereaza niste enzime si cliveaza receptorul extramembranar si are loc solubilizarea acestui receptor si devine CD23 S. acest receptor impreuna cu interleukina 4 va stimula limfocitul B u insa efectul stimulator alCD 23 S depinde foarte mult de starea biochimica in care se afla si anume el are efecte stimulator dor daca este glicozilat Glicozilarea CD 23 se realizeaza extemporaneu. aceste proces de glicozilare este controlat de doi factori. un facut care stimuleaza si un factor care inhiba. GEF inseamna gliccozilation enhancing factor. este produs de catreT helper 2 care favorizeaza glicozilarea. Gliccozilare la randul ei este inhibata de catre un factor numit GIF (glicozialtion inhibiting factor). la normal exista un echilibru functional intre GEF si GIF. Se obtin in cantitati mici CD23 SS glicozilat care poate sa stimuleze impreuna cuinterleukina 4. mecanismul de switch al limfocitului B U si ca atare aceasta celula inceteaza sa mai produca anticorpi de tip IGM sau IGG in schimb ea produce anticorpi de tip Ige . la reglarea sintezei de Ige mai participa si un alt factor care este produs de catre T helper unu care producere si elibereaza interferon gama care are efecte opuse adica anti interleukina 4. Interferonul gama se opune activarii mecanismul de switch. al doilea cuplu de factori antagonisti il reprezinta GEF si GIF. la normal se elaboreaza cantitati mici de Ige. cauzele hiper Ige sunt asociate cu boli alergice. bolnavii alergice pot avea un sau mai multe din cinci cauza posibile 1. cresterea numarului de limfocite T helper 2 epsilon. se favorizeaza hiperproductie de Ige prin excesul de interleukina 4 cat si de GEF 2. cresterea numarului de limfocite B epsilon care favorizeaza hiperproductie de Ige prin excesul de CD23 S care chiar daca se glicozileaza normal 3. diminuarea numarului de limfocite t supresoare care favorizeaza hiperproductie de Ige prin carenta de GIF care s-ar fi putut opune glicozilarii excesive 4. scaderea numarului de limfocite T helper 1 care favorizeaza acesta hiperproductie de Ige prin carenta de interferon gama care sunt fi putut opune 5. Expresia pe membranele APC a unor haplotipuri sau varietati particulare care creeaza un dezechilibru functional intre helper 2 epsilon si limfocitele T supresoare care devin substimulate Suprastimulatoare pentru T helper 2 epsilon sunt niste varietati MHC2 din clasele HLA DR2 DR3 DR5 care suprastimuleaza limfocitele T helper doi. Molecule MHC1 suprastimulatoare sunt HLA B8.