IMUNOLOGIE - CURS 3 -

Celulele prezentatoare de antigen (APC): APC sunt celule ce joc un rol esen ial in declan area sau ini ierea in organele limfoide secundare (ganglioni limfatici, splin ) a unor reac ii imune fat de antigenele timodependente (majoritare), prezentate din diverse surse intratisulare.

LB, LTH, LTC au un tranzit intracirculator extrem de scurt; fiecare limfocit individual este prezent in circula ie pentru timp extrem de scurt. Ele trec dintr-un ganglion in altul prin circula ie (ganglion-circulatieganglion, ganglion-splin -ganglion). Sta ioneaz mult in organele limfoide secundare si pu in in sange. Limfocitele din organele limfoide secundare sunt celule sta ionare (de ordinul lunilor); prezint hominguri prelungite. Antigenele sunt localizate in parenchim iar limfocitele sunt localizate in circula ie; ele sunt separate relativ pentru ca toate antigenele indiferent de origine (endogena sau exogena) se afl in lichidul interstitial. Lichidul intersti ial provine din circula ia sistemica si se intoarce pe anumite c i tot in circula ia sistemica ducand la o spalare a esuturilor. Antigenul poate fi antrenat in realitate de circuitul intratisular al lichidului intracelular.

[1]

Lichidul intracelular provine din filtrarea apei la cap tul arterial al vasului, lichidul intracelular nu r mane captiv in esuturi; el revine pe doua c i. y Calea scurta: revine in vasele de sange la cap tul venular ala acestora. y Calea lunga: calea transganglionara, limfaticele aferente dreneaz in mod continu lichidul intratisular intrucat ele se deschid liber in spatiile intersti iale (au origine in spa iul intersti ial func ionand ca ni te tuburi de dren). Calea scurt ; pentru antigen este intotdeauna o cale inchis . Antigenul nu poate trece din esut in circula ie unde ar fi putut intalni anumite limfocite. Contactul transvascular antigen-limfocit nu este posibil deoarece limfocitele nu pot trece prin endoteliu care la aceasta data este perfect normal. Calea lunga: deschisa (vasele limfatice se deschid liber in spa iul intersti ial). Raspunsul imun nu poate fi declan at la nivel tisular / vascular, el trebuie declan at la nivelul organelor limfoide secundare. Simpla drenare a antigenului pe cale limfatic presupune o serie intreag de inconveniente care pun sub semnul intreb rii declan area r spunsului imun in ganglionii locoregionali: y Antigenul ar trebui s parcurg o distan a lung de la locul p trunderii pan in ganglioni, antigenele ar ajunge in valuri succesive, in cantit ti foarte mici in ganglioni, ar fi imposibil de declan at un r spuns imun. y Unele antigene nu sunt mobilizabile (nu pot fi antrenate pe calea lung ). y LT nu recunosc niciodat antigenele aflate in stare nativ . Singurele care ar putea recunoaste antigenele in stare nativa sunt limfocitele B dar nu ar putea sa declan eze un raspuns imun. Particip APC, prezente intratisular care indeplinesc in cadrul r spunsului imun mai multe func ii (capteaz antigenul, il transport si il prezint la nivelul ganglionilor locoregionali intr-o form prelucrat , form ce poate fi recunoscut de limfocitele B si de c tre orice limfocit T). Antigenele prezentate recunoscute de LTH si LB determin un RIU in timp ce antigenele prezentate recunoscute de catre LTH si LTC determin un RIC. Cu ajutorul APC r spunsurile imune sunt declan ate doar in organele limfoide secundare.

Clasificarea APC:
In func ie de performan a cu care i i indeplinesc func ia:  Profesionale y Macrofagele y Celulele dendritice y Limfocitele B  Ocazionale y Neutrofilele y Eozinofilele y Endoteliale y Epidermice y Epiteliale

APC profesionale:
1. Macrofagele: celule produse de maduva hematogena care le lanseaza in circulatia sistemica,
numite monocite care dupa un scurt traseu intracirculator (24-48 h) trec in tesuturi fiind atrase de factorii chemotactici care ativeaza si monocitele intratisulare. Monocite responsive (rezidente) macrofage initiate (partial activate) monocite complet activate (pot indeplini functia de APC) [2]

Trec prin cinci faze:

 Captarea antigenului (are trei particularitati): y Macrofagele capteaz doar antigenele corpusculate (particulate); bacterii, virusuri, mici praziti unicelulari, celule tumorale. Nu capteaz niciodat antigene solubile.

Determinan i antigenici conforma ionali

Fab, IgG Determinan i antigenici conforma ionali

Intraganglionar dup parcurgerea c ii lungi

y y

Captarea este un proces mediat receptorial; Captarea este un proces imunologic nespecific.

Macrofagele capteaz antigenele aflate in doua forme: Cel mai frecvent si mai eficient capteaza antigene corpusculate, opsonizate (invelite, tapetate de opsonine). Opsonienele sunt factori imunologici solubili ce favorizeaza captarea si endocitarea. Sunt dou opsonine: Componeneta C3 a complementului (C3b). Clivarea C3 are loc ca urmare a func ion rii c ii alterne a complementului. In mod continu in lichidul intersti ial exist C3b care se ata eaza de membrane nonself. Macrofagele capteaz foarte usor particulele tapetate de C3b; ele contin receptori capabili sa recunoasc C3b. CR este acronim de la complement receptors . Anticorpii de tip IgG sunt forme monomere (au o structur foarte simpl ), trec usor din sange in lichidul intesti ial unde au aceea i concentra ie cu concentra ia plasmatic . Recunosc determinan ii antigenici de suprafa a, anganjand leg turi cu aceste particule prin cap tul Fab (F-fragment, ab-antigen binding). Proemin in afara bacteriei prin FC (fragmentul constant). Macrofagele capteaz usor aceste particule poentru c prezint receptori capabili sa formeze legaturi cu Fc prin FC R) Nu pot capta si antigene corpusculate neopsonizate. Macrofagul poate recunoaste unele oligozaharidebine reprezentate in membrana bacteriana prin (FIM-R). Captarea realizat de macrofage este un proces imunologic nespecific; nu realizeaza leg turi cu determinan ii antigenici de suprafa .

[3]

 Endocitarea: Particulele sunt endocitate sub forma de fagozomi care in final devin endozomi. In endozomi exist antigeni.  Prelucrarea (procesarea) antigenului nativ: In compartimentul endozomal aceste particule bacteriene sunt scindate sub actiunea enzimelor si rezulta foarte multe fragmente mici epitopi (fragmente rezultate din liza partiala). Apoi are loc selectia epitopilor imunodominanti.  Conservarea epitopilor imunodominanti: O mica parte este conservata, o anumit perioad . Ulterior epitopii conserva i sunt prezenta i la suprafata celulei, rol in men inerea in timp a r spunsului imun.  Prezentarea antigenului: Cea mai mare parte a epitopilor imunodominanti este cuplat cu molecule prezentatoare de antigen (MHC), care nu r man in macrofag ci sunt prezentate, expuse pe membrana macrofagului. Prezentarea epitopilor prin moleculele MHC II este foarte important deoarece doar a a recunosc LTH epitopii. Macrofagele care nu sunt capabile s produc MHC II nu particip la r spunsul imun. Func ia de ansamblu a macrofagelor const in transportul antigenelor c tre ariile timodependente ale organelor limfoide (paracortex din ganglioni, PALS intern din splin ; structuri limfoide periarteriolare, ambele zone fiind populate de limfocite T)

2. Celulele dendritice:
Celule de orgine medulara care in condi ii de repaus prezint prelungiri citoplasmatice, pseudopode care prezint trei caracteristici:  Sunt extrem de numeroase pe fiecare celula,  Sunt fine,  Sunt foarte lungi; depa esc de patru cinci ori diametrul corpului celular (sunt asemanatoare cu celulele dendritice din sistemul nervos central). Indeplinesc func ia de APC pentru c in general prezint receptori opsoninici i elaboreaza molecule MHC II. Ele reprezint o clas hetrogen de celule. Tipuri de celule dendritice: CR; FC R; MHCII. 1. Celule dendritice nelimfoide intratisulare:  Langerhans: morfologie atipic dendritic (prezint pseudopode pu ine si groase). Distribu ie: y La nivelul esutului cutanat unde formeaz un strat aproape continu de celule aflate la limita dermoepitelic . y In submucoasa bucal unde formeaza un strat continu de celule; y In restul submucoasei tractului digestiv. y In mucoasa colului uterin. Func ia de ansamblu: transportul antigenului de la esut in ariile timodependente unde prezint antigenul catre LTH.  Celulele dendritice intersti iale: y Prezint morfologie atipic ; sunt celule stelate identice cu celulele Langerhans. y Au o distributie ubicuitara in toate spatiile interstitiale y Au o functie de ansamblu indentica cu cea a celulelor Langerhans. y Transporta antigenul in ariile timodependente.

[4]

2. Celulele dendritice limfatice: Sunt prezente in organele limfoide  Celulele dendritice interdigitate(IDG): y Au aspecte tipic, prototip dendritic. y Sunt prezente numai in ariile timodependente ale organelor limfoide. y Expun canti ati imense de MHC II  Celulele dendritice foliculare (CDF): y Sunt prezente in foliculii limfoizi (aglomer ri de LB); arii burso dependente. y Aspect tipic dendritic. y Sunt prezente in arii bursodependente: corticala ganglionar , PALS extern splin y Expun CR din abunden dar nu expun MHC. Caracterul fenotipic/ Tipul de celula dendritic Langerhans Interstitiale IDG CDF CD V CDS CR FC R MHCII

+++ +++ --+++ -----

+++ +++ --+++ -----

----+++ -------

3. Celulele dendritice intracirculatorii:  CD V : celule dendritice valuroase y Celule alungite care pe lateral prezinta ondulatii mebranare. y Prezente strict in vasele limfatice. y Fenotipic: nu exista MHC II + CR +FC R Toate aceste clase de celule dendritice nu reprezinta niste entitati morfologice de sine statatoare ci reprezinta traficul si filiatia CDS (celule dendritice sanguine) in organism. O celula unic produc toare de MHC, in func ie de locul tranzitat isi modific si caracterul morfologic si fenotipic.

Traficul si filia ia CDS in organism:

M duva hematogen lanseaz CDS in circula ie care apoi trec in esuturi (cutanat si organice somatice) si in organele limfoide secundare (ganglioni locoregionali si splina; acces prin circula ia sanguin arteriola aferenta, provenita din artera splenic ) Parenchimul ganglionilor: y Cortex: populat de limfocite B distribuite de sub forma de foliculi limfatici. y Paracortex: paracorticala este populata de limfocite T distribuite uniform. Parenchimul splenic: Pulpa alba: este alcatuit din trei man oane concentrice.  Zona marginal ;  Pals extern periarteriolar populat de LB;  Pals intern populat de LT.

[5]

Exista doua tipuri de trafic: 1. Intratisular:  Tesut cutanat: CDS patrund in tesutul cutanat si i i modific aspectul morfologic i devin celule stelate Langerhans. Prezinta CR si FC R, capteaz antigenul, se activeaz metabolic i devin celule migratorii. Migreaz cu tot cu antigenul in ganglionii locoregionali unde transport antigenul. Urmeaz calea limfaticelor aferente, i i modific aspectul morfologic si devin IDG MHC II prezint un antigen c tre foarte numeroasele LTH care se interclaveaz printre prelungiri.  Organele somatice: CDS pot trece in spa iile intersti iale si capat aspect morfologic specific (CR+ FC R) prin care capteaz antigenul din spa iile intersti iale, apoi se activeaz metabolic si devin celule migratorii. Trec in limfaticele aferente locale si devin CDV, ajung in paracortex i devin IDC. Pot avea un alt traseu CD intersti iale atunci cand trec in circulatia sistemica si devin CDS si sub aceasta forma pot ajunge in splin unde se fixeaz in pals intern se transforma in IDC si prezint antigenul la LTH avand loc cooperare celulara. 2. Organele limfoide: CDS pot trece direct in ganglioni (prin artera aferent se stabilesc in foliculii limfoizi si devin CDF) sau in splin (se stabilesc in pals extern si devin CDF). CDF capteaza local antigenul, mai ales pe cele solubile, avand func ia de filtrare local , putand fi u or recunoscute de c tre limfocitele B.

[6]