1.

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI

Hemostaza spontană reprezintă un mecanism major de apărare locală care are ca finalitate
oprirea unei sangerări produse prin lezarea unui vas de calibru mic sau mijlociu.
Acest proces complex ar putea fi analizat ca o secvenţă de fenomene ce se desfăşoară
ritmate de etape: iniţierea, amplificarea, formarea dopului fibrinoplachetar, consolidarea
şi disoluţia dopului [1].
Din motive didactice, vom folosi însă defalcarea mai veche a hemostazei spontane în
două etape:
1. Timpul vasculoplachetar (Hemostaza primară)
- timpul vascular
- timpul plachetar
2. Hemostaza secundară
- coagularea – cheagul de fibrina (formarea fibrinei este caracteristica principală a
inflamatiei, reparării vasculare şi a hemostazei)
- timpul trombodinamic, retracţia cheagului.

1. Hemostaza primară

Timpul vascular este dat de fenomenele vasomotorii locale cum ar fi:

• Vasoconstricţia reflexă a vasului lezat prin reflex de axon – eliberarea de
catecolamine din terminaţiile nervoase perivasculare, este întreţinută şi de TxA2,
serotonină – mediatori eliberaţi de trombocitele activate la nivelul leziunii. Acest
fenomen scade pierderea de sânge şi favorizează aderarea şi agregarea locală a
trombocitelor.
• Vasodilatatia colateralelor permite irigaţia teritoriului afectat.

Funcţiile vasculare in hemostază sunt influenţate şi de mediatori ai celulei endoteliale

cum ar fi prostaciclina, oxidul nitric.

Endoteliul vascular
Acest uimitor „organ” de cca 1kg alcătuit dintr-un strat de celule care căptuşesc peretele
vascular are un rol esenţial în menţinerea unei interfeţe între sânge şi ţesuturi cu efect
anti-trombogenic, participând la reglarea trombozei, trombolizei, aderării plachetare,
tonusului vascular şi fluxului sanguin prin vas [5].
Funcţiile endoteliului
Celulele endoteliale sunt dinamice şi exercită atât funcţii metabolice cât şi funcţii de
sinteză: prin acţiuni autocrine, paracrine şi endocrine influenţează celulele musculare
netede vasculare, plachetele şi leucocitele marginalizate cât şi funcţiile celulare în tot
organismul; ca barieră, endoteliul este semipermeabil şi reglează transferul de molecule
mari şi mici (Fig. 1).

• Mentinerea tonusului vascular prin :

o NO
o PgI2 – prostaciclina}vasodilatatorii

1
 o ET1 – endotelina - vasoconstrictor
• Hemostaza – sinteza si expresia de :
o TFPI – inhibitor al caii factorului tisular,
o Factor von Willebrand,
o Trombomodulina,
o t-PA, u-PA,
o PAI-1
o Proprietăţi antiplachetare şi anticoagulante dar şi pro-plachetare şi
coagulante.
• Inflamaţie, reparaţie tisulară
• Imlicaţii în etabolismul lipidelor.

Factori pro- Factori antitrombotici: Produşi ai matrix-ului

coagulanţi: -prostaciclină intercelular:
-tromboplastină -antitrombină -proteoglicani -laminină
-tromboxan A2 -heparină -proteaze -fibronectină
-f. vonWillebrand -trombomodulină -colagen
-factor activator -activatorul plasminogenului
plachetar
-factor V
-inhibitorul
Mediatori ai
activatorului inflamaţiei:
plasminogenului -MHC II
-leukotriene
-interleukinele 1, 6, 8
Celula endotelială

Factori de
creştere:
-f. stimulator al
coloniilor
Factori -f. de creştere
vasoconstrictori: transformator
-enzima de conversie a -f. insulin-like
angiotensinei
-leukotriene Factori
-radicali liberi vasodilatatori: Metabolismul lipidelor:
-tromboxan A2 -prostaciclina -receptor LDL
-endotelina -oxidul nitric -lipoprotein lipaza

Fig. 1. Funcţiile metabolice şi de sinteză ale endoteliului (adaptat după Galley şi

Webster).

Timpul plachetar este reprezentat de fenomenele care implică activarea metabolică

plachetară, ceea ce va duce la formarea dopului plachetar.
Desfăşurarea fenomenelor acestei etape depinde de numărul de plachete şi de realizarea
funcţiilor lor, în funcţie de calitatatea acestora şi de factorii plasmatici implicaţi.
Numărul trombocitelor circulante depinde de:
• Numărul megakariocitelor:

2
 • Volumul citoplasmatic al megakariocitelor producătoare de plachete;
• Durata de viaţă a plachetelor;
• Procentul plachetelor circulante sechestrate în splină.
Plachetele – formă, biochimie, funcţii
Lipidele: unele fosfolipide încărcate negativ – ca fosfatidilserina – sunt capabile să accelereze câteva
secvenţe în coagulare. Majoritatea fosfolipidelor încărcate negativ sunt dispuse pe versantul interior al
membranei – ceea ce poate fi considerat un mecanism de control pentru prevenirea extinderii coagulării.
Asimetria fosfolipidelor este menţinută de o amino-fosfolipid-translocază-ATP-dependentă care activează
pompele fosfatidilserină şi fosfatidiletanolamină din exteriorul spre interiorul membranei.
Citoscheletul membranei este reprezentat de o reţea de filamente subţiri şi scurte de actină situată imediat
sub membrană, probabil ataşat de proteine transmembranare prin intermediul proteinelor citoscheletale –
proteina fixatoare de actină şi spectrina. Alte proteine care pot fi găsite în citoschelet pot fi: vimentina,
talina, vinculina, proteina legată de distrofină, molecule implicate în transmiterea semnalului care sunt
proteine activatoare ale GTP-azei, izoenzimele proteinkinazei C.
Microtubulii sunt compuşi din proteine alcătuite din subunităţi, iar fiecare subunitate este formată din două
proteine mici cu M:55kD – α şi β tubulina care se asociază cu unele proteine cu M mare (HMW - high
molecular weight proteine).
Microfilamentele sunt alcătuite din actină şi proteine asociate.
Organitele. Mitocondriile sunt organitele implicate în metabolismul oxidativ. Lizozomii conţin hidrolaze
acide ca: β-glucuronidaza, catepsina, aril-sulfataza, β-hexozaminidaza, β-galactozidaza, endoglucozidaza
(heparitinaza), β-glicerofosfataza, elastaza, colagenaza. Corpii denşi care au dimansiuni de cca 20-30 nm,
au un conţinut bogat în calciu, serotonină preluată din plasmă, ADP, ATP – cu un raport plasmatic
ADP/ATP de 3/2, în timp ce raporul din citoplasmă este de 1/8. ADP este activator potent al plachetelor,
ATP este activator parţial, iar serotonina este un slab activator al plachetelor.
Granulele α sunt cele mai numeroase organite – 50-80 pe plachetă - şi conţin proteine plachetare specifice
(a), proteine cu rol în aderarea şi agregarea plachetară care se regăsesc şi în plasmă (b) şi alţi mediatori (c).
• a. -β-tromboglobulina alcătuieşte o familie de proteine cu diverse funcţii: este o proteină
plachetară bazică, este un peptid activator al ţesutului conjunctiv III (connective tissue actvating
peptide III), mai este şi un factor chemotactic pentru granulocite; β-tromboglobulina leagă
heparina cu afinitate mai mică decât PF4 şi o neutralizează; are catabolism renal.
-PF4 – factorul plachetar 4 – leagă heparina cu afinitate înaltă, neutralizând activitatea
anticoagulantă; mai are şi alte proprietăţi, cum ar fi: chemotactism pentru neutrofile, eliberarea
histaminei din bazofile, inhibiţia creşterii tumorale, angiogenezei şi maturaţiei megakariocitelor,
imunosupresie, potenţarea agregării plachetare, inhibiţia activării de contact. PF4 este capatat şi
metabolizat de hepatocite.
-Trombospondina este unica glicoproteină adezivă prezentă exclusiv în interiorul plachetelor; ea
stabilizează agregatele plachetare. Este eliberata la stimularea cu trombina.
• b. -Factorul von Willebrand localizat în elemente celulare este sintetizat în megacariocite şi în
celulele endoteliale. Aparţine proteinelor multivalente de adeziune. Funcţiile factorului von
Willebrand:
o Ataşarea plachetelor la suprafeţe subendoteliale în special prin colagenul de tip VI din
vene şi din arterele mari [15].
o Expansiunea plachetară şi interacţiunile dintre plachete.
o Agregarea plachetelor la locul leziunii vasculare.
o Stabilizarea factorului VIII coagulant [16] – (protecţia de inhibiţie sau degradare).
o Favorizarea coagulării, factorul VIII legându-se de fatorul von Willebrand la nivelul
leziunilor.
-Fibrinogenul este preluat din plasmă prin intermediul receptorului GPIIb/IIIa.
Proteinele plasmatice prezente în α-granule sunt în relaţie cu concentraţia sau nivelul lor
plasmatic.
• c. Proteoglicani şi alte proteine cum ar fi: multimerina, proteoglicani de adeziune – fibronectină,
vitronectină,– factori ai coagulării – V, XI, proteina S – factori mitogeni – PDGF*, TGF- β,

3
 ECGF, EGF – inhibitori ai fibrinolizei – α2-antiplasmina, inhibitorul-1-al activatorului
plasminogenului – albumină, imunoglobuline, proteine asociate membranei.

*PDGF – platelet derivate growth factor; TGF- β – transforming growth factor, ECGF – endothelial cell
growth factor, EGF – epidermal growth factor.

Sistemele membranare:
• Sistemul canalicular deschis se deschide la suprafaţa membranei şi permite intrarea unor elemente
în plachete; constituie o rută potenţială de eliberare a conţinutului granulelor; membrana
sistemului canalicular deschis constituie o rezervă pentru extinderea excesivă a suprafeţei sale în
cursul formării psaeudopodelor.
• Sistemul tubular dens este o reţea închisă de canale a reticulului endoplasmic rezidual; prezintă
activitate peroxidazică, sechestrează Ca2+ şi îl eliberează când placheta este activată. Acest sistem
este probabil sediul major al sintezei de prostaglandine.

Metabolismul energetic al plachetelor

• Glicoliza.
• Şuntul hexozo-monofosfat. Sursa fiind reprezentată de glicogenul stocat în plachete şi de glucoza
exogenă preluată.
• β-oxidarea acizilor graşi (mitocondrie).
• Ciclul acidului citric (metabolismul aminoacizilor).
40% din consumul ATP plachetar în repaus este folosit pentru polimerizarea şi depolimerizarea actinei.

Funcţiile plachetelor, din punct de vedere didactic, pot fi enumerate astfel: aderarea,
agregare, reacţia de eliberare a mediatorilor. Desfăşurarea acestor funcţii are ca suport
activarea metabolică trombocitară şi are ca rezultat final formarea dopului plachetar.
Factorii activatori ai plachetelor:
• Puternici: colagenul împreună cu alte elemente expuse din structura unui vas lezat
normal sau la nivelul rupturii unei plăci de aterom, trombina.
• Slabi: ADP, epinefrina, Tromboxanul A2, prostaglandina H2, serotonina, PAF
(platelet activating factor), vasopresina.
• Alţii: plasmina.
Receptorii implicaţi în aderarea plachetară sunt glicoproteine membranare:
• GPIIb/IIIa – receptor pentru fibrinogen; este receptor dominant, apartine familiei
integrinelor. CD41, CD61.
• GPIa/IIa – receptor pentru colagen;
• GPIc/IIa – receptor pentru fibronectină;
• GPIc/IIa – receptor pentru laminină;
• GPIIIa – receptor pentru vitronectină;
• GPIb/IX – recptor pentru factorul von Willebrand; acesta este un receptor complex,
cel mai important în procesul aderării trombocitelor la structurile subendoteliale.
Factorul von Willebrand este sintetizat după o genă situată pe cromozomul 12. Molecula
are patru tipuri distincte de domenii care se repetă de 2 – 4 ori fiecare: 3 domenii A, 3
domenii B, 2 domenii C şi 4 domenii D [17, 18, 19].
Un larg număr de mutaţii pot fi răspunzătoare de boala von Willebrand [20, 21].
* Celula endotelială sintetizează, stochează şi secretă factorul von Willebrand în plasmă.
Factorul von Willebrand plasmatic se eliberează continuu; numai 5% se stochează, de
unde este secretat sub acţiunea unui stimul. Este stocat în corpii Weibel-Palade din celula
endotelială. Eliberarea sa se realizează pe ambele suprafeţe ale celulei endoteliale:

4
luminală şi abluminală. Factorul von Willebrand secretat de corpii Weibel-Palade se
găseşte pe suprafaţa abluminală şi pare să aibă o afinitate mai mare pentru matrix.
Agenţii care produc eliberarea regulată de factor von Willebrand din celula endotelială
sunt trombina, histamina, fibrina, componente ale complementului – C5b-9 – radicali liberi
de oxigen [22, 23, 24].
* Factorul von Willebrand plachetar este sintetizat de megakariocite. Multimerii
sintetizaţi aici sunt mai mari decât cei sintetizaţi de celula endotelială. Multimerii mari
sunt mai competenţi din punct de vedere hemostatic decât multimerii mici având afinitate
şi abilitate mai mare în aglutinarea la ristocetină [25, 26].
Factorul von Willebrand plachetar este localizat în primul rând în granulele α [27, 28].
Într-o mică proporţie este asociat membranei plachetelor ne-stimulate sau este prezent în
citosol ori pe suprafaţa celulară deschisă a sistemului canalicular [29]. Exprimarea
factorului von Willebrand pe suprafaţa celulară se face prin două mecanisme:
• Eliberarea de factor von Willebrand din granulele α indusă de agonişti şi legarea
lui la GPIIb/IIIa [30].
• Schimbarea formei plachetei şi exprimarea factorului von Willebrand existent pe
suprafaţa plachetei şi legarea lui la fibrină [31, 32].

Activarea metabolica trombocitara

În cursul aderării plachetare, factorul von Willebrand – fixat pe suprafete subendoteliale
si modificat conformational – se leagă la nivelul GPIb. GPIX este loc de legare pentru
factorul XI. Sursele de factor von Willebrand în acest proces pot fi: sinteza de către
celulele endoteliale, depunerea lui din plasmă, eliberarea sa din plachete.
La nivelul fibrei de colagen factorul von Willebrand se leagă de o anumită secvenţă de
aminoacizi cu rol de receptor, care conţine lizină şi hidroxiprolină (Fig. 2)

Fig. 2. Aderarea plachetară la structuri subendoteliale prin intermediul factorului von

Willebrand.

După ataşarea factorului von Willebrand la GPIb/IX din membrana trombocitară, receptorul
plachetar sufera o modificare conformaţionala şi permite ataşarea factorului XI la locul
GPIX, ceea ce echivalează cu activarea căii intrinseci a coagulării. Modificarea
conformaţională a receptorului stimulează phosfolipaza C (PLC) ceea ce determină mai
departe declanşarea cascadei inozitolilor. IP3 (inozitol 3-phosfat) mobilizează Ca2+ din
depozite. Diacilglicerolul activează proteinkinaza C ducind in cele din urma la expresia

5
GPIIb/IIIa pe membrana plachetara, expunind situsuri pentru fibrinogen, factor von
Willebrand care formeza punti intre trombocite, agregatul plachetar.
Stimularea phosfolipazei A2 (PLA) activează cascada prostaglandinelor cu formare de
TxA2 – vasoconstrictor, agonist plachetar.

Fig. 3. Aderarea şi agregarea plachetară, eliberarea mediatorilor trombocitari, formarea

de pseudopode.

Ionul de Ca2+ devine disponibil, astfel, contracţiei actinei din citoscheletul celulei
determinind formarea de pseudopode si pentru expulzia continutului granulelor
trombocitare – ADP, TxA2, serotonina, agonisti plachetari care vor intensifica/accelera
expresia de receptori GPIIb/IIIa care vor oferi noi situsuri pentru punti de fibrinogen si
factor von Willebrand. Plachetele activate, cu modificari de forma a membranei expun
factor V, fosfolipode electronegative care pot activa sistemul de contact , declansindu-se
coagularea si pe aceasta cale, cu formare de trombina – agonist plachetar care se va fixa
pe receptorul plachetar - GPV
Trombina îndeplineşte diverse funcţii:
• Activează plachetele prin extinderea degranulării;
• Finalizeaza coagularea determinând depunerea de fibrină;
• Consolidează cheagul prin iniţierea contracţiei cheagului (in vitro: retracţia
cheagului);
• Inhibă GPIb/IX;
• Stimulează GPIIb/IIIa;
• Facilitează tranziţia de la aderare la agregare.
Moleculele de trombină se fixează pe receptorul trombocitar – GPV – iar prin saturaţia
receptorilor, se deschid canalele de Na, apa intră în celulă, se dezintegrează membranele
lizozomale, are loc metamorfoza vâscoasă.

6
 Fosfolipide
membranare Complexul Ca-calmodulină
Ca2+ = iniţiator
intracitosolic
activează

Modulatori: Kinaza lanţurilor uşoare de

Fosfataze miozină
Kinaza AMPc

Secreţia mediatorilor din granule Centralizarea

organitelor celulare

Fig. 4. Bazele fiziologice ale răspunsului contractil.

2. Hemostaza secundară
Coagularea

Factorii coagulării – proteinele sistemului coagulării sângelui:

Zimogene K dependente
Factorii dependenţi de vitamina K
La nivelul celulei hepatice, printr-o modificare posttranslaţională a acidului glutamic,
factorii respectivi prezintă un rest γ-carboxiglutamat la capătul amino-terminal. Aceşti
factori – II, VII, IX, X – leagă Ca2+ în complexele enzimatice din cascada coagulării.
Proteina C – ca enzimă anticoagulantă prezintă aceleaşi caracteristici biochimice.

Fiecare dintre aceste enzime funcţionează pe o membrană conţinând fosfolipid anionic

în conjuncţie cu un cofactor proteic. Complexul enzimatic rezultat astfel conţine o
enzimă activă care este proteina activată ce leagă Ca2+ şi rezultată prin proteoliză
limitată în reacţia premergătoare, un cofactor-accelerator care are receptor membranar
plachetar şi un fosfolipid membranar sau legat de FT. Acest complex enzimatic va
determina proteoliza limitată / activarea urmatoarelor substraturi.

Protrombina – Factorul II – este o glicoproteină dupa gena situata pe cr. 11. Este stabil
şi se consumă în coagulare în proporţie de 90%.
Forma activa, trombina, are efecte complexe in cascada coagularii si, in general, in
formarea dopului fibrinoplachetar:
• Cliveaza fibrinogenul ducind la formarea filamentelor de fibrina;
• Activeaza factorul XIII stabilizator al fibrinei;
• Activeaza factorii V, VIII, XI.
• Activeaza plachetele prin receptori – GPIbα – receptori legati de proteinele G;
• Activeaza o pro-carboxipeptidaza, inhibind fibrinoliza mediata de plasmina;

7
 • Leaga trombomodulina de pe celula endoteliala; complexul T-TM activeaza
proteina C, cu efect anticoagulant in complex cu proteina S;
• Activeaza plasminogenul;
• Leaga hirudina, cofactorul heparinic II, receptori activati prin proteoliza….
• Are si activitate de growth-factor-like si citokine-like.
Poate fi inhibata de antitrombina, α2-macroglobulina, cofactorul heparinic II.
Factorul VII este o glicoproteină sintetizată hepatic dupa gena de pe cr. 13, dependent de
vitamina K. Poate fi activat în cascada coagulării de FT sau de factorul X activat în
absenţa celui tisular. Activează factorul IX şi X, pe acesta din urmă mai rapid. (De aceea
timpul de protrombină este normal la pacienţii hemofilici.) Este un factor stabil şi nu se
consumă în coagulare. Este inhibat de TFPI – inhibitorul caii factorului tisular.
Factorul IX – Christmas – este o glicoproteină sintetizată hepaticdupa gena de pe cr. x,
dependent de vitamina K. Poate fi activat în cascada coagulării de factorii XI activ cât şi
de complexul FT-VIIa. Activarea factorului IX în prezenţa factorului XI se face având
cofactor ionul de Ca2+, aceasta fiind prima reacţie de pe calea intrinsecă în care este
necesară participarea acestui ion. Este inhibat de antitrombina. Factorul IX este stabil şi
nu se consumă în coagulare.
Factorul X – Stuart-Prower – este o glicoproteină sintetizată în ficat dupa gena de pe cr.
13 dependent de vitamina K. În cascada coagulării este activat de complexele enzimatice:
FT-VIIa împreună cu Ca2+ format pe calea extrinsecă sau VIIIa-IXa împreună cu Ca2+şi
fosfolipidul plachetar de pe calea intrinsecă - tenaza. Este inhibat de antitrombina.
Factorul X este stabil şi nu se consumă în coagulare.
Proteina C – factor cu rol in reglarea coagularii. Este sintetizata dupa o gena de pe cr. 2.
In complex cu proteina S, inactiveaza factorii Va si VIIIa cu care formeaza complexe
care vor fi captate si catabolizate hepatic.
Este activata de trombina in complex cu trombomodulina si inhibata de PAI-3
(plasminogen activator inhibitor-3).

Cofactori solubili
Factorul V este o glicoproteină sintetizata dupa o gena de pe cromozomul 1; foarte
instabil, are timp de înjumătăţire de 0,5 zile; circulă în plasmă existând şi în α-granulele
trombocitare. Este activat şi de trombină; are receptor trombocitar. Se consumă în
coagulare.
Factorul VIII coagulant, globulina antihemofilica – VIII-C – este o componentă a
factorului VIII circulant (Fig. 5), şi anume, componenta uşoară – low molecular weight =
LMW. Această componentă este sintetizată în celula hepatică, sinteză care are loc după o
genă situată pe cromozomul x (Hemofilia A este transmisă de femei şi se exprimă în
fenotip la bărbat).
Cealaltă componentă, componenta grea – high molecular weight = HMW – este
componenta multimerică, cu proprietăţi trombo-aglutinante – factorul von Willebrand –
care este sintetizat în celula endotelială şi în megakariocit, după o genă situată pe
cromozomul 12 (boala von Willebrand se manifestă în aceeaşi proporţie şi la bărbat şi la
femeie). HMW are şi proprietăţi antigenice – reprezintă componenta antigenică a
factorului VIII – VIII-A, şi fiind cofactorul ristocetinic cu rol în aderarea plachetară, se
mai poate nota VIII-R. HMW legat prin punţi disulfurice de LMW stabilizează VIII-C şi

8
inhibă represorul genei operator pentru VIII-C, legăturile dintre cele două componente
fiind atât structurale cât şi funcţionale.
VIII-C, circulind asociat cu factorul von Willebrand, este eliberat în timpul activării de
către trombină. Are timp de înjumătăţire de 0.3-0,5 zile. VIII-C este activat în cascada
coagulării de factorul IX activ şi de trombină.

Fig. 5. Factorul VIII circulant.

Proteina S – cofactorul poteinei C, este sintetizata in ficat dependent de vitamina K,

dupa o gena de pe cr. 3.

Factorii de contact
Factorul XII – Hagemann – factorul de contact, este o glicoproteină sintetizată în ficat
dupa o gena de pe cromozomul 5. Deficitul de factor XII nu are manifestări clinice,
factorul XI putând fi activat şi în lipsa acestuia de catre trombina, se descopera doar prin
alungirea aPTT.
Factorul XI – este o glicoproteină alcătuită din două lanţuri polipeptidice identice; este
sintetizat în ficat şi circulă asociat cu kininogenul cu greutate moleculară mare – HMWK
= high molecular weight kininogen.
Factorul XI poate fi activat de factorul XII activ în prezenţa HMWK şi a unei suprafeţe
încărcată electro-negativ, dar poate fi activat şi de α-trombină, în absenţa factorului XII şi
de XIa într-un feed-back pozitiv.
Fcatorul XI este stabil şi nu se consumă în coagulare.
HMW kininogen - HMWK.
Pre-kalikreina.

Cofactori de origine celulara

Factorul III – factorul tisular (TF) este o glicoproteină transmembranară – CD142,
tromboplastina [33] – prezentă pe suprafaţa celulelor care nu vin în contact cu sângele, şi
anume în celulele adventicei şi mediei peretelui vascular [34]. Expresia FT pe
membranele celulare poate fi stimulată de lezarea vasculară, de endotoxinele bacteriene.
Poate fi indus de citokine în monocitele sanguine şi în celulele endoteliale (astfel,

9
coagularea se poate desfăşura chiar şi când vasele sunt intacte). Este sintetizat după o
genă situată pe cromozomul 1. Complexul factor tisular – factor VII activ împreună cu
Ca2+ iniţiază coagularea in vivo, fiind elementul major in acest sens.
Factorul tisular este primul iniţiator celular al coagulării. Dar pe lângă această funcţie
esenţială, el are şi alte roluri în biologie:
• favorizează angiogeneza asociată tumorilor [38];
• în dezvoltarea vaselor de sânge [39] independent de factorul VII prin
îmbunătăţirea semnalizării, adeziunii sau chemotaxis-ului [40];
• în vindecarea rănilor [41];
• în transmiterea semnalelor intracelulare [42] prin generarea de proteaze în
coagulare şi activarea de receptori activaţi de proteaze (PAR – protease activated
receptor) [43, 44, 45, 46,47, 48];
• în dezvoltarea metastazelor tumorale;
• favorizeză adeziunea celulară şi trans-migraţia [49, 50,];
• favorizează inflamaţia [51, 52].
Studii recente arată existenţa unei surse adiţionale de fator tisular – format în sânge –
factorul tisular plasmatic; acest antigen este prezent în plasmă la concentraţii de aprox.
149 – 172pg/ml [53]. Nivelul factorului tisular circulant este foarte scăzut comparativ cu
cel din peretele vascular [54]. S-a arătat că acest FT plasmatic determină formarea
cheagului in vitro [Gi]. FT circulă în sânge sub forma microparticulelor derivate celular
[56, 57, 58].
Alte studii sugerează prezenţa de factor tisular în plachete [59, 60, 61].
Factorul tisular are o distribuţie diversă şi neuniformă, cu nivele înalte în creier, plămân
şi placentă, nivele intermediare în inimă, rinichi, intestin, uter, testicule şi cu nivele
scăzute în splină, timus, muşchi scheletic şi ficat [62, 63]. În sarcină este necesară o
hemostază eficientă la nivelul peretelui uterin în timpul implantării placentei dar şi
postpartum, când aceasta se detaşează şi, astfel, nivele crescute de FT sunt exprimate în
celulele epiteliale de aici [64].
Trombomodulina – TM – sintetizata dupa o gena de pe cr. 20, este o glicoproteina
transmembranara, cofactor pentru trombina, exprimata pe suprafata celulei endoteliale;
schimba specificitatea de substrat si acivitatea trombinei care in complex cu TM
activeaza proteina C.

Alti factori
Factorul I – Fibrinogenul este o glicoproteină alcătuită din trei tipuri de lanţuri
polipeptidice – α, β, γ – sintetizate după trei gene aflate pe cromozomul 4. Sinteza are loc
la nivel hepatic. Fibrinogenul este prezent în plasmă şi în α-granulele trombocitare.
Sinteza hepatică de fibrinogen este stimulată de Il6, fiind reactant de fază acută. In
coagulare, trombina cliveaza domeniile A si B, eliberind situsurile E complementare cu
situsurile D, ceea ce permite polimerizarea monomerilor E si D si legarea altor proteine
in retea, cum ar fi: elemente ale sistemului fibrinolitic sau proteine de adeziune –
fibronectina, trombospondina, factor von Willebrand. Fibrinogenul este un factor stabil şi
se consumă în coagulare.
Factorul XIII – stabilizeaza polimerul de fibrina prin legaturi incrucisate – este o
glicoproteină cu două subunităţi – a şi b – sintetizate după două gene diferite – pe
cromozomul 6 şi respectiv pe cromozomul 1. subunitatea a este o transamidază, iar

10
subunitatea b este proteina transportoare. Factorul XIII există si intracelular în
megakariocite, plachete, monocite. Mai leaga activatorul plasminogenului -1 (PAI-1),
vitronectina, fibronectina, α2-antiplasmina la reteaua de fibrina.
Este activat de trombină prin clivarea subunităţii a.
Trombin activable fibrinolysis inhibitor – TAFI – sintetizat dupa o gena de pe cr. 13,
este o carboxipeptidaza, activat de catre trombina si plasmina. Catalizeaza indepartarea
reziduurilor de lizina si arginina carboxiterminale din fibrina si produsii de degradare a
fibrinei – acele reziduuri care leaga si activeaza pplasminogenul; astfel, are rolul de a
reduce liza cheagului. Mai are un rol antiinflamator, prin clivarea bradikininei.

Proteaze inhibitorii ale coagularii

Proteina C activa in complex cu proteina S activa…

Tissue factor pathway inhibitor – TFPI – sintetizat dupa o gena de pe cr. 2 in celula
endoteliala, este un polipeptid cu doua tipuri de lanturi α si β, cu trei domenii de inhibitor
proteazic:
• al doilea domeniu leaga si inhiba factorul X activ;
• primul domeniu leaga si inhiba factorul VII activ in complex cu TF (VIIa-TF) in
prezenta primei legaturi;
• al treilea domeniu pare sa se lege la glicosaminoglicani, pe suprafata celulei
endoteliale (legat de heparansulfat).
Exista legat la membrana celulei endoteliale, legatura din care heparina il elibereaza, si
mai exista in plasma legat la lipoproteine.
Antitrombina - AT – sintetizata dupa o gena de pe cromozomul 1, apartine familiei
serpinelor.
Serpinele = inhibitori care actioneaza ca substrat suicidar pentru proteaza tinta printr-o
structura expusa la suprafata ca situs reactiv; o secventa aminoacidica din situsul reactiv
este clivata de proteaza tinta si se formeaza astfel un complex covalent serpina-proteaza
in care este blocat situsul activ al proteazei de catre situsul reactiv al serpinei; aceste
complexe vor fi captate si degradate hepatic. Proteazele-tinta pentru AT sunt: trombina,
factorul X activ, factorul IX activ.

Fig. Mecanismul de acţiune al serpinei.

11
Proteina Z – glicoproteina vitamino K dependenta sintetizata dupa o gena de pe cr. 13 -
circula in complex cu ZPI – inhibitorul proteazic dependent de proteina Z, care inhiba
factorul X activ.

Cascada coagulării

Cascada coagulării reprezintă un şir de reacţii în lanţ în care are loc formarea enzimelor
din pro-enzimele circulante prin proteoliza limitată a acestora; enzima activă odată
formată va determina scindarea următorului zimogen, formând complex enzimatic cu
forma activă a acestuia şi cu alţi cofactori, complex care va determina scindarea
următorului zimogen (Fig. 6).

În majoritatea situaţiilor, iniţierea cascadei coagulării se produce când se produc leziuni

endoteliale locale sau de cauză sistemică (sepsis, endotoxinemie) sau prin activarea
proinflamatorie locală a celulelor care exprimă FT în lumenul vascular (Fig. 7).

12
 CALEA INTRINSECĂ CALEA EXTRINSECĂ

Suprafaţă încărcată negativ Factorul tisular – fosfolipid

(in vitro: sticla, caolin, tisular compozit
dextransulfat, silica)

VII VIIa - Ca2+

XII XIIa Pre-kalikreina
HMWK

XI XIa
Kalikreina
Ca2+
Zn2+
IX IXa - Ca2+
Fosfolipid anionic X Xa - Ca2+
membranar Fosfolipid
VIII VIIIa fixat pe V Va fixat pe
receptor plachetar receptor
plachetar

II IIa (α-trombina) Fibrinoformarea

Fig. 6. Cascada coagulării. Formarea complexelor enzimatice.

FT + FVII VIIa X Xa

FT-VII/VIIa IX IXa
(complexul activator extrinsec
al factorului X)
Fig. 7. Iniţierea cascadei coagulării prin intermediul factorului tisular.

Primele mici cantităţi de factor Xa activ care se formează produc concentraţii extrem de
mici (picomolare) de trombină care are două roluri importante [65, 66] în aceste prime
momente ale cascadei:
• Activează plachetele care expun fosfolipide anionice.
• Clivează factorii V şi VIII la Va şi VIIIa.

13
Împreună cu IXa, factorul VIIIa ataşat la fosfolipidul de suprafaţă expus de plachete
formează complexul activator intrinsec al factorului X [67, 68]. Acest complex activează
factorul X la o rată mult mai înaltă decât cel extrinsec.

Activarea protrombinei se face de către activatorul acesteia – un complex enzimatic

alcătuit din factorii Xa care leagă Ca2+, Va şi un fosfolipid anionic membranar ; Factorii
II şi Xa se leagă de factorul Va care are receptor plachetar şi aici, pe suprafaţa membranei
celulare are loc clivarea protrombinei în două locuri, rezultând lanţul α – α-trombina.
Trombina rezultată amplifică fenomenele coagulării prin activarea factorilor XI, V, VIII
şi a plachetelor. Generarea masivă de trombină duce la formarea chegului de fibrină
insolubilă prin clivarea fibrinogenului şi a factorului XIII.
Trombina se leagă la domeniul central al fibrinogenului şi clivează fibrinopeptizii A şi B,
rezultând astfel monomeri de fibrină care prezintă situs-uri de la nivelul domeniului
central expuse pentru situs-urile complementare ale altor monomeri de fibrină. Astfel se
formează protofibrile care vor agrega într-o reţea. Au fost identificate şi situs-uri de
legare a Ca2+, acest ion favorizând creşterea laterală a fibrei.
Factorul XIII care este activat de către trombină este o endo-γ-carboxi-glutamil – ε-
amino-lizil – transferază care catalizează formarea de punţi între aceşti aminoacizi prin
reacţii intermediare de acilare şi de de-acilare.
În afară de scindarea fibrinogenului în monomeri capabili să polimerizeze spontan,
trombina poate avea şi alte efecte, după cum s-a expus mai sus. Activează factorii V,
VIII, XI, VII, putând să întreţină astfel un feed-back pozitiv în cascada coagulării. De
asemenea, activează factorul XIII, stabilizator al fibrinei. Ea are şi efecte în reglarea
coagulării; îşi schimbă specificitatea de substrat în prezenţa trombomodulinei,
determinând activarea proteinei C (Fig. 8).
Deficitele de pre-kalikreină, HMW-kininogen, factor XII nu au manifestări clinice sau
acestea sunt minore, pacienţii având nevoie minimă de terapie. Factorul XI se poate
activa şi în cazul disfuncţionalităţii fazei de contact.
Deficitele de factori VIII şi IX – hemofilia A şi respectiv B – dau manifestări
hemoragipare apărute din primul an de viaţă, mai ales când copilul începe să meargă şi
când creşte riscul loviturilor. Pacienţii prezintă frecvent hemartroze, ca şi alte sângerări
cutaneo-mucoase.

α-trombina

XIII XIIIa trombomodulina

Fibrinoformarea
Agregare plachetară Proteina C Proteina C activă
Activarea factorilor:
V, VIII, XI, VII.

Fig. 8. Multiple acţiuni pro-coagulante şi de reglare a coagulării ale trombinei.

14
Deficitul de factor XI – în trecut numit hemofilia C – prezintă manifestări hemoragipare
medii, mai asemănătoare cu cele din para-hemofilii; de altfel, defectul genetic nu este pe
cromozom sexual ca în hemofilii ci pe cromozom autosomal, ceea ce a făcut ca sdf.
Rosenthal să nu mai fie inclus în grupul hemofiliilor.

Controlul / Reglarea coagulării

• Mecanisme de feed-back pozitiv care pot fi realizate de enzime ca factorul Xa,
trombina (Fig. 9).
• Controlul negativ.
Inhibitori enzimatici.
α1-inhibitorul proteazic scindează (inhibă) factorul XIa.
Inhibitorul căii factorului tisular (TFPI – tissular factor pathway inhibitor) este
inhibitorul lipoproteic asociat coagulării. Inhibă activarea factorului X de către FT
şi inhibă formarea complexului enzimatic FT-VIIa.
Antitrombina – cofactorul I heparinic inhibă Xa, IXa. Concentraţia plasmatică =
140μg/ml. În complex cu heparina, aceasta din urmă este accelerator.
Atât antitrombina cât şi cofactorul II heparinic şi α2-macroglobulina inhibă
trombina.
În general „inhibiţia” constă în formarea de complexe între factorul coagulării
activat şi inhibitorul enzimatic respectiv, complexe care vor fi epurate de
receptorii hepatici.
FT-VII → FT-VIIa
Xa

VII → VIIa Xa şi trombina sunt, de

Trombină asemenea, principalele ţinte
ale inhibitorilor plasmatici
VIII → VIIIa ai coagulării, cum ar fi anti-
Xa, trombină trombina III.
XI → XIa
Trombină
(pe suprafaţa membranară)

V → Va
Trombină

Fig. 9. Enzime care participă la mecanisme de feed-back pozitiv în controlul

coagulării.

În patologie, scăderea concentraţiei şi implicit a ratei de inhibiţie a antitrombinei

conferă un înalt risc de tromboză, în special venoasă.
Heparina, care este un glicozaminoglican înalt sulfatat (mastocite), creşte rata
inhibiţiei accelerând acţiunea antitrombinei asupra factorilor IXa, Xa şi trombinei.

15
Heparan-sulfatul catalizează formarea complexelor enzimă-antitrombină.
Inhibitorul căii factorului tisular – TFPI – exercită un rol protector împotriva
coagulării intravasculare diseminate.

Sistemul proteină C – proteină S – trombomodulină necesită trombină pentru a se

iniţia. Pe calea aceasta se inactivează factorii Va, VIIIa.
Proteina C – glicoproteină vitamino K dependentă – are concentarţia plasmatică
de 4μg/ml. Reziduul de acid γ-carboxiglutamic de la capătul aminoterminalal
lanţului uşor necesită Ca2+ pentru legarea de membrană. Proteina C activată
determină proteoliza limitată a factorilor Va şi VIIIa şi supresează activarea
protrombinei de către Xa pe suprafaţa plachetară, clivând peptidele de legătură cu
Va (Fig. 10).
Ca2+
Trombina + trombomodulină (pe suprafaţa celulei endoteliale)

Proteina C Proteina C activată liza Va şi VIIIIa

Clivarea peptidelor de legătură cu Va la nivelul

factorului X

Supresia activării protrombinei

Fig. 10. Rolul reglator al proteinei C.

Activarea proteinei C are loc pe suprafaţa celulei endoteliale sub acţiunea
trombinei cu specificitate de substrat schimbată în prezenţa trombomodulinei.
Proteina C are un timp de înjumătăţire de 15 min, fiind neutralizată de diverşi
inhibitori, cum ar fi inhibitorul proteinei C, α1-antitripsina, α2-macroglobulina, α2-
antiplasmina. Formează cu aceştia complexe care apoi sunt preluate şi
catabolizate de hepatocit.
Proteina S este şi ea o proteină vitamino K dependentă, având concentraţia
plasmatică de 20 – 25μg/ml. Este sintetizată în hepatocite, celulele endoteliale
vasculare, megakariocite. Joacă rol de cofactor în activarea proteinei C.
Intensifică legarea proteinei C la membranele celulare. Proteina C activată şi
proteina S formează un complex stoichiometric în prezenţa Ca2+ şi a unei
suprafeţe fosfolipidice. Se leagă cu factorul Va, producând inhibiţia activităţii
protrombinazei (complexul activator al protrombinei).
Proteina C activată clivează factorul V la poziţia 506; mutaţia Arg506Gln este
responsabilă de factorul V Leiden variant care se asociază cu tromboză ca şi
protrombina variantă G20210A, prin creşterea concentraţiei plasmatice a acestor
factor ce nu mai pot fi scindaţi de enzimele reglatoare ale coagulării [69].

16
 Fibrinoliza
Fibrinoliza reprezintă procesul prin care are loc liza cheagului de fibrină prin scindarea
moleculei de fibrină în componente care nu mai pot polimeriza spontan.
Sistemul fibrinolitic = principalul efector al transformării cheagului, controlând
degradarea enzimatică a fibrinei). Acţionează fiziologic – local, la nivelul cheagului.

Fig. 12. Activarea plasminogenului

Enzima cheie a sistemului fibrinolitic este plasmina, forma activată rezultată prin
proteoliza limitată a plasminogenului.
Plasminogenul este o glicoproteină alcătuită dintr-un lanţ unic, cu timp de înjumătăţire de
22 zile, în timp ce timpul de înjumătăţire al plasminei este de 0,1 sec. Plasminogenul este
eliberat de celule endoteliale normale stimulate de câătre trombină, de stază şi de fibrină.
Plasminogenul este încorporat în cheag, în timpul formării fibrinei.
Activarea plasminogenului (Fig. 12) se face prin clivarea moleculei în două lanţuri – unul
greu şi unul uşor legate printr-o punte di-sulfurică, având loc astfel activarea situs-ului
proteazic la nivelul lanţului uşor. Lanţul greu conţine situs-ul de legare la fibrină.
Activatorii plasminogenului:
• Endogeni – sintetizaţi de celula endotelială:
-activatorul tisular al plasminogenului – t-PA – are activitate crescută în prezenţa
fibrinei
-activatorul plasminogenului asemănător urokinazei – u-PA – sub două forme:
scu-PA – single chain plasminogen activator – cu activitate intrisecă scăzută şi
tcu-PA – two chains plasminogen activator – prezent în urină.
Aceşti activatori se leagă la fibrină.
• Exogeni:
-streptokinaza
-APSAC – acyl-plasminogen complex
• Intrinseci:
-XIIa (poate fi activat de către plasmină)
-trombina;

17
 -kalikreina catalizează conversia scu-PA la tcu-PA
Activatori ai
plasminogenul
ui
Inhibitorul activatorului plasminogenului
Plasminoge
Plasminogen
nnnnnnn
Plasmina

α2 –inhibitorul plasminei

Fibrina Produşi de degradare a fibrinei (PDF)

Fig. 13. Acţiunea plasminei ca enzimă cheie a sistemului fibrinolşitic.

Plasmina este o enzimă proteolitică puternică, ce scindează molecula de fibrină în
fragmente incapabile să polimerizeze (produşi de degradare a fibrinei) (Fig. 13).

Inhibitorii activării plasminogenului şi ai acţiunii plasminei

- α2 – antiplasmina (inhibitorul plasminei) previne plasminemia sistemică.
- inhibă formarea plasminei
- previne legarea plasminei la fibrină.
- PAI-1 (plasminogen activator inhibitor - inhibitorul activatorului plasmogenului–1) –
formează complex cu t-PA. Este sintetizat de celula endotelială.

Plasmina degradează:
- în condiţii fiziologice: fibrina;
- în condiţii patologice: trombina, XIIa, fibrogenul ş.a.
Alte efecte ale plasminei:
• inactivează factorii V, VIII activi,
• scade aderarea şi agregarea plachetară ca răspuns la agonişti:
GPIIb/IIIa, GPIb sunt substrate ale plasminei.

18
Rolul plachetelor in coagulare
Plachetele adera in locurile unde este expus TF. Localizarea si activarea plachetelor este
mediata de factorul von Willebrand, trombina, receptorii plachetari, componente ale
peretelui vascular, dintre care cea mai importanta este colagenul.
• Fixarea FVa, FIIIa pe membrana plachetelor activate, prin expunerea
fosfatidilserinei, cu rol in formarea complexelor enzimatice.
• Legarea FIXa pe suprafata plachetelor activate prin cuplarea cu FVIIIa legat la
receptor specific, facilitind formarea complexului FIXa/FVIIIa;
• Recrutarea FX din circulatie – prin asocierea factorului Xa la factorul Va fixat pe
suprafata trombocitara cu rol in producerea exploziei de trombina, rezultind
formarea fibrinei si stabilizarea filamentelor.
• Factorul XI se poate lega pe suprafata plachetelor activate, care expun GPXI.
FXIa activeaza FIX; acest fenomen serveste la mecanismul de explozie al
formarii trombinei. FXI este considerat un potentator al generarii de trombina.

Rolul celulei endoteliale in hemostaza

• Moduleaza schimburi metabolice intre sînge si ţesutul înconjurator;
• Exprima si elaborează molecule tromboregulatorii care actioneaza in oricare din
stadiile procesului hemostatic ca raspuns la agonisti specifici;
• Celula endoteliala are capacitatea de diviziune si migratie, proces care initiaza
angiogeneza din faza reparatorie aprocesului inflamator.
• In stadiile initiale, celula endotelialaelaboreaza produsi care interfera cu
reactivitatea plachetara si cu contractilitatea vasculara:
o NO
o Eicosanoizi
o Ecto-ADP-aza;
o Endotelina-1.
In coagulare, celula endoteliala are diverse roluri care, cumulate, duc la mentinerea
coagularii la nivelul leziunii locale, prevenind extinderea fenomenelor pro-coagulante:
• Activitate anticoagulanta/antitrombotica:
o Inhibitorii proteazici – AT, TFPI – legata de heparan-sulfat exprimat pe
suprafata celulei endoteliale;
o Activarea sistemului proteinaC/S/TM ca raspuns la generarea trombinei.

In timpul formarii cheagului primar intervin moleculele tromboregulatorii care

neutralizeaza trombina sau promoveaza tromboliza:
o AT care neutralizeaza trombina, FXa;
o TFPI care neutralizeaza VIIa/TF;
o TM-prot C/S care inactiveaza Va, VIIIa;
Apoi intervin si alti factori:
o Activatori ai plasminogenului derivati din endoteliu inhibitorii lor,
receptorii lor;
o Mediatori ai inflamatiei – molecule de adeziune celulara, selectine,
molecule de adezoiune jonctionala (JAM)

19
 • Inhibitia activarii plachetare:
o Eliberare de PgI2, NO;
o Degradarea ADP prin ecto-ADP-aza membranara

Prostaciclina – PgI2
Producţia de eicosanoizi în celula endotelială poate fi stimulată de agonişti hormonali,
biochimici şi fizici, cum ar fi stressul de forfecare.
Stimulii determină prin mesageri secunzi creşterea concentraţiei de Ca2+ intracitosolic cu
activarea fosfolipazei A2 şi producere de prostaglandine din acidul arahidonic sub
acţiunea ciclooxigenazei.

Fosfolipaza A2

Acid arahidonic

Ciclooxigenaza 1 – constitutivă In plachete:

Ciclooxigenaza 2 – indusă în inflamaţie TxA2-sintetaza

PgG2
PgH2 → TxA2
Peroxidaza

PgF2α PgD2 PgE2 PgI2 (izomeraza)

PgI2 acţionează prin intermediul receptorilor specifici de pe membranele celulei

musculare netede vasculare, şi plachetelor. Efectul acesteia este mediat de proteina G şi
creşterea AMPc şi constă în:
• Inhibarea emiterii de pseudopode;
• Scăderea secreţiei de mediatori plachetari,
• Inhibarea legării factorului von Willebrand şi a fibrinogenului la suprafaţa
plachetară.

Oxidul nitric - NO este radical liber sintetizat din arginină. Are un timp de înjumătăţire
de 5 – 10 sec.
Mediatori ca ADP, trombina, bradikinina şi forţele de forfecare („shear forces”) induc
sinteza NO.

20
„Shear forces” induc activarea transcripţională a genei eNOS pentru că promotorul
acestei gene conţine un situs de legare a Ca2+ care răspunde la forfecare, important şi
pentru activarea proteinei C, promovînd acivarea proteinei C de către trombocite.

ADP, trombina, bradikinina, shear stress

Activare celulară - ↑ Ca2+ intracitosolic

NOS
(NO-sintetaza)

L-arginina → NO + citrulină

În prezenţa NADPH, O2.

Acţiuni:
• Neurotransmitere,
• Vasodilataţie,
• Citotoxicitate macrofagică,
• Inhibiţia agregării plachetare.

Trombomodulina - TM

21
Prezenţa condroitinsulfatului în regiunea bogată în serină şi threonină generează cîteva
consecinţe funcţionale:
• Creşte afinitatea TM pentru trombină,
• Facilitează inhibiţia trombinei de către antitrombină şi de către inhibitorul
proteinei C (PCI),
• Modulează dependenţa de calciu a activării proteinei C,
• Directă implicare în modularea activării proteinei C de către factorul plachetar 4
Expresia şi funcţia TM pe membrana celulei endoteliale poate fi controlată de diverşi
factori:
-Creşterea expresiei TM:
• Agenţii care cresc AMPc cresc expresia TM,
• Acidul nicotinic, retinoizii,
• IL4, VEGF în adiţie cu alţi factori.
-Şocul caloric generează un răspuns bifazic.
-Scăderea funcţiei TM:
• Endotoxine,
• IL1,
• TNF-α,
• TGF-β,
• Infecţii virale.
-Scăderea expresiei TM:
• Hipoxia,
• Stimulii aterogeni scad foarte mult expresia TM:
o LDL oxidate,
o Homocisteina,

22
 o Enzime lizozomale proteolitice.
TM poate fi exprimată şi pe membrana celulei musculare netede vasculare în locul unde
endoteliul este lezat, cum se întîmplă în cazul rupturii unei plăci de aterom.

Sistemul fibrinolitic al celulei endoteliale

Reacţiile procesului fibrinolitic sunt puternic influenţate de celulele din peretele vascular:
celulele endoteliale, celulele musculare netede, macrofage, ca şi celule care exprimă
activatori ai plasminogenului, inhibitori ai activatorului plasminogenului, receptori
fibrinolitici.
Celula endotelială produce proteine fibrinolitice:
• t-PA
Endoteliul pare să fie principala sursă de t-PA în sînge. Expresia t-PA este
restricţionată şi specifică unor locaţii anatomice. Factori care stimulrază ARNm
pentru t-PA în culturi de celule sunt: trombina, histamina, radicali liberi de oxigen,
vasopresina, acid butiric, shear stress, stress hiperosmotic, retinoizi.
• u-PA
Expresia urokinase plasminogen activator în endoteliu este puternic stimulată în
timpul procesului de reparţie şi angionezeă în foliculii ovarieni, corpus luteum şi
decidua maternală.
• PAI-1
Inhibitorul activatorului plasminogenului-1 este un reglator major al generării
plasminei în vecinătatea celulei endoteliale. Factori care stimulează sinteza PAI-1 în
celula endotelială, hepatocit, alte celule:
o Trombina
o Citokine inflamatorii sub stimulare puternică: IL1, TNF-α, TGF-β;
o endotoxine
o lipoproteine particulate LDL-like – Lp(a): conţine o apoproteină cu
structură similară plasminogenului în privinţa situsului de legare la fibrină.
Factori care inhibă PAI-1: ECGF – endothelial cell growth factor = heparin binding
growth factor-1
• Anexina-2 – leagă t-PA, fiind exprimată pe membrana celulei endoteliale.

23
 2. FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI
3.1. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR HEMOSTAZEI

ANOMALII PLACHETARE
1. CANTITATIVE
1.1. Trombocitopenii
1.1.b. Trombocitopenii prin scăderea producţiei de plachete.
1.1.a.1. Ereditare
• Sd. Fanconi – Trombocitopenia amegakariocitară
• Trombocitopenia ereditară
1.1.a.2. Dobândite
• Anemia aplastică
• Infiltrarea măduvei
• Radiaţii ionizante, droguri mielosupresoare
• Aplazia megakariocitară
• Infecţii virale
• Droguri cu acţiune sepcifică asupra producţiei de plachete: alcool, diuretice tiazidice
• Deficite nutriţionale: viamina B12, acid folic
1.1.b. Trombocitopenii prin distrugere plachetară non-imunologică
• Purpura trombotică trombocitopenică (Sd. hemolitic-uremic)
-idiopatică
-asociată sarcinii
-indusă de virotoxine
-asociată cancerului
-indusă de droguri
• Sd. trombocitopenie-hemangiomatoză
• Sd. de detresă acută respiratorie
• Arsuri severe
• Circulaţie turbulentă
1.1.c. Trombocitopenii prin distrugere plachetară imunologică
• Purpura trombocitopenică idiopatică
-a adultului
-a copilului
• Infecţia cu HIV
• Trombocitopenia ciclică
• Trombocitopenia indusă de droguri, heparină şi posttransuzională
1.1.d. Trombocitopenia prin sechestrarea plachetelor
1.1.e. Trombocitopenia prin pierderi datorată transfuziilor masive.
1.1.f. Pseudotrombocitopenia
1.2. Trombocitoze
1.2.a. Primare
• Trombocitopenia esenţială
• Sd. mieloproliferative
-Policitemia vera
-Leucemia mieloidă
-Mielofibroza idiopatică
1.2.b. Secundare
• Boli maligne
• Boli inflamatorii cronice
• Boli inflamatorii acute
• Pierderi acute de sânge

24
 • Deficit de fier
• Anemia hemolitică
• Splenectomia
• Reacţie la droguri, exerciţiu
2.CALITATIVE – trombopatii
2.1. Ereditare
2.1.a. Anomalii ale glicoproteinelor membranare
• Deficit de GPIIb/IIIa – trombastenia Glanzmann
• Deficit de GPIb/IX, GPV – sd. Bernard-Soulier
• Defect al GPIb – pseudo-boala von Willebrand
• Deficit de GPIa/IIa
• Deficit de GPIV
• Deficit de GPVI
• Deficit de CD43
2.1.b. Anomalii ale granulelor
• Deficienţa granulelor δ
• Sd. plachetelor gri (deficienţa α-granulelor)
• Deficienţa δ- şi α-granulelor
2.1.c. Anomalii ale activităţii coagulante a plachetelor
2.1.d. Anomalii ale transmiterii semnalului şi secreţiei
• Defecte în metabolismul acidului arahidonic
-eliberarea acidului arahidonic din fosfolipide
-deficitul de ciclooxigenază
• Defecte ale sensibilităţii TxA2, mobilizării Ca2+, raspunsului la Ca2+.
2.2. Dobândite
• Uremie
• Ac antiplachetari
• By-pass cardio-pulmonar
• Boli mielo-proliferative
• Disproteinemii
• Altele: boli hepatice, sd. de coagulare intravasculară diseminată, sd. Bartter

ANOMALII VASCULARE
1. Purpura non-palpabilă
Creşterea gradientului presional transmural – staza venoasă cronică
Scăderea integrităţii mecanice a microcirculaţiei şi a ţesuturilor susţinătoare
• Purpura senilă
• Excesul de glucocorticoizi
• Deficitul de vitamină C
• Anomalii ale ţesutului conjunctiv
• Infiltraţia amiloidă a vaselor
Traumatisme ale vaselor sanguine
• Radiaţii ultraviolete
• Infecţii
• Embolii
• Neoplasme
• Cauze alergice sau inflamatorii
• Toxice
• Trambotice:
-sd. de coagulare intravasculară disemninată
-deficit de proteină C, proteină S

25
 -hemoglobinuria paroxistică nocturnă
2. Purpura palpabilă
Vasculite cutanate
• Purpura Henoch-Schőnlein
• Edemul hemoragic acut infantil
• Boli de colagen
• Vasculite
-sistemice
-prin hipersensibilizare induse de droguri
-infecţioase
-paraneoplazice
Disproteinemii
• Crioglobulinemia
• Purpura hiperglobulinemică Waldenstrőm
• Criofibrinogenemie
• Vasculopatia cu lanţuri uşoare λ
3. Anomalii cu telangiectazii
• Angiomatoza peteşială
• Telangiectazia hemoragică ereditară (boala Osler-Weber-Rendu)
• Sd. CREST
• Telangiectazia actinică cronică
• Boala hepatică cronică
• SIDA
• Telangiectazie-ataxie
4. Sarcom Kaposi
5. Boala Fabry

ANOMALII ALE COAGULĂRII

1. CONGENITALE
Anomalii ale factorilor plasmatici implicaţi în formarea fibrinei
1.1.a. Sinteza deficitară a factorilor specifici
-fibrinogen
-protrombină
-factor V
-factorii VII – X, XI
-VIII, IX
-XIII
1.1.b. Deficienţele unor fatori care alterează testele dar nu dau manifestări clinice
-factorul XII
-prekalikreina
HMW-kininogen
anomalii ale fatorilor plasmatici implicaţi în funcţia plachetară şi în formarea fibrinei: - boala von
Willebrand
Sd. deficienţei ereditare de factori multipli
2. DOBÂNDITE
• Deficit de vitamina K
• Boli hepatice
• Amiloidoza
• Sd. nefrotic
• Boala Gaucher
• Anticoagulanţi circulanţi: lupici (AC antifosfolipid), Ig, non-Ig
ANOMALII ALE FIBRINOLIZEI

26
1. SD. DE COAGULARE INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ
2. HIPERFIBRINOLIZA

TULBURĂRI PRIN EXCES DE HEMOSTAZĂ

1. TROMBOZA
2. STĂRI DE HIPERCOAGULABILITATE. Trombofilia

27
 3.2. TULBURĂRI ALE HEMOSTAZEI PRIMARE

Tulburările hemostazei primare constând în anomalii vasculare şi/sau trombocitare de

cele mai multe ori se manifestă prin sd. hemoragipare de intensitate medie, rar severe,
mai curând sd. purpurice, sângerări mucoase cum ar fi: epistaxis, gingivoragii,
menometroragii.

3.2.1. Vasculopatii
3.2.1.1. Vasculopatii ereditare

Sindromul Ehlers-Danlos
Datorită unei perturbări în sinteza colagenului, apar manifestări care constau în:
• Hipermobilitate articulară
• Hiperlaxitate tegumentară
• Sd. hemoragic prin afectarea colagenului din structura peretelui vascular.
S-au descris mai multe tipuri ale acestui sindrom. Redăm câteva caracteristici ale celor
mai întâlnite.
În tipul IV există u deficit în sinteza colagenului tip III din peretele aortic şi intestinal.
Tipul VI se caracterizează prin deficitul de lizin-hidroxilază, ceea ce determină scăderea
sintezei de OH-Lys care aparţine secvenţei de aminoacizi cu rol de receptor pentru fatorul
von Willebrand. Rezultă o perturbare a aderării plachetare in vivo.
Tipul XI presupune un defect al colagenului de la nivelul vaselor mici.

Sindromul Marfan
Tulburarea sintezei de colagen în acest sindrom determină posibile manifestări clinice ca:
• Arahnodactilie
• Schelet fragil
• Defecte în structura pereţilor vasculari; de exemplu defecte în structura peretelui
aortic pot determina hemoragii mari cu risc letal.
• Valvulopatii
• Anomalii intestinale

Telangiectazia ereditară hemoragică Rendu-Osler

Este o boală ereditară autosomal dominantă în cadrul căreia există un deficit de
angiogeneză a vaselor mici, mai ales a venulelor. Peretele poate fi format doar din
endoteliu pe alocuri, unde lipsesc tunica musculară şi cea conjunctivă.
Manifestările clinice predominante pot fi:
• Ectazii vasculare
• Vase fragile care se rup uşor, de unde rezultă o anemie feriprivă.
• Vase areactive – nu răspund prin vasoconstricţie în caz de lezare
• Deficitul de colagen implică şi o afetare a aderării plachetare.

28
3.2.1.2. Vasculopatii dobândite

Purpura reumatoidă Henoch-Schőnlein

Este o reacţie de hipersensibilitate de tip III frecventă la copii între 2 şi 10 ani după
infecţii streptococice – scarlatină, reumatism articular acut.
Manifestările clinice:
• Sd. purpuric palpabil
• Dureri articulare
• Dureri abdominale care pot mima abdomenul acut
• Sd. de insuficienţă renală acută

Endoteliul capilar este afectat difuz prin depunerea complexelor imune circulante
preferenţial în teritorii vasculare cu curgere turbulentă a sângelui, în zone de filtrare cu
presiune hidrostatică mare, cum ar fi sinovialele articulare, capilarele glomerulare,
capilarele intestinale, cele intradermice. Prin activarea complementului se formează
componentele C3a, C5a care au rol chemotactic şi de degranulare a mastocitelor şi, astfel,
leucocitele atrase eliberează proteaze lizozomale care determină alterarea proteinelor din
pereţii capilari; creşte permeabilitatea capilară atât prin acest mecanism cât şi sub
acţiunea histaminei. Astfel se produce o angeită difuză şi are loc extravazarea de hematii.

Avitaminoza C (scorbut)
Vitamina C intervine în sinteza colagenului, inclusiv cel din structura pereţilor vasculari
şi din ligamentul alveolo-dentar.

Disproteinemii - Gammapatii

Purpura hiperglobulinemică malignă

Apare în gammapatiile monoclonale maligne cum ar fi: mielomul multiplu,
macroglobulinemia Waldenstrőm.
Paraproteinele – componentele monoclonale – se ataşează de structurile vasculare,
determină activarea complementului şi generază astfel angeita difuză.
Sindromul de hipervâscozitate care apare datorită concentraţiilor mari de imunoglobuline
generează tromboze care produc leziuni vasculare, ischemie, microhemoragii.

Purpura hiperglobulinemică benignă

Apare în boli de colagen ca lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă. În aceste
situaţii se sintetizează imunoglobulne normale – ca factorul reumatoid – cu rol de auto-
anticorpi anti-imunoglobuline umane. Are loc formarea în aceste condiţi de complexe
imune circulante care se depun în pereţii capilari.

Purpura din crioglobulinemii

În crioglobulinemii apar complexe imune circulante formate din imunoglobuline normale
şi auto-anticorpi ( de tip IgM anti Ig umane) care precipită la temperaturi scăzute, mai

29
ales în extremităţi expuse la frig. Astfel se pot manifesta fenomene ischemice de tip
Raynaud.
Complexele imune circulante depuse în endoteliul vascular activează complementul,
determinând mai departe apariţia purpurei.

Purpura mecanică
Apare mai ales la persoane cu fragilitate capilară constituţională. În ortostatism se
produce un grad de stază venoasă care în aceste condiţii determină apariţia de
microleziuni vasculare prin creşterea presiunii hidrostatice. Astfel se prodece purpura.

Purpura simplex
Apare la femei în perioada de hiperestrogenism

Purpura senilă
Apare prin degenerarea structurilor vasculare.

Purpura caşectică
Face parte dintr-un sindrom de carenţă proteică gravă.

Purpura hormonală
Se poate produce printr-un exces de glucocorticoizi care are efect catabolizant.

3.2.2. Trombocitopenii

3.2.2.1. Trombocitopenii ereditare

Aplazia medulară congenitală (anemia aplastică)

Este o boală autosomal recesivă descrisă de Fanconi. La homozigoţi, debutul bolii apare
la cca 8 – 9 ani. Mecanismul poate avea la bază un atac autoimun asupra celulei stem
hematopoietice.
Pacienţii au o sensibilitate patognomonică la agenţi care produc ruperea încrucişării
ADN-ului cromozomial cum ar fi depoxibutan, mitomicina C.
Se caracterizează prin pancitopenie şi alte anomalii congenitale cum ar fi statura mică,
hiperpigmentaţie, anomalii scheletale. Prezintă risc de leucemie sau alte neoplazii.

Trombocitopenia amegakariocitară
Este o boală foarte rară fiind caracterizată prin lipsa megakariocitelor medulare. Decesul
survine rapid prin hemoragii la nivelul sistemului nervos central. Mecanismul poate fi
congenital sau reprezentat de supresia autoimună a dezvoltării megakariocitelor.

Sindrom Alport
Se adaugă nefrită şi surditate. Plachetele au aspect gigant.

30
Sindrom Wiskott-Aldrich
Se caracterizează prin microtrombocitopenie, imunodeficienţă şi eczeme. Este o boală x-
linkată. Patogenia constă în mutaţii ale genei WASP.
WAS protein este exprimată în celulele hematopoietice, reglează polimerizarea actinei,
coordonează reorganizarea citoscheletului şi transmiterea semnalului în timpul motilităţii
celulare şi în timpul interacţinii celulă-celulă.
Deficitul WASP determină scăderea producţiei de lachete şi deci un număr scăzut de
plachete î periferie, şi o formă anormală a placheteleor, ceea ce duce la sechestrarea şi
deistrugerea lor în spplină.

3.2.2.2. Trombocitopenii dobândite

I. Trombocitopenii dobândite prin mecanism central – scăderea producţiei

medulare.
1. Distrugerea toxică a măduvei.
• Toxice industriale cum ar fi benzenul.
• Radiaţii ionizante: accident nuclear, radioterapie.
• Tratamente cu citostatice, diuretice tiazidice.
• Alcoolism cronic: ciroză hepatică cu splenomegalie.
2. Infecţii virale
Virus urlian, varicela, virus Epstein Baar, rubeola, citomegalovirus, parvovirus.
3. Tulburarea proliferării şi maturării unor linii celulare medulare.
• Deficitul de vitamină B12 şi/sau acid folic prin scăderea sintezei bazelor purinice
şi pirimidinice şi implicit scăderea sintezei de ADN generează o producţie
ineficientă de megakariocite medulare.
• Deficitul de fier.
4. Invadarea şi dislocarea ţesutului hematopoetic
• Proces mielomatos
• Proces leucemic
• Metastaze
• Ţesut fibros (mieloscleroză)

II. Trombocitopenii dobândite prin mecanism periferic.

1. Liza trombocitelor în sângele periferic

Purpura trombotică trombocitopenică idiopatică – Sindromul hemolitic

uremic (ITTP)
(Moschowitz – 1924 – a făcut primul raport despre acest sindrom la o femeie tânără.
Simptomele caracteristice sunt: febră, trombocitopenie tradusă prin purpură şi hemoragii.
S-au pus în evidenţă tromboză microvasculară, asociind anemie hemolitică
microangiopatică cu paloare, anomalii neurologice, afectări renale cu proteinurie,
hematurie, azotemie. Alterările endoteliale difuze şi prezenţa trombilor plachetari
disemninaţi sunt manifestări nespecifice, care se pot întâlni şi în alte circumstanţe

31
patologice ca sindromul de coagulare diseminată, insuficienţa cardiacă, sclerodermia,
lupusul eritematos sistemic.
Mecanismul implică deficitul de ADAMTS 13 sau anticorpi împotriva ADAMTS 13.
ADAMTS 13 este o metaloprotează sintetizată în ficat care are rolul de a cliva factorul
von Willebrand legat pe membrane celulare (plachete, celule endoteliale), inhibînd
agregarea plachetară dependentă de factorul von Willebrand. Legîndu-se la suprafeţele
amintite prin secvenţele aminoacidice cu rol receptorial, în condiţii de shear stress,
factorul von Willebrand exteriorizează un domeniu care reprezintă substratul
metaloproteazei ADAMTS 13.
Poate să apară în situaţii diverse (forma secundară a ITTP ) ca boli reumatice, sarcină,
infecţii cu E. Coli, Shigella, transplant de măduvă, boli maligne, chimioterapie.

Purpura trombocitopenică idiopatică – boala Werlhof

Primul caz a fost descris de Werlhof în 1735.
Măduva conţine megakariocite în număr normal sau crescut. Timpul de supravieţuire a
plachetelor este scăzut prin distrugere periferică.
Conţinutul total în imunoglobuline G al plachetelor este crescut şi creşterea se coreleză
cu severitatea trombocitopeniei. α-granulele conţin IgG, IgA, IgM.
Creşterea Ig de suprafaţă (IgG) se poate investiga prin legarea unui Ac monoclonal
marcat 125I la regiunea Fc a Ig.
Ig de suprafaţă sunt mai crescute în formele acute netratate decât la pacienţii cronici.
Ac anti glicoproteine de membrană plachetară – GPIIb/IIIa, GPIb/IX, GPIa/IIa, GPIV – sunt IgG
pot produce tulburări funcţionale plachetare asemănătoare cu cele din trombastenia
Glanzmann sau sd. Bernard-Soulier, pentru că opsonizeză plachetele şi declanşează
cascada complementului şi mecanismul fagocitozei.
Forma acută se întâlneşte mai ales la copil, fiind idiopatică sau apărută după infecţii
virale ca rubeola, rujeola, varicela. Anticorpii antivirali reacţionează încrucişat cu
structuri din membrana trombocitară. Se formează astfel complexe imune care se adsorb
pe membrana trombocitară; activarea consecutivă a coplementului va duce în cele din
urmă la liza trombocitului. Vindecarea este spontană în 6 luni.
Forma cronică se întâlneşte mai ales la adult, avînd debut insidios. Unele glicoproteine
de pe membrana trombocitară devin non-self. Apar astfel auto-anticorpi anti trombocit.
Activarea complementului va duce şi în aceste situaţii la liza in final a trombocitului în
sânge dar mai ales în splină. Frecvent fenomenul apare în cursul evoluţiei unor boli
autoimune, cum este lupusul eritematos sistemic.
Manifestările clinice sunt date de peteşii, echimoze, hemoragii mucoase.

Purpura trombocitopenică prin izoimunizare

Aproximativ 98% din populaţie prezintă un antigen plachetar de suprafaţă – PlA1. La
transfuzia unei persone PlA1(-) cu sânge PlA1(+) apar anticorpi anti PlA1. La repetarea
tranfuziei se formează complexe imune care vor duce la activarea complementului şi în
final la liza trombocitelor de la donator cât şi pe cele ale primitorului probabil prin
adsorbţia complexelor imune rezultate din liza trombocitelor străine.
La mame PlA1(-) cu făt PlA1(+) la naştere se produce imunizarea mamei – sinteza de
anticorpi anti PlA1; la a doua sarcină cu făt PlA1(+) se formează complexe imune care pot
fi cauză de trombocitopenie fetală.

32
 Purpure trombocitopenice prin sensibilizări la medicamente
Medicamentele care pot produce astfel de sensibilizări pot fi: chinina, chinidina,
rifampicina, piramidon, heparina, α-metildopa, diclofenac.
Mecanismul prin care se poate produce sensibilizarea poate fi cel de tip haptenă (Fig. 11),
sau de tip criptantigen ori neoantigen.

Medicamentul=HAPTENĂ + Proteină plasmatică ANTIGEN

Formare de ANTICORPI în plasmă

COMPLEXE IMUNE CIRCULANTE adsorbite pe

suprafaţa trombocitelor

Activarea complementului

Liza trombocitelor

Fig. 11. Mecanismul de tip haptenă pentru purpure trombocitopenice prin sensibilizări la
medicamente.

Medicamentul se poate cupla cu unul sau mai multe componente membranare

trombocitare (glicoproteine) şi rezultă astfel un criptantigen prin modificarea reversibilă a
glicoproteinei.
Medicamentul cuplat cu o proteină formează un complex – neoantigen – împotriva căruia
se vor sintetiza anticorpi.

2. Consum exagerat de trombocite.

În sindromul de coagulare intravasculară diseminată se produce un sindrom hemoragic
prin coagulopatie de consum. Are loc un mare consum de trombocite în formarea
microtrombuşilor şi un mare consum de factori ai coagulării în coagularea diseminată şi
fibrinoliza secundară.

3. Sechestrarea trombocitelor în splină.

Ciroza hepatică, hipertensiunea portală, tezaurizmozele, leucemia limfatică cronică sunt
afecţiuni care evoluează cu splenomegalie.
Splenomegalia determină fenomene de hipersplenism care se datorează în special
sechestrării elementelor figurate sanguine şi lizei lor premature la acest nivel. Astfel se
produce trombocitopenie, având loc o acumulare reversibilă a unei fracţiuni mari din

33
masa plachetară totală în splină. Se mai poate lua în discuţie supresia măduvei
hematogene de către un factor umoral.

3.2.3. Trombocitoze
3.2.3.1. Trombocitoze primare
Trombocitozele primare sunt în general hiperplachetoze în cadrul sindroamelor
mieloproliferative [70] cum ar fi...
• Policitemia vera
• Leucemia granulocitară cronică
• Metaplazia mieloidă
• Trombocitemia esenţială
...sau în cadrul unor sindroame mielodisplazice [71] cum ar fi:
• Anemia refractară cu sideroblaşti inelari
• Sd. 5q- (deleţia braţului lung al cromozomului 5)

1. Trombocitemia esenţială
Boala a fost descrisă întâi de di Guglielmo şi apoi de Epstein şi Goedel. Are la bază o
tulburare a celulei stem hematopoetice multipotente care constă probabil într-un răspuns
preferenţial al clonei anormale la factorii reglatori care-i favorizează diferenţierea spre
linia megakariocitară [72].
În măduvă se observă o expansiune anormală a precursorilor megakariocitari. Boala
apare cel mai frecvent în jurul vârstei de 50 – 70 de ani şi se caracterizează prin sângerări
cutaneo-mucoase spontane sau la traumatisme minore, complicaţii trombotice arteriale:
cerebrovasculare, periferice, coronare, dar şi prin tromboze venoase. Criteriile de
diagnostic [71] care sunt luate în consideraţie pe examenul de laborator sunt:
• Număr de trombocite crescut la aproximativ 1 000 000/mm3;
• Masă eritrocitară în limite normale;
• Hiperplazia seriei megakariocitare (la examenul măduvei hematogene);
• Absenţa cromozomului Philadelphia;
• Lipsa fibrozei medulare;
• Rezerve de fier medulare normale.

2. Policitemia vera (boala Vaquez)

Boala are la bază o tulburare a celulelor stem hematopoetice [72] caracterizată prin
proliferare necontrolată a celulelor eritroidă, granulocitară şi megakariocitară, de unde
rezultă un tablou paraclinic caracterizat prin eritrocitoză, neutrofilie, trombocitoză şi
splenomegalie. Boala apare în jurul vârstei de 60 de ani şi are ca manifestări clinice
principale slăbiciune, cefalee, pletora, prurit, constipaţie, vertij, sângerări
gastrointestinale, transpiraţii.

34
3.2.3.2. Trombocitoze secundare (reactive)

Trombocitozele reactive au câteva caracteristici [72] printre care:

• Timpul de viaţă a plachetelor este normal;
• Rata producerii de plachete este crescută; reglarea producţiei de plachete se
realizează prin factori hematopoetici de tipul interleukinelor 1, 2, 3, 6 şi 11.
• Testele funcţiilor plachetare sunt normale:
-agregarea indusă de diverşi agonişti plachetari;
-eliberarea factorului plachetar 3;
-timpul de sângerare.
Trombocitozele secundare dezvoltă complicaţii trombotice. Mecanismele implicate în
acest [72] sens pot fi:
• Creşterea numărului de plachete;
• „Îngrămădirea” spontană a trombocitelor în sânge;
• Creşterea activităţii coagulante a plachetelor;
• Eliberarea trombocitelor din depozite.

Trombocitoze din stările fiziologice

Prin mecanisme mai mult sau mai puţin explicate pot să apară trombocitoze în diferite
situaţii [71] cum ar fi:
• Efortul fizic – prin mobilizarea trombocitelor din capilarele pulmonare.
• La femeie, în diferite perioade ca: ovulaţia, menstra, sarcina.

Trombocitoze reactive din stările patologice

• Procese inflamatorii acute – infecţii.
• Boala inflamatorie cronică:
-colagenoze;
-boala inflamatorie intestinală;
-tuberculoza;
-ciroza hepatică;
-pancreatita cronică;
-arterita temporală.
• Sindroame paraneoplazice:
-cancer de sân;
-cancer pulmonar;
-limfom Hodgkin.
• Intervenţii chirurgicale.
• Anemii hiperregenerative:
-hemoragii acute;
-anemia hemolitică.
• Deficitul de fier.
• Deficitul de vitamină E la copil.
• Prematuritatea.
• Administrarea unor droguri ca: vincristina, epinefrina, interleukina β.
• Altele:

35
 -osteoporoza;
-boala cardiacă;
-transplantul renal;
-diabetul zaharat;
-gangrena uscată;
-insuficienţa renală;
-sd. nefrotic.
3.2.4. Trombopatii

3.2.4.1. Trombopatii ereditare

I.a. Anomalii ale glicoproteinelor

I.a.1. Distrofia trombocitară hemoragică (Sd. Bernard-Soulier)
Este o boală congenitală cu transmitere autosomal recesivă, descrisă în 1948 de Bernard
şi Soulier.
Defectul este mutiplu, constând în deficit de GPIb, GPIX, GPV, anomalii morfologice ale
trombocitelor şi trombopenie. Trombocitele sunt mari, cu diametre mai mari de 3,5μm,
frecvent între 10 - 15μm, cu aspect limfocitoid şi granulaţii dispuse central, dând imagine
de nucleu. Membrana plachetară prezintă alterări mecanice, fiind deformabilă; se pare că
prezintă lipide membranare anormale.
Deficitul de GPIb determină o scădere a aderării plachetare la colagen, de asemenea,
interacţiuni defetuoase între plachete şi trombină, ceea ce afectează şi metamorfoza
vâscoasă şi agregarea plachetară dependentă de factorul von Willebrand. In vitro,
plachetele nu aglutinează în prezenţa ristocetinei şi rezultatul acestei investigaţii nu se
corectează cu plasmă normală proaspătă.
Deficitul de GPIX ar afecta activarea coagulării pe calea intrinsecă.
Din punct de vedere clinic, boala evoluează cu epistaxis, echimoze, menometroragii,
hemoragii gingivale, sângerări gastro-intestinale; mecanismele manifestărilor
hemoragipare pot fi:
• Trombocitopenia şi durata de viaţă scăzută a plachetelor;
• Interacţiunea anormală a plachetelor cu factorul von Willebrand;
• Interacţiunea anormală a plachetelor cu trombina;
• Activitatea coagulantă anormală a plachetelor.

I.a.2. Trombastenia Glanzmann

Este o boală cu transmitere autosomal recesivă, defectul fiind pe cromozomul 17,
descrisă din 1918 de Glanzmann, pediatru elveţian.
Defectul constă în reducerea severă sau lipsa agregării plachetare datorată anomaliilor
calitative şi cantitative ale GPIIb şi/sau GPIIIa. Plachetele nu agregă în prezenţa ADP,
epinefrinei, colagenului, trombinei, TxA2. Au un nivel foarte scăzut d fibrinogen
plachetar. Este redusă sau chiar absentă retracţia cheagului, receptorul fiind răspunzător
de preluarea fibrinogenului din plasmă în granulele α. Lipsa receptorului heterodimer
GPIIb/IIIa conferă un deficit major de agregare plachetară.

36
Cele două glicoproteine sunt membre ale familiei integrinelor. Funcţionează în complex
ca receptor pentru fibrinogen sau alte glicoproteine adezive. Sunt necesare amândouă
pentru funcţia de receptor. În lipsa uneia cealaltă este rapid degradată.
S-a mai constatat şi un deficit de factor plachetar 7 (trombostenina) ceea ce impietează
asupra formării pseudopodelor, reacţiei de eliberare şi retracţiei cheagului. De asemenea,
s-au constatat şi deficite ale enzimelor glicolizei, cu scăderea producţiei de ATP şi
perturbarea proceselor energodependente.
Din punct de vedere clinic, boala evouează cu hemoragii posttraumatice, în chirurgie şi
obstetrică.

I.a.3. Pseudo-boala von Willebrand

Această afecţiune presupune un defect calitativ al receptorului GPIb/IX astfel încât se
produce o creştere a interacţiunii între receptorul anormal şi factorul von Willebrand
normal, ceea ce are drept consecinţe consumul acestuia şi scăderea concentraţiei lui
plasmatice.
Boala se manifestă prin sângerări moderate, plachete mari variabile, trombocitopenie
variabilă, scăderea multimerilor factorului von Willebrand.
În laborator, se constată creşterea aglutinării plachetare la concentraţii mici de ristocetină.

I.b. Deficit congenital al reacţiei de eliberare a mediatorilor trombocitari

Deficit de stocaj în granule/deficit de sinteză a mediatorilor
Deficit de expulzie cu sinteză normală a mediatorilor

I.c. Anomalii ale activităţii coagulante a plachetelor

Deficit de ciclooxigenază
Deficit de tromboxansintetază

3.2.4.2. Trombopatii dobândite

Insuficienţa renală cronică gravă

Ureea şi unii metaboliţi toxici la concentraţii plasmatice mult crescute au efect toxic pe
trombocite, alterând funcţiile plachetare şi determinând sângerări gastro-intestinale.
Afectarea funcţiilor plachetare în IRC se datorează mai multor cauze:
• Aderarea este deficitară pe de o parte datorită alterării proprietăţilor reologice ale
sângelui în condiţii de anemie şi de hematocrit scăzut, la care se adaugă scăderea
surselor de ADP.
Aderarea este afectată şi datorită anomaliilor calitative şi cantitative ale factorului
von Willebrand şi receptorului său – GPIb/IX, ca urmare a toxicităţii în condiţii de
uremie.
• Agregarea este deficitară prin tulburarea interacţiunii dintre factorul von
Willebrand şi receptorul heterodimer GPIIb/IIIa.
• Activitatea pro-coagulantă este scăzută prin mai multe mecanisme:
-abilitatea scăzută a plachetelor activate de a oferi o suprafaţă pro-coagulantă
pentru generarea factorului X activ şi apoi a trombinei;

37
 -scăderea răspunsului biochimic necesar agregării şi coagulării datorată
perturbării eliberării de calciu, eliberării de acid arahidonic şi conversiei la
prostaglandine şi tromboxani;
-scăderea conţinutului granulelor în ADP, serotonină.

Trombocitemii prin proliferări mieloide maligne

La proliferarea liniilor roşie şi granulocitară se asociază frecvent proliferarea
megakariocitelor. Boli mieloproliferative care evoluează cu trombocitemii şi defecte
trombocitare pot fi:
• Trombocitemia esenţială
• Leucemia granulocitară cronică
• Policitemia vera
Sindromul hemoragipar apare prin anomalii calitative ale trombocitelor cu deficite ale
granulelor. Se adaugă accidente trombotice prin exces la nivelul hemostazei primare.

Mielomul multiplu
Afectarea funcţiilor trombocitare are mecanisme complexe:
• Sindromul de hipervâscozitate;
• Prezenţa în plasmă a paraproteinelor – component monoclonal;
• Prezenţa complexelor imune circulante;
• Ataşarea paraproteinelor pe plachete, blocând glicoproteinele membranare şi
inhibând astfel funcţiile hemostazei primare.

Lupusul eritematos sistemic

Patogenia este autoimună. Afectarea funcţiilot trombocitare are mecanisme incerte.

Sindromul de coagulare intravasculară diseminată

Pe lângă consumul trombocitelor în formarea microtrombuşilor, funcţiile acestora sunt
alterate: scade agregarea şi este deficitar stocajul.

Boala hepatică cronică

Mecanismele alterărilor hemostazei sunt foarte complexe. Boala evoluează cu
trombocitopenie prin hipersplenism şi cu scăderea activităţii pro-coagulante prin scăderea
sintezei factorilor coagulării dar şi prin sindrom de coagulare intravasculară disemninată
şi hiperfibrinoliză.

By-pass cardio-pulmonar
Pe de o parte se produce o scădere a numărului trombocitelor prin hemodiluţie şi retenţia
acestora în circuitul de by-pass. Pe de altă parte disfuncţia plachetară se datorează mai
multor mecanisme:
• Adsorbţia fibrinogenului pe circuit
• Fatori mecanici
• Activarea complementului
• Hipotermia
• Perturbări ale trombinei, plasminei, ADP-ului

38
În aceste condiţii plachetele suferă multiple modificări:
• Scade agregarea
• Scade răspunsul la ristocetină
• Scade capacitatea de stocaj a α-granulelor şi granulelor dense.

Trombopatii medicamentoase
• Antiinflamatorii ne-steroidiene. Aspirina acetilează şi inactivează ireversibil
ciclooxigenaza; astfel scade sinteza de prostaglandine şi tromboxani şi scade
expulzia mediatorilor trombocitari.
• Corticoizi
• Ticlopidina. Împiedică legarea fibrinogenului la receptorul său plachetar GPIIb/IIIa.
• Antimigrenoase = anti-serotoninergice. Blochează receptorii trombocitari
pentru serotonină
• Antibiotice. Penicilina, cefalosporinele în doze mari pot bloca receptorii pentru
ADP. Astfel scad aderarea, agregarea plachetară, reacţia de eliberare, iar
aglutinarea indusă de ristocetină va fi deficitară.
• Anestezice
• β-blocante. Scad intrarea Ca2+ în trombocit prin blocarea receptorilor α2-
adrenergici trombocitari.
• Anticoagulante, agenţi fibrinolitici sau anti-fibrinolitici. Heparina,
streptokinaza, t-PA, u-PA, acid ε-aminocaproic.
• Droguri cardiovasculare. Diltiazem, izosorbiddinitrat, nifedipină, nimodipina,
nitroglicerina, propranolol, chinidina, verapamil.
• Droguri de expansiune volemică. Dextran.
• Psihotrope

39
 3.3. TULBURĂRI ALE HEMOSTAZEI SECUNDARE

Tulburările hemostazei secundare – coagulopatii congenitale şi dobândite – produc

sindroame hemoragipare medii sau severe manifestate prin sângerări cutaneo-mucoase
spontane sau după traumatisme minore.

3.3.1. Coagulopatii congenitale

3.3.1.1. Deficite izolate prin anomalii gonozomale

Hemofilia A
Boala a fost recunoscută încă din antichitate, în civilizaţia babiloniană.
Se caracterizează prin defecte ale genei factorului VIII (componenta procoagulantă a f
VIII) care duc la reducerea nivelului circulant al factorului VIII funcţional [73].
Reducerea activităţii factorului VIII se poate datora:
• Scăderea nivelului concentraţiei proteinei;
• Prezenţa unei proteine anormale din punct de vedere funcţional;
• Combinaţia ambelor posibilităţi.
Hemofilia A este o coagulopatie congenitală recesiv x-linkată; boala se manifestă la
bărbat şi este transmisă de femeie.
Din punct de vedere clinic, se manifestă prin sângerări excesive la traumatisme minore,
hematoame în ţesuturi moi, hemartroze.
Severitatea bolii este dată de % de factor VIIIC sintetizat [74]:
-severă = la < 1 % din normal, nivelul factorului VIII fiind < 0,01U/ml;
-medie = la 1 - 5 % din normal, factor VIII având nivelul între 0,01 – 0,05U/ml;
-uşoară = la 5 – 30 % din normal.
Dacă nivelul factorului VIII este scăzut dar peste 30% nu apr manifestări clinice.
În formele severe, hemoragiile apar la naştere (la secţiunea codonului ombilical). În viaţă,
apar sângerări spontane sau la traumatisme minore. Se produc frecvent hemartroze din
prima copilărie, cînd copilul învaţă să meargă. Pe măsură ce creşte, copilul învaţă să se
ferească de traumatisme.
Semnele clinice tipice sunt hematoamele musculare, hemartrozele şi sângerările după
traumtisme sau spontane. O caracteristică importantă o reprezintă sângerările în doi
timpi, pentru că hemostaza primară funţionează normal, dar dopul plachetar nefiind bine
ancorat de pereţii vasului prin cheagul de fibrină insuficient, se desprinde în momentul în
care vasoconstricţia cedează şi torentul sanguin îl forţează. Hemartrozele netratate duc la
anchiloză. Pot apărea şi sângerări mucoase – epistaxis, gingivoragii (la strănut, tuse,
periajul dinţilor), hematurie.
În formele uşoare nu apar sângerări spontane sau la traumatisme minore, ci apar
manifestări numai la intervenţii stomatologice, sau în chirurgie.
20 – 50% din pacienţii hemofilici trataţi dezvoltă anticorpi anti-factor VIII [75].
Factorul VIII poate fi dozat prin metode imunologice care dozează atât facorul normal cât
şi pe cel anormal.
Dacă nivelul de a factor VIII-antigen este normal dar timpii de coagulare sunt anormali,
atunci pacientul are un factor VIII disfuncţional – hemofilie antigen-pozitivă.

40
Când nivelul de factor VIII-antigen este foarte scăzut şi testele de coagulare sunt alterate,
atunci pacientul are hemofilie antigen-negativă [76].

Hemofilia B
Este o boală genetică, x-linkată, sindromul hemoragipar fiind determinat de un deficit
congenital de factor IX-Christmas. Ca şi hemofilia A, boala este transmisă de femei, şi o
fac aproape în exclusivitate bărbaţii.
Clinic, nu poate fi distinsă de hemofilia A; factorul VIII este un cofactor necesar
activităţii de protează a factorului IX activ, împreună cu Ca 2+ şi un fosfolipid alcătuind
complexul activator al fatorului X.
În 1952 Aggeler şi Briggs împreună cu colaboratorii au distins existenţa a două tipuri de
sindroame hemoragipare x-linkate – hemofilia A şi hemofilia B [77, 78].
Pacienţii cu hemofilie B severă trataţi pot dezvolta anticorpi inhibitori împotriva
factorului IX (IgG4).
S-au descris foarte rare cazuri cu anticorpi anti factor IX dobândiţi la pacienţi non-
hemofilici [75].

3.3.1.2. Deficite izolate prin anomalii autosomale

Deficienţa ereditară de protrombină (factor II)

Este unul dintre cele mai rare defecte congenitale. Defectul se poate manifesta fie ca
sinteză scăzută de protrombină – hipoprotrombinemie, fie ca sinteză a unei molecule
anormale de protrombină – disprotrombinemie. Amândouă situaţiile au transmitere
autosomal recesivă. Hipoprotrombinemia este extrem de rară, în timp ce
disprotrombinemia este mai comună. Pot fi, de asemenea, heterozigoţi combinaţi –
hipoprotrombinemie şi disprotrombinemie.
Clinic: homozigoţii şi heterozigoţii combinaţi prezintă sângerări medii spre severe de
obicei după traumatisme şi sângerări ale mucoaselor care sunt obişnuite. Pot surveni şi
hematroze, mai rar decât în cazul hemofiilor.
Protrombina se poate doza specific prin metode imunologice. Dar sunt foarte valoroase şi
testele de coagulabilitate pentru aprecierea activităţii funcţionale a acesteia. În cazul
deficienţei de protrombină atât timpul de protrombină cât şi aPTT sunt alungite, în timp
ce timpul de trombină este normal. Pentru diagnosticul diferenţial între
hipoprotrombinemie şi disprotrombinemie se folosesc ambele tipuri de determinări
cantitative şi calitative (Tabel)
Tabel. Diagnosticul tipului de deficienţă de protrombină prin teste imunologice şi de
coagulabilitate.

Deficienţă
TesteHipoprotrombinemieDisprotrombinemieProtrombină-
antigen↓normalTeste de coagulabilitateanormaleanormale

41
În lupusul eritematos sistemic se poate produce o hipoprotrombinemie datorită prezenţei
anticorpilor anti-protrombină care formează complexe cu aceasta, complexe ce sunt rapid
epurate din plasmă.

Deficienţa ereditară de factor V (parahemofilia Owren)

Este un sindrom hemoragipar rar întâlnit, cu transmitere autosomal recesivă. Primul
pacient a fost descris de Owren [79].
Factorul V – proaccelerina – este o glicoproteină sintetizată de hepatocite şi de
megakariocite. Sindroamele hemoragipare severe se datorează atât sintezei scăzute de
factor V cât şi prezenţei unui factor V disfuncţional. La pacienţii cu acest deficit ereditar
este scăzut şi factorul V plachetar.
Clinic: simptomele hemoragipare apar doar la homozigoţi şi pot fi sângerări post-
traumatice, menoragie, epistaxis,. Nu sunt obişnuite hemartrozele. Simptomele
hemoragipare se pot corela mai bine cu nivelul scăzut de factor V plachetar decât cu
scăderea celui plasmatic. Formele severe au nivel de factor V sub 1% din normal, în timp
ce la formele medii nivelul factorului V este între 1 – 20%.
S-au raportat şi cazuri cu prezenţa unui factor V anormal. Factorul V Leyden prezintă un
defect punctiform – înlocurea Arg cu Glu în poziţia 506 alterîn locul de clivaj pentru
proteina C – care îi conferă factorului V mutant activ rezistenţă la proteina C activată.
Prezenţa factorului Leyden favorizează tendinţa la tromboză.

Deficienţa de factor VII

Primul caz cu deficit de factor VII a fost descris de Alexander şi colab. în 1951. Boala se
transmite autosomal recesiv şi este foarte rară.
Gena factorului VII este pe cromozomul 13. Heterozigoţii sunt asimptomatici.
20% din pacienţi au factor VII cu activitate funcţională scăzută [80].
Deficienţa de factor VII se traduce printr-un defect în iniţierea coagulării pe calea
extrinsecă. Factorul tisular (FT) este o proteină membranară care nu este în mod obişnuit
exprimată pe suprafaţa celulelor expuse sângelui. În schimb se exprimă pe suprafaţa
multor celule extravasculare şi este prezentă în matrixul extracelular. Expresia sa poate fi
indusă pe monocite şi celule endoteliale de către citokinele pro-inflamatorii. Când
sângele este expus factorului tisular – la locul leziunii sau în focarul inflamator – factorul
VII leagă FT şi este rapid convertit în factor VII activ. Complexul VIIa/FT clivează apoi
factorii X şi IX pentru iniţierea coagulării.
Este singura deficienţă la care se găseşte aPTT normal şi timp de protrombină alungit.
Clinic: simptomele hemoragipare sunt variabile, necorelate cu nivelul plasmatic de fator
VII. Homozigoţii cu nivel sub 10% au simptome medii; formele severe evoluează cu
sângerări asemănătoare celor de la hemofilici: apar la un nivel de factor VII sub 1% din
normal.

Deficienţa ereditară de factor X

Boala a fost descoperită independent de Hougie la un bărbat numit Stuart şi de Tefler la o
femeie numită Prower. De aceea numele propriu al factorului X este Stuart-Prower.
Boala se transmite autosomal recesiv şi este foarte rară. Gena factorului X este pe
cromozomul 13.

42
Sindromul hemoragipar se poate datora deficitului cantitativ de sinteză a factorului X cât
şi prezenţei unei molecule anormale de factor X [81].
Homozigoţii prezintă forme clinice severe, când activitatea factorului X este sub 1% din
normal. Simptome hemoragipare medii apar la un nivel de cel puţin 10%.

Deficienţa ereditară de fator XI

Primul caz a fost descris în 1950 de Rosenthal şi colegii care au denumit boala „hemofilia
C”. Dar acum se numeşte simplu „deficienţa factorului XI” pentru că este diferită de
hemofilii în caracterele ei esenţiale:
• Transmiterea este autosomal recesivă şi nu x-linkată. Defectul este la nivelul
genei factorului XI care se află pe cromozomul 4 [82].
• Pacienţii au episoade hemoragipare – contuzii, epstaxis, menoragii, hematurii,
gingivoragii, hemoragii postpartum – dar tendinţa la sângerare nu se corelează cu
nibelul scăzut al factorului XI.
• ½ din cazuri sângerează anormal, restul sângerează normal.
• Sângerările spontane sunt neobişnuite.
• Hemartrozele sunt rare.
Factorul XI este o proteină homodimerică sintetizată în ficat, fiind unul din factorii de
contact, alături de fatorul XII, pre-kalikreină şi kininogenul cu greutate moleculară mare
(HMW-kininogen). Dintre toţi factorii de contact, doar deficitul de fator XI generează
sindrom hemoragipar.
Factorul XI circulă într-un complex non-covalent cu HMW-kininogen care, de asemenea,
leagă pre-kalikreina. Factorul XII activat în prezenţa unei suprafeţe încărcată negativ
activează factorul XI care va scinda factorul IX în prezenţa Ca2+.
Deficienţa de factor XI se datorează scăderii sau absenţei factorului XI din plasmă. Au
fost descrise doar câteva cazuri cu moleculă disfuncţională de fator XI [83, 84, 85].

Deficienţele ereditare ale factorilor de contact

Deficitul de factor XII a fost identificat prima dată de Ratnoff şi Colopy la un pacient
numit Hageman. Defectul este transmis autosomal recesiv dar şi dominant.
Deficitul de pre-kalikreină a fost descris prima dată în 1965, factorul luând numele
familiei în care s-a descoperit – Fletcher [87].
Deficitul de HMW-kininogen a fost descris la un pacient numit Fitygerald [88].
În toate aceste cazuri s-a găsit timpul de coagulare alungit, fără manifestări hemoragipare.

Deficienţe de coagulare ereditare combinate (Sindroamele deficienţelor familiale

multiple de fatori ai coagulării)
Deficitele combinate au fost clasificate în două tipuri: deficite combinate simultan
coincidental, unde există câte un defect genetic unic asociat cu fiecare deficit de factor şi
multiple deficienţe datorate unui singur defect ereditar [89].

Tabel. Deficienţele familiale multiple (adaptat după Williams).

Sindrom FMFD* Factorii deficitari Patogeneză
I V, VIII Boală heterogenă, la care se poate asocia uneori
şi un deficit de fator von Willebrand [90].
II VIII, XI -

43
III II, VII, IX, X Defect în γ-carboxilarea restului de acid glutamic
printr-un posibil defect ereditar în utilizarea
vitaminei K [91, 92, 93].
IV VII, VIII -
V VIII, IX, XI -
VI IX, XI -
*
-FMFD – familial multiple coagulation factor deficiencies

Anomalii congenitale ale fibrinogenului

Pot fi anomalii cantitative – a- şi hipo-fibrinogenemii – şi anomalii calitative –
disfibrinogenemii.
*Anomalii canitative
Afibrinogenemia congenitală a fost descrisă prima dată în 1920 [94]. Se manifestă ca
atare la homozigoţi, fibrinogenul fiind absent sau în concentraţie extrem de redusă în
plasmă – mai puţin de 20mg/100ml. Transmiterea bolii pare să fie autosomal recesivă;
dar sunt studii care arată că defectul nu este la nivelul genelor răspunzătoare de sinteza
lanţurilor polipeptidice ale moleculei de fibrinogen, ci, mai degrabă la nivelul
transcripţiei, translaţiei sau secreţiei moleculei [95].
Clinic: se manifestă ca o diateză hemoragică cu severitate variabilă. Sângerările pot fi
spontane la nivelul unui organ sau sistem; obişnuite sunt echimozele mari şi sângerări
subite gastro-intestinale.Pot apărea hemartroze, sângerări intra-osoase, pericardită cu
hemopericard. De asemenea, se produc sângerări excesive post-operatorii şi post-
traumatice.
Au fost descrise cazuri de afibrinogenemie în asociere cu alte anomalii congenitale ca:
deficienţa ereditară de proteină C, hipobetalipoproteinemie cu transmitere autosomal
dominantă, cardiopatii congenitale, neurofibromatoza Recklinghausen [96, 97, 98, 99].
Hipofibrinogenemia a fost descrisă prima dată în 1935 [100] şi poate să corespundă
condiţiei de heterozigot.
Clinic: apar manifestări hemoragipare când fibrinogenemia este sub 50mg/100ml şi
constau în sângerări spontane moderate, sângerări post-operatorii severe, complicaţii
hemoragice obstetricale.
*Anomalii cantitative
În 1958 di Imperato şi Dettori au descris primul caz cu defect calitativ al fibrinogenului
[101].
Disfibrinogenemia are transmitere autosomal dominantă la majoritatea pacienţilor; cei
mai mulţi sunt heterozigoţi. Homozigoţii prazintă manifestări clinice mai evidente.
Anomaliile moleculei de fibrinogen pot afecta una sau mai multe din proprietăţile şi
funcţiile acestei proteine:
• Eliberarea de fibrinopeptizi.
• Polimerizarea minomerilor de fibrină.
• Stabilizarea polimerilor de fibrină prin legături încrucişate, de către factorul XIII
actriv.
• Legarea trombinei.
• Accelerarea fibrinolizei indusă de t-PA.
• Legarea plasminogenului.

44
 • Accelerarea activării factorului XIII.
• Legarea fibrinogenului la plachete prin intermediul receptorilor GPIIb/IIIa.
• Glicozilarea fibrinogenului.

Clinic: ½ din cazuri sunt asimptomatice. La cei simptomatici există manifestări

hemoragipare moderate – epistaxis, menoragii, săngerări postoperatorii (31,3%) – şi
trombotice în proporţie 2:1. Frecvenţa sângerărilor este mai mare la cei cu ambele tipuri
de deficienţe ale fibrinogenului – hipodisfibrinogenemie.
Tromboza este adesea venoasă dar poate fi şi arterială.
Se poate adăuga la aceste manifestări vindecarea defectuoasă a plăgilor [102].
Testele de coagulabilitate sunt alterate. În afibrinogenemie şi difibrinogenemie atât aPTT,
timpul de protrombină cât şi timpul de trombină împreună cu timpul de reptilază sunt
alungite.

Deficienţa ereditară de factor XIII

Factorul XIII este un heterotetramer - A2B2 – care se găseşte atât în plasmă cât şi în
plachete, megakariocite, monocite-macrofage sub diferite forme. Gena lanţului A se află
pe cromozomul 6 iar gena lanţului B se află pe cromozomul 1 [103, 104]. Deficienţa de
factor XIII este extrem de rară, forma severă manifestându-se prin sângerări
posttraumatice, echimoze, hematoame subcutanate; hemartrozele sunt rare [105].

Boala von Willebrand

Eric von Willebrand a descris în 1926 o tulburare a hemostazei diferită de cele cunoscute
până atunci şi a crezut că era vorba de o anomalie funcţională plachetară sau de o
anomalie vasculară, numită la un moment dat „hemofilie vasculară”.
Factorul von Willebrand este sintetizat de celulele endoteliale şi de megacariocite după o
genă situată pe cromozomul 12. Au fost descrise 20 de subtipuri de boală von Willebrand
cu transmitere ereditară; cele mai importante sunt redate în tabelul [106, 107, 108, 109].
Este o boală complexă şi estrem de heterogenă.
Aproximativ 10% din pacienţii cu forme severe de boală von Willebrand produc anticorpi
anti-fator von Willebrand după transfuzii repetate. Desigur că aceşti anticorpi duc la
scăderea concentraţiei factorului von Willebrand prin creşterea clearance-ului acestuia şi
scad eficienţa terapiei [110].

Tabel. Clasificarea bolii von Willebrand

Tip Transmitere Factorul Structura Activitatea Factorul Sângerare

genetică von factorului cofactorului VIIII
Willebrand von ristocetinic
antigen Willebrand
I Dominantă ↓ Structură ↓ Nivel Alungită
(este cea mai normală variabil sau
comună Nivele serice normală
formă – 70% variabile
din pacienţi)
IIa Dominantă normal Multimeri ↓↓ ↓ Alungită
largi şi
intermediari ai

45
 FvW
plasmatic şi
plachetar =
absenţi
IIb Dominantă ↓ sau Multimeri ↑ ↓ Alungită
normal largi absenţi
în plasmă
Multimeri
plachetari
prezenţi
IIc Recesivă normal Multimeri ↓ ↓ Alungită
largi absenţi
în plasmă şi în
plachete
III sau Recesivă Nedecelabi - ↓↓↓ sau ↓↓↓ Alungită
IS l în plasmă absentă
(sever)

Pseudo-boala von Willebrand

Pseudo-boala von Willebrand este un defect genetic plachetar care, în fenotip, mimează
boala von Willebrand pentru că din plasmă lipsesc multimerii mari ai factorului von
Willebrand iar din punct de vedere clinic, se produc sângerări spontane cutaneo-mucoase.
S-ua identificat mutaţii la nivelul lanţului α al GPIb, [111, 112] astfel încât se manifestă cu
o afinitate crescută a receptorului plachetar pentru factorul von Willebrand; factorul „se
consumă” cuplându-se pe plachete, iar plachetele pacientului aglutinează mai intens în
prezenţa factorului von Willebrand normal şi a ristocetinei la concentraţii mici [113].

46
 3.3.2. Deficite asociate (secundare)

Boala von Willebrand dobândită

Evoluează cu nivele scăzute de factor VIII, factor von Willebrand-Ag şi cofactor
ristocetinic [114]. Multimerii cu greutate moleculară mare de obicei lipsesc, iar factorul
von Willebrand plasmatic şi plachetar prezintă degradare proteolitică.
Apare la pacienţi cu:
• sindroame mieloproliferative [115, 116].
• hipotiroidism – nivelele de factor VIII, vWF-Ag şi cofactor ristocetinic sunt
semnificativ scăzute în hipotiroidism, în timp ce în hipertiroidism sunt crescuze;
acest aspect pledează pentru un control al hormonului tiroidian asupra
acestora[117, 118, 119].
• tulburări benigne sau maligne ale celulelor B – există un inhibitor circulant care
determină un clearance rapid al factorului von Willebrand sau factorul von
Willebrand se găseşte adsorbit pe limfocite anormale în sângele periferic sau în
splină [120].
• unele defecte cardiace sau vasculare – stenoza aortică a fost descrisă în legătură
cu angiodisplazie şi BvW dobândită: lipsesc multimerii cu M mare din plasmă,
mecanismul care ar putea explica pierderea de multimeri cu M mare fiind legat de
aderarea plachetară şi de agregare la locurile cu forţe de frecare mari ca în
arteriolele mici sau la nivelul valvelor stenozate [121].
• asociată administrării de acid valproic [122].
• La pacienţi care nu au altă patologie evidentă ; aceştia dezvoltă inhibitori
circulanţi care reduc nivelele de factor VIII, factor von Willebrand-Ag, cofactor
ristocetinic. Inhibitorul este de obicei IgG şi ocazional poate fi IgA sau IgM
[114].
• În circumstanţe clinice asociate cu proteoliză, factorul von Willebrand suferă o
degradare ceea ce duce la pierderea multimerilor cu M mare: pacienţi care fac
terapie trombolitică, cazuri cu ciroză decompensată, pancreatită acută, coagulare
intravasculară diseminată, purpura trombotică trombocitopenică, sindromul
hemolitic uremic [123, 124, 125].

Deficite dobândite de factori ai coagulării apar în:

• Hipovitaminoza K;
• Insuficienţă hepatică (mai ales din ciroza hepatică);
• CID;
• Sindrome de hiperfibrinoliză.

Hipo- / avitaminoza K
Vitamina K este necesară în sinteza hepatică a factorilor II, VII, IX, X.
Sursele obişbuite de vitamină K pot fi:
• extern = vegetale;
• intern = flora bacteriană intestinală.
Vitamina K este liposolubilă, se absoarbe împreună cu lipidele apoi ajunge prin circulaţia
portală la ficat; în microsomi este epoxidată; forma activă este epoxidul de vit K. Aceasta

47
activează o carboxilază care ataşează grupări carboxil la carbonul γ din acidul glumatic
din structura factorilor II, VII, IX, X, rezultând astfel acidul γ-carboxi–glutamic care dă
acestor factori afinitate pentru Ca2+. Prin punţile de Ca2+ ei se pot fixa la fosfolipidele
membranei trombocitare.
Mecanismele deficitului de vitamină K:
 aport: alimentaţie săracă în vegetale; tratamentele antibiotice care sterilizează flora
intestinală.
 absorbţie: sindrom de colestază (calculi ai căilor biliare principale, neoplasm de cap
de pancreas) şi diverse sindroame de malabsorbţie.
 transport: toate sindroamele de hipertensiune portală (HTP) cu stază portală şi
deschiderea şunturilor porto-cave (ciroza hepatică, tromboza de venă portă).
 utilizare: în insuficienţa hepatică nu se mai produce epoxidarea vitaminei K.

Ciroza hepatică
Sindromul hemoragipar din ciroza hepatică apare prin mai multe mecanisme:
• deficitul de sinteză a multor factori ai coagulării:
-vitamino-K dependenţi = II, VII, IX, X;
-vitamino-K independenţi = fibrinogen, VIII coagulant, XIII.
• deficitul de producţie / absorbţie / transport / activare a vitaminei K.
• trombocitopenia prin sechestrare splenică.
• hiperfibrinoliza - apare un exces de plasmină prin mai multe mecanisme:
• ficatul nu mai inactivează activatorii tisulari ai plasminogenului (t-PA),
eliberaţi mai ales de endoteliu.
• ficatul nu mai produce AT III (antitrombina III), care este un anticoagulant
natural; creşte nivelul trombinei care induce transformarea
plasminogenului în plasmină.
• ficatul nu mai produce antiproteazele cu efect antiplasminic (α2-
antiplasmina, α1-antitripsina, α2-macroglobulina). Excesul de plasmină
distruge factorii plasmatici: I, II, V, VIII, XIII.
• scăderea sintezei hepatice a proteinelor C şi S – anticoagulanţi naturali.
• CID prin eliberare de endotoxine şi prin scăderea captării şi a catabolizării
factorilor activaţi – IX, X, XI, t-PA, proteina S, AT – de către ficat.
• ruperea varicelor esofagiene, formate datorită HTP.

48
 3.4. Tulburări prin exces de hemostază

3.4.1. Tromboza

Definiţie: Tromboza poate fi definită ca proces patologic rezultat din iniţierea şi

propagarea excesivă a răspunsului hemostatic ca urmare a unor anomalii endoteliale,
reologice sau care ţin de componentele sângelui – anomalii ale proteinelor şi plachetelor
cu implicaţii în coagulare şi/sau în fibrinoliză.
Patogeneza trombozei are la bază triada Virchow:
• anomalii ale peretelui vascular,
• tlburarea fluxului sanguin,
• modificarea componentelor din compoziţia sîngelui,
...la care se adaugă factori de risc:
• profill hormonal, sexul – bărbaţii au risc mai amre pentru tromboză decît femeile,
• dislipoproteinemia,
• inflamaţia.

1. Anomalii endoteliale. Endoteliul normal sintetizează şi eliberează prostaciclină

(PgI2) care inhibă activarea plachetară şi induce vasodilataţie; endoteliul produce
factorul relaxant derivat din endoteliu – EDRF: endothelium derived relaxing
factor – care inhibă activarea plachetară şi induce vasodilataţie (NO). Endoteliul
facilitează preluarea şi degradarea aminelor vasoactive cum este serotonina.
Celula endotelială leagă, inactivează şi clivează trombina, exprimă pe suprafaşa
membranară trombomodulina, facilitând astfel activarea dependentă de trombină
a proteinelor anticoagulante – proteina C. Glicozaminoglicanii ca heparansulfatul
se exprimă pe suprafaţa endoteliului vascular şi menţin fluiditatea sângelui
catalizând legarea anticoagulanţilor de tpul antitrombinei III şi cofactorului
heparinic II la proteinele specifice coagulării, mai ales la trombină. Endoteliul
sintetizează activatorii plasminogenului şi îi eliberează pentru a se lega la
receptorii endoteliali de suprafaţă; endoteliul exprimă receptori pentru proteinele
anticoagulantea: aPCR
• Denudarea endoteliului;
• Lezarea sau disfuncţia endotelială prin diverse stări patologice subacute sau
cronice: ateroscleroza, hipercolesterolemia, hipertensiunea;
• Expresia redusă a trombomodulinei ca şi producţia redusă de EDRF observate în
hiperhomocisteinemie [134];
• Exprimarea de factor tisular în prezenţa endotoxinelor, interleukinei-1, sau a TNF
• Celula endotelială poate exprima şi factor V şi în condiţii de hipoxie exprimă un
activator al factorului X [135].
• Prin expunerea la trombină, celula endotelială poate sintetiza şi secreta factor von
Willebrand şi inhibitorul-1 al activatorului plasminogenului.
2. Anomalii reologice. Sângele are o curgere laminară [136] în centrul coloanei
predominând eritrocitele şi viteza de curgere fiind maximă, iar la periferie, în

49
 apropierea peretelui vascular, predominând plachetele şi viteza de curgere fiind
minimă. Intensificarea fenomenului de forfecare a elementelor figurate în timpul
curgerii depinzând de mărimea şi tipul vasului favorizează depunerea plachetelor,
în timp ce acolo unde această forfecare este redusă, depunerea de fibrină este mai
importantă. În venele largi, unde rata forfecării este redusă, depunerea de fibrină
este declanşată în special prin factorul tisular. În arterele medii, unde rata de
forfecare este medie, atât fibrina cât şi plachetele se depun. În microvase, unde
rata forfecării este înaltă, se depun mai ales plachetele.
• Tromboza arterială – creşterea fluxului sanguin şi a ratei forfecării.
Bifurcaţiile vasculare care divid fluxul sanguin, favorizează expunerea
endoteliului la un flux rapid, turbulent cu rată de forfecare mare. Celula
endotelială are canale de calciu sensitive care funcţionează ca senzori mecanici ai
forfecărilor înalte, senzori care sunt cuplaţi cu secreţia de EDRF [137, 138], cu
secreţia de prostaciclină şi de activator tisular al plasminogenului; eliberarea
acestor factori creşte în condiţii de creştere a forfecării. Disfuncţia acestor
mecanisme compensatorii alături de expunerea continuă la alţi factori favorizanţi
pentru leziuni endoteliale cum este hipertensiunea scad potenţialul antitrombotic
al endoteliului normal. Trombusul arterial gata format perturbă şi mai mult
curgerea şi condiţiile de forfecare.
• Tromboza venoasă – reducerea fluxului sanguin, staza.
Creşterea presiunii în circulaţia venoasă şi venodilataţia la care se adaugă
insuficienţa valvelor venoase - care se produc în condiţii de imobilizare
postoperatorie, obezitate, insuficienţă cardiacă congestivă - favorizează formarea
trombusului. Disfuncţia endotelială sau chiar leziunea se dezvoltă în aceste
condiţii în care reducerea fluxului sanguine scade diluarea factorilor pro-
coagulanţi şi pro-agreganţi elaboraţi în timp ce tromboza progresează.
• Vâscozitatea sângelui crescută tinde să reducă fluxul sanguin şi să crească stress-
ul la forfecare la care endoteliul este expus. Creşterea vâscozităţii sanguine se
poate datora creşterii numărului de elemente figurate (ca: policitemia) sau
creşterii concentraţiei proteinelor plasmatice (fibrinogen, imunoglobuline,
component monoclonal).
3. Anomalii ale componentelor sanguine. Aderarea şi agregarea plachetară sunt
fenomene mediate de macromolecule de adeziune ca fibriogenul, factorul von
Willebrand, trombospondina, fibronectina şi vitronectina. Dopul plachetar este
consolidat prin formarea cheagului de fibrină, proces în care o importanţă centrală
o are trombina formată prin desfăşurarea cascadei coagulării declanşată pe cale
intrinsecă ori extrinsecă. Restabilirea fluxului sanguin prin vasul lezat se
datorează fibrinolizei a cărei enzimă cheie – plasmina – provine din activarea
plasminogenului şi clivează fibrina în produşi incapabili să polimerizeze.
Mecanismele reglatorii – serpinele (antitrombina III şi cofactorul heparinic II),
proteinele anticoagulante (C şi S), inhibitorul căii factorului tisular asociat
lipoproteinelor plasmatice (care inhibă complexul VIIa-factor tisular în prezenţa
factorului Xa) [139] – menţin în limite fiziologice fenomenele pro-coagulante.
• Statusul pro-trombotic primar implică anomalii la nivelul proteinelor
plasmatice antitrombotice şi moleculelor fibrinolitice (trombofilia congenitală).
• Deficienţa de antitrombină III.

50
 • Deficienţa de cofactor heparinic II.
• Deficienţa de proteină C.
• Deficienţa de proteină S.
• Disfibrinogenemia.
• Deficienţa de factor XII.
• Displasminogenemia.
• Deficienţa de activator al plasminogenului.
• Excesul de inhibitor al acivatorului plasminogenului.
• Status-ul pro-trombotic secundar implică anomalii multifactoriale şi complexe,
de multe ori cu mecanism autoimun, concretizîndu-se în ceea ce s-ar putea numi
trombofilia dobîndită cum ar fi :sd. antifosfolipidic, rezistenţa la proteina C
activată, sau nu are o bază fiziopatologică bine definită. Factorii favorizanţi pot fi
următorii:
• Anomalii reologice sau vasculare: imobilizare prelungită, stare post-
operatorie, efort, vasculite, hiperhomocisteinemia policitemia,
hipervâscozitate sanguină, purpura trombotică trombocitopenică, suprafeţe
artificiale (valve cardiace).
• Anomalii plachetare: trombocitoza primară, sd. mieloproliferative,
hemoglobinuria paroxistică nocturnă, hiperlipemia.
• Diabetul zaharat.
• Trombocitopenia indusă de heparină.
• Contraceptive orale.
• Anomalii de coagulare şi fibrinoliză: neoplazii, sarcina, contraceptive
orale, anticoagulanţi lupici, sindrom nefrotic, anomalii ale fibrinogenului,
factorului VII, factorului von Willebrand.
• Ateroscleroza.
În general, tromboza venoasă apare mai frecvent în status-ul pro-trombotic secundar
produs de anomalii în coagulare şi fibrinoliză; tromboza arterială apare mai mult în
tulburări datorate anomaliilor plachetare şi endoteliale.
Status-ul pro-trombotic secundar conferă un important risc aterogen. Fibrinogenul,
factorul VII inhibitorul activatorului plasminogenului şi factorul von Willebrand [140] au
fost evidenţiaţi ca factori de risc independenţi pentru boala cardiovasculară
aterosclerotică. Deşi mecanismele sunt incerte încă, una dintre ipoteze susţine că factorii
pro-trombotici favorizează depunerea extracelulară şi persistenţa fibrinei/fibrinogenului
şi produşilor lor de degradare, care produc dezorganizare endotelială şi migrare celulară
cu alterarea consecutivă a permeabilităţii vascualre; este facilitată o suprafaţă absorptivă
pentru lipoproteine cu densitate mică şi derivaţii oxidaţi prin activarea celulei endoteliale,
este stimulată proliferarea celuleleor musculare netede vasculare şi este modulată
producţia endotelială de prostaciclină şi EDRF [141].
Există o lipoproteină anormală care se crede că menţine persistenţa fibrinei/
fibrinogenului extracelulare pe peretele vascular şi în consecinţă favorizează aterogeneza.
Această lipoproteină conţine o apoproteină foarte asemănătoare structural cu
plasminogenul dar care nu manifestă activitate plasminică latentă; în schimb, această
apoproteină competiţionează cu plasminogenul şi t-PA la legarea cu fibrina şi scade
clivarea fibrinei în produşi de degradare, inhibă legarea plasminogenului la receptorul

51
exprimat pe celula endotelială şi inhibă activarea plasminogenului prin t-PA, se leagă de
annexină – favorizînd cuplarea factorilor coagulării pe plachete şi pe celula şi astfel, pe
lângă o inhibiţie directă a t-PA, lipoproteina afectează fibrinoliza şi favorizează
coagularea [142].
Expresia aberantă de factor tisular este factor trigger pentru tromboza intravascualră
asociată diverselor boli cum ar fi ateroscleroza, cancerul stările septice. În timp ce
deficitul de factor tisular se asociază cu moartea embrionului [143].

3.4.2. Stările de hipercoagulabilitate. Trombofilia

Trmbofilia este definită ca o tendinşă crescută la tromboză cu determinism genetic. Dar

se descriu şi situaţii apărute secundar – trombofilia dobîndită. Cel mai adesea poate
evolua cu tromboembolism, tromboflebită recurentă, trombocitopenie, pierderi de
sarcină, eclamsie.

1. Trombofilia congenitală. Cele mai obişnuite defecte ereditare:

• Rezistenţa la proteina C activată – factorul V Leiden;
• Modificări structurale ale protrombinei cu nivel plasmatic crescut de protrombină;
• Hiperhomocisteinemia;
• Nivele plasmatice crescute de factor VIII;
• Deficite ale proteinelor anticoagulante:
o Deficitul de antitrombină III;
o Deficitul de proteină C;
o Deficitul de proteină S;
• Disfibrinogenemia.
3. Stări de hipercoagulabilitate secundare (dobândite), care constau într-ă varietate
de tulburări cu risc crescut de a dezvolta complicaţii trombotice. Baza
fiziopatologică a stării de hipercoagulabilitate în aceste situaţii nu este cunoscută
foarte bine.
• Lupus eritematos sistemic - anticoagulanţi lupici;
• Neaoplazii: tromboza poate fi legată de boala în sine, de chimioterapie sau
de administrarea de estrogeni;
• Sindroame mieloproliferative;
• Sindromul nefrotic;
• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă;
• Purpura trombotică trombocitopenică;
• Perfuzia cu concentrat de complex protrombinic;
• Trombocitopenia indusă de heparină;
• Diabetul zaharat;
• Hiperlipemia;
• Hipervâscozitatea sanguină;
• Insuficienţa cardiacă congestivă;

52
 • Stări fiziologice particulare: sarcina, status-ul postoperator, imobilizarea
prelungită, obezitatea, vârsta înaintată.
• Sd. antifosfolipidic;
• Boli trombotice mediate prin anticorpi.

Manifestări ale trombofiliei:

• Tromboza venoasă recurentă – cea mai obişnuită manifestare;
• Tromboza arterială;
• Trmboza venoasă viscerală, cerebrală;
• Pierderea de sarcină în trimestrele II sau III;
• Preeclampsie severă;
• Desprindere de placentă.

Factorul V Leiden
Mutaţia punctiformă care generază înlocuirea Arg cu Glu în poziţia 506 în molecula
factorului V determină apariţia unui factor V mutant care în formă activată este rezistent
la acţiunea proteinei C activate pentru că această proteină anticoagulantă nu mai poate
produce clivajul normal la locul Arg 506; modificarea se traduce prin rezistenţă la aPC şi
tendinţă la tromboză prin hipercoagulabilitate.
Dahlback şi colaboratorii au raportat în 1993 cazuri de tromboembolism venos a căror
plasmă a prezentat un răspuns scăzut la proteină C activată în timpul controlului aPTT
[163].
Defectul se transmite autosomal dominant [164, 165, 166, 167, 168].

Gena G20210 a protrombinei

Înlocuirea G (guanină) prin A (adenozină) la 20210 în regiunea netranslaţionată a genei
protrombinei creşte translaţia şi stabilitatea ARNm pentru protrombină. Ca urmare creşte
sinteza şi secreţia de protrombină în celula hepatică. Consecinţe:
• Creşterea protrombinemiei dce la creşterea riscului de tromboză prin
hipercoagulabilitate.
• Protrombina în exces inhibă inactivarea factorului V activat de către proteina C
activată.

Hiperhomocisteinemia
Homocisteina este un produs de metabolism intermediar al aminoacizilor acre conţin sulf
– metionina, cisteina. Homocisteina este implicată în regenerarea tetrahidrofolatului şi 5-
metil-tetrahidrofolatului necesar în sinteza bazelor purinice şi pirimidinice, deci în sinteza
acizilor nucleici.
Homocisteina poate fi transformată pe două căi:
• Transsulfurare, rezultînd cisteină
• Condensare cu serină, rezultînd cistationină sub acţiunea enzimei cistationinβ-
sintetaza dependentă de vitamina B6. Dezaminarea şi clivarea cistationinei sub
acţiunea enzimei cisationinaza dependentă de vitamina B6 genereză cisteină şi α-
ketobutirat.

53
Cea mai obişnuită cauză de hiperhomocisteinemie este reprezentată de mutaţii la niveleul
genei cistationinβ-sintetaza.
Alte cauze de hiperhomocisteinemie: insuficienţa renală, hipotiroidismul, fumatul,
consumul de cafea, boli inflamatori cronice.
Mecanismele trombozei prin hiperhomocisteinemie sunt neclare. Efectele demonstrate in
vitro sunt următoarele:
• Lezarea endoteliului,
• Creşterea prolferării celulei musculare netede,
• Inducţia factorului tisular de către monocite,
• Reducerea clivajului factorului V de către aPC,
• Supresia sintezei de heparan sulfat pe care se leagă antitrombina III,
• Scăderea (inhibiţia) expresieitrombomodulinei.

Deficitul de proteină C
Griffin şi colaboratorii au descris prima dată, în 1981, sitaţia în care nivele scăzute la
50% din valoarea normală a proteinei C la câţiva indivizi se asociază cu istoric de
tromboze recurente [146].
Este o afecţiune cu transmitere autosomală, dominantă sau recesivă [147]; foarte rar s-a
constatat un inhibitor dobândit al proteinei C [148].
Boala a fost descrisă sub forma a două tipuri prin investigaţie imunologică şi funcţională.
Tipul I este caracterizat atât prin nivele scăzute de proteină C antigen cât şi prin
disfuncţia ei în procesul de reglare a coagulării, datorită unor diverse mutaţii la nivelul
genei răspunzătoare de sinteza acesteia [149, 150, 151, 152]. Tipul II este caracterizat
prin nivele normale de proteină C, dar cu activitate funcţională deficitară datorită unor
mutaţii punctiforme [153, 154].
Concentraţia medie normală a proteinei C în plasmă este de 4μg/ml [155]. Pacienţii cu
nivele sub 55% din normal sunt cel mai probabil cei cu deficite genetice.
Deficitul dobândit de proteină C apare în diverse stări patologice, cum ar fi: şocul septic
şi infecţiile severe, coagularea intravsculară diseminată , detresa respiratorie la adult, boli
hepatice, status postoperator, cancer pulmonar în chimioterapoie, purpura fulminans sau
coagularea intravasculară diseminată din infecţiile virale sau bacteriene acute [156, 157,
158, 159, 160].

Deficitul de proteină S
Proteina S este sintetizată de ficat, endoteliu, rinichi, testicul, creier. Inhibă împreună cu
proteina C activată factorii Va, VIIIa, Xa. În 1984 au fost descrise primele cazuri de
familii ale căror membri aveau nivele scăzute de proteină S asociate cu istoric de
tromboze venoase recurente [161, 162]. Pe lîngă funcţia anticoagulantă mai are şi efecte
citoprotective şi antiapoptotice.
Transmiterea bolii moştenite este asemănătoare cu cea a deficitului de proteină C. Stare
de deficit clasic se asociază cu nivele plasmatice de proteină S scăzute la 50% din
normal. Gravitatea sindromului creşte dacă se asociază şi tulburări funcţionale date de
defecte ale moleculei.
Au fost descrise trei tipuri de deficit de proteină S. Tipul I este un deficit cantitativ cu
nivel scăzut de proteină S antigen şi activitate anticoagulantă scăzută; tipul II este un

54
deficit calitativ cu nivele normale de proteină S antigen şi activitate anticoagulantă
scăzută prin existenţa unei molecule de proteină S disfuncţionale.
Deficitul dobândit de proteină S s-a găsit în asociere cu contracepţia orală, cu sarcina, dar
s-a observat şi în cursul CID şi la pacienţi cu boală tromboembolică acută.

Deficienţa de antitrombină III (AT)

Este un defect genetic cu transmitere autosomal dominantă. A fost descris prima dată în
1965, când Egeberg a raportat la membrii unei familii norvegiene - cu istoric bogat în
tromboze recurente - concentraţii de antitrombină III scăzute la 40-50% din nivelul
normal.
Antitrombina neutralizează prin mecanism de serpină factorii Xa, IXa, XIa. Tipul I este
deficit cantitativ cu nivel scăzut de AT antigen şi activitate anticoagulantă scăzută. Tipul
II este deficit calitativ cu nivele normale de AT antigen dar cu molecule disfuncţionale
determinînd activitate anticoagulantă scăzută. La acest tip au fost descrise trei subtipuri:
IIa cu mutatii la nivelul locusului reactiv – şi atunci atât activitatea cofactorului heparinic
cât şi cea antitrombinică sunt scăzute, IIb cu mutaţii la nivelul locusului de legare a
heparinei – şi atunci este scăzută doar activitatea cofactorului heparinic şi IIc cu alte
modificări.
Cea mai frecventă modificare este cea cu mutaţii la nivelul situs-ului de legare a
heparinei la molecula de antitrombină III (tipul IIb). Manifestarea clinică dominantă este
determinată de episoade de tromboză venoasă spontană (40%) sau legată de sarcină,
contraceptive orale, evenimente chirurgicale, traumatisme (60%) [145.

Disfibrinogenemia
Două treimi din din cazurile cu defecte structurale ale moleculei de fibrinogen (deficit
calitativ) evoluează cu complicaţii trombotice şi doar o treime cu coagulopatie.
Mecanismele cele mai importante care explică tendinţa la tromboză în aceste situaţii
determină o fibrinoliză anormală prin două căi: alterarea locusurilor de clivare a fibrinei
de către plasmină şi alterarea locusurilor de legare a plasminogenului ori activatorilor
plasminogenului pe filamentele de fibrină.

Anomalii congenitale ale fibrinolizei

Defectele în reacţiile sistemului fibrinolitic se pot datora unor mutaţii sau
polimorfismului genelor care codifică plasminogenul şi inhibitorul activatorului
plasminogenului (PAI-1)
La câteva cazuri de boală tromboembolică au fost descrise defecte ale plasminogenului:
hipoplasminogenemia (tipul I) şi displasminogenemia (tipul II) [172, 173, 174], primul
caz fiind din Japonia [175]. Unele studii arată că nu se corelează gradul deficitului de
plasminogen cu tendinţa la tromboză [176].
S-a arătat şi că sinteza sau eliberarea defectuoasă de activator tisular al plasminogenului
ca şi nivele crescute de inhibitor al plasminogenului pot fi factori importanţi în patogenia
tromboembolismului venos [177, 178] – nivele crescute de PAI-1, TAFI (thrombin
actvatable fibrinolysis inhibitor), nivele crescute de inhibitor al proteinei C (PCI) care
inhibă exagerat activatorul tisular al plasminogenului..

Deficitul factorilor de contact

55
Deficitul de Factor XII, preckalicreină sau de kininogen cu greutate moleculară mare nu
generează manifestări hemoragipare; aceste observaţii arată că factorul XII nu are o
importanţă esenţială în declanşarea coagulării in vivo. Dar au fost descrise cazuri la care
deficitul sever de FXII predispune la tromboză venoasă [179, 180, 181]. Mecanismul este
incert; tendinţa trombofilică ar putea fi atribuită unei activităţi fibrinolitice reduse.

Stări de hipercoagulabilitate dobândită

Trombofilia dobîndită

Stările de hipercoagulabilitate secundare sau dobîndite apar asociate unor boli şi constau
într-o varietate de tulburări care au la bază riscul crecut de a dezvolta complicaţii
trombotice.
În lupusul eritematos sistemic, anticoagulanţii lupici, care sunt de obicei IgG sau IgM sau
ambele imunoglobuline, prelungesc timpul de coagulare. Relaţia dintre anticoagulanţii
lupici, anticorpii anti-fosfolipid şi predispoziţia la tromboză este complexă. La pacienţii
cu lupus eritematos sitemic persistenţa unor nivele ridicate de anticorpi anti-cardiolipină
– IgG – se corelează cu fenomene trombotice şi moarte fetală [182, 183].
În neoplazii tromboza poate fi legată de boala în sine, de chimioterapie sau de
administrare de estrogeni ori corticoizi. Mecanismele trombozei sunt complexe: factori
tromboplastinogeni produşi de celulele neoplazice sau rezultaţi din distrucţiile celulare,
disfuncţie endotelială, afectarea fibrinolizei...
Sindroamele mieloproliferative şi limfoproliferative pot asocia tromboză prin mecanisme
complexe – producerea de factori tromboplastinogeni din celule modificate, producerea
de paraproteine care pot modifica reologia sîngelui prin hipervîscozitatesau pot constitui
factori implicaţi în activarea tromocitelor, a coagularii sau în alterarea fibrinolizei,
apariţia în circualţie a unor celule modificate care favorizează procesele ce duc la
tromboză.
Disproteinemiile, hiperlipemiile,diabetul zaharat prin alterarea compoziţiei sîngelui şi
prin modificări la nivel endotelial favorizează complex procese care duc la tromboză.
Insuficienţa cardiacă, insuficienţa hepatică, dar şi insuficienţele altor organe pot favoriza
tendinţa la tromboză prin mecanisme complexe legate de modificarea compoziîiei şi
reologiei sîngelui, dar şi de modificări ale factorilor implicaţi direct în activare
trombocitară, coagulare şi fibrinoliză – acestea din urmă mai ales în insuficienţa hepatică.
De asemenea stări fiziologice particulare, prin modificări hormonale, endoteliale şi de
reologie a sîngelui pot asocia tendinţă crescută la tromboză: sarcina, status-ul
postoperator, imobilizarea prelungită, obezitatea, vîrsta înaintată.
În cadrul trombofiliei dobîndite un loc aparte îl ocupă bolile trombotice mediate prin
anticorpi, şi în special sindromul antifosfolipidic.

Sindromul antifosfolipidic

Definiţie: Sindromul antifosfolipidic este o formă de trombofilie dobîndită – una din cele
mai comune – cu manifestări trombotice şi/sau pierderi recurente de sarcină, şi cu dovada
de laborator a prezenţei anticorpilor antifosfolipide anionice sau anticorpi anticofactori
proteici care leagă fosfolipide anionice.

56
Există o predominanţă la femei (5:1) şi afectează orice organ sau sistem: inimă, creier,
rinichi, piele, plămîn, placentă...
Din punctul de vedere al etiopatogeniei se pot descrie două forme: primar şi secundar
(asociat unor boli autoimune).
Manifestările clinice ale sindromului:
• Tromboza recurentă venelor profunde ale extremităţilor membrelor inferioare.
• Tromboembolism arterial sau venos cu orice localizare.
• Morbiditate în timpul sarcinii: pierderi recurente de sarcină, eclampsie.
• Manifestări adiţionale:
o Trombocitopenie,
o Livedo reticularis,
o Ateroscleroză,
o Hipertensiune pulmonară,
o Pierderea auzului prin mecanism senzorineural,
o Tromboză diseminată în vase mici şi mari care generează ischemie pînă la
infarcte în diverse organe sau ţesuturi – forma catastrofică a sindromului,
mimînd purpura trombotică trombocitopenică sau CID.
Au fost puşi în evidenţă Ac anticardiolipină (difosfatidilglicerol), antifosfatidilserină,
antimitocondriali; dar se pare că anticorpii antifosfolipid sunt de fapt anticorpi împotriva
unor epitopi din structura unor proteine care leagă fosfolipide mai curînd decît fosfolipide
în sine. Cea mai comună proteină care leagă fosfolipide este β2 glicoproteina I (β2 GPI);
este formată dintr-un singur lanţ de aminoacizi, avînd M: 50kDa. β2 GPI este membru al
proteinelor de control pentru complement. Reprezintă un cofactor major pentru
recunoaşterea fosfolipidelor anionice de către anticorpii antifosfolipid.
β2 GPI poate constitui epitopi pentru anticorpii antifosfolipid. β2 GPI în complex cu
fosfolipidele formează un situs antigenic. β2 GPI se leagă pe celula endotelială via
annexina II – care de altfel este receptor pentru plasminogen – iar legarea anticorpilor
anti β2 GPI la aceasta creşte expresia de molecule de adeziune pe membrana endotelială.
S-au descris şi anticorpi anti annexinăA5. Annexina A5 (aparţine unei familii cu cca 160
de proteine annexine) formează un scut protector anticoagulant pe membrana celulei
endoteliale avînd afinitate înaltă pentru fosfolipidele anionice şi prezentînd capacitatea de
a desface factorii coagulării de pe suprafeşelefosfolipidice pentru că formează grupuri bi-
dimensionale care deplasează proteinele coagulării de pe suprafeţele fosfolipidice. Deci
annexina A5 blocheză capacitatea fosfolipidelor de intra în reacţii de coagulare şi în felul
acesta are rol antitrombotic.
Mecanismele care par a fi implicate în patogeneza sindromului antifosfolipidic sunt
legate direct sau indirect de celula endotelială:
• Disrupţia annexinei A5 de către Ac antifosfolipid sau Ac anti-annexină.
• Lezarea celulei endoteliale. Ac antifosfolipid recunosc, lezează şi activează
celula endotelială astfel încît se produce inducerea expresiei de receptori
endoteliali pentru molecule de adeziune – E-selectine, ICAM, VCAM – cu
creşterea adeziunii leucocitelor la peretele vascular fenomene care duc în cele din
urmă la iniţierea inflamaţiei şi la tromboză.
• Alterarea sintezei eicosanoizilor.
• Inhibiţia eliberării de prostaciclină.

57
 • Creşterea producţiei de endotelină-1 (Ac anti-cardiolipină).
• Inducerea expresiei de factor tisular pe monocite şi pe celule endoteliale.
• Inducerea apoptozei (Ac anti-annexinăA5).
• Interferenţa cu calea proteinei C:
o Prezenţa de anticorpi anti-fosfolipid care leagă proteina C sau proteina S.
o Inhibiţia activării proteinei C.
o Rezistenţa dobîndită la proteina C activată.
• Inhibiţia formării complexului heparan-sulfat – antitrombină.
• Reactivitate încrucişată cu lipoproteine LDL oxidate.
• Creşterea PAI-1.
• Reducerea fibrinolizei prin alterarea autoactivării factorului XII (Ac anti- β 2 GPI)
şi prin Ac împotriva t-PA.
• Activare plachetară,
• Ac împotriva inhibitorului căii factorulu tisular.
• Concentrare locală de protrombină.

Cofactori adiţionali şi ţinte antigenice pentru Ac anti-fosfolipid:

• Protrombina,
• Factorul V,
• Proteina C,
• Proteina S,
• Annexina A5,
• HMWK, LMWK
• Factorul VII, şi forma sa ctivă,
• Proteina C în prezenţa cardiolipinei şia β2 GPI poate fi ţintă pentru Ac anti-
fosfolipid; astfel se generează disfuncţia proteinei C.
• Ac anti-fosfolipid pot reacţiona încrucişat cu heparina, rezultînd inhibiţia formării
complexelor antitrombină-trombină.
• Oxidarea fosfolipidelor oare a fi necesară pentru recunoaşterea de către Ac anti-
fosfolipid şi, astfel, se explicăreacţiile încrucişate ale Ac anti-fosfolipid cu LDL
oxidate.

! Procesul patologic rezultat poate fi efectul cauzei sau epifenomen?

Observaţii clinico-biologice:
Prezenţa de Ac anti-cardiolipină şi anti- β2 GPI asociază frecvent tromboză.
Prezenţa de Ac anti-mitocondriali se asociază cel mai frecvent cu trombocitopenie şi
pierderi recurente de sarcină.
Trombocitopenia apare în 20-40% din cazuri, avînd un mecanism neclar. S-au pus în
evidenţă şi Ac anti-GPIIb/IIIa şi Ac anti-GPIb-IX-V. Trombocitopenia moderată nu previne
tromboza. Se asociază sau nu preeclampsia sau eclampsia.
Cînd apare sindromul de anemie hemolitică microangiopatică se asociază citoliză
hepatică şi trombocitopenie şi s-a observat reducerea moderată a activităţii ADAMTS-13.

58
 Boli trombotice mediate prin anticorpi

Purpura trombotică trombocitopenică idiopatică (Moschowitz)

Sindromul se caracterizează prin anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie,
tromboză microvasculară. (v. ITTP la trombocitopenii)

Trombocitopenia indusă de heparină

...este o complicaţie importantă a tratamentului cu heparină, mai ales nefracţionată.
Sindromul este caracterizat prin trombocitopenie şi tromboză arterială sau venoasă.
Este , de fapt, o boală cu complexe imune, recaţia de hipersensibilitate dezvoltîndu-se
împotriva complexelor heparină-factor plachetar 4. Anticorpii împotriva acestor
complexe sunt IgG. Cuplarea acestor Ac la complexele mai sus amintite realizează
complexe imune care pot fi recunoscute prin intermediul receptorilor FcγRIIA exprimaţi
pe membrana monocitelor. Stabilindu-se această legătură, semnalul transmis prin
intermediul acestor recptori activează monocitele care vor exprima factor tisular. Rezultă
iniţierea cascadei coagulării, formare de trombină care duce la formare de fibrină, dar şi
la activarea trombocitelor cu generarea trombozei şi trombocitopeniei probabil prin
consum.

3.3.3. Tulburări ale fibrinolizei

3.3.3.1. Coagularea intravasculară diseminată (CID)

CID este un sindrom în care coagularea răspândită este iniţiată de factori pro-coagulanţi
care sunt introduşi sau produşi în circulaţia sanguină, iar procesele pro-coagulante
depăşesc mecanismele de control, anticoagulante naturale. Fenomenele sunt acompaniate
de ischemie tisulară datorită microtrombilor ocluzivi care se formează în diverse teritorii
şi de sângerări diverse prin consum de plachete şi de factori ai coagulării la care se
adaugă efectele anticoagulante ale fibrinolizei secundare [126].

Scurt istoric
Prima descriere a sindromului a fost făcută de Dupuy în 1834, arătând că injecţia de
material cerebral poate induce CID. Apoi, în 1865, Trousseau a făcut propriile observaţii
asupra unor pacienţi caşectici cu neoplazii la care sângele prezenta o tendinţă spre
coagulare şi tromboză uneori diseminată. Naunyn, în 1873, a arătat că se poate produce o
tromboză răspândită după injectarea de hematii dizolvate, iar apoi, Wooldridge şi
colaboratorii au demonstrat că factorul pro-coagulant nu a fost hemoglobina, ci o
substanţă conţinută în stroma celulelor roşii.
Mecanismul prin care CID produce sângerări a fost însă clarificat în 1961, cînd Lasch şi
colaboratorii au introdus conceptul de coagulopatie de consum [127]; apoi McKay a
stabilit că CID este un sindrom întâlnit în multe boli [128].
În anii ’70 au început să fie descrise serii de cazuri şi s-au introdus criteriile
diagnosticului de laborator pentru CID.

59
Etiologie şi patogeneză
Din punct de vedere morfopatologic, se descriu sângerări multiple, difuze în diverse
organe, necroze hemoragice, microtrombi în vasele mici şi trombi în vasele mari şi medii.
Organele cel mai mult şi mai frecvent afectate în CID prin microtromboza difuză sunt:
plămânii şi rinichii, urmate de creier, inimă, ficat, splină, corticosuprarenale, pancreas şi
intestin.
Printre cauzele majore ale CID, infecţiile şi neoplaziile ocupă 2/3 din cazuri, la care se
adaugă accidentele obstetricale şi un număr important de cazuri cu traumatisme.
Ca urmare a activării coagulării atât pe calea intrinsecă cât şi pe calea extrinsecă şi
insuficienţei mecanismelor de control al hemostazei se formează cantităţi mari de
trombină la nivel intravascular, ceea ce duce la formarea de fibrină şi de tromboze şi
micro-tromboze răspândite în diferite teritorii; astfel, se produc două fenomene
patologice importante: ischemie tisulară şi coagulopatie de consum ce va avea drept
consecinţă sângerarea. Consumul interesează nu numai factorii coagulării (fibrinogen,
protrombină, factor V, factor VIII) – atât prin coagularea extinsă cât şi prin fibrinoliza
secundară – dar şi plachetele (Fig. 3.3.3.1.1.). Mecanismul este completat de secreţie de
t-PA din celula endotelială în condiţii de tromboză diseminată şi ischemie tisulară;
fibrinoliza poate recanaliza vasele obstruate dar produşii de degradare a fibrinogenului
şi/sau fibrinei favorizează la rândul lor sângerarea prin interferenţa cu agregarea
plachetară, polimerizarea fibrinei şi inhibarea activităţii procoagulante a trombinei.
Hematiile care trec prin vasele mici al căror lumen este micşorat prin depunerea de
fibrină suferă un proces de traumatizare, ceea ce uneori duce la o moderată anemie
hemolitică micro-angiopatică.
Cea mai studiată cale de iniţiere a CID este cea a endotoxinelor. Endotoxinele
declanşează calea intrinsecă a acoagulării prin activarea directă a factorului XII dar şi
prin activarea lui indirectă, prin intermediul leziunilor endoteliale. Calea extrinsecă poate
fi activată de endotoxine prin generarea şi expresia factorului tisular de către monocite
[129]. Efectul pe monocite este amplificat de celulele T. Celulele endoteliale pot
răspunde similar monocitelor, dar mai puţin extins. Efecte mai importante ale
endotoxinelor asupra celulelor endoteliale constau în: scăderea producţiei şi eliberării de
t-PA, creşterea eliberării de inhibitor-1 al activatorului plasminogenului, inhibarea lentă
progresivă a trombomodulinei. Endotoxinele activează, de asemenea, plachetele şi
sistemul complement.
Endotoxinele produc aderarea neutrofilelor la celulele endoteliale şi acest proces lezează
endoteliul, procesul fiind mediat de TNF, IL-1 şi IL-8 secretate de macrofage/monocite,
de C5a, LTB4 produsă de neutrofile, de factorul agregării plachetare derivat din
neutrofile, macrofage şi celule endoteliale.
Leziunile produse de neutrofile asupra endoteliului se datorează metaboliţilor oxigenului
care neutralizează α1-antitripsina şi inhibitorul elastazei din neutrofile. Aceste leziuni
asupra celulelor endoteliale şi asupra matrix-ului induc coagulare şi fibrinoliză.

Mecanismele de control care pot interveni în CID:

• Antitrombina III legată de heparan-sulfatul endotelial formează cu trombina un
complex; legarea trombinei de trombomodulină pe suprafaţa celulei endoteliale
anihilează activitatea pro-coagulantă a trombinei asupra fibrinogenului, factorului
XIII şi plachetelor; trombina, astfel, activează proteina C.

60
• Proteina C inactivează factorii Va şi VIIIa şi stimulează fibrinoliza neutralizând
inhibitorul-1 al activatorului plasminogenului.
• Trombina legată la celula endotelială stimulează, de asemenea, eliberarea de t-PA
şi de PGI2.
• Calea inhibitorului factorului tisular [130].
• Sistemul fagocitelor mononucleare joacă, de asemenea, un rol anti-CID prin
îndepărtarea factorului tisular solubil şi a complexelor solubile de monomeri ai
fibrinei.
• Celulele parenchimului hepatic prin captarea şi catabolizarea factorilor activaţi
IX, X, XI şi a t-PA, proteinei S, antitrombinei-III.
• Măduva hemtogenă îşi creşte producţia de plachete din megakariocite.

61
 Hipotensiune Factori pro- • Hipotensiune
Endotoxine • Hipoxie
Şoc caloric
coagulanţi • Acidoză
Arsuri • Traumatisme
Vasculită • Neoplazie
Anevrism • Accidente
Hemangiom obstetricale
Endotoxine • Ascită (şunturi)
Infecţii Gram+
Complexe Ag-Ac
Antigene

Celula endotelială Monocite Ţesuturi

Factor tisular

Declanşarea căii intrinseci a Declanşarea căii extrinseci a

coagulării coagulării

Generarea de trombină
Insuficienţa mecanismelor de
control al coagulării:
Leucemii
Boli hepatice
Şoc septic – scăderea fluxului
sanguin în micro-circulaţie
Coagulare
intravasculară
disemninată

Tromboză Coagulopatie de consum

Anemie Fibrinoliză
Ischemie Hemoragie
hemolitică secundară
tisulară micro-
angiopatică

Fig. 14. Patogeneza sindromului de coagulare intravasculară diseminată

Manifestările clinice din CID depind de intensitatea şi de expunerea la mecanismele

declanşatoare. CID acut se poate manifesta prin sângerări severe prin expunerea la nivele
crescute de factor tisular. CID cronic se dezvoltă în condiţiile unei expuneri intermitente
sau continui la nivele scăzute de factor tisular, tromboza şi fenomenele ischemice fiind
mai evidente.
CID acut se acompaniază de o insuficienţă organică multiplă:
• La nivelul pielii: purpură, sângerări la locul unor leziuni, bule hemoragice,
necroză focală, gangrene.

62
 • La nivelul aparatului cardiovascular: infarct miocardic, acidoză, tromboembolism.
• La nivel renal: necroză tubulară acută, necroză corticală, cu insuficienţă renală.
• La nivel hepatic: hepatocitoliză, insuficienţă hepatică.
• La nivel pulmonar: sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar,
hemoragii, hipoxemie.
• Gastrointestinal: sângerări, necroze şi ulceraţii la nivelul mucoaselor.
• Sistemul nervos central: sângerări intracarniene, leziuni focale care duc la stupor,
comă, convulsii.
• Glande suprarenale: necroză hemoragică cu insuficienţă corticosuprarenaliană.
Tabloul hematologic este determinat de consumul factorilor coagulării şi de consumul
trombocitelor, în timp ce în fibrinoliza primară, trombocitele rămân normale (Tabel)

Tabel. Aspectul rezultatelor analizelor de laborator în CID comparativ cu fibrinoliza

primară.

TLCE Timp de aPTT Nr. de Timp de Fibrinogen PDF D-

protromb plachete trombină plasmatic dimeri
ină
CID ↓↓ ↑↑ ↑↑ ↓↓↓↓ ↑↑ ↓↓↓ ↑ ↑↑↑
Fibrinoliză ↓↓↓↓ ↑↑ ↑↑ N ↑↑ ↓↓↓ ↑↑↑ N
primară

3.3.3.2. Sindroame de hiperfibrinoliza

Hiperfibrinoliza sistemică se dezvoltă în condiţiile unei hiperplasminemii care se poate
datora eliberării de activator al plasminogenului din celula endotelială în cantităţi atât de
mari încât se depăşesc mecanismele inhibitorii naturale ale conversiei plasminogenului în
plasmină.
Stări acute care pot determina hiperfibrinoliză:
• Şoc termic;
• Hipoxia;
• Hipotensiunea;
• Chirurgia toracică, obstetricală, prostatică (ţesuturi cu mult t-PA şi cu factori
tromboplastinogeni-procoagulanţi);
• Terapia trombolitică – activator al plasminogenului, streptokinază, urokinază,
anistreplază;
Stări cronice care pot asocia hiperfibrinoliză:
• Deficienţe ereditare de inhibitori ai fibrinolizei – inhibitorul-1 al activatorului
plasminogenului, α2-antiplasmina – cu transmitere autosomală [131, 132, 133];
• Unele neoplazii;
• ciroza hepatică (ficatul nu mai inactivează t-PA)

Hiperfibrinoliza secundară se produce in CID.

Hiperfibrinoliza primară apare fără activarea în prealabil a coagulării. Activarea directă a
plasminogenului determină producerea şi răspândirea unor mari cantităţi de plasmină care
scindează moleculele de fibrinogen, factor VIII, V, II, XIII. Manifestările clinice sunt

63
identice cu cele din CID - hiperfibrinoliza secundară, fiind dominate de sângerări prin
coagulopatie de consum.
Diagnosticul diferenţial se bazează pe testele de laborator (vezi Tabel), de exemplu, în
CID numărul de trombocite este mult scăzut şi sunt crescute nivelele de PDF şi mai ales
de D-dimeri, în timp ce în hiperfibrinoliza primară trombocitele sunt normale, D-dimerii
normali iar produşii de degradare a fibrinogenului au nivele crescute, testele de
coagulabilitate fiind alungite iar timpul de liză a cheagului scurtat în ambele situaţii.

64