Hipersensibilitatea

Tipuri de hipersensibilitate
Boli în care aceasta este implicată
Imunoterapia specifică
 Răspunsul imun are un efect benefic dacă
este îndreptat împotriva agenţilor infecţioşi,
patogeni.
 În cursul acestuia apar fenomene generale
dezagreabile (frison, febră) şi distrugeri
tisulare, dar daunele sunt compensate de
rezultate.
 Când reacţiile imune sunt dirijate împotriva
unor antigene proprii sau inofensive (grefe
de organ, alergene) sau intensitatea reacţiei
imune este mai mare decât ar fi necesar
pentru a elimina patogenul, vorbim despre
reacţii de hipersensibilitate.
Tip Skin-test, Transfer Mecanism Exemple
idr., R. max de HS la
normali
I. HS (15)-30’ + Ac. serici IgE+masto- Alergia atopică
imediată, tardiv eritem cite (ex. febra de
anafilactică papulă fân)
II. Citotoxică Ac. serici Ig(M/G)+C’/ B. Rh a nou
mediată de - fagocite/ născutului
anticorpi ADCC * Mixedem
III. Mediată 3-8 ore Ac. serici CI (Ag-AC) + Glomerulone-
de complexe eritem + C’ frita cu CI,
imune edem Plămânul
fermierilor
IV. Mediată 24-48 ore Celule ly LyT, R. Mantoux
celular eritem + (Factor de macrofage Dermatita de
induraţie transfer) contact

Clasificarea stărilor de hipersensibilitate (Gell şi

Coombs, 1975)
Mecanismele reacţiilor de hipersensibilitate
HS de tip I. Sindromul anafilactic
Definiţie: “antiprotecţie” (ana - departe, phylaxis -
protecţie)
1902 Portier şi Richet - reacţii de hipersensibilitate
/alergice, care apar la unele persoane imunizate
anterior faţă de un Ag şi care în momentul
reexpunerii la acelaşi Ag au o reacţie imună
exagerată. Termenul de anafilaxie se referă strict la
reacţiile mediate de IgE (reagine).

Prin atopie se înţelege dipoziţia ereditară pentru un

răspuns imun mediat de IgE faţă de unele antigene,
nefiind obligatoriu să se valideze clinic.
Alergene = antigene solubile de natură proteică, cu GM
redusă (10-40 kDa), grad mare de difuziune; se pot
lega de moleculele MHC II. Pentru a activa un
mastocit, un alergen interacţionează cu 2 molecule de
IgE alăturate

Etapele reacţiei de hipersensibilitate de tip I sunt

identice cu cele ale unui răspuns imun normal. Diferă
însă:
—intensitatea reacţiei;
—natura antigenului (de obicei inofensiv);
—finalitatea răspunsului imun (nu se ajunge la
imunizare, ci la sensibilizare).

Mediatorii reacţiei alergice pot fi:

 - Anticorpii (IgE, anti-IgE de tip M, A, G)
 - Limfocitele T
1. Fecale de acarieni; 2. Acarian, polen (stânga jos)
Cauzele reacţiilor alergice/anafilactice

Prima întâlnire cu antigenul

 În prima fază alergenul

este captat de APC
profesioniste (celule
dendritice, macrofage,
LyB) şi prelucrat prin
degradare proteolitică.
Apoi este expus pe
suprafaţa celulei prin
intermediul MHC II.
Raspunsul Th2 modificat
IgE – detalii de structură
A doua întâlnire cu Ag
Mecanismul lezional este declanşat de
activarea mastocitelor/ bazofilelor
prin intermediul legării Ag de minim
2 molecule de IgE alăturate, cu
eliberarea unor mediatori cu
multiple acţiuni biologice.
Mastocitele mai pot fi activate de:
 atc. anti-IgE care se leagă de 2
molecule alăturate de IgE,
 anticorpi anti-idiotip,

 lectine (proteine cu afinitate mare

pentru glucidele din moleculele de
IgE conţinute în fragi, căpşuni,
tomate, etc),
 direct, fără IgE, prin anafilatoxine
(C3a, C5a) şi substanţe ce cresc
Ca2+ intracelular (reacţii
anafilactoide).
Celulele implicate în reacţia alergică
 I. Bazofile circulante (2% din leucocitele
circulante)
 II. Mastocite din ţesuturi - abundente în
ţesutul conjunctiv din organe, vecinătatea
vaselor sanguine, limfaticelor, nervilor
 III. Eozinofilele sunt celule recrutate tardiv la
nivelul inflamaţiei
 eliberează unele enzime care inhibă mediatorii
eliberaţi de mastocite (limitează reacţia de
hipersensibilitate)
 intervin în provocarea leziunilor tisulare în faza
tardivă a răspunsului la alergeni
Mediatorii mastocitari şi efectele lor
 Preformaţi, eliberaţi rapid
vasoactivi:
- histamina: bronhospasm, edem, mucus respirator,
PGE, prurit
- adenozina:bronhospasm, coronarodilataţie,
antiagregant, stimulator mastocitar
chemotactici: ECF-A, NCF-A - recrutare şi activare de
Eo şi PMN
enzime: proteaze, hidrolaze, proteoglicani - inflamaţie,
activarea C’, generarea angiotensinei, kininelor
(vasodilataţie, edem), degradarea substanţei
fundamentale, îngroşarea MB, etc.
proteoglicani: anticoagulare, anti-C’
 Sintetizaţi de novo, după activarea prin IgE:
PAF:edem, hipotensiune, bronhospasm, mucus, recrutare
Eo şi Ne
Prostaglandine: bronhospasm, hipotensiune, mucus,
atracţie Ne
Leucotriene: edem, hipotensiune, bronhospasm, mucus,
recrutare Mf şi Ne
Metaboliţi ai oxigenului:descuamare, îngroşare a MB
 Citokine generate în urma activării:
IL 3, 4, 5, 6, 11
Factori de creştere ai coloniilor hematoformatoare
Proinflamatoare şi activatoare
Activează celulele implicate, stimulează celulele stem
hematopoietice, stimulează sinteza de P de fază acută,
Ig
 Efectele mediatorilor eliberaţi sunt
 imediate (10-20 min) practic cele descrise mai sus
 tardive (2-8 ore până la 1-2 zile):
infiltraţie celulară cu Eo şi Ne, depuneri de fibrină
(ore)
infiltrare cu Mf, Fb, descuamare, distrugeri tisulare,
fibroză, acumulare de mucus (zile)
 Infiltraţia celulară tardivă (Ne, Eo, Mo/Mf) duce la
dereglarea SNV cu eliberarea de neuropeptide
–Substanţa P: creşte eliberea mediatorilor mastocitari
–Calcitonina (şi s. înrudite): producere de mucus
–Neurokinina A: proinflamatoare, contracţia muşchilor
netezi, vasodilataţie, edem al mucoaselor
–VIP: vasodilataţie
Cum determină celula Th2 apariţia HS
tip I? (exemplificat pentru astm)
 Substanţe ce produc reacţii anafilactice
 Înţepături de insecte (albine, viespi, etc.)
 Alimente - arahide, alune, lapte, peşte, crustacee,
moluşte, albuş de ou, proteine din soia
 Aditivi alimentari - aspartam, glutamat monosodic,
coloranţi, conservanţi
 Produse biologice
•hormoni - insulină animală, ACTH
•enzime - tripsină , chimotripsină, pepsină, penicilinază
•vaccinuri, IVIG
•toxoizi
•extracte de alergeni (utilizate pentru diagnostic)
 Medicamente
• antibiotice - penicilina, streptomicina,
cefalosporine, citostatice
• vitamine - tiamina, acidul folic
• agenţi de diagnostic - bromsulfonftaleina
• barbiturice
 Pneumoalergeni - praf de casă, pene, peri de
animale, mucegaiuri, polenuri
 Alergeni profesionali
 Altele - latex, sulfaţi, lichid seminal

Administrarea de cantităţi chiar scăzute de

alergen poate conduce la reacţii sitemice
grave!
Agenţi ce pot produce reacţii anafilactoide
 AINS
 Substanţe de contrast iodate (mai ales iv.)
 Narcotice, neuropeptide, morfina, codeina, endorfine,
Substanţa P, calcitonina, curara, tubocurarina
 Anafilatoxine (C3a, C5a)
 Produşi celulari - facori eliberatori ai histaminei,
CTAP, MCAP1, IL3, IL8, GM-CSF, EPO, MBP
 Polizaharide, dextrani, răşini
 Alte condiţii - effort fizic, stress, supraîncălzire, emoţii,
hipoxie, hiper- sau hipoosmolaritate

Nu se face desensibilizare!
Manifestările clinice ale anafilaxiei
forme uşoare -reacţii cutanate, respiratorii, digestive, etc
forme grave, fatale - şoc anafilactic care apare rapid
după expunerea la antigen
Reacţiile severe - senzaţia morţii
iminente, asfixie, hipotensiune
arterială, şoc,moarte
 manifestări cutanate (eritem,
urticarie, angioedem, dermatită
atopică)
 manifestări respratorii (dispnee,
bronhospasm, wheezing)
 manifestări cardiovasculare
(hipotensiune, tahicardie sinusală,
colaps)
 Manifestări viscerale (crampe
abdominale, vărsături, diaree)
 alte manifestări (astm bronşic
alergic, rinită,conjunctivită alergică,
urticarie, angioedem, eczema
atopică,alergii digestive)
Tratamentul şocului anafilactic
 I. Adrenalina (Epinefrina)
– administrată s.c. sau I.m. 0,2-0,5 din diluţia de
1:1000
– se poate repeta la 15’-30’
– dacă nu apare răspuns la injectarea s.c. sau I.m.
se injectează I.v. în diluţie de 1:10000
– eficienţa se evaluează prin măsurarea TA şi a
pulsului.
 II. Perfuzii cu ser fiziologic sau soluţii coloidale,
plasmă (1l/15’- 30’) dacă persistă hipovolemia.
 III. Oxigenoterapia se aplică cînd apare afectarea
respiratorie şi circulatorie gravă
 IV. Corticosteroizii (100-200mg HHC)
Au latenţă de 4-6 ore până la instalarea
efectului (chiar administrate iv.)
Se administrează concomitent sau imediat
după adrenalină cu eficienţă bună
 V.Antihistaminice
Nu pot preveni anafilaxia chiar în combinaţii
antiH1+antiH2
Necesită doze toxice (cantitatea de histamină
eliberată este foarte mare)
Nu sunt suficiente (manifestările sunt produse
şi prin participarea altor mediatori)
Sunt utile pentru forme mai uşoare.
 VI. IMUNOTERAPIA
Utilă pentru prevenirea reacţiilor anafilactice la
înţepături de insecte.
Eficienţă 95% dacă se utilizează veninul
insectei.Se administrează iniţial 0,1μg, apoi
se creşte săptămânal până la 1000μg,
urmată apoi de cură de întreţinere cu 100 μg
săptămânal.
Controlul este dat de scăderea IgE specifice şi
creşterea IgG specifice la >3,5 μg/ml.
Pentru o eficienţă reală ar trebui prelungită
nedefinit.
Rinita alergică
 Afecţiune de obicei
sezonieră, dar poate
dura tot anul dacă
alergenul persistă în
mediu.
 Apare pe fond de
atopie. Riscul este
estimat la 30% dacă
un părinte e afectat
şi de 50% dacă
ambii părinţi au
boala.
 Pneumoalergenii implicaţi sunt proteine cu
GM 10.000-40.000 Da, prezente în
particule cu  = 2-15 μm.
– Alergenii sezonieri: polenuri de arbori,
graminee, spori de ciuperci, mucegaiuri de
fân, etc.
– Alergenii pereni: praf de locuinţă, mucegaiuri,
alergeni animali, ai gândacilor negri de
bucătărie, etc.
– Alergenii profesionali: naturali pentru lucrătorii
din agricultură şi industria alimentară sau
sintetici pentru chimişţi,farmacişti, vopsitori,
etc.
– Alergeni ocazionali: cosmetice, fixatori de păr,
insecticide, etc
Simptomatologia
 Prurit, strănut violent, rinoree apoasă,
lăcrimare şi conjunctivită pruriginoasă,
injectarea conjunctivelor şi a sclerelor,
fotofobie,otite seroase, simptome
sinusale.
 Mai rar apar manifestări pseudogripale:
astenie, adinamie, depresie, dureri
musculare, iritabilitate, cefalee.
Diagnostic diferenţial

 Rinite infecţioase, mai ales virale

 Rinite vasomotorii
 Rinite medicamentoase
 Rinita non-alergică eozinofilică
 Rinite gustative
Astmul bronşic alergic
Etiopatogenie
Cauza o constituie răspunsul imun
predominant prin IgE faţă de unul sau mai
mulţi pneumoalergeni.
Predispoziţia se datorează atopiei,
dezechilibrul sistemului nervos autonom cu
favorizarea bronhoconstricţiei prin receptorii
α-adrenergici şi colinergici, existenţa unui
răspuns exagerat al bronhiilor la stimuli
iritativi externi.
 Patogenie
 Cascada reacţiilor debutează prin activarea Ma,
care îşi eliberează mediatorii cu acţiune directă
pe bronhii sau care recrutează alte celule.
Patogenie
Modificări patologice
 contracţia muşchilor netezi ai bronhiilor
(histamină, LTC4,D4,E4, PGE,TXA2,bradikinină)
 edemul mucoasei bronhice (mediatorii de mai
sus, RLO, enzime proteolitice - chimază)
 secreţia de mucus dens (histamină, PGE, LTE)
 inflamaţia mucoasei (citokine şi factori inflamatori
ECF-A, NCF-A, LTB4, PAF)
 descuamarea celulelor epiteliale şi
denudarea căilor respiratorii (RLO, citokine şi
factori inflamatori )
Factorii precipitanţi şi/sau agravanţi
nespecific ai crizelor de astm bronşic
Infecţii ale căilor respiratorii superioare,
bronşite şi bronşiolite, mai ales virale. La unii
bolnavi asimptomatici crizele de astm apar
numai în condiţiile unei infecţii concomitente

Poluanţi şi iritanţi ai bronhiilor naturali,

industriali sau ocupaţionali (fum, ceaţă, SO2,
NO/NO2, ozon, săruri de platină, crom, nichel,
toluen, izocianaţi, prafuri de lemn, făină,
peniciline, detergenţi - mai ales cu enzime
biologice)
 Ingerarea de substanţe precum AINS
(aspirină), agenţi de sulfatare (SO2 pentru
conservarea vinului, berii sucurilor de
fructe şi tomate) şi β-blocante
(propranolol).

 Condiţii fiziologice şi patologice (psihice,

endocrine): sarcina, effort fizic, reflux
gastro-esofagian postprandial, stress
psihic, hipertiroidism, sinuzite, etc.
Clinic
 episoade de dispnee paroxistică
 wheezing, constricţie toracică
 tuse cu sau fără expectoraţie
 clasic simptomele debutează rapid , în câteva
minute după expunerea la alergen, urmate de
un al doilea atac, apărut după 4-6 ore, de
obicei noaptea, datorat răspunsului inflamator
tardiv.
 toate sunt reversibile spontan sau după
tratament
 Tratamentul astmului bronşic şi rinitei
alergice
 1. Excluderea alergenului
 2. Farmacoterapia efectelor nocive
• terapia simptomatică: simpaticomimetice
(salbutamol, salmeterol), teofilină, anticolinergice
(bromura de ipratropium)
• terapia specifică:
• agenţi care împiedică eliberarea mediatorilor
imediaţi - cromoglicatul disodic, ketotifen,
nedocromil, antihistaminice,
• agenţi care împiedică eliberarea mediatorilor
tardivi - corticoizi
 3. Imunoterapia
Imunoterapia
Hipersensibilitatea de tip II
Este expresia clinică a reacţiilor antigen-anticorp în care
antigenele sunt diferiţi epitopi de la nivelul unor celule sau
ţesuturi. Anticorpii (IgM şi în special IgG) sunt cel mai
adesea autoanticorpi.
Mecanismele de desfăşurare a HS tip II
Există 4 mecanisme generatoare de leziuni care pot
realiza disfuncţionalitatea şi distrugerea celulelor
sau a ţesuturilor :
 activarea sistemului C’ de către complexele Atc;

 activarea fagocitozei opsonice şi a funcţiilor

citotoxic - citostatice a macrofagelor;
 distrugerea celulelor ţintă prin citotoxicitate
mediată celular anticorp-dependentă (ADCC);
 aglutinarea eritrocitelor şi blocarea circulaţiei în
capilare şi vasele mici, prin depunerea
aglutinatelor formate rapid;
Boala Mecanism efector Antigen ţintă

Sindrom C’, neutrofile Colagen de tip IV

Goodpasture
Anemia hemolitică Fagocite + C’ Proteine de
autoimună membrană eritrocitară
Purpura Fagocite + C’ Proteine membranare
trombocitopenică trombocitare
Pemfigus vulgar Atc. care stimulează Ag PVs
dilacerarea epitelială desmogleina I
Pemfigoid bulos Dilatarea joncţiunii BPA1, 2 (Glico-P din
dermo-epidermice hemidesmozomi)
Miastenia gravis Ac. antireceptori pt. Receptorii de
Acetilcolină acetilcolină
Boala Basedow- Ac. stimulatori pt. Receptor TSH
Graves Receptorii de TSH
DZ Inhibiţia cuplării Receptori pt. insulină
insulinodependent insulinei la receptori
Anemia pernicioasă Neutralizarea Factor intrinsec Castle
factorului intrinsec Celule parietale
Hemoliza postransfuzionala
Boala hemolitică a nou-născutului
Boala hemolitică a nou-născutului
Test Coombs Test Coombs
direct indirect

Mamă Rh- cu făt Rh+

Hematii fetale Ser
cu anticorpi
matern
materni

Adăugare de
hematii Rh+

Adăugare de ser de iepure anti-uman

Aglutinare
Miastenia gravis
 Hipersensibilitatea de tip III prin
complexe imune
Complexele Ag-Ac, care nu au fost epurate de
macrofagele splenice sau pe cale renală, se depun la
nivel vascular generând reacţii inflamatorii.
Caracteristici
 Reacţiile devin evidente după 3-6 ore de la
contactul cu antigenul - HS “intermediară”

 Anticorpii aparţin claselor IgM şi IgG necitofili,

nu se fixează obligatoriu pe receptorii Fc
celulari.

 Precipită antigenul la nivelul rinichilor, vaselor

(A), pielii şi articulaţiilor şi declanşează
procese de coagulare, de extravazare
leucocitară şi de edemaţiere.
Patogenie
Patogenie
 Patogenie
Depunere CI

RINICHI PLĂMÎNI ARTERE MICI PIELE ARTICULAŢII MUŞCHI

glomerulonefrită alveolită
Aspergi- poliarterită LES artrită polimiozite
cu lezarea MB loză nodoasă în (piele, rinichi, reumatoidă
prin PMN şi creier, inimă articulaţii,
microtrombi panarterite creier)

Complexele imune patogene apar în cazul unui exces

moderat de antigen, cu formarea de reţele Ag-Ac care
nu mai pot fi fagocitate.
Patogenie
Patogenie CI

Activarea C' Activarea Mf Agregare trombocite

obligatorie în HS
de tip III

anafilatoxine atragerea PMN factori proinflam. microtrombi amine vasoactive

(C3a, C5a) ("frustrate") care IL1, TNF, IFN histamină
încearcă să serotonină
fagociteze CI f. coagulare

mediatori Mast enzime proteolitice

prot. policationice
radicali liberi
de O2
 Antigene implicate
Ag exogene
–inhalate: componente de Aspergillus fumigatus
(aspergiloză bronhopulmonară alergică). A nu
confunda cu alveolitele alergice extrinseci (plămânul
de fermier, boala crescătorilor de porumbei), care au
fost reclasificate la HS tip IV!
–componente bacteriene(inf. cronice): glomerulonefrită
Ag.endogene

–paraziţi: malarie, sifilis, filaria (eritem nodos

leprosum)
–virusuri: virusul hepatitei B - periarterită nodoasă
–B. autoimune: ex. artrita reumatoidă (anti IgG - factor
reumatoid)
Entităţile clasice ale HS de tip III sunt
Fenomenul Arthus şi Boala serului.
Fen. Arthus apare după administrarea i.d. a unui Ag la
un animal hiperimunizat în prealabil la acel Ag.
Anticorpii gazdei vor forma CI în derm cu Ag
administrat, după care apar eritem, edem, infiltraţie
celulară cu PMN, necroză.

B. serului: un fenomen apărut tardiv (~8 zile)

după seroterapia pt. o boală infecţioasă (ex.
difterie). Similar fenomenului Arthus, apar CI,
dar diseminate sanguin, cu fenomene
sistemice: febră, urticarie, albuminurie, oligurie,
adenopatii, inflamaţii articulare, fenomene
endocardită-like.
Boala serului
Fenomenul Arthus
Tratament
Eliminarea antigenului (infecţii)
Imunosupresive: corticoizi +/- ciclosporina A
Hipersensibilitatea întârziată tip IV (DTH)
Acesta este singurul tip de HS mediată celular:
LyT de tip CD4+ - celulă activatoare

Mf activat - celulă efectoare

 PATOGENIE

 Imunitatea mediată celular participă la eliminarea

patogenilor intracelulari ca micobacteriile şi Listeria
monocytogenes.

 Dacă Mf nu e activat de LyTh, acestea supravieţuiesc

în fagolizozomi sau citoplasmă.

 Activarea Mf poate fi declanşată şi prin fagocitarea

de antigeni proteici solubili sau haptene reactive
chimic. În acest caz, antigenul nu este un microb şi
se produce o leziune tisulară, nu un efect protector =
hipersensibilitate.
 La întâlnirea cu Mf, limfocitul determină activarea
acestuia prin IFNγ şi interacţiunea CD40L cu CD40
de pe Mf. Secretă chemokine (MIF şi MAF) care
atrag şi fixează Mf la locul reacţiei.

 Rezultatul este apariţia macrofagelor “furioase”,

capabile să degradeze patogenul intracelular. Mf
secretă la rândul lor radicali liberi de O2, IL8 care
atrag alte mononucleare, etc.

 LyTh secretă şi citotoxine (TNF α,β) care măresc

distrugerile locale tisulare, cresc expresia moleculelor
de adeziune pe vasele locale şi recrutarea celulară.
 LyT CD8+ citotoxic poate participa într-o
măsură mai redusă la HS tip IV.

 Unele substanţe precum pentadecacatecolul

(toxina ivy) sunt solubile în lipide, trec
membranele celulare şi modifică proteinele
intracelulare.

 Acestea sunt procesate ulterior în RE,

prezentate prin intermediul MHC I către LyT
CD8+, care cauzează distrugeri celulare direct
sau prin IFNγ.
 Originea antigenelor implicate
 Inhalate (la 6+8 ore apar alveolită, bronşită,
dispnee, care dispar în 2+3 zile):
– b. fermierilor (actinomicete, fân mucegăit)
– b. crescătorilor de porumbei (proteine fecale)
– creascători de şobolani (urină)
– blănari, brânzari (penicillum casei)
 Micobacterii: lepra (tuberculoidă, lepromatoasă)
 Paraziţi: Schistosomiază (bilharioză),
Leishmania (Ag din ouă)
 Fungi: Candida, alte dermatomicoze
 Virusuri: varicelă, pojar, herpes
 Materiale inerte:
–talc, siliciu, azbest vată
–unele metale sau sărurile lor: Ni, Cr, Zr
–peptidoglicani nedegradabili ai peretelui
celular (streptococi de gr. A)
 Necunoscute:
–Sarcoidoză: granuloame + fibroză (r. Mantoux
negativă) la nivel pulmonar, cutanat
(vascularite), adenopatie, uveită anterioară
–B. Crohn (ileită regională), Colită ulcerativă
–Arterita temporală (inflamația cronică
granulomatoasă cu celule gigante a arterelor)
Tipuri de reacţie
 Mantoux (PPD): eritem, edem - induraţie,
infiltrat cu mononucleare (Ly+Mo), activare Tc
(necroză). Apare în decurs de 2-3 zile până la
câteva săptămâni. Are loc în regiunea
subcutanată.

 Dermatita de contact: dermatită

eczematiformă cu vezicule. Are loc la nivelul
epidermului. Ag sunt haptene cu GM mică,
dar care modifică prot. proprii ce sunt
recunoscute ulterior ca străine. Reacţia
patologică are loc în epiderm.
 R. Jones-Mote (24h): tumefacţie locală după
administrarea de ovalbumină cu adj. Freund.
Apare o infiltraţie mononucleară şi cu
bazofile, edem

 R. granulomatoasă (cca. 14 zile) - tbc, lepră

(Ag persistente, nemetabolizabile).
Macrofagul nu poate distruge agentul
patogen. Apar celule gigante multinucleate,
celule epiteloide caracteristice.
Reacţii de hipersensibilitate de tip IV
Dermatita de contact - patogenie