Starile de hipersensibilitate

Conf. Univ. Dr. Irina Codita

 Planul cursului
1. Hipersensibilitate; alergene – definitie,
caracteristici
2. Tipuri de hipersensibilitate specifica (HS):
a. Hipersensibilitate de tip imediat (mediata umoral) -
HSU:
i. Hipersensibilitate de tip anafilactic: soc anafilactic,
anafilaxii locale
ii. Hipersensibilitate de tip citotoxic
iii. Hipersensibilitate de tip complexe imune (tip Arthus)
b. Hipersensibilitate de tip intarziat (mediata celular) -
HSC
iv. Hipersensibilitate de tip tuberculinic
 Hipersensibilitate - definitie

• Definitie = stare de reactivitate

crescuta a organismului, pe baza
unui mecanism imunologic, indusa
specific de expunerea la anumiti
agenti - antigene sau haptene
• Totalitatea REACTIILOR DE TIP
ALERGIC
 Hipersensibilitate -
Caracteristici
• Specificitate fata de anumite alergene

• Contact sensibilizant prealabil

• Perioada “de incubatie”

• Reactie provocata de un nou contact,

determinant, cu antigenul in cauza
 Alergene - definitie
• Alergene = substante straine (“non-self”) care patrunse
in organismul unor indivizi susceptibili induc fenomene
de alergie mediate umoral (Ac) sau celular (prin limfocite
T sensibilizate); tendinta genetica familiala
• Ex. de alergene:
– Proteina alergenice “non self”: serice, bacteriene, virale
– Medicamente: Penicilina
– Tesuturi grefate
– Autoantigene: tesuturi proprii – ca urmare a unor procese
patologice sau accidente ce “devoaleaza” antigenul (ex.
cristalinul; antigene ascunse in cripte ale membranei celulare
etc.)
 TIPURI HIPERSENSIBILITATE - SINTEZA*

Interval după
Tip de HS Denumiri Mecanisme
contactul cu Ag
HS imediată • Antigen solubil
Anafilaxie • Anticorpi IgE fixati pe suprafata
I Reacţie anafilactică 5 - 30 minute
mastocitelor si bazofilelor
Atopie
Alergie acută • Degranulare mastocite, bazofile

• Antigen membranar
II Reacţie citotoxică • Anticorpi IgG, IgM 5 - 8 ore
• Citoliză prin C sau prin ADCC

• Antigen solubil
• CIC în exces de Ag
III Boală de complexe imune 2 - 8 ore
• Depunere CIC - rinichi, articulatii
• Activare PMN, Mf, mastocite

• Antigen tisular
HS mediată celular • Activare limfocite T-CD4+ 24 - 72 ore
IV
HS întârziată • Activare macrofage
• Citokine
* Gell & Coombs, 1963
HS imediata de tip umoral (HSU)
tip I, anafilactic
• Mediata de Ac citofili (citotropi)
• Apare imediat (la cateva minute) dupa contactul
determinant, declansator, cu antigenul
sensibilizant
• Faze:
– Faza I - Contactul sensibilizant = primul contact cu
alergenul, cu formare de Ac citofili (citotropi) de clasa
Ig E, posibil si unele clase de Ig G, care se fixeaza pe
mastocite si bazofile prin fragmentul Fc
– Faza II – Contactul determinant (declansator) = un
nou contact cu alergenul, urmat de legarea acestuia
(cross-linking) de fragmentele Fab ale anticorpilor Ig
E fixati pe mastocite si bazofile, cu producerea
fenomenului de degranulare (Ca++ dependenta;
cresterea AMPc inhiba)
HSU tip I

http://www.med.sc.edu
 Mediator Efecte fiziologice
Mediatori preformati in granule
Histamina Bronhoconstrictie, secretie mucus, vasodilatatie, permeabilitate
vasculara
Triptaza Proteoliza
Kininogenaza Kinine care produc vazodilatatie, permeabilitate vasculara
crescuta, edem
Atrage eozinofilele si neutrofilele – eliberare de enzime
ECF-A
proteolitice urmata de necroza
(Factor chemotactic
eozinofilic al
anafilaxiei)
Mediatori nou formati
Leucotriene B4 Atrag bazofilele
Leucotriene C4, D4 Histamine-like, de 100 x mai puternice
Prostaglandine D2 Edem si durere
PAF Agregare plachetara si eliberarea de heparina, histamina, amine
(Factor de agregare vazoactive: formare de microtrombi
plachetara)
http://www.med.sc.edu
 Consecinte fiziologice ale reactiei de
degranulare a mastocitelor si bazofilelor
• Eliberare de mediatori chimici
• Efectul fiziologic = INFLAMATIA DE TIP
ANAFILACTIC:
– SOC ANAFILACTIC – fenomen sistemic, generalizat
– ANAFILAXIE LOCALA (atopie – cuprindere regionala
sau a unui singur organ):
• Piele – urticarie, dermatita
• Ochi – conjunctivita
• Nasofaringe - rinita,
• Tesut bronhopulmonar - astm
• Tract gastrointestinal - gastroenterita
 Șocul anafilactic
• Manifestare anafilactica de gravitate extrema,
generalizata, posibil letala
• Fenomene generale:
– Hipotensiune arteriala (hTA), cianoza, racire a extremitatilor –
crestere permeabilitate vasculara cu pierdere de lichide din
sange in tesuturi; reducerea contractilitatii cardiace
– Dispnee intensa
– Anxietate extrema
– Contractii puternice intestinale, vezicale, uterine, manifestari
astmatiforme (contractie muschi netezi bronhici)
– Edeme intinse si eruptii urticariene: angioedem, edeme ale
buzelor, limbii, palatului
Tratament obligatoriu, rapid cu antihistaminice si adrenalina
Eozinofilia din starile alergice cu
mecanism de tip imediat
= reactie adaptativa – eozinofilele
contin enzime care descompun
mediatorii eliminati de mastocite si
bazofile - antihistaminice naturale:
- arylsulfataza,
- histaminaza,
- fosfolipaza-D
- prostaglandina-E
 Șoc anafilactic – alergene
responsabile
1. Seroterapie antiinfectioasa cu seruri heterologe
(ex. ser hiperimun de cal antitetanic,
antidifteric)
• Profilaxie:
– Inlocuire cu seruri heterologe purificate,
despecificate sau chiar Ig G umane specifice
– Testare prealabila a sensibilitatii fata de serul utilizat
– Desensibilizare prin administrare fractionata de
cantitati crescande de ser la cca 20 minute interval,
incepand cu ser diluat 1/10
2. Penicilina
3. Venin de insecte (ex. albine)
De ce nu au toti oamenii reactii
atopice?
- Prezenta prelungita a alergenului in
mediul ambiant – expunere de lunga
durata (ex. profesionala)
- Factori genetici - atopia este o
caracteristica ereditara manifestata prin
hipersensibilitatea anormala de tip imediat
la un anumit alergen sau la un grup de
alergeni (Ag HLA – A2)
- Factori extrinseci care altereaza reglarea
Ig E (rar)
HS imediata de tip umoral (HSU)
tip II, citotoxic
• Antigenele sunt prezente pe suprafata
unei celule
• Ac se complexeaza cu aceste Ag
• Mecanisme:
– Facilitarea fagocitozei
– Activarea sistemului complement, urmata de
liza membranei si distrugerea consecutiva a
celulei
 HSU tip II – 2 modalitati de
manifestare
1. Liza celulara Ac dependenta, complement dependenta:
– Accidente transfuzionale hemolitice
– Anemii hemolitice determinate de legarea de hematii a unor
antigene bacteriene sau substante medicamentoase
2. Citotoxicitate Ac dependenta, complement independenta
prin activarea celulelor efectoare: limfocitelor K (killer)
sau a celulelor din seria monocit-macrofag, neutrofil,
eozinofil, prin intermediul receptorilor Fc de pe aceste
celula; este o forma de hipersensibilitate de tip umoral, cu
participare a mecanismului celular!! Denumire
alternativa: Citotoxicitate mediata celular anticorp
dependenta: antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity (ADCC)
HSU tip II

http://www.med.sc.edu
 Mecanismele inflamatiei
in HSU tip II
• Acumulare de neutrofile – activare cu eliberare
de enzime lizozomale si producere de reactivi
toxici de oxigen – leziuni celulare si tisulare
• Leziuni celulare si tisulare mediate de
complement
• Aceste mecanisme pot duce la leziuni ale
membranei bazale la nivelul rinichiului,
pulmonului (sindrom Goodpasture), anemii
hemolitice, trombocitopenii (lupus eritematos
diseminat) etc.
HS imediata de tip umoral (HSU)
tip III, Arthus
• Antigene care o pot declansa:
– Exogene: microorganisme, paraziti, substante
imunogene inhalante etc.)
– Endogene: componente nucleare, componente ale
membranei celulare, antigene celulare tumorale
devenite ”non-self” si recunoscute ca atare
• Etape:
– Etapa I: formarea complexelor imune Ag-Ac, in exces
moderat de Ag; Ac de clasa Ig M, Ig G
– Etapa II: tendinta de acumulare in: rinichi, articulatii,
derm
– Etapa III: dezvoltarea procesului inflamator -
complementul se asociaza complexelor imune (aprox.
7-10 ore de la contactul declansator)
 Caracteristici HSU tip III
• Ag este solubil si nu este atasat de
structurile organului implicat
• Componentele initiale sunt:
– Complexe imune solubile
– Complementul (C3a, 4a si 5a).
• Leziunile sunt cauzate de trombocite
si neutrofile
HSU tip III

http://www.med.sc.edu
 Fenomene de hipersensibilitate
de tip III (Arhus)

• Reactia Arthus

• Boala serului

• Manifestari patologice prin complexe

imune
 Reactia Arthus
• Model experimental:
– Inoculare repetata, in acelasi loc, a unui Ag solubil la
animal (ex. iepure)
• Mecanism:
– Ag local in exces + Ac circulanti Complexe imune
– Depunere complexe imune in stratul vascular subendotelial
– Fixarea complementului Aflux de neutrofile, mastocite, bazofile
– eliberare de mediatori chimici (histamina si amine vazoactive, cu efecte
enzimatice, citotoxice
– Formare de trombi prin activarea tromobocitelor
– Necroza focala a peretilor vasculari
– Reactia poate fi mediata de Ac din orice clasa de Ig
– Reactia poate avea loc in orice tesut
 Boala serului
(reactia Arthus sistemica)
• Model: administrarea de ser imun heterolog (antidifteric,
antitetanic, antirabic)
• Mecanism: - la cateva zile
– Complexe Ag-Ac (proteine heterologe-ac antiproteina
heterologa)
– Fixare complement
– Depunere tisulara a complexelor, cu fenomene locale si
simptome caracteristice:
• Tumefiere ggl. regionali
• Eruptie eritematoasa
• Dureri articulare
• Edeme
• Manifestari nervoase
– Vindecare: la 2-3 saptamani (atentionare la o noua administrare)
 Manifestari patologice
prin complexe imune
• Glomerulonefrita (localizare renala)
• Artrita reumatoida
• Lupusul eritematos sistemic
• Aspergiloza (infectie fungica cu Aspergillus spp.,
cu localizare pulmonara)
• Poliarterita (localizare la nivelul vaselor
sanguine)
Mecanisme:
- Infectii sensibilizante cu streptococi,
mycoplasme, paraziti (Plasmodium malariae),
virusuri (ex. virusuri hepatitice)
- Procese autoimune
 Hipersensibilitatea intarziata de
tip celular (HSC) – tip IV
• Reactie specifica

• Aparitie tardiva

• Evolutie lenta

• Mecanism celular: participare LT si

macrofage
 HSC tip IV – caracteristici 1
• Latenta: 24-72 h dupa stimulul declansator
• Ac nu sunt implicati – HSC tip IV nu poate
fi transferata prin ser, ci doar prin limfocite
T provenind de la subiectul sensibilizat
• Specificitate inalta
• Intensitatea si durata conditionata de
numarul LT implicate si persistenta LT cu
memorie
 HSC tip IV – etape
– Etapa I – prelucrarea Ag sensibilizant de catre
macrofage si prezentarea lui catre LT antigen reactive
– Etapa II – recunoasterea Ag de catre LT, clona
corespunzatoare; transformare blastica, diferentiere in
LT efectoare si LT cu memorie
– Etapa efectoare initiala: elaborarea de catre LT
efectoare a factorilor solubili tip limfokine si generarea
limfocitelor T citotoxice; activarea altor limfocite si
macrofage
– Etapa reactiei de hipersensibilizare: la un nou contact
cu Ag, prin celulele cu memorie – se repeta lantul de
reactii descris, cu mai multa amploare
 HSC tip IV
• Antigene declansatoare - exemple:
– Agenti infectiosi bacterieni: Mycobacterium
tuberculosis, Treponema pallidum
– Agenti infectiosi virali: herpes, v. rujeolos, v. vaccinal
– Fungi
– Paraziti
– Extracte bacteriene: tuberculina, lepromina
– Tesuturi transplantate
– Celule tumorale
– Celule proprii (autoimunitate)
– Compusi chimici etc.
HSC tip IV

http://www.med.sc.edu
 Tipuri de reactii HSC tip IV
Tip Timp de Aspect clinic Aspect Localizarea
reactie histologic Ag
De contact 48-72 h Eczema Limfocite, Epidermic
urmate de (substante
macrofage; chimice
edem organice,
epidermic metale grele)
Tuberculinic 48-72 h Induratie Limfocite, Intradermic
locala monocite, (tuberculina,
macrofage lepromina
etc.)
Granulomatos 21-28 zile Induratie Macrofage, Antigen
celule persistent sau
epitelioide si corp strain
gigante, (tuberculoza,
fibroza lepra etc.)

http://www.med.sc.edu
 Fenomenul Koch
• Def = capacitatea animalelor de laborator
(cobai) inoculati si infectati cu bacili tuberculosi,
de a reactiona violent fata de un nou contact
infectant cu germenii din aceeasi specie
• Premunitie: dupa dezvoltarea unei reactii de
hipersensibilitate intarziata fata de antigenele
unui microorganism, cobaiul devine rezistent la o
noua infectie cu acelasi microorganism
• Inductori HSC = haptene cuplate cu proteina
 Evidentierea HSC
• In vivo: IDR la tuberculina, lepromina,
brucelina
• In vitro:
– TTL (testul transformarii limfoblastice)
– TIM (testul de inhibitie a migrarii
macrofagelor)