RI normal şi patologic

hipersensibilitate
antiinfecţios

Răspuns
imun
autoimunitate
antitumoral
imunodeficienţă
Autoimunitate
autoimunitate = pierderea
toleranţei self-ului
•Incidenţa bolilor autoimune (BAI) în
populaţia generală = 10-25%
 Clasificarea BAI

•Clinică: BAI sistemice (LES, PR,

sclerodermia, vasculite) şi BAI organ-
specifice (diabet tip 1 si 2, tiroidita
Hashimoto, anemia Biermer, )
 Etapele BAI
Factori Triggeri Pierderea
genetici infecţioşi şi celulelor
neinfecţioşi reglatoare

Iniţierea autoreactivităţii

Progresia bolii - “dispersia” epitopilor

Lezarea tisulară
Factorii genetici

•agregare familială/concordanţă la
monozigoţi

•mecanisme poligenice/polimorfism
allelic + impactul factorilor de mediu
în expresia fenotipului
BAI monogenice - rare + severitatea
depinde de asocierea cu alte gene
Factorii genetici > 50 gene identificate

•genele HLA cl.I şi II

•gena ce codifică CTLA4 - diabet, CBP,

TH

•gene ce codifică citokine, mesageri

secunzi, factori de transcripţie, factori
apoptotici, etc.
 Triggeri
infecţioşi şi
neinfecţioşi
Triggeri infecţioşi

Mecanisme:
•mimetism molecular

•stimulare policlonală

•eliberare antigene sechestrate

•superantigene
Mimetism molecular

•RAA: antigene streptococice -

miozina cardiacă

•placa de aterom: HSP 60

C.pneumoniae - HSP 60 umană

•sindromul Guillain-Barre:
LPS Campylobacter jejunii -
gangliozide umane
Mimetism molecular
•diabet tip 1: proteina virus coxsackie
- decarboxilaza acidului glutamic

•scleroza multiplă: peptide VEB,

virus gripal A şi papiloma virus -
proteina bazică mielică
Triggeri ne - infecţioşi

Ischemia şi necroza tisulară

•activare celule anergice/celule

naïve autoreactive prin mediatori
inflamatori
Triggeri ne - infecţioşi

Eliberarea antigenelor sechestrate

•antigene sechestrate = antigene ce

nu au venit în contact cu SI în
perioada instalării toleranţei self-
ului (cristalin, testicul)
Triggeri ne - infecţioşi

Hormoni estrogeni

•perturbare repertoriu LB

Medicamente ce induc/agravează BAI

Triggeri ne - infecţioşi

deficitul C1,C2,C4

•Defect de eliminare celule

moarte/CI
Progresia bolii
“Dispersia” epitopilor

= creşterea nr. de antigene recunoscute

de LT şi autoanticorpi + modificarea
profilului celular şi citokinic implicat
LB autoreactive funcţionează ca CPA

captează autoatg. şi îl degradează în

numeroase peptide noi, “criptice” pe
care le prezintă LT

stimulare LT autoreactive la noi atg.

stimulare LB autoreactive
Lezarea tisulară
LTC autoreactive:
•perforină
•apoptoza celulei-ţintă
Autoanticorpii:
•formarea CI
•citoliza/fagocitoza celulei-ţintă

•interferarea fiziologiei celulare

Interferarea fiziologiei celulare:
•miastenia gravis
•boala Graves
•anticorpii antifosfolipidici
 hipersensibilitate
antiinfecţios

Răspun
s imun
autoimunitate
antitumoral
imunodeficienţă
 Reacţii de
hipersensibilitate
Hipersensibilitate = RI
adaptativ inadecvat sau
exagerat
 Clasificare - Gell şi Coombs

Reacţii de Reacţii de
hipersensibilitate hipersensibilitate
imediată sau cu tardivă sau cu
mediere umorală mediere celulară
•tipI •tipIV
•tipII
•tipIII
 Reacţia de hipersensibilitate de tip I

•mediată prin atc. (IgE) fixaţi pe

membrana celulei prin receptori -
FcR I şi II

•Fc R I = afinitate mare pt. IgE

•Fc R II = afinitate mică pt. IgE

Reacţia de hipersensibilitate de tip I

•atg. este liber şi trebuie să fie

bivalent = să lege două molecule de
IgE

•atg. ce induce sinteza de IgE =

alergen
 Reacţia de hipersensibilitate de tip I

•Prezenţa complexului FcR - IgE pe o

celulă = activare/degranulare a celulei
prin alergen
 Celule ce au complexul FcRI - IgE pe
suprafaţă

•mastocite/bazofile

•DC2,Th2
 Celule ce au complexul FcRII - IgE
pe suprafaţă

•mastocite/bazofile

•DC2,Th2

•eozinofile

•celule rezidente
 Substanţe eliberate

Preformate Nou-formate
Reacţia de hipersensibilitate de tip I

•Boli atopice - astm, rinită, dermatită

•Boli anafilactice - urticarie,

angioedem, anafilaxia sistemică
Inflamaţia
alergică
RI primar DC2

LT helper 2

LB stimulat

Plasmocit
LB cu memorie
IgE
 RI LB cu memorie
secundar

LT helper 2

LB stimulat

Plasmocit

IgE
Particularităţi ale structurii chimice a
alergenului
•Greutate moleculară mică
•Glicozilare
•Solubilitate înaltă în fluidele organismului
•Frecvent activitate enzimatică (acarieni,
venin albine, etc.)

•Unele alergene (penicilina) necesită cuplare cu

proteine (mecanism tip haptenă) pentru a
declanşa răspunsul imun
Avantajele structurii chimice a alergenului

•Protejează alergenele de denaturare şi

degradare în tractul GI cu absorbţie intactă
(anafilaxia indusă de alimente este determinată
tipic de proteine mici cu grad înalt de
glicozilare)

•Cistein proteaza acarienilor permite

penetrarea transepitelială a alergenului către
CPA din submucoasă
 Etapele reacţiei alergice
Reacţia precoce Reacţia tardivă

activare recrutare celule

mastocite şi inflamatorii
macrofage
eliberare activare
eozinofile,LT
CD4, bazofile,
mediatori citokine, neutrofile şi
proinflamatori chemokine macrofage
Reacţia precoce - mediatori proinflamatori:

preformaţi nou-formaţi
•metaboliţii acidului
•histamina,
arahidonic:
bradikinina
leucotriene,
triptaza,
prostaglandine
chimaza

•citokinele •PAF
profilului Th2, 
chemokine, SCF •radicali liberi de
oxigen
Mastocitul în ţesuturi; bazofilul în sânge
Reacţia tardivă - mediatori proinflamatori:

preformaţi nou-formaţi
•ECP, EPO,
•metaboliţii acidului
MBP, EPX
arahidonic: leucotriene,
•histamina prostaglandine
•PAF
•citokinele
profilului Th2, •radicali liberi de
TNF, MIP-1,  oxigen
chemokine, TGF 
Eozinofilul şi bazofilul
Mastocitul
•derivă din progenitori din măduva osoasă ce
migrează în ţesuturi unde are loc maturarea sub
acţiune SCF via c-Kit, IL-3 şi IL-4

•durata de viaţă săptămâni/luni

•exprimă constitutiv receptori pentru IgE de mică

şi de mare afinitate
•sunt localizate preferenţial subepitelial, în jurul
vaselor de sânge şi al nervilor şi în organele
limfoide
•Conţin numeroase granule cu mediatori prestocaţi
Mastocitul – 3 subtipuri histologice
1. Mastocit al ţesutului conjunctiv (tip 1)
•localizat la nivelul tegumentelor, în submucoasa
intestinală, cavitatea articulară, glanda mamară, etc.
•conţine numeroase proteaze (triptază, chimază,
carboxipeptidază, catepsină G)

•nivele crescute de histamină şi heparină

•nu depind de limfocitele T pentru maturare în ţesuturi

•implicate îndeosebi în reacţia de hipersensibilitate de tip I

mediată IgE la nivelul pielii (urticarie, dermatită atopică)
1. Mastocit al ţesutului conjunctiv (tip 1)

•localizat la nivelul tegumentelor, în submucoasa

intestinală, cavitatea articulară, glanda mamară, etc.

•conţine numeroase proteaze (triptază, chimază,

carboxipeptidază, catepsină G)

•nivele crescute de histamină şi heparină

•nu depind de limfocitele T pentru maturare în ţesuturi

•implicate îndeosebi în reacţia de hipersensibilitate de tip I

mediată IgE la nivelul pielii (urticarie, dermatită atopică)
2. Mastocit al mucoaselor (tip 2)
•localizat la nivelul alveolelor şi în mucoase

•histamină redusă şi nivele crescute de condroitin

sulfat
•secretă numai triptază

•conţine corpi lipidici ce conţin ciclooxigenază

•depinde de limfocitele T pentru maturare în ţesuturi

•implicat îndeosebi în reacţia de hipersensibilitate de tip I
mediată IgE T dependentă la nivelul mucoasei bronşice
(astm) şi în alte mucoase (rinita, conjunctivita)
2. Mastocit al mucoaselor (tip 2)

•depinde de limfocitele T pentru maturare în ţesuturi

3. Mastocit tip 3
•localizat la gg. limfatici, ţesutului conjunctiv al
intestinului şi plămânului
•secretă numai chimază

•foarte rar întâlnit

Degranularea mastocitelor - triggeri

•Cross-legarea a 2 molecule de IgE de către alergen =

adevărata reacţie anafilactică

•Direct (reactie anafilactoida) de către:

•complexe imune ce conţin IgG
•C3a, C5a
•chemokine (MIP-1)
•neuropeptide (substanţa P, VIP,
somatostatina)

•frig, efort fizic intens, vibraţii, presiune

•numeroşi compuşi polibazici, peptide, etc.

Degranularea mastocitelor - 2 tipuri

2. degranulare de tip
“piece-meal” = eliberare
parţială mediatori şi
1. De tip anafilactic
regranulare (în inflamaţia
(“in explozie”)
alergică cronică din
rinoconjunctivită şi astm)
Degranularea mastocitelor - rolul mediatorilor

Histamina

•Creşterea permeabilităţii vasculare

•Contracţia fibrelor musculare netede

Enzimele

•Degradarea structurilor microbiene

•Lezare tisulară/remodelare
Degranularea mastocitelor - rolul mediatorilor

PGD2
•Vasodilataţie, bronhoconstricţie,
chemotaxie PMN

Leucotrienele LTC4, LTD4, LTE4

•Bronhoconstricţie prelungită, secreţie de

mucus, creşterea permeabilităţii vasculare,
hipermotilitate intestinală
PAF
•Chemotaxie şi activarea leucocitelor,
bronhoconstricţie, creşterea
permeabilităţii vasculare
Eozinofilul
•derivă din progenitori din măduva osoasă

•maturarea are loc în măduva osoasă sub acţiunea

IL-5

•1-3 % din totalul leucocitelor

•recrutate în ţesuturi sub acţiunea IL-5, eotaxinei,

C5a şi PAF; recrutarea depinde de expresia CCR3

•trecerea din sânge în ţesut şi acumularea în

ţesuturi depinde de expresia VLA4
•exprimă FcRII şi nivele scăzute de FcRI

•Supravieţuirea în ţesuturi creşte de la zile la

săptămâni prin inhibarea apoptozei de către IL-5 şi
GM-CSF
Degranularea eozinofilelor - rolul mediatorilor
Proteina bazică majoră (MBP), proteina cationică
eozinofilică (ECP)
•Toxice pentru helminţi, bacterii şi ţesuturi

Peroxidaza eozinofilică, hidrolazele lizozomale,

lizofosfolipaza
•Distrug peretele celular al protozoarelor şi
helminţii

•Lezare tisulară/remodelare
Reacţia de hipersensibilitate de tip II

•mediată prin atc. (IgG şi IgM şi mai

rar IgA) liberi îndreptaţi împotriva
unor atg. fixate pe membrana celulei
 Modalităţi de distrucţie a celulei ţintă
intravascular
IgM
perforină
NK
Co. ADCC =
Liză citoxicitate
MAC celulară
Celula anticorp-
dependentă
Liză ţintă
extravascular
IgG
Co. CR = FcR =
opsonizare şi opsonizare
fagocitoză şi fagocitoză
C3b

IgG fagocit extravascular

 Antigene
proprii
Celula
ţintă
Atg. = haptena
iar celula este
Complexe
carrier-ul
imune
fixate
Mec.”spectatorului
inocent”
Reacţia de hipersensibilitate de tip II

•citopenii imune - AHAI, PTI, NAI

•sdr.Goodpasture

•anemia Biermer

•tiroidita Hashimoto - mec. secundar