Universitatea Dunarea de Jos Galati Facultatea de Medicina

CURS 2

ETIOPATOGENIA BOLILOR INFECTIOASE

Relatia microorganism-gazd Forme de manifestare ale infeciei Principii de diagnostic n bolile infecioase Sindromului febril Etiopatogenia febrei Managementul febrei prelungite

S.L. Dr. Manuela Arbune

Clasificarea agentilor infectiosi

Dupa structura: Virusuri Bacterii Fungi Paraziti Prioni: proteine infectioase lipsite de acizi nucleici Dupa calea de transmitere: Respiratorie Digestiva Cutanata Sexuala Parenterala Verticala

Clasificarea agentilor infectiosi

Dupa gradul de patogenitate 1. Patogeni: capabili de a produce boala 3. Comensali: se dezvolta fara a induce manifestari patologice la gazda 4. Oportunisti: devin patogeni in caz de imunodepresie

Patogenitatea agentilor patogeni

Patogenitate: capacitate de a produce boala Virulenta: gradul (masura) patogenitatii Factori de virulenta: 1. Adezinele (Streptococ ) 2. Capacitatea de invazie (invazina Y.pestis) 3. Mecanismele antifagocitare (capsula pneumococilor, meningococilor, toxine streptococice) 4. Sideroforii (fixeaza Fe necesar cresterii microbului) 5. Exoenzime (hialuronidaza, streptokinaza, coagulaza, colagenaza) 6. Exotoxine (difterica, tetanica, botulinica, holerica) 7. Endotoxine (componente ale peretelui celular al GN)

Patogeneza bolilor infectioase

Infectia: relatie intre microorganismele patogene sau conditionat patogene si gazda Etapele infectiei: 1. Patrundere in organismul-gazda 2. Depasirea barierelor si mijloacelor de aparare 3. Multiplicare 4. Transmitere (persistenta in natura)

Boala infectioasa: modificari anatomo-functionale care depasesc un prag critic, exprimate prin semne, simptome si modificari biologice, cauzate de conflictul dintre microorganismul agresor si gazda

Infectie- Proces infectios- Boala

Sursa agentului infectios Exogena Comunitara Nosocomiala Endogena Factori exogeni Geoclimatici Meteo Alimentari Socio-economici

Agent infectios Factori de patogenitate Adaptabilitate Putere antigenica

Boala infectioasa acuta Infectie acuta inaparenta Infectie cronica Purtator de germeni Imunitate

Gazda Bariere naturale Imunitatea nespecifica Imunitate specifica Celulara Umorala Adaptare postagresiva Reactivitatea particulara (varsta, sex, genetica)

Multiplicarea agentilor infectiosi in organismul gazda

Doza infectanta: prag critic al numarului de germeni la care apar semnele bolii Perioada de incubatie: intervalul dintre patrunderea agentului infectios si aparitia primelor semne de boala Multiplicarea germenilor precede sau urmeaza diseminarii Depasirea mecanismelor de aparare precoce

Etapele raspandirii agentilor infectiosi in organismul gazda

1. Multiplicarea la poarta de intrare Apare raspunsul inflamator local Infectia se poate stinge prin mecanisme de aparare nespecifica Raspunsul imunologic sistemic nu se poate realiza complet inaintea rezolvarii bolii (ex: viroze respiratorii si intestinale, angina streptococica, unele salmoneloze) 2. Penetrarea membranei bazale si trecerea in tesuturile subepiteliale 3. Diseminarea Directa in tesuturile vecine Limfatica- adenopatii (streptococi, brucele, ricketii, adenov,) Sanguina (S. typhi, B. antracis, stafilococ, VEB, CMV, v. rujeolic) Nervoasa (v. rabic, toxina tetanica, HV, VZV)

I.

Prima linie de aparare: bariera cutaneo-mucoasa

Tegument: descuamatia stratului cornos superficial, acizi grasi ai glandelor sebacee, acidul lactic din transpiratie, PH-ul pielii Mucoase: miscarea cililor repiratori, mucusul protector, reflexul de tuse, stranut, aciditatea gastrica, motilitatea intestinala, evacuarea periodica a urinii Bariere de organ: hemato-oftalmica, placentara, hematoencefalica, hemato-lichidiana Flora normala: competitia cu microbii patogeni pentru receptori si factori nutritivi, productia de bacteriocine, mentinerea tonusului sistemului imun

Mecanisme de aparare nespecifica- bariere naturale

OCHI NAS

PIELE

CAVITATEA ORALA
PLAMANI

RINICHI STOMAC

URETRA INTESTIN SUBTIRE

UTER
INTESTIN GROS

www.slic2.wsu.edu:82/.../images/body1.gif

II. A doua linie de aparare nespecifica

II.1. Factori umorali Lizozimul: polipeptid cu activitate enzimatica; amplifica actiunea sistemului complement; interfereaza sinteza peretelui celular (hidrolizeaza peptidoglicanul CGP); prezent in lacrimi, saliva, secretii nazale, plasma, lapte matern si granulatiile PMN Chemokinele (Citokine, Interferoni, Fibronectina) Complementul

Cascada Complementului seric

1. opsonizarea si fagocitoza
(C3b) 2. liza-cel (complexul litic rupe membranele bacteriene) 3. aglutinarea-aderarea 4. neutralizarea (alterarea structurii). 5. activarea mastocitelor si a bazofilelor (C3a, C4a si C5a) elibereaza histamina fluxul sg. local, reactii tisulare locale, imobilizarea Ag

II. A doua linie de aparare nespecifica

II.2. Factori celulari Celule fagocitare cel mai puternic si rapid mecanism de aparare neutrofile activate de factori chemotactici, metaboliti ai acid arahidonic, complement macrofage (circulante sau fixe) Celule Natural Killer (NK) pot distruge unele celule infectate de virus, unele bacterii (Salmonella Typhi) si unele celule tumorale actioneaza prin eliberarea de perforine litice, in absenta anticorpilor si complementului Secreta gama-interferon

Etapele fagocitozei: 1. Chemotactism 2. Fixare (liganzi/opsonine) 3. Activarea mecanismelor microbicide (O +) 4. Fagozom 5. Internalizare 6. Fagolizozom (digestie enzimatica O-)
www.p.kanazawa-u.ac.jp/e/kenkyu/img/seitaibou.jpg

III. Imunitatea castigata (adaptativa)

Imunitatea umorala Limfocite B Anticorpi secretati sau fixati pe suprafata Imunitatea celulara Limfocite Th (CD4) (helper) Limfocite Ts (CD8) (supressor) Limfocite Tc (citotoxice) Limfocite Tm (cu memorie)

III.a. Imunitatea umorala: Anticorpi (Ig)

IgG (4): 80%Ig (8-16 mg/dl)

IgA (2): 13%Ig (1-4 mg/dl)

IgM: 6%Ig (0.5-2 mg/dl)

IgD: 1% (0.4mg/dl)

IgE: 0.004%

III.a. Imunitatea umorala specifica

Raspuns imun de tip primar Ac apar in sange dupa 5-14 zile de la contactul cu un Ag nou, sunt in cantitate mica IgM (inlocuiti ulterior cu IgG, IgA, IgE) Celule cu memorie Raspuns imun secundar (anamnestic) Durabil, niveluri mai inalte IgG (uneori si IgM) Rezistenta la infectie mediata de IgG agenti monotipici antigenic pe viata (rujeola, rubeola, varicela, oreion) Agenti cu mai multe tipuri antigenice legata de subtip (polimielita)

Dinamica dezvoltarii Ac IgM si IgG

pathmicro.med.sc.edu/mayer/ab1-4a.jpg

III.b. Imunitatea celulara

LT: populatie heterogena (LTh, LTs, LTc) au origine medulara LT recunosc antigenul MHC (complex major de histocompatibilitate, situat la nivelul celulelor gazdei) LT CD4 (h): prezinta pe suprafata receptori CD4 recunosc Ag asociate cu moleculele MHC II activeaza macrofagele sunt dirijori ai orchestrei imunologice (LB, LTc, LTs) secreta limfokine, diferentiat dupa subtip LTh1: IL2, If, TNF LTh2: Il4, IL5, IL10 LCD8: prezinta pe suprafata receptori CD8 Tc: Rol in controlul infectiilor virale LTs- rol reglator

Forme de manifestare a infectiei

1.Purtatori de germeni: fosti bolnavi sau persoane sanatoase care detin si elimina agenti patogeni, continuu sau intermitent, temporar sau cronic (S. tiphy, VHB) Microbii se multiplica la poarta de intrare, leziunile sunt absente sau minime, fara rasunet general 2.Infectia inaparenta (polio, gripa, rubeola, HVA): Fara manifestari clinice, functionale, biologice Se evidentiaza agentul patogen sau modificari imunologice specifice Constituie sursa de raspandire a infectiei 3.Infectia subclinica (Str.BHA): Manifestari clinice usoare, dar cu modificari biologice si functionale Poate determina cronicizare, complicatii, sechele 4.Infectia latenta: echilibru temporar sau definitiv microorg. gazda (TB, HV)

Forme de manifestare a infectiei

5. Infectie manifesta clinic: Acuta Localizata (abces, furuncul, rinita) De focar (sinuzita, otita, colecistita, abcese dentare) Regionala (TB, limfogranulomatoza veneriana) Sistemica Boala infectioasa sistemica acuta ciclica- evolutie previzibila: incubatie, invazie, perioada de stare, declin, convalescenta Septicemia- evolutie neregulata, imprevizibila, grava, cu mortalitate ridicata Cronica: VHB, VHC, HIV, bruceloza, malaria, toxoplasmoza

Principii de diagnostic n bolile infecioase

1. Criterii clinice: sindroame infectioase majore: Sd. febril Sd. icteric Sd. diareic Sd. meningian Sd. pneumonic Sd. eruptiv Sd. adenomegalic 2. Criterii biologice Sd. hematologice (HLG) Sd. inflamator (VSH, PCR, procalcitonina, fibrinogen) Sd. biochimice (citolitic, metabolic, hormonal)

Principii de diagnostic n bolile infecioase

3. Criterii microbiologice Diagnostic direct (sange, urina, LCR, scaun, sputa, exudate, secretii genitale, produse bioptice) Examen microscopic: preparat nativ sau colorat Imunfluorescenta directa (B. pertusis, Chlamidia, v. gripal, adenov.) Izolarea si identificarea bacteriilor si fungilor din culturi, dupa conditiile de cultura, proprietatile enzimatice si biochimice Vizualizarea efectului citopatic din culturile virale pe medii celulare, confirmata cu Ac specifici Evidentierea Ag solubile din lichide biologice Tehnici de biologie moleculara: hibridizarea genica, amplificarea genica (PCR)

Principii de diagnostic n bolile infecioase

3.Criterii microbiologice Diagnostic indirect (seodiagnostic): R. Aglutinare R. De fixare a complementului (RFC) Imunfluorescenta indirecta (IFI) ELISA W. Blot *Infectie recenta: prezenta IgM si/sau cresterea de 2 ori a titrului in interval de 2 saptamani

Principii de diagnostic n bolile infecioase

4.Criterii imagistice Radiografia Ecografia Computer tomografia Rezonanta magnetica 5. Criterii epidemiologice Ancheta epidemiologica 6. Criterii terapeutice (diagnostic ex juvantibus) Discutabile, nerecomandate ! Medicina trebuie sa se bazeze pe dovezi

Febra: introducere
Definitie: (fr) cresterea temperaturii corporale periferice peste 380C dimineata/ 38,30C seara (Harrisons: 37,50C 37,80C) Temperatura centrala este mai ridicata cu 0,50C fata de temperatura periferica; Masurarea temperaturii se face dupa cel putin 20 minute de la ultima masa Febra este un simtom nespecific, comun pentru multe afectiuni Febra inalta, persistenta, reprezinta o urgenta medicala ! Febra > 41 C (106 F) afecteaza starea de constienta; daca persista, conduce la leziuni cerebrale definitive

Febra: clasificare
Clasificarea febrei dupa intensitate Febra joasa (subfebrilitate): 37.2 - 38 C (99 - 100.4 F) Febra moderata: 38 - 40 C (100.5 - 104 F) Febra inalta = Hipertermie: >40 C (>104 F) Clasificarea febrei dupa evolutia curbei febrile Febra remitenta: temperaturi crescute peste valorile normale, cu variatii zilnice >10C Febra intermitenta (septica): variatii zilnice ale temperaturii in valori crescute si valori normale Febra continua: temperatura crescuta permanent, cu variatii zilnice minore (<10C) Febra recurenta: alternante de perioade (zile, saptamani) cu temperaturi normale si crescute Febra ondulanta: crestere treptata a temperaturii, care se mentine crescuta cateva zile, apoi scade progresiv Clasificarea febrei dupa durata Febra acuta: < 20 zile (febra acuta recenta < 5 zile) Febra prelungita: > 20 zile

Febra: mecanisme patogenice

Alterarea termoreglarii prin cresterea valorii de referinta la care este reglat termostatul hipotalamic, indusa de substante pirogene exogene (microbi, toxine) sau endogene (TNF, IL1, IL6, IFN) infectii leziuni tisulare periferice Neoplasme leziuni cerebrale ! A se diferentia de: Termogeneza excesiva (efort fizic) Termoliza insuficienta (expunerea la temperaturi ambientale crescute)

Etiologia febrei
a. Febra infectioasa (~40%) b. Febra neinfectioasa Bacteriana: endocardita, Boli maligne (~20%): cancere, limfoame, febra Q, bruceloza, leucemii tuberculoza Boli sistemice inflamatorii (~10%): Virala: VEB, CMV, HIV -Colagenoze: periarterita nodoasa, LES Parazitara: leishmanioza -Vasculite: boala Still, boala Horton viscerala, amibiaza -Boli digestive inflamatorii: Boala Crohn, hepatica, helmintiaza RUH Plurimicrobiana focare Alte cauze (~10%) infectioase localizate -Postmedicamentoasa -Febrele canalelor -Boala tromboembolica (biliare, urinare, colon) -Hematoamele profunde -Granuloame infectioase -Boli endocrine: hipertiroidie, feocromocitom -Leziunile hipotalamice -Fibroza retroperitoneala -Febrele postchirurgicale
! Aproximativ 10-20% dintre starile febrile raman de etiologie neprecizata

Febra acuta: anamneza

Circumstantele aparitiei (epidemiologie) Revine din zona endemica malarica? Ce profilaxie a urmat? A intrat in contact cu animale? Contacte sexuale neprotejate? Consum de toxice? Situatii similare in anturaj? A avut prodrom? Are semne asociate? Caracteristicile febrei: Data aparitiei? Mod debut? Curba termica? Ce tratamente a urmat de la inceputul febrei (antipiretice, antibiotice)? Au fost eficiente? A fost investigat pentru febra?

Istoric actual

Antecedente

Vaccinari la zi? Purtator de materiale protetice? Tratamente curente?

Febra: situatii de urgente infectioase

Septicemie Meningoencefalita Meningita bacteriana Purpura fulminans Endocardita infectioasa Febra la pacient imunodeprimat Celulita extensiva Malarie cu Plasmodium falciparum

TEMA: Comparati aceasta lista de urgente (teoretica) cu lista urgentelor medici-chirurgicale din HOTRREA Nr. 1186 din 28 noiembrie 2000 (M.O. NR. 631 / 5 dec. 2000)

ATITUDINEA IN CAZUL FEBREI ACUTE

1. Aprecierea gradului de urgenta
Insuficienta respiratorie Coma + Soc septic + acuta (FR>24/min, (TAs<90mmHg) Purpura + - cianoza, tiraj) + Deshidratare+

Teren cu risc Decompensare b. cr Caz social

URGENTA

NON-URGENTA

2. Diagnostic si tratament
Examen clinic localizare, orientare
Investigatii tintite: Sd. meningian: PL, neuroimagistica Purpura fulminanta: PL, HC Susp. malarie: picatura groasa Lombalgie: UC, HC, eco renal Dureri abdominale: evaluare chirurgie
Diagnostic si tratament anti-infectios tintit

Investigatii uzuale: HLG, PCR, gl, uree, TGP, Iono sg, ex. urina, HC, UC, Rg-p

Simptomatice +/-AINS x 48 ore

Reexaminare si/sau spitalizare

Diagnostic si tratament etiologic

Febra de etiologie necunoscuta (FON)

Definitie Petersdorf & Beeson (1961): 1. Temperaturi>38,3 C (101 F) 2. Durata febrei > 3 saptamani 3. Nereusita stabilirii diagnosticului dupa investigatii spitalicesti> 1 saptamana I. FON clasica: t >38,3 C timp de 3 saptamani + nereusita stabilirii diagnosticului a. dupa 3 vizite in ambulator sau b. dupa 3 zile de spitalizare sau c. dupa 1 saptamana de investigatii inteligente si invazive in ambulator II. FON nosocomiala: temperaturi > 38,3 C la pacientul spitalizat, care la internare nu avea o infectie manifesta sau in incubatie, a carei etiologie nu a fost stabilita dupa 3 zile de investigatii (inclusiv 2 zile pentru incubatia culturilor)

Cauze de FON
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Tuberculoza extrapulmonara Sd. Mononucleozice (VEB, CMV, HIV)-r. imun umoral tardiv Abcesele intraabdominale (slab localizate), renale, retroperitoneale si paraspinale Malacopazia renala (inflamaie granulomatoas rar, cu evoluie uneori fatal, asociat frecvent cu ITU cronic, b. sistemice (sarcoidoza) i ID Osteomielita (!dispozitive, proteze) Endocardita infectioasa (HACEK) Infectii cu Bartonella, Legionella, Coxiella, Chlamidia Infectii fungice (Histoplasma, cryptococcus, malaria) Neoplasme Febra medicamentoasa: debuteaza la 1-3 s. dupa initierea terapiei, dispare dupa oprire; 20% eozinofilie +/- rash Febra factice Boli vasculare de colagen (LES, arterita temporala, boala Stil a adultului, polimialgia reumatica, alte vasculite) Neelucidata

Cauze de FON > 6 luni

(studiu 1961-1977, 347 pacienti)

Cauza Neidentificata Cauze diverse Cauze artificiale

Frecventa 19% 13% 9%

Hepatita granulomatoasa Neoplasme B. Still Infectii B. Vasculara de colagen Febra mediteraneana familiala Fara febra

8% 7% 6% 6% 4% 3% 27%

! !! Cu cat durata febrei , probabilitatea infectiei

Diagnosticul FON (I)

Confirmarea febrei : supravegherea termometrizarii, mai multe termometre, masurarea simultana a T corporale si a urinii Reexaminarea HP a tesuturilor indepartate chirurgical Reexaminarea radiografiilor anterioare Teste serologice pentru aglutininele febrile: brucella, salmonella, yersinia, tularemia Teste virusologice (PCR, serologice) Hemoculturi 3, cel putin 2 saptamani Alte culturi (UC, CC, sputa, secretii plagi, etc) Frotiu de sange pentru Babesia, Trypanosoma, Leishmania IDR PPD (screeningul tuberculozei; ! ID) Biopsie maduva osoasa, ganglionara si hepatica (!chiar cand t. hepatice sunt normale) pentru culturi si probe histologice

Diagnosticul FON (II)

Evaluare HLG-FL, VSH, fibrinogen, FR, Celule lupice, CIC, Complement Aglutinine la rece (Mycoplasma, VEB, limfoame) Markeri tumorali Teste imagistice: repeta Rgr. pulmonara+/- t. functionale Echo abdomen, echocardio transesofagian CT torace si abdomen RMN (lez. spinale/paraspinale, disectie Ao) Scintigrafia (Tc, Ga, In)

Tratamentul FON
Neutropenici: Carbapenem +/- Vancomicina + Antifungic HIV: ! MAC, CMV, toxoplasmoza, criptococoza, tuberculoza, sinuzita bacteriana PPD pozitiv + b. granulomatoasa febrila prelungita proba terapeutica cu HIN +RIF (!!! Cu prudenta) Hepatita granulomatoasa necazeoasa probabil FebraQ proba terapeutica cu Doxiciclina Raspuns la AINS si Aspirina - RAA, B. Still Glucocorticoizi - ULTIMA optiune, cand boala infectioasa a fost exclusa Mascheaza febra Favorizeaza raspandirea infectiei Continua reexaminarea si evaluarea Atitudine: RABDARE, COMPASIUNE, CALM, FLEXIBILITATE