ALGORITM DE DIAGNOSTIC {I TRATAMENT N INFEC}IILE FUNGICE LA PACIENTUL CRITIC.

ROLUL ANTIFUNGICELOR NOI N TRATAMENTUL INFEC}IILOR FUNGICE INVAZIVE

Ioana Grin]escu, Liliana Mirea

INTRODUCERE
Infeciile fungice reprezint un capitol important al patologiei infecioase, dup anii 80 incidena acestora crescnd considerabil. In natur au fost descrise aproximativ 250.000 de specii de fungi, dintre care ns doar aproximativ 200 sunt patogene pentru om. 1 Fungii pot fi saprofii, comensali sau parazii i pot determina infecii pe cale exogen sau endogen. Au distribuie ubicuitar n natur, se gsesc pe sol, n ap, n resturile organice etc. ncadrarea taxonomic actual se face pe baza structurii genomice, prin tehnici moleculare, i nu doar pe baza caracteristicilor microscopice, de cultur, biochimice i de reproducere. Astfel au ap rut numeroase schimb ri de ncadrare, cu evitarea denumirilor duble. De exemplu specii ca Histoplasma sau Coccidioidis au fost considerate iniial protozoare, acum ns sunt ncadrate ca fungi; au existat controverse n ceea ce privete ncadrarea taxonomic pentru Pneumocystis carinii acesta a fost considerat iniial parazit, reprezentnd un ciclu de via n evoluia Trypanosoma crusey, apoi, pn n anul 1976, a fost considerat o specie aparte, iar dup anii 80 a fost introdus n regnul fungilor. Analiza genomic a permis identificarea de specii noi patogene - Candida dubliniensis , eviden iat n anul 2000 i responsabil de infecii orofaringiene i fungemii la pacienii cu HIV- SIDA. Infeciile fungice sunt actualmente o problem din ce n ce mai frecvent i mai dificil n seciile de

terapie intensiv, fiind grevate de o serie de dificulti: de diagnostic, de tratament i de o mortalitate foarte mare.

EPIDEMIOLOGIE
n ultimi ani s-a constatat o cretere alarmant a incidenei infeciilor fungice invazive, att a celor comunitare, survenite la pacienii cu infecie HIV, ct i a celor nozocomiale, ce apar deasemenea predominant la pacienii imunocompromii.2 Acest fapt se datoreaz probabil folosirii din ce n ce mai frecvente a tratamentelor imunosupresive sau a chimioterapiei agresive la pacienii neoplazici, creterii numrului de cazuri de pacieni transplantai, folosirii extensive a antibioterapiei cu spectru larg. Importana clinic acestui tip de infecii rezid din caracteristicile acestora. Astfel, este vorba de infecii severe, ce survin la pacieni foarte gravi, cu status precar, fiind astfel grevate de o mortalitate semnificativ: n jur de 40% pentru candidozele invazive 3 i pn la 90% pentru aspergilozele invazive aprute la pacieni transplantai.4 Incidena infeciilor fungice sistemice a crescut in SUA cu 207% ntre anii 1979-2000, cu o cretere important i a cazurilor de sepsis, de 13,7%/ an.5 Datele statistice situeaz infeciile cu Candida drept a patra cauz de sepsis nozocomial in SUA,6 dup stafilococul auriu, stafilococul coagulazo- negativ i enterococ. Pentru Europa ierarhia este similar, micozele sistemice ocupnd locul cinci ca frecven printre cauzele de sepsis nozocomial (vezi tabelul nr. 2). Datele au fost colectate din 1417 secii de terapie intensiv din 14 ri europene, incluznd 10038 de pacieni internai ntr-o anumit zi a anului 1992; s-a
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

Spitalul Clinic de Urgen]\ Floreasca Bucure[ti

213

constatat c 44.8% din ace ti pacien i primeau tratament antiinfecios, la 17.1% din pacieni fiind implicai i fungi ca ageni etiologici.
Tabelul 1. Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance

Agentul etiologic

Nr. de tulpini izolate Stafilococ coagulazo- negativ 3908 Stafilococ auriu 1928 Enterococ 1354 Candida spp. 934

Inciden 31,9 % 15,7 % 11,1 % 7,6 %

Tabelul 2 . Agenii patogeni cel mai frecvent implicai n etiologia cazurilor de sepsis nozocomial la pacienii critici (EPICEuropean Prevalence of Infection in Intensive Care, 1992) 7

Agent patogen

Prevalen (% din nr. de infecii nosocomiale) Enterobacteriaceae 34.4 S. aureus 30.1 P. aeruginosa 28.7 Stafilococ coagulazo- negativ 19.1 Fungi 17.1

ETIOLOGIE
Infeciile fungice pot fi determinate de dou categorii distincte morfologic: levuri (yeasts) i hife sau filamente (moulds). Au fost descrise i specii dimorfe, ce trec din forma de levur n cea de filament, n funcie de mediu. Exemple: Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomices dermatidis - levuri in vivo , hife in vitro. Levurile sunt organisme unicelulare, de mrimea unui leucocit, ce pot fi fagocitate, se divid rapid i se reproduc prin nmugurire. Formeaz colonii netede, plate, circulare, cremoase. De obicei sunt specii comensale, fiind evideniate la o treime din populaia adult, ader la suprafaa corpului i supravieuiesc n condiii de hipoxie. Colonizarea suprafeei cutanate de regul precede infecia. Pot determina infecii cutanate moderat-severe, dar i infecii ale organelor vitale, n special rinichi, ficat, splina, unde formeaz microcolonii. Invazia se produce de regul pe cale hematogen, fiind frecvent evideniate n hemocultur. Izolarea n diverse secreii ale organismului rareori reprezint o infecie. Prototip pentru levuri- Candida spp. Hifele sunt organisme multicelulare tubulare, septate sau neseptate, ce se reproduc lent, prin spori sau i cresc dimensiunile prin filamente laterale. Nu pot fi fagocitate, ci doar nconjurate de fagocite. Formeaz colonii cu aspect pufos, zbrlit. Sunt specii saprofite, niciodat comensale, nu ader la suprafaa corpului, nu supravieuiesc la concentraii de oxigen sub 5%. Produc rar colonizarea suprafeei corpului.

De regul determin infecii severe, cu predilecie la nivelul tractului respirator superior sau inferior, dac sunt leziuni preexistente la acest nivel. Invazia se produce foarte rar pe cale hematogen, ca atare se evideniaz rar n hemoculturi. Izolarea n diverse secreii ale organismului de regul reprezint o infecie. Prototip pentru hife- Aspergillus spp . n 90% din totalul infeciilor fungice invazive sunt implicate speciile de Candida i Aspergillus, iar Scedosporium spp. i Fusarium spp. determin aproximativ 80% dintre micozele sistemice considerate rare.9 CANDIDA SPP. sunt microorganisme comensale, ce se gsesc n mod uzual n flora saprofit a cavitii bucale i a tubului digestiv; mai rar apar pe piele (C. nonalbicans), n tractul genital feminin, n tractul urinar, la pacienii sondai ( C. albicans), n sput sunt microorganisme unicelulare, de dimensiuni mici- 4-6 m, ovoidale, cu perete subire, se reproduc prin nmugurire exist peste 150 de specii de Candida, ns doar 9 sunt considerate patogene pentru om: C. albicans, C. guilliermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. glabrata sunt microorganisme condiionat patogene, determinnd infecii doar la cei cu factori de risc; factorii de risc pot fi de dou categorii: care in de gazd i factori iatrogeni dintre factorii de risc care in de gazd, cel mai important este diabetul zaharat, care favorizeaz ns apari ia candidozelor superficiale, nu i a celor sistemice factorii iatrogeni asociai cu afectarea sistemic sunt: antibioterapia prelungit (se modific structura microbiocenozelor, n favoarea fungilor comensali), factori ce determin depirea barierei cutanate (catetere venoase, implante etc.) infeciile sistemice se produc de regul pe cale endogen, fr a fi exclus ns i transmiterea interuman.
Tabelul 3. Incidena infeciilor (%) cu Candida spp. la pacieni neutropenici i nonneutropenici i CMI 50 (mg/ml) la fluconazol - date provenite din patru studii clinice

Studii de referin CMI50 (mg/ml) 13 Wingard Rex Pfaller Edwards (1995) 10 (1994) 11 (2002) 12 (2005) C. albicans 54 56 54 53 0.25 C. tropicalis 25 17 10 16 1.0 C. glabrata 8 13 16 20 16 C. parapsilosis 7 10 15 7 1.0 C. krusei 4 2 2 32 Toate celelalte 2 2 3 4

Specia

214

Timi[oara, 2005

Dei Candida albicans este nc cel mai frecvent implicat n etiologia candidozelor invazive, se remarc tendina de cretere a frecvenei cazurilor de infecie fungic invaziv cu specii de Candida nonalbicans , n special cu C. glabrata (rezistent la fluconazol) i C. parapsilosis.12,14 Candida krusei apare n special la pacienii care au primit profilaxie cu fluconazol. Profilaxia cu fluconazol, dei a dus la scderea cazurilor de candidoze sistemice, a determinat creterea alarmant a incidenei infeciilor cu fungi filamentoi, n special cu Aspergillus spp.2,15 Se remarc de asemenea tendina de cretere a inciden ei infec iilor fungice considerate rare: mucormicoze, cu Scedosporium spp etc. ASPERGILLUS SPP. sunt microorganisme ubicuitare, prezente n ap, aer, sol, alimente i n mod caracteristic n materia vegetal aflat n proces de descompunere sunt fungi condiionat patogeni, filamentoi, formnd micelii att n culturi, ct i n organismul gazd se gsete frecvent ca saprofit n cile respiratorii au fost identificate pn n prezent 180 de specii de Aspergillus, mprite n 18 grupe; majoritatea infeciilor la om sunt determinate de A. fumigatus (80-90%) i A. flavus (5-10%), dar mai pot fi implicate i alte specii - A. niger, A. nidulans, A. Terreus16 o persoan cu mecanisme de aprare intacte la nivelul tractului respirator nu va face aspergiloz, n ciuda expunerii repetate i inevitabile; dimpotriv persoanele cu neutropenie sever i prelungit sau cu alterarea activitii macrofagelor alveolare (prin corticoterapie de exemplu) au susceptibilitate crescut la infecie infecia sistemic se produce de regul pe cale exogen, dar au fost descrise i cazuri de infecie endogen, prin reactivarea unei infecii anterioare sau la pacienii colonizai rar infecia invaziv se dezvolt pe seama unei infecii localizate la nivelul plgii chirurgicale sau la nivelul unui cateter venos central contaminat

CLASIFICAREA INFECIILOR FUNGICE

Infeciile fungice pot fi clasificate n funcie de localizare n: 1. Infec ii fungice superficiale sau cosmetice, ce afecteaz pielea i fanerele Exemple: tinea pedis - Trichophyton spp, tinea versicolor - Malassezia furfur, candidoza oral sau genital - Candida spp.

2. Infecii fungice subcutanate ce afecteaz pielea i esutul subcutanat, cu posibil interesare limfatic Exemple: sporotricoza- Sporothrix schenckii, micetom- Madurella mycetomatis 3. Iinfecii fungice invazive sau sistemice presupun invazia esuturilor profunde sau fungemie acompaniat de simptomatologie clinic sugestiv. Cu referire la infec iile fungice invazive n literatur se folosesc diferii termeni: infecie sistemic, profund, visceral, diseminat, fungemie, candidemie etc. Pentru a se evita confuziile au fost propuse n anul 2002, n cadrul consensului internaional EORTC & IFIG (European Organization for Re-asearch and Treatment of Cancer & Invazive Fungal Infections Group), o serie de criterii standardizate pentru definirea infeciilor fungice invazive la pacienii neutropenici, neoplazici si cu transplant medular; aceste criterii trebuiesc utilizate cu discernmnt la celelalte categorii de pacieni imunodeprimai. 8 Conform acestui consens infec iile fungice invazive sunt mprite n: 1. Fungemie : prezen a cel pu in a unei hemoculturi pozitive n prezen a semnelor i simptomelor clinice compatibile cu fungul identificat. Evidenierea fungemiei este valabil pentru speciile de Candida sau ali fungi, la pacienii simptomatici; fungemia este foarte rar n infeciile cu Aspergillus spp. (a fost descris doar pentru Aspergillus niger) sau cu Penicillium spp. 2. Infec ie fungic invaziv - eviden ierea fungilor ntr-un situs steril fiziologic, fie prin examen histocitologic al unui prelevat obinut prin puncieaspiraie sau biopsie, fie prin cultura pozitiv dintr-un prelevat recoltat steril prin puncie aspiraie dintrun situs steril fiziologic (cu excepia urinei, sinusurilor i mucoaselor), n prezena semnelor clinice sau radiologice compatibile cu fungul identificat 3. Infec ie fungic diseminat : prezen a fungilor n dou sau mai multe organe sau situsuri anatomice fiziologic sterile i situate la distan Infeciile fungice invazive se mpart n dou categorii:21 infecii fungice invazive endemice sau cu afectare pulmonar - sunt confirmate prin cultur din situsul afectat, n contextul unei simptomatologii sugestive; dac nu se pot obine culturi sau acestea sunt negative, diagnosticul poate fi confirmat serologic i histopatologic; principalele tipuri de infecie sunt enumerate n tabelul nr. 3 infecii fungice invazive oportuniste 1. Candidoza sistemic - Candida spp. n forma acut, diseminat se manifest prin: febr, frison, polimialgii, poliartralgii, leziuni cutanate,

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

215

roietice, exudate retiniene; n forma cronic suferina clinic este legat de organul afectat 2. Aspergiloza invaziv - Aspergillus spp. Se manifest clinic prin febr persistent i infiltrate pulmonare, n ciuda antibioterapiei, dureri toracice, frecatur pleural , rev rsat pleural, hemoptizii, manifestri clinice i radiologice de sinuzit, cu modificri CT caracteristice 3. Criptococoza cu manifestare pulmonar sau meningian - Crytococcus neoformans Clinic: sindrom pseudogripal, leziuni cutanate, cefalee, fr semne de iritaie meningeal, tulburri psihice 4. Mucormicoza - Rhizopus spp,Rhizomucor spp, Absidia spp, Mucor spp, Basidiobolus spp Poate avea manifest ri clinice pulmonare, asem n toare aspergilozei sau rinocerebrale, n formele mai agresive, cu secreii nazale serosanghinolente 5. Altele: hyalohyphomicoza cu manifestri sistemiceFusarium spp, Penicillium spp, Scedosporium spp. pneumonia cu Pneumocystis carinii infec ii sistemice cu Tricosporon spp, Malassezia furfur
Tabelul 4. Exemple de infecii fungice sistemice endemice

Tabelul 5. Mecanismele de aprare ale organismului i infeciile fungice

Mecanism de aprare Piele

Factori predispozani Cateter venos central

Mucoasa gastro-intestinal Neutrofile

Sonda nazo-gastric Antibioterapie prelungit Mucozit Chimioterapie Hiperglicemie

Ageni etiologici Aspergillus spp. Candida spp. Malassezia furfur Trichosporon spp. Candida spp. Trichosporon spp. Aspergillus spp. Candida spp. Trichosporon spp. Mucor, fusarium Pseudallescheria boydii Aspergillus spp. Candida spp. Mucoralles Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum C. immitis Pneumocystis carinii

Macrofage

Chimioterapie Hiperglicemie

Imunitate celular

HIV, limfoame corticoterapie

Afeciunea Blastomicoza

Agentul etiologic Manifestari clinice Blastomyces dermatidis Leziuni ulcerative ale pielii, tractului genito- urinar Afectarea SNC Coccidioidomicoza Coccidioidis immitis Infecie pulmonar Diseminare cu osteomielit, artrit, meningit ParacoccidioParacoccidioidis Infecie pulmonar idomicoza brasiliensis Leziuni diseminate n piele, mucoase, ggl. limfatici Histoplasmoza Histoplasma Ulceraii muco-cutanate capsulatum Infiltrate pulmonare Hepatosplenomegalie Penicilinoza Penicillium marneffei Leziuni cutanate si subcutanate Limfadenita pulmonar Splenomegalie

Cel mai mare risc de infecii fungice sistemice apare la pacienii cu transplant de mduv hematogen sau de celule stem hematopoetice, la care predomin infec iile cu fungi filamento i, infec ii ce sunt responsabile de 20- 50% din cauzele de deces. 17 Factorii de risc pentru infeciile fungice invazive se pot mpri n dou categorii. 18
Factori de risc majori Factori de risc minori Imunosupresia: Antibioterapie cu spectru larg -Neutropenia Nutriie parenteral total -Transplantul de mduv Ventilaie mecanic hematogen sau de edere n terapie intensiv> 7 zile organe solide Cateter venos central Trauma sever recent, arsuri Cateter urinar (>50% din suprafaa corporal) Hemodializ Chirurgie major abdominal, Diaree urologic Neoplazii Peritonita fecaloid Insuficien renal acut Insuficien hepatic Scoruri mari de severitate (APACHE, SAPS, SOFA)
Neutropenia este definit ca nr. absolut de neutrofile <500mm3.
19

FACTORI DE RISC
Infeciile fungice sistemice survin la pacienii imunodepresai, fiind descrise cinci mari grupe de risc: pacienii oncologici, infecia HIV, pacienii transplantai (transplant de mduv hematogen sau de organe solide), pacienii critici sau cu intervenii chirurgicale laborioase, nou- n scu ii din sec iile de terapie intensiv. n tabelul nr. 5 sunt sumarizate principalele situaii n care sunt depite mecanismele de aprare ale organismului.

Aceti factori de risc se regsesc n algoritmul de tratament al infeciilor fungice invazive la pacientul critic propus n finalul acestui articol, algoritm folosit n prezent n Secia de Anestezie i Terapie Intensiv a Spitalului Clinic de Urgen Bucuresti. Se consider risc crescut de infecie fungic invaziv la pacienii care asociaz 2 factori de risc majori cu 2 factori de risc minori sau 1 factor de risc major cu 3 factori de risc minori. La pacienii nonneutropenici prezena factorilor

216

Timi[oara, 2005

de risc poate s ntreasc suspiciunea clinic de infecie fungic. Infecia sistemic cu Candida este frecvent precedat de colonizare. Colonizarea se consider factor de risc independent pentru dezvoltarea unei infecii sistemice.20 Pacienii care nu sunt colonizai au o probabilitate mai mic de a dezvolta o infecie fungic.

DIAGNOSTICUL INFECIILOR FUNGICE

DIAGNOSTIC CLINIC Deoarece infeciile fungice invazive la pacientul critic au ca etiologie predominant speciile de Candida i Aspergillus vor fi prezentate rezumativ caracteristicile clinice doar ale acestor tipuri de infecii. Candidoza sistemic manifestri clinice generale: sindrom inflamator sistemic (febr, tahicardie, tahipnee), alterarea strii generale diseminarea pe cale hematogen poate afecta: rinichiul, SNC, miocardul, ochiul, mai rar plmnul, tubul digestiv i pielea; manifestrile clinice sunt n general reduse sau absente, astfel se estimeaz c mai puin de jumtate din cazurile de candidoz diseminat sunt diagnosticate n timpul vieii pacientului afectarea SNC: tablou clinic polimorf, nespecific cu cefalee, redoare de ceaf, confuzie, dezorientare (mascate ns frecvent de alterarea strii de contien) afectarea pulmonar : semne de detres respiratorie; de regul ns afectarea clinic a plmnului se nsoete de simptomatologie minim i modificri radiologice nespecifice afectare ocular (frecvent n candidoza diseminat): dureri, scotoame, vedere nceoat, abcese retiniene; se diagnosticheaz prin examen oftalmologic Aspergiloza pulmonar invaziv febr, tuse seac, dispnee, dureri toracice cu caracter pleural, hemoptizie, rar pneumotorax radiologic: opacitti pneumonice cu tendina la abcedare, infiltrate alveolare, din ce n ce mai difuze, pe msur ce progreseaz boala se poate complica cu diseminarea germenului pe cale hematogen, la pacienii cu imunosupresie sever- aspergiloza invaziv diseminat, cu mortalitate foarte mare, putnd fi afectate: SNC, cordul, ochiul, rinichiul, tubul digestiv DIAGNOSTICUL DE LABORATOR 1. Examen microscopic direct citofungiscopic trebuie fcut sistematic, permind orientarea rapid a diagnosticului

frecvent rmne singura dovad de natur biologic 2. Hemocultura pentru o recoltare corect trebuie respectate urmtoarele reguli: se recolteaz o cantitate suficient de snge (10- 20 ml), se recolteaz minim dou probe n 24ore este pozitiv doar n 50% din cazurile de infecie fungic invaziv pentru diagnostic este suficient o singur hemocultur pozitiv o hemocultur pozitiv indic infecie i trebuie nceput tratament antifungic 14 n prezena unei hemoculturi pozitive, pacientul poate avea sau nu infecie diseminat 3. Culturi din alte prelevate urina - prezena Candidei n urin poate nsemna contaminare, colonizare sau infecie - contaminarea, n cazul n care nu sunt respectate regulile de recoltare corect, apare n special la femei - colonizarea se refer la aderarea asimptomatic a levurilor la cateterul urinar - att n cazul contamin rii ct i n cazul colonizrii sau al infeciei vor aprea un numr mare de colonii, astfel nct nu se poate face diagnosticul diferenial ntre cele trei situaii - absena piuriei i numrul mic de colonii exclud infecia urinar cu Candida - la pacienii nesondai urocultura se consider pozitiv la > 10000 UFC/ml la nonneutropenici i 1000UFC/ ml la neutropenici (UFC - unita i formatoare de colonii) - candiduria la pacienii sondai, asimptomatici nu necesit tratament, ci doar schimbarea cateterului urinar, cu repetarea recoltrii - candiduria la pacienii nesondai, care nu au fost supui la proceduri care s implice pelvisul sau vezica urinar este sugestiv de infecie pe cale hematogen sputa, lavajul bronho-alveolar (LBA) - eviden ierea Candida spp nu are valoare diagnostic i n general nu are consecine clinice, dac pacientul nu este simptomatic; schimbarea sondei de intubaie i aplicarea orofaringian de antifungic poate duce la sterilizare - aspect ce pledeaz pentru colonizare i trebuie luat n considerare ca factor de risc - prezena Candidei n secreia traheal nu este marker de infecie pulmonar cu Candida - confirmarea candidozei pulmonare se face prin examen bioptic - utilizarea excesiv a terapiei antifungice la pacienii ce au colonizare a cilor aeriene duce la selectarea de tulpini rezistente

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

217

- Aspergillus se poate izola n sput i la pacienii sntoi - evidenierea Aspegillus n LBA, la pacienii cu risc, susine diagnosticul 4. diagnostic serologic pentru candidoz- se dozeaz compusul manan i manoproteinele din structura peretelui celular (markeri de infecie invaziv) pentru aspergiloz - se dozeaz compusul galactomanan n lichidele seroase, urin, LB pentru criptococoz- se pot evidenia antigene sau anticorpii n ser, LCR pentru histoplasmoz- se evideniaz antigenul polizaharidic de H. capsulatum n ser, LBA, urin 5. identificarea speciei, fungigrama Pentru un diagnostic de laborator corect trebuiesc respectate urmtoarele etape: recoltarea corect a produsului patologic transportul rapid la laborator procesarea rapid a probei n laborator examen microscopic direct detectarea de antigene, anticorpi fungici nsmnarea pe medii corespunztoare izolarea i identificarea speciei pe baza caracteristicilor de cultur, metode biochimice etc. testarea sensibilitii la antifungice- fungigrama, ori de cte ori este posibil Agentul etiologic se confirm numai prin corelarea rezultatelor acestor metode. 6. examen anatomo-patologic - confirm caracterul invaziv al infeciei 7. diagnostic imagistic ecografie, CT, RMN pentru eviden ierea focarelor septice abdominale sau cardiace examen oftalmologic pentru eviden ierea afectrii oculare

CLASE DE ANTIFUNGICE
n prezent sunt disponibile patru clase de antifungice cu utilizare sistemic: poliene fluoropirimidine azoli echinocandine n tabelul nr. 6 sunt enumerate principalele preparate liceniate pentru tratamentul infeciilor fungice invazive. 21
Tabelul 6. Preparate liceniate pentru tratamentul infeciilor fungice invazive

Preparat Amfotericina B Amfotericina B complex lipidic Amfotericina B dispersie coloidal Amfotericina B lipozomal 5-flucitozina Fluconazol Itraconazol Voriconazol Caspofungin

Denumire comerciala Fungizon TM Abelcet TM Amphotec TM AmBisome TM Ancotil TM Diflucan TM Trisporal TM Vfend TM Cancidas TM

Tabelul 7. Susceptibilitatea in vitro a fungilor la principalele preparate antifungice (modificat dupa 14)

Specia Amfotericina B 5- Flucitozina Fluconazol Voriconazol Caspofungin C. albicans S S S S S C. tropicalis S S S S S C. parapsilosis S S S S S C. glabrata S/ I* S R S/ I** S C. krusei S/ I* I/ R R S/ I** S C. lusitaniae S/ R* S S S S Aspergillus spp. S R S S S C. neoformans S S S S R
S- sensibil, I- intermediar, R- rezistent * o proporie semnificativ din tulpinile de C. glabrata i C. krusei au susceptibilitate redus la amfotericina B; au fost descrise tulpini de C. lusitaniae rezistente la amfotericina B ** pentru tulpinile de C. glabrata i C. krusei CMI 90% ale voriconazolului sunt semnificativ mai mari dect la alte specii

TRATAMENTUL INFECIILOR FUNGICE INVAZIVE LA PACIENTUL CRITIC

Atunci cnd ne referim la tratamentul infeciilor fungice trebuiesc avute n vedere urmatoarele trei aspecte: cum justificm tratamentul, ce dm i cum putem preveni eecul acestuia (rezistena la antifungice). Pentru a rspunde la aceste ntrebri vom trece n revist: clasele de antifungice ce pot fi utilizate n tratamentul infeciilor fungice invazive, cu prezentarea detaliat a antifungicelor nou introduse n practica clinic: voriconazol, caspofungin tipurile de tratament antifungic rezisten a la antifungice i metodele de prevenire ale acesteia

Polienele - reprezentnt n principal amfotericina B Amfotericina B este un antibiotic macrolidic polienic produs de Streptomyces nodosus (22), fungicid, cu spectru larg, cu o bun eficien. Este activ pe Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis etc. Mecanism de aciune: se leag ireversibil de ergosterol i ali steroli specifici din structura membranei celulare fungice, determinnd formarea de pori membranari, prin care se pierd ioni, macromolecule, cu distrucia n final a celulei. Majoritatea efectelor toxice ale amfotericinei se explic prin legarea acesteia de sterolii din structura celulelor organismului uman.

218

Timi[oara, 2005

n tratamentul infec iilor fungice invazive amfotericina B se administreaz n perfuzie intravenoas. Tratamentul se ncepe cu o doz test de 1 mg, care se administreaz n decurs de 20- 30 minute, sub monitorizarea strict. Apoi doza se crete progresiv cu 5mg/ zi pn se ajunge la dozele int de 0.5- 1- maxim 1.25 mg/ kgc/ zi (fr a se depi de regul 50 mg/zi). Doza zilnic se dizolv n 500 ml soluie glucozat i se administreaz n decurs de 810 ore, zilnic sau o dat la dou zile. Doza total este de 1- 3 g, administrat n decurs de 6- 12 sptmni. n caz de meningit se poate administra intrarahidian 0.1-0.5 mg de 2-3 ori/ sptmn. Se mai poate administra intrapulmonar, n vezica urinar, intraocular, intraarticular. Dup administrarea intravenoas a unei doze de 50 mg, concentraia plasmatic maxim atins este de 0.5-2 g/ ml, iar cea medie de 0.3- 0.5 g/ ml. Se leag n propor ie de peste 90% de proteinele plasmatice, are volum de distribuie mic- 0.76l/ kgc, ptrunde n pleur, peritoneu, sinoviale, n condiii de inflamaie, unde realizeaz concentraii de 60- 70 % fa de cele plasmatice; traverseaz n mic msur bariera hematoencefalic. Timpul de njumtire plasmatic este de 15 zile. Se elimin predominant prin metabolizare, sub forma de metabolii n urin, mai puin prin bil. 22 Toxicitatea amfotericinei B este marcat, n timpul perfuziei aprnd la majoritatea pacienilor: stare de ru, grea, vrsturi, mialgii, artralgii, febr, frison, anorexie, diaree, flebit la locul de administrare; mai rar tulburri de ritm, hipotensiune arterial, dispnee. Principala reacie advers este nefrotoxicitatea, la 80% din pacieni aprnd n cursul tratamentului valori crescute ale produilor de retenie azotat n snge, hematurie, cilindrurie, pierderi urinare de potasiu i bicarbonat, mai rar insuficien renal acut. Afectarea rinichiului devine sever de regul la doze mari, ce depsesc 3g i are ca substrat anatomopatologic tubulopatia distal. Modificrile renale sunt lent reversibile. 22 La 20% din pacieni apare acidoza cu hipokaliemie, tradus clinic prin slbiciune muscular i modificri ale EKG- ului. n cursul tratamentului se instaleaz progresiv anemie normocrom, normocitar, prin deficit de eritropoietin; rar apar leucopenie, trombocitopenie. n cazul administrrii intrarahidiene pot aprea: cefalee, dureri lombare, parestezii, dureri ale membrelor inferioare, dificultti de miciune. Indicaiile tratamentului cu amfotericina B: infecii micotice invazive grave, ce pun n pericol viaa bolnavului-candidoze invazive, aspergiloze invazive 14, 21 ; meningite micotice14, 23 ; criptococoze invazive24; histo-

plasmoza progresiv sever25; coccidioidomicoz invaziv25; mucormicoze rinocerebrale 25; alte micoze invazive rare. Utilizarea practic a amfotericinei este limitat de profilul slab de tolerabilitate, avnd reacii adverse multiple, frecvente i importante; nefrotoxicitatea i reaciile adverse legate de locul de administrare sunt principalele limitri, acestea impunnd frecvent ntreruperea tratamentului.26 n ideea mbuntirii toleranei s-au dezvoltat preparate ncorporate n veziculele lipozomale sau legate de un suport lipidic. Preparate lipidice de amfotericina B: amfotericina B complex lipidic; amfotericina B lipozomal; amfotericina B dispersie coloidal. Aceste preparate sunt considerate de linia a doua, fiind rezervate cazurilor cu intoleran sau refractare la tratamentul cu amfotericina B convenional 27. Se va indica tratamentul cu preparate lipidice de amfotericina B n urmatoarele situaii: 27 eec, n cazul n care se impune administrarea a > 500 mg amfotericina B insuficien renal (creatininemie> 2. 5 mg / dl sau clearance la creatinin< 25 ml/ min) creterea semnificativ a creatininemiei n cursul tratamentului cu amfotericina B (> 2. 5 mg/ dl la adult sau 1,5 mg/ dl la copii) reacii adverse acute severe la administrarea de amfotericina B Dozele optime sunt de 3- 5 mg/ kgc/ zi. Datele clinice i studiile in vitro disponibile pn n acest moment, dei nu foarte numeroase, arat c aceste preparate sunt mai puin toxice, dar la fel de eficiente n comparaie cu amfotericina B convenional 28, 29, ns costul foarte ridicat i farmacocinetica mai puin previzibil mpiedic recomandarea acestora ca prima linie de tratament n infeciile fungice invazive. Pentru preparatele lipidice de amfotericina B, dei redus, riscul de nefrotoxicitate nu a fost complet eliminat.26, 27 Fluoropirimidine - reprezentant principal 5flucitozina 5-Flucitozina este un antifungic activ pe speciile de Candida (cu unele excepii) i pe Cryptococcus neoformans . Avnd n vedere emergena rapid a rezistenei, flucitozina se folosete doar n asociere cu alte antifungice, fie amfotericin, fie azoli. Mecanism de aciune: blocheaz sinteza de ADN fungic i diviziunea celulei fungice. 5-Flucitozina intr n celula fungic cu ajutorul citozin- permeazei i este transformat n 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil- ul este convertit fie n 5-fluorouridintrifosfat, care poate fi ncorporat n ARN- ul fungic, blocndu-se astfel sinteza de proteine, fie n fluorodeoxiuridin monofosfat, inhibitor puternic al timidilat sintetazei.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

219

Se administreaz de regul oral, n doz de 100150 mg/kgc/zi, divizat n 4 prize, ns n infeciile severe se poate administra i n perfuzie intravenoas. Dup administrare se absoarbe rapid din tubul digestiv, avnd o biodisponibilitate de 84%; concentraia plasmatic maxim- 30-40 g/ ml se atinge n 2-4 ore, timpul de njumtire plasmatic- 4.2 ore. Se leag de proteinele plasmatice n proporie redus- 4%, se distribuie larg n esuturi, inclusiv n lichidul cefalorahidian, unde se realizeaz concentraii de 75 % fa de cele plasmatice. Se elimin prin urin, netransformat. Doza trebuie ajustat n insuficiena renal: se prelungete intervalul dintre prize, iar la clearance de creatinin< 10-20 ml/ min, se adminis-treaz n priz unic. n general este bine tolerat, principalele reacii adverse fiind: grea, vrsturi, diaree, erupii cutanate maculopapulare, alopecie, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. La 5% din bolnavi apar n cursul tratamentului anemie, trombo-citopenie, neutropenie, fiind descrise i cazuri rare de aplazie medular i agranulocitoz. Afectarea hematologic apare n special atunci cnd se folosesc doze mari (nivel plasmatic> 100 g/ ml) sau la pacieni cu insuficien renal.22 Indica iile tratamentului cu 5-flucitozina: criptococoz meningeal, n asociere cu amfotericina B sau fluconazol23; meningit candidozic, n asociere cu amfotericina B 14 ; peritonita candidozic , n asociere cu amfotericina B.14 Azolii . Exist dou tipuri de derivai azolici: imidazolici i triazolici (itraconazol, fluconazol, voriconazol). Voriconazol. Este un derivat triazolic nou, cu spectru larg. Este activ att pe levuri, ct i pe fungi filamentoi. Principalii ageni pe care este activ in vitro sunt: speciile de Aspergillus, speciile de Candida, inclusiv cele rezistente la derivaii triazoli mai vechi, de tip fluconazol, Scedosporium, Fusarium, Alternaria, Histoplasma, Blastomyces, Penicillium, Sporothrix, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis etc.30 In vitro are aciune de tip fungicid asupra speciilor de Aspergillus , dar i pe cele de Fusarium (frecvent rezistente la fluconazol, amfotericina B) sau de Scedosporium(de regul multirezistente). Pe celelalte tipuri de tulpini are efect fungistatic. Pe baza datele in vitro se consider c o tulpin este sensibil la voriconazol la CMI90% ntre 0.5 si 2 /ml.31 Mecanism de ac iune: inhib 14 C -sterol demetilaza, enzim dependent de citocromul P450, blocnd astfel o etap n biosinteza de ergosterol din structura membranei celulare fungice. Voriconazolul se poate administra att pe cale oral, ct i parenteral, biodisponibilitatea fiind foarte bun (>96%) n ambele situaii. Astfel n practic cele dou ci de administrare sunt superpozabile. Absorbia

se face rapid, concentra ia plasmatic maxim atingndu- se n circa 2 ore; are volum mare de distribuie (4.6l/ kgc) i se distribuie larg n esuturi, inclusiv n lichidul cefalorahidian. Legarea de proteinele plasmatice este de 58%.
Tabelul 8. Susceptibilitatea in vitro la azoli a tulpinilor de Candida izolate la pacieni aduli cu fungemie (modificat dup 12)

Specia C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei C. guilliermondii C. lusitaniae

% tulpini susceptibile Itraconazol Fluconazol 95 98 8 70 64 100 68 96 0 9 40 100 50 100

Voriconazol 99 90 100 97 100 100 100

Se metabolizeaz hepatic, prin intermediul unor izoenzime ce aparin sistemului citocromului P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, rezultnd mai muli metabolii. Farmacocinetica voriconazolului este nelinear , datorit satur rii mecanismului de metabolizare i prezint o mare variabilitate interindividual, determinat de polimorfismul genetic al izoenzimei CYP2C19. Mai puin de 2% din cantitatea de voriconazol administrat se elimin ca atare prin urina. Metaboliii voriconazolului se elimin predominant urinar. n cazul administrrii orale se recomand ca aceasta s se fac la cel puin o or distan de mas. n general la iniierea tratamentului trebuie folosit un regim de ncrcare, urmat apoi de o doz de ntreinere. n absena dozei de ncrcare, concentraia plasmatic medie se atinge abia n 6 zile. Posologia i ritmul de administrare ale voriconazolului sunt sumarizate n tabelul nr. 8.
Tabelul 9. Posologia i ritmul de administrare al voriconazolului la aduli i la copii

Doze Doza de ncrcare (primele 24 ore) Doza de ntreinere

Intravenos Aduli 6 mg/ kgc x2 /zi 4 mg/ kgc x2 /zi Copii 6 mg/ kgc x2 /zi 4 mg/ kgc x2 /zi

Oral 400 mgx 2/ zi 200mg x 2/zi (< 40 kg) 200mg x 2/zi 100 mg x2/zi (< 40 kg) 6 mg/ kgc x2 /zi 4 mg/ kgc x2 /zi

Doza de ncrcare(primele 24 ore) Doza de ntreinere

Nu este necesar ajustarea dozelor n funcie de vrst sau sex, dar se recomand ajustarea dozelor la pacienii cu insuficien hepatic sau renal. La pacienii cu insuficien hepatic uoarmoderat (clasa Child- Pugh A si B) se menin aceleai doze de ncrcare, dar doza de ntreinere se reduce

220

Timi[oara, 2005

la jumtate. Nu se administreaz la pacienii cu insuficien hepatic sever (clasa Child-Pugh C). La pacienii cu insuficien renal uoar-moderat sau sever nu este necesar ajustarea dozelor administrate oral, dar se impune monitorizarea strict a funciei renale. La pacienii cu insuficien renal moderat sau sever, cu clearance la creatinin< 50 ml/ min, n cazul administrrii intravenoase de voriconazol apare acumularea excipientului; ca atare nu se recomand administrarea de voriconazol intravenos, dect dac beneficiile depesc riscurile. n cazul edinelor de hemodializ cu durata de sub 4 ore nu se impun doze suplimentare. Voriconazolul fiind metabolizat de izoenzimele citocromului P450, inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot influena concentraia plasmatic a preparatului. Astfel apar numeroase interaciuni medicamentoase:30 este contraindicat administrarea concomitent a voriconazolului cu: rifampicin, carbamazepin, fenobarbital (inductori puternici ai CYP450) este contraindicat administrarea concomitent a voriconazolului cu: cisapride, chinidin, pimozid, terfenadin, astemizol- risc de alungire a intervalului QT i de aritmii tip torsada vrfurilor este contraindicat administrarea concomitent de voriconazol i derivai de ergot, sirolimus n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu ciclosporin se recomand reducerea la jumtate a dozelor de ciclosporin i monitorizarea funciei renale n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu tacrolimus se recomand reducerea cu o treime a dozelor de tacrolimus i monitorizarea funciei renale n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu anticoagulante orale se recomand monitorizarea timpului de protrombin i ajustarea dozelor de anticoagulant (risc de prelungire a timpului de protrombin) n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu antidiabetice orale de tip sulfoniluree se recomand monitorizarea atent a glicemiei (risc de hipoglicemie) n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu hipolipemiante de tip lovastatina se recomand reducerea dozei de statin (risc de rabdomioliz; interaciunea voriconazol- lovastatin a fost demonstrat doar in vitro) n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu benzodiazepine tip midazolam, triazolam se recomand reducerea dozelor de sedative (risc de efect sedativ prelungit; interaciunea voriconazolbenzodiazepine a fost demonstrat doar in vitro) n cazul administr rii concomitente de voriconazol i omeprazol se recomand njumtirea dozelor de omeprazol

administrarea concomitent de voriconazol i fenitoina trebuie evitat, cu excepia situaiei n care beneficiile depesc riscurile; n cazul administrrii concomitente doza de ntreinere a voriconazolului trebuie dublat (att n cazul administrrii orale, ct i n cazul administrrii parenterale), iar concentraiile plasmatice de fenitoina atent monitorizate administrarea concomitent de voriconazol i rifabutin trebuie evitat, cu excepia situaiei n care beneficiile depesc riscurile; n cazul administrrii concomitente doza de ntreinere a voriconazolului trebuie ajustat (att n cazul administrrii orale, ct i n cazul administrrii parenterale), iar efectele adverse ale rifabutinei atent monitorizate n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu antiretrovirale se impune monitorizarea atent a fenomenelor de toxicitate i/ sau a pierderii eficienei tratamentului Reacii adverse la voriconazol:30 - frecvente: tulburri de vedere, la aproximativ 40% din pacieni 32, constnd n fotofobie, vedere nceoat, alterarea percepiei culorilor, alterarea pragului de percepie vizual; sunt n general uoare, tranzitorii, rapid i complet reversibile, de regul nu impun ntreruperea tratamentului; febr , grea , vrsturi, dureri abdominale, diaree; cefalee, ameeli, anxietate, depresie, parestezii, edeme, rash cutanat, alterarea tranzitorie a testelor funcionale hepatice, alter ri ale hemogramei: anemie, leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie; - rare: reacii alergice, reacii anafilactoide, tulburri de ritm i de conducere, gingivit, glosit, hepatomegalie, hepatit , insuficien hepatic , pancreatit, colita pseudomembranoas, limfadenopatie, depresie medular, agranulocitoz, CID, limfangit, hiper- sau hipotiroidism, insuficien corticosuprarenalian , sindrom extrapiramidal, sindrom Guillan-Barr, edem pulmonar, ARDS, eczem, psoriazis, sindrom Stevens-Johnson, lupus discoid, eritem polimorf etc. Intensitatea acestor reacii adverse este de regul mic sau moderat i se consider a avea importan redus n contextul tratamentului unor pacieni critici.32 Principalele indicaii ale voriconazolului: 1. Tratamentul aspergilozei invazive32,33,34 2. Tratamentul infeciilor fungice invazive severe cu specii de Candida rezistente la fluconazol35 3. Tratamentul infeciilor fungice severe determinate de Scedosporium spp, Fusarium spp. Voriconazolul nu se folosete n tratamentul antifungic profilactic. Itraconazol este activ pe tulpinile de C. albicans, mai puin pe C. nonalbicans este activ pe Aspergillus spp.
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

221

 se poate administra att oral, ct i intravenos doza uzual: 400 mg/ zi n dou prize indicaii: tratament profilactic,14 infecii fungice cu germeni susceptibili. Fluconazol este activ pe tulpinile de Candida, mai puin pe C. glabrata, C. krusei este activ pe Aspergillus spp, C. neoformans, H. Capsulatum i ali fungi rari se poate administra att oral, ct i intravenos are biodisponibilitate >90%, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 11%, are volum de distribuie de 0.8 l/ kgc traverseaz bariera hematoencefalic realizeaz n LCR, sput, secreie vaginal concentraii similare cu cele plasmatice timp de njumtire plasmatic - 30 ore se elimin renal, ca atare, n proporie de 80% dozele trebuie ajustate la pacienii cu insuficien renal: pentru un clearance la creatinin ntre 21-50 ml/ min doza se njumtete, iar dac clearance-ul la creatinin este ntre 11-20 ml/min doza se reduce la un sfert doza uzual: 400 mgx2/zi n dou prize, p.o. sau i.v. indicaii: tratament profilactic,14 infecii fungice cu germeni susceptibili Echinocandinele - reprezentani principali Micafungin, Anidulofungin, Caspofungin (singurul preparat disponibil n Romnia) Caspofunginul este un compus lipopeptidic semisintetic, sintetizat dintr-un produs de fermentaie al Glarea lozoyensis. Mecanism de aciune: inhibiia noncompetitiv a sintezei de 1,3 b-D glucan, component esenial al chitinei din structura peretelui fungic, compus ce nu se regsete n compoziia celulelor mamiferelor; inhibiia sintezei de 1,3 b-D glucan duce la distrugerea n final a fungilor de tip levuri. Astfel caspofunginul are efect bactericid fa de speciile de Candida. Studiile in vitro i in vivo au demonstrat i efectul bactericid al echinocandinelor asupra speciilor de Aspergillus, determinnd liza capetelor apicale i a punctelor de ramificaie ale hifelor. Avnd n vedere acest tip de mecanism de aciune se explic pe de o parte tolerabilitatea mai bun a preparatului, comparativ cu polienele i azolii, ce interfer cu sterolii membranari, inclusiv din structura celulelor organismului gazd, iar pe de alt parte absena rezistenei ncruciate ntre aceste clase de antifungice. Este posibil asocierea terapeutic a caspofunginului cu alte clase de antifungice, asocierea avnd fie efect aditiv, fie sinergic. Caspofunginul este activ pe toate speciile de Candida, inclusiv pe cele rezistente la azoli, pe toate speciile de Aspergillus , pe Pneumocystis carinii, Coccidioidomycosis spp, Alternaria spp . Nu acioneaz

pe Cryptococcus neoformans, Scedos-porium spp, Fusarium spp, Trichosporon spp, Mucormycosis. Este disponibil doar n form cu administrare parenteral. Dup administrarea intravenoas se leag de proteinele plasmatice n proporie ridicat, de peste 90%, iar volumul de distribuie este mic. Farmacocinetica caspofunginului este non-liniar, aprnd acumulri moderate n caz de doze multiple. Se metabolizeaz hepatic, prin hidroliz i N-acetilare, independent de sistemul citocromului P450. Metaboliii rezultani nu au activitate antifungic. Doze uzuale: 70mg/ zi doza de ncrcare, 50mg/ zi doza de ntreinere. Nu este necesar reducerea dozelor n funcie de vrst sau sex, la cei cu insuficien renal , hemodializ, insuficien hepatic uoar; la cei cu insuficien hepatic moderat (scor Child-Pugh 7-9) se impune reducerea dozei de ntreinere la 35mg/ zi. Nu exist experien n administrarea la pacieni cu insuficien hepatic sever. Interaciuni medicamentoase: metabolizarea caspofunginului nu este influenat de enzimele sistemului citocrom P45036 interaciunile medicamentoase ale caspofunginului sunt limitate: - cu ciclosporina - caspofunginul nu influeneaz farmacocinetica ciclosporinei, ns n cazul administrrii concomitente, cresc concentraiile plasmatice de caspofungin i nivelul seric al transaminazelor (tranzitor);37 ca atare se recomand evitarea administrrii concomitente a celor dou preparate (cu excepia situaiei n care beneficiile depesc riscurile), ceea ce poate limita folosirea caspofunginului la pacienii transplantai - cu tacrolimus - n cazul administrrii concomitente a celor dou preparate nivelul seric de tacrolimus crete cu pn la 20% 37 - n cazul administrrii concomitente a caspofunginului cu: fenitoin, rifampicin, dexametazon, carbamazepin, efavirenz, nelfinavir, nevirapine dozele de ntreinere trebuiesc crescute de la 50 la 70 mg/zi la pacienii care nu rspund favorabil la tratament38 Reaciile adverse ale caspofunginului: frecvente (incidena > 1%): flebit la locul de administrare, febr mai puin frecvente (incidena < 1%): cefalee, grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale, prurit, erupii cutanate, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice, trombocitopenie, leucopenie Indicaiile tratamentului cu caspofungin: 1. Candidoz sistemic cu Candida albicans rezistent la fluconazol 39 2. Candidoz sistemic cu Candida nonalbicans - rezistent la fluconazol 39 3. Candidoz esofagian la pacienii imunodeprimai40,41

222

Timi[oara, 2005

4. Aspergiloz invaziv, ca alternativ la terapia cu Amfotericin B42 5. Terapie empiric la pacientul neutropenic febril43 Caspofunginul nu se folosete n tratamentul antifungic profilactic.

STUDII CLINICE PE BAZA CRORA SE UTILIZEAZ NOILE PREPARATE ANTIFUNGICE

Principalele studii clinice pe care se bazeaz indicaiile terapeutice actuale ale antifungicelor noi, Voriconazol i Caspofungin: Walsh 2002
Design
77

Studiu prospectiv, randomizat, controlat, dublu-orb, 849 pacieni, studiu de noninferioritate Antifungice Amfotericina B liposomal vs Voriconazol comparate n tratamentul empiric la pacientul neutro penic febril Obiectiv primar Eficacitate (scor compus) Rezultate/ Voriconazolul nu a ndeplinit criteriul de Comentarii noninferioritate faa de Amfotericina B liposomal

Eficacitatea antifungicelor, stabilit ca obiectiv primar al studiilor de mai sus, este apreciat prin scorul compus , care cuprinde urmtoarele cinci elemente: rezoluia febrei, la un anumit moment, definit pentru fiecare studiu n parte rezoluia infeciei iniiale recurena infeciei n timpul tratamentului sau n primele zile dup ntreruperea terapiei ntreruperea prematur a tratamentului datorit toxicitii sau lipsei de eficacitate supravieuirea postterapie (fiecare deces se consider ca eec al terapiei) Studiile nu au relevan statistic pentru a aprecia adecvat diferenele ntre elementele individuale ale scorului compus.
Tabelul 10. Dozele maxim admise pentru antifungice

Preparatul Amfotericina B Amfotericina B complex lipidic Amfotericina B dispersie coloidal Amfotericina B lipozomal 5- Flucitozina Fluconazol Itraconazol

Herbrecht R. i colab, Grupul de lucru al EORTC& IFIG 34

Studiu prospectiv, randomizat, comparativ, 277 pacieni, studiu de noninferioritate Antifungice Amfotericina B vs Voriconazol n tratamentul comparate aspergilozelor invazive Obiectiv primar Analiza MITT (intenia de schimbare a tratamentului) Rezultate/ Voriconazolul mbuntete supravieuirea Comentarii (70.8% vs.57.9%) i are reacii adverse mai reduse comparativ cu amfotericina B n aspergiloza invaziv Design

Voriconazol

Caspofungin

Dozele maxime recomandate 1.25 mg/ kc/zi 5 mg/ kgc/ zi 4 mg/ kgc/ zi 5 mg/ kgc/ zi 100- 150 mg/ kgc/ zi p.o sau i. v. in 4 prize 800 max. 1600 mg/ zi 400- 800 mg/ zi p. o 400 mg/ zi i. v. 2 zile, apoi 200 mg/ zi 400 mg/ zi p.o. n 2 prize 6 mg/ kgcx2/ zi i.v. doza de ncrcare, apoi 4 mg/ kgcx2/ zi (la 12 ore) 70 mg/ zi i. v. doza de ncrcare, apoi 50 mg/ zi

Walsh 2004
Design

43

Studiu prospectiv, randomizat, controlat, dublu-orb, 1095 pacienti, studiu de noninferioritate Antifungice Amfotericina B liposomal vs Caspofungin comparate n tratamentul empiric la pacientul neutropenic febril Obiectiv primar Eficacitate (scor compus) Rezultate/ Caspofunginul a ndeplinit obiectivul primar. Comentarii Caspofunginul nu este inferior Amfotericinei B liposomale n tratamentul empiric

n tabelul nr. 10 sunt rezumate principalele caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice ale preparatelor disponibile n prezent pentru tratamentul infeciilor fungice invazive.

PRINCIPII DE ABORDARE TERAPEUTIC

Conferina de consens EORTC & IFIG (2002) a definit termenii de infecie fungic dovedit, probabil i posibil i a propus o serie de criterii standardizate, valabile doar la pacienii neutropenici, neoplazici i transplanta i, criterii care trebuiesc utilizate cu discern mnt la celelalte categorii de pacien i imunodeprimai. Astfel: Infecia fungic invaziv dovedit - fungemie sau localizri profunde, documentate histologic sau micologic Infecia fungic invaziv probabil -

Maertens 2002 42
Design Studiu noncomparativ, de salvare, 83 pacieni Antifungice Caspofunginul n tratamentul aspergilozei comparate invazive la pacienii cu intoleran la amfotericin, azoli Obiectiv primar Eficiena clinic, tolerabilitate Rezultate/ Caspofunginul poate fi folosit n tratamentul Comentarii aspergilozei invazive la pacienii ce nu tolereaz terapia standard

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

223

Tabelul 11. Farmacocinetica i farmacodinamia antifungicelor (adaptat dup

Amfotericina B convenional i. v. ? > 90% 15 zile Renal Liniar Legare de ergosterol Candidoze, Aspergiloze invazive,severe Infecii micotice rare, severe Amfotericina B lipozomal i. v. ? ? 100- 153 ? Non- liniar Legare de ergosterol n caz de intoleran a la amfotericina B conven ional 5- Flucitozina Itraconazol Fluconazol

30

)
Caspofungin

Voriconazol

Modaliti de administrare Biodisponibilitate Legarea de prot. plasmatice T1/2 plasmatic (h) Metabolizare Farmacocinetic Mecanism de aciune Indicaii principale

p. o. i. v. 84% 4% 4.2 Nu liniar Inhib sinteza ADN fungic Criptococoza meningeal Meningit, peritonit candidozic

p. o. i. v. 55% 99.8% n funcie de doz hepatic Non- liniar Inhib sint de ergosterol Infec ii micotice cu tulpini susceptibile Tratament profilactic

p. o. i. v. > 90% 11- 12% 30 renal liniar Inhib sinteza de ergosterol Infec ii micotice cu tulpini susceptibile Tratament profilactic

p. o. i. v. 96% 58% n funcie de doz hepatic Non- liniar Inhib sinteza de ergosterol Aspergiloza Infec ii candidozice Infec ii severe cu Fusarium, Scedosporium

i. v. ? 97% 40- 50 hepatic Non- liniar Inhibitor de D glucan Ter. empiric neutropenici febrili Infec ii candidozice severe Aspergiloz invaziv fungicid mecanism de aciune nou toleran bun nu interfer cu CYP450 rezisten rar prima alegere n trat empiric la p neutropenici febrili disponibil doar parenteral

Observa ii

Avantaje fungicid spectru larg rezisten rar

toxicitate mai redus

ajunge n LCR

se poate adm po ajunge n LCR

se poate adm po ajunge n LCR

spectru larg activ de tulpinile de Candida rezistente la azolii mai vechi de prima linie n trat aspergilozei, micozelor rare ajunge n LCR fungistatic pe Candida spp interaciuni medicamentoas e multiple

Dezavantaje toxicitate mare nefrotoxicitate!

farmacocin. imprevizibil pre ridicat

rezisten frecv se fol doar n asociaii

rezisten frecvent interaciuni medicamentoas e multiple

rezisten frecventa pt. C.nonalbicans

Tabelul 12. Modificarea dozelor de antifungic la grupe speciale de pacieni 22,30, 38

Populaia Vrstnici (> 65ani) Sex Insuficien renal

Amfotericina B
Nu Nu Se ntrerupe administrarea

Fluconazol
Nu Nu din doza uzual pt. Cl creat de 2150 ml/ min din doza uzual pt. Cl creat de 1120 ml/min Nu

Voriconazol
Nu* Nu Se recomand doar preparatele orale n caz de IR moderat, sever

Caspofungin
Nu* Nu Nu

Insuficien hepatic

Doza standard de ncrcare Doza de ntre inere redus la jumtate n insuf. hepatic uoar, moderat Nu se administreaz n insuf. hepatic sever

Doz standard de ncrcare Doz de ntre inere 35mg/ zi n insuf. hepatic moderat Nu se administreaz n insuf. hepatic sever

*se recomand monitorizarea strict

- Cel puin un criteriu legat de organismul gazd+ - Un criteriu microbiologic + - Un criteriu clinic major (sau dou criterii clinice minore) Infecia fungic invaziv posibil -

- Cel puin un criteriu legat de organismul gazd+ - Un criteriu microbiologic sau un criteriu clinic major (sau dou criterii clinice minore) Criteriile la care se face referire mai sus sunt legate de organismul gazd, microbiologice i clinice.

224

Timi[oara, 2005

Criteriile legate de gazd sunt: neutropenie < 500/mm3, care persist > 10 zile febr persistent > 96h, n ciuda antibioterapiei cu spectru larg, la un pacient cu risc febra > 38 C sau hipotermie < 36 C n prezena unei circumstane predispozante neutropenie peste 10 zile, n ultimele 60 zile utilizare recent sau actual de imunosupresoare infecie fungic invaziv documentat sau probabil n cursul unei perioade anterioare cu neutropenie co-existena infeciei HIV semne i simptome sugestive pentru reacia gref contra gazd corticoterapie prelungit, peste trei sptmni, n ultimele 60 zile Criteriile microbiologice sunt: cultur pozitiv din sput sau lavaj bronhoalveolar (LBA) pentru fungi filamentoi (Aspergillus spp, Fusarium spp , Zygomycetes, Scedosporium spp. ) sau pentru un fung endemic cultur pozitiv sau examen direct pozitiv pentru Cryptococcus spp n sput sau LBA antigen aspergilar pozitiv n LBA, LCR sau n peste dou hemoculturi antigen critocococcic pozitiv n snge examen citologic direct pozitiv n fluide biologice normal sterile antigen de Histoplasma capsulatum pozitiv n snge, urin, LCR dou uroculturi pozitive cu levuri, n absena cateterului urinar Candida spp n urin, n absena cateterului urinar hemocultur pozitiv cu Candida spp. Criteriile clinice, n funcie de focarul unde a fost identificat fungul, sunt: infecii de tract respirator inferior - criterii majore: computer tomograf- modificri recente (caviti, semnul haloului, semnul cornului) n absena unei alte infecii - criterii minore: simptomatologie- tuse, dureri toracice, hemoptizie, dispnee, frectur pleural, un nou infiltrat, pleurezie infecie sinusal - criterii majore: dovada radiologic a unei infecii invazive de sinus (eroziune de perete sinusal, exinderea la structurile de vecintate, distrucie extensiv a oaselor de la baza craniului) - criterii minore: rinoree, obstrucie nazal, ulceraii nazale, escar a mucoasei nazale, tumefacie periorbitar infecie SNC - criterii majore: semne radiologice sugestive de

infecie SNC: mastoidit, empiem extradural, leziune intracerebral sau spinal - criterii minore: semne neurologice de focarhemiparez, afectare de nervi cranieni; tulburri psihice, sindrom meningean, anomalii LCR, n absena altor etiologii infecii fungice diseminate - leziuni cutanate: papule, noduli - semne oculare de corioretinit micotic sau enoftalmie candidoze cronice diseminate - CT, RMN, ecografie: mici abcese hepatosplenice periferice - fosfataza alcalin crescut candidemii - criteriile clinice nu sunt necesare pentru diagnosticul de candidemie probabil - nu exist o definiie pentru candidemia posibil n funcie de gradul de documentare al infeciei fungice invazive, tratamentul acestora poate fi: Profilactic (profilaxie intit) - n absena infeciei, la pacienii cu risc crescut de infecie fungic invaziv; riscul trebuie apreciat folosind criteriile bine definite n literatura de specialitate Empiric sau de prim intenie - n absena documentrii micologice propriu-zise Prezumtiv precoce - pentru o infecie fungic probabil sau posibil Curativ sau intit - n cazul unei infecii fungice dovedite Profilaxia Profilaxia are drept scop prevenirea dezvoltrii unei infecii fungice invazive n perioada de risc. n general n literatur se folosesc mai muli termeni, atunci cnd ne referim la profilaxie: profilaxie primar, adresat tuturor pacienilor cu factori de risc profilaxie secundar- tratament profilactic, dup un prim episod de infecie profilaxie intit, adresat pacienilor cu risc crescut, singurul tip de profilaxie care se justific n cazul tratamentului antifungic Noiunea de profilaxie antifungic nu trebuie s fie suprapus pe cea de antibioprofilaxie, cele dou tipuri avnd indicaii i durat complet diferite. n cazul pacienilor din seciile de terapie intensiv general nu se recomand tratament antifungic cu viz profilactic, 14 cu excepia acelor pacieni internai n secii de terapie intensiv n care exist rat mare de candidoze invazive, n ciuda msurilor active, agresive de control al infeciilor - grad de recomandare I-A (grad bun de recomandare, susinut de cel puin un trial clinic controlat, corect randomizat). Tratamentul profilactic are indicaii restrnse:14

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

225

 pacienii neutropenici cu transplant de mduv hematogen sau n tratament cu citotoxice pentru leucemie acut - grad de recomandare I-A pacienii cu transplant hepatic, care asociaz cel puin doi factori de risc din urmtorii - grad de recomandare I-A: - Retransplant - Creatininemie > 2mg/ dl - Coledocojejunostomie - Administrarea a > 40 U MER intraoperator - Colonizare fungic evideniat n perioada perioperatorie (2 zile preoperator sau 3 zile postoperator). Durata optim a profilaxiei nu este foarte bine stabilit: pe toat perioada de risc crescut pentru prima categorie de pacieni sau n perioada postoperatorie precoce, pentru primitorii de transplant hepatic. Pentru profilaxie se pot folosi: fluconazol p.o. 400mg/ zi itraconazol p.o. 2.5mg/ kgcx2/ zi Nu se recomand folosirea profilactic a noilor preparate antifungice: voriconazol, caspofungin. Tratamentul empiric Principiile tratamentului antifungic empiric:44 terapie iniial cu spectru larg identificarea rapid a agentului etiologic reconsiderarea tratamentului n funcie de rezultatele de laborator, pe principiul dezescaladrii. La ini ierea tratamentului trebuie ales un antifungic cu spectru larg, care s acopere att fungii de tip levuri, ct i pe cei filamentoi (Candida albicans, Candida nonalbicans, Aspergillus spp), fungicid, de preferat cu administrare parenteral, cu ct mai puine reacii adverse i la care nu s-au descris tulpini rezistente pn n prezent. Motivaie: pe baza unor trialuri clinice prospective, randomizate, s-a demonstrat c pacienii neutropenici febrili, cu febr persistent sub tratament antibiotic cu spectru larg, au risc de 20% de a dezvolta o infecie fungic invaziv manifest clinic.45, 46 Terapia antifungic empiric scade riscul de dezvoltare al unei infec ii fungice invazive, cu manifestri clinice, la pacienii cu risc crescut.45,47 Terapia antifungic precoce adecvat scade morbiditatea i mortalitatea asociat infeciei fungice. Indicaiile tratamentului empiric sunt:14 I. pacienii neutropenici, cu febr persistent dup 4- 7 zile de antibioterapie adecvat II. pacienii nonneutropenici, cu febr, ce asociaz factori de risc pentru infecie fungic invaziv I. Tratamentul antifungic empiric la pacienii neutropenici febrili Alternative terapeutice: Caspofungin43- doza uzual

Amfotericina B - 0.5- 0.7 mg/ kgc/ zi - grad de recomandare II-A (grad bun de recomandare, susinut de cel puin un trial clinic controlat, fr randomizare). Caspofunginul este prima alegere deoarece: are activitate fungicid este activ pe toate speciile de Candida, inclusiv pe cele rezistente la azoli este activ pe toate speciile de Aspergillus are eficien similar cu amfotericina B, dar este mai bine tolerat 43 are nefrotoxicitate mult mai redus dect amfotericina B are interaciuni medicamentoase reduse. Pentru derivaii de azol mai vechi, tip itraconazol, fluconazol, exist risc de rezisten, n special pentru speciile de Candida nonalbicans, mai ales la pacienii care au primit anterior tratament cu azoli . Fluconazolul (400mg/ zi) poate fi considerat ca alternativ doar dac: pacientul are risc sczut de aspergiloz invaziv nu are semne sau simptome sugestive de aspergiloz exist risc sczut de infecie cu tulpini de Candida rezistente la azoli, conform datelor epidemiologice locale pacientul nu a primit anterior tratament antifungic cu azoli grad de recomandare I-A Voriconazolul trebuie rezervat pentru tratamentul empiric la pacien ii cu transplant de m duv hematogen sau la cei cu recderi de leucemie acut, fr neutropenie - grad de recomandare I-A.14 Odat nceput tratamentul empiric, acesta trebuie continuat pn cnd se remite neutropenia. II. Tratamentul antifungic empiric la pacienii nonneutropenici febrili, cu factori de risc- grad de recomandare III-C (recomandare susinut de opinia experilor, studii descriptive) Dei fungii reprezint una din cele mai frecvente cauze de sepsis la pacienii critici, care asociaz multipli factori de risc pentru infeciile fungice invazive (antibioterapie cu spectru larg, cateter venos central, intervenii chirurgicale, colonizare), iar diagnosticul precoce este dificil, totui utilitatea tratamentului n aceast situaie nu este foarte bine definit. 14 Tratamentul antifungic empiric ar trebui limitat doar la situaiile n care: exist colonizare, de preferat n situsuri multiple + ali factori de risc asociai fr alt cauz corectabil de febr Alternative terapeutice: Amfotericina B, Fluconazol p.o sau i.v

226

Timi[oara, 2005

Pentru a orienta diagnosticul de infecie fungic spre o etiologie ct mai exact i a face posibil iniierea ct mai precoce i mai adecvat a tratamentului, s-au stabilit corelaii ntre tipul de patologie, modul de transmitere i segmentul afectat pe de o parte i etiologia cea mai probabil pe de alt parte, fie candidoze, fie aspergiloze.
Tabelul 13 . Tipuri de infecii fungice la pacienii imunodeprimai

Tip de pacient

Mod de transmitere

Organ afectat

Candida spp Aspergillus spp Critic(chirurgical), Neutropenic, transplantat, neutropenic, nutriie corticoterapie, ars, BPOC parenteral total, cateter venos central, corticoterapie, nou-nascut Endogen, nosocomial Aerian, nosocomial (prin minile (prin minile personalului) personalului), acces vascular Rinichi, ficat si splin, Plmn, sistem nervos endoftalmita, central, sinusuri, piele, os endocardita, meningita, tract gastro-intestinal, os

Tratamentul prezumtiv precoce Tratamentul prezumtiv precoce are drept scop tratarea unei infecii fungice probabile sau posibile. Se refer la iniierea tratamentului la un pacient cu factori de risc pentru o infecie fungic invaziv, la care prezena agentului etiologic este susinut doar de testele serologice. Astfel tratamentul poate fi iniiat mult mai rapid, nainte de a obine confirmarea de laborator. Se folosesc aceleai principii ca i n cazul terapiei empirice. Totui testele serologice au disponibilitate redus, au specificitate redus comparativ cu datele microbiologice i nu sunt standardizate. Terapia intit. Dac este disponibil fungigrama alegerea medicamentului se va face conform informa-iilor oferite de aceasta, coroborate cu datele clini-ce. Dac aceasta nu este disponibil tratamentul va fi ghidat de datele epidemiologice privind sensibilitatea la antifungice. Candidoze invazive Recomandrile colii americane (Ghid IDSA, 2004) 14 pentru tratamentul candidozelor: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilozis: Amfotericina B, Fluconazol, Caspofungin C. glabrata, C. krusei rezistente la fluconazol: Caspofungin, Voriconazol C. lusitaniae: Fluconazol Tratamentul se men ine pn la amendarea simptomatologiei, iar n cazul hemoculturilor pozitive 2 sptmni de la ultima hemocultur pozitiv.

Recomandrile colii franceze, 2004 48 pentru tratamentul candidozelor: nainte de identificarea speciei: - Amfotericina B, Fluconazol i.v. - Caspofungin sau Amfotericina B lipozomal n urmtoarele situaii: insuficiena renal, tratament anterior cu azoli, neutropenie, alte medicamente nefrotoxice asociate Dup identificarea speciei: - Fluconazol pentru tulpinile sensibile - Amfotericina B pentru tulpinile rezistente la fluconazol Caspofunginul sau Amfotericina B lipozomal sunt rezervate pentru urmatoarele situaii: insuficiena renal, tratament anterior cu azoli, neutropenie, alte medicamente nefrotoxice asociate. Aspergiloza invaziv terapie de prim intenie: Voriconazol 32,33, 34 amfotericina B amfotericina B formula lipidic, la cei cu alterarea funciei renale itraconazol caspofungin, n formele refractare sau la cei cu intoleran la antifungicele uzuale 42

REZISTENA LA ANTIFUNGICE
Termenul de rezisten descrie o relativ lips de sensibilitate in vitro a unui fung la un medicament antifungic, comparativ cu alte izolate din aceeai specie. Rezistena este clasificat n: 48 Rezisten primar sau intrinsec - care exista naintea expunerii la antifungic Rezisten secundar sau dobndit - care apare dup expunerea la antifungic Rezisten clinic - progresia bolii i reapariia infeciei cu fungi sensibili in vitro la tratamentul aplicat Principalele mecanisme de rezisten la antifungice sunt: Alterarea biosintezei de steroli Expresia exagerat a pompelor de eflux specifice Modificarea genei ERG 11, gena ce codific 14 a-demetilaza, la nivel molecular (mutaie, conversie sau expresie exagerat a genei) scderea concentraiei intracelulare a enzimelor int n cadrul fiecrei clase de antifungice pot aciona unul sau mai multe din mecanismele de rezisten enumerate. Azolii acioneaz prin inhibarea lanosterol 14 alfa-demetilazei, enzim dependent de citocromul P450, ce intervine n sinteza ergosterolului, principalul

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

227

sterol fungic, cu rol important n meninerea integritii structurale a membranei fungice. De la sfr itul anilor 90 au nceput s fie raportate cazuri de tulpini de C.albicans rezistente la fluconazol, care uneori sunt rezistente concomitent i la ali azoli, prin mecanism de rezisten ncruciat; majoritatea acestor tulpini au fost izolate la pacienii cu SIDA, care au primit tratament ndelungat cu fluconazol pentru candidoz orofaringian. Pn n prezent au primit tratament cu fluconazol aproximativ 16 milioane de pacieni, din care pacieni cu HIVSIDA - 300.000 doar n SUA.75 Speciile de Candida cele mai afectate de rezisten dobndit la azoli sunt C. albicans, C. glabrata si C. tropicalis. n cazul infeciilor cu Candida spp pot opera urmtoarele mecanisme de rezisten la azoli:49 scderea acumulrii intracelulare a antifungicului prin eflux activ; pentru C. albicans au fost descrise trei gene implicate n efluxul activ - CDR1, CDR2, MDR1 alterarea sau expresia exagerat a enzimei intlanosterol 14 alfa-demetilaza; prin acest mecanism poate aprea rezisten ncruciat la azoli alterarea altor enzime ce intervin n sinteza ergosterolului: sterol D- 5, 6 desaturaza, codificat de gena ERG-3; prin acest mecanism poate aprea rezisten ncruciat la azoli scderea permeabilitii membranei fungice C. glabrata si C. krusei au rezisten intrinsec la fluconazol. Rezistena speciilor de Candida la azoli este cel mai rspndit tip de rezisten la antifungice, probabil datorit tratamentelor extensive i prelungite cu fluconazol, care au dus la cumularea progresiv de tulpini rezistente.50,51 n cazul infeciilor cu Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans i Histoplasma capsulatum mecanismele de rezisten sunt n principiu aceleai. n cazul tratamentului antifungic cu azoli trebuie avut permanent n vedere riscul rezistenei ncruciate ntre membrii acestei clase. Polienele (Amfotericina B) acioneaz direct asupra membranei fungice, legndu-se de ergosterol i formnd astfel pori n structura acesteia, cu pierderea integritii. Rezistena la amfotericina B este foarte rar, dei este utilizat n practic de peste 30 ani. Mecanismul ar fi modificarea cantitativ sau calitativ a coninutului de steroli din membran, cu micorarea capacitaii de legare a amfotericinei. Echinocandinele ac ioneaz prin inhibi ia necompetitiv a sintezei de b 1, 3 D-glucan, polimer structural major al peretelui celular fungic. Datele

privind rezistena la echinocandine sunt limitate, datorit folosirii de puin timp n practica clinic, un mecanism posibil fiind apariia unor mutaii la nivelul genelor ce codific b 1, 3 D- glucan sintetaza. Fluoropirimidinele au ca reprezentant principal 5-flucitozina, care acioneaz prin blocarea sintezei de ADN n celula fungic. Exist un grad nalt de rezisten intrinsec la 5flucitozin i un risc crescut de inducere a rezistenei n cazul monoterapiei; practic 5-flucitozina se folosete doar n asociere cu azoli sau amfotericina B. Mecanisme de rezisten: sc derea activit ii citozin-permeazei sau deaminazei pierderea activitii uracil fosforibozil transferazei, enzima implicat n conversia 5-fluorouracil n acid 5- fluorouridilic Dezvoltarea rezistenei n ultimii ani se datoreaz n principal folosirii prelungite sau inadecvate a antifungicelor. Tulpinile rezistente apar n special la pacienii cu tratament antifungic prelungit sau la cei cu profilaxie secundar. Astfel, dei s-au nregistrat succese notabile n dezvoltatea de noi medicamente antifungice i noi strategii terapeutice, rata mortalitaii n infeciile fungice invazive este foarte mare, existnd eecuri terapeutice frecvente i recderi post-tratament. Principalii factori implicai n determinarea eecurilor terapeutice pot fi grupai n trei categorii:52,53 factori care in de proprietile fungilor: - rezistena primar sau secundar - tipul celulei fungice - mrimea populaiei fungice factori care in de gazd: - statusul imun - localizarea infeciei; meningele, ochiul, prostata, valvele cardiace naturale sau artificiale sunt zone anatomice unde medicamentele antifungice penetreaz greu, aprnd frecvent eecuri terapeutice i recderi - prezena de proteze, catetere, implanturi - prezena abceselor nedrenate - compliana deficitar factori care in de proprietile medicamentelor antifungice: - doze inadecvate - fungistatice, nu fungicide - nerespectarea proprietilor farmacocinetice, farmacodinamice - interaciuni medicamentoase - nerespectarea profilului de siguran Testarea sensibilitii in vitro a tulpinilor fungice ar trebui s se fac n mod ideal naintea iniierii tratamentului antifungic. Din pcate aceste tipuri de teste sunt greu accesibile i nu ofer ntotdeauna o corelaie adecvat ntre sensibilitatea in vitro a tulpinii

228

Timi[oara, 2005

Tabelul 14 . Factori de risc pentru infecii cu fungi cu rezisten crescut

Antifungic Fluconazol

Localizarea infeciei Candidoza orofaringian

Agent etiologic Candida spp

Fluconazol

Candidemie

C.krusei

Fluconazol

Candidemie

C. glabrata

Amfotericina B

Infecie invaziv

Fusarium

Amfotericina B

Infecie invaziv

Scedosporium

Amfotericina B

Infecie diseminat

Aspergillus

Factori de risc Infecie HIV Utilizarea anterioar de fluconazol Limfocite CD4 Tratament anterior cu antibiotice sau tuberculostatice Leucemie acut Tratament anterior cu fluconazol Neutropenie Tumori solide sau malignitai hematologice Cateter venos central Neutropenie Tratament anterior cu fluconazol, amfotericina B, antibiotice Maligniti hematologice Neutropenie persistent Antibioterapie cu spectru larg Leucemie acut Neutropenie persistent Antibioterapie cu spectru larg Leucemie acut Neutropenie persistent

testate i evoluia clinic a pacientului. Sensibilitatea in vitro la un anumit preparat nu garanteaz succesul terapeutic i invers rezistena fungic in vitro nu duce ntotdeauna la eec terapeutic.54,55 Evoluia n dinamic a fungilor expui la antifungic este influenat de numeroi ali factori-farmacocinetica, localizarea infeciei, rspunsul imun al gazdei; astfel evident rezistena la antifungic nu este ntotdeauna singura cauz a eecului terapeutic, ci trebuie avui n vedere toi factorii enumerai anterior. Exist o serie de situaii n care, n funcie de patologie i de tratamentul anterior, crete riscul de a dobndi o infecie cu fungi rezisteni la anumite preparate (vezi tabelul nr. 14) 76 n ultima vreme se vorbete din ce n ce mai mult de utilizarea de strategii terapeutice pentru a preveni apariia i rspndirea rezistenei la antifungice. 56,57 Acestea pot fi mprite n strategii farmacologice i nonfarmacologice . Strategiile nonfarmacologice posibile ar fi: mbuntirea mijloacelor de diagnostic, cu instituirea unui tratament precoce, intit, eficient restricionarea terapiei profilactice i empirice justificarea corecta a tratamentului antifungic asanarea chirurgical a focarelor de infecie reducerea riscului de colonizare (prin evitarea expunerii, prin profilaxie adecvat la pacienii cu risc crescut) aplicarea programelor de control a trata-

mentelor antifungice i identificarea tulpinilor rezistente Strategiile farmacologice se refer la: utilizarea dozelor adecvate i a formelor cu toxicitate redus utilizarea de combinaii de antifungice dezvoltarea de noi preparate utilizarea de terapii imunomodulatoare Persist nc controverse n ceea ce privete durata adecvat a tratamentului, dozele i ritmul de administrare; ca regul general dozele mari reprezint o modalitate de prevenire sau de depire a rezistenei, limitate ns de toxicitate. Poate fi util i administrarea concomitent cu un inhibitor de pomp de eflux. Asocierea de antifungice este nc un subiect disputat. Nu sunt nc disponibile date certe care s susin superioritatea unui regim combinat, fa de monoterapie i nu se recomand utilizarea de rutin a acestor regimuri.58,59 Avnd n vedere faptul c infeciile fungice invazive afecteaz n special pacienii cu imunitate compromis, gravitatea i dificultatea eradicrii acestor infecii fiind strns legate de statusul imun al gazdei, este logic ncercarea de a mbun t ii rspunsul imun la aceti pacieni.60 S-a ncercat administrarea de concentrat leucocitar, de factor de stimulare al coloniilor granulocitare, factor de stimulare al coloniilor de macrofage, anticorpi mono- si policlonali, interferon, TNF, IL-2, IL-12 etc, ns acestea nu pot fi introduse n schemele terapeutice

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

229

curente, fiind necesare studii clinice suplimentare pentru validare. n principiu metoda cel mai usor de aplicat n practic, n ideea prevenirii rezistenei i a eecului la tratament, este dezvoltarea conceptului de utilizare raional a antifungicelor, cu necesitatea elaborrii de ghiduri terapeutice i de programe de supraveghere pentru depistarea i raportarea rezisten ei la antifungice. n sprijinul acestei idei v propunem algoritmul de diagnostic i tratament utilizat n Secia de Terapie Intensiv a Spitalului Clinic de Urgen Bucure ti, bazat pe datele generale i ghidurile disponibile n literatura de specialitate actual.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N INFECIILE FUNGICE LA PACIENTUL CRITIC

Prima treapt identificarea factorilor de risc se refer la identificarea factorilor de risc, majori i minori, considerndu-se risc crescut de infecie fungic dac pacientul asociaz doi factori de risc majori i doi minori sau un factor de risc major i trei minori. Dac este vorba de pacieni cu imunosupresie n contextul transplantului de organe solide sau de mduv hematogen sau pacieni neutropenici, cu

Identificarea factorilor de risc

Factori cu risc major Imunosupresie:
Neutropenie febril Transplant de organe sau de maduv

Factori cu risc minor Antibiotice cu spectru larg Nutri ie parenteral Ventila ie mecanic edere n STI > 7 zile Catetere venoase centrale Cateter urinar Hemodializ Diaree Cancer

Malnutri ie Politraumatisme, arsuri (>50%) Chirurgie major (abdominal, urologic) Peritonita fecaloid

Insuficien renala acut Insuficien hepatic

Scor de severitate mare (APACHE, SAPS, SOFA)

Identificarea pacienilor cu risc crescut de infecie fungic

2 factori risc major + 2 factori risc minor sau 1 factori risc major + 3 factori risc minor - deteriorarea strii clinice - febr inexplicabil / sepsis - f r rspuns la antibioterapia cu spectru larg

negativ

Diagnostic microbiologic pozitiv

Culturi din regiuni care in mod normal sunt sterile pentru fungi (except nd urina si secreia traheal ) Biopsie pulmonar sau specimene histologice

pozitiv

da Pacient n soc septic

nu

C. albicans C. tropicalis C. lusitanie C. glabrata C. parapsilosis C. krusei Aspergillus spp.

Fluconazol Fluconazol Caspofungin/Voriconazol Caspofungin Caspofungin/Voriconazol Caspofungin Voriconazol/Caspofungin

Inhibitor de sintez de glucan (Caspofungin)

da

Imunosupresie sever (HIV, steroizi, cancer, transplant)

nu

Inhibitor de sintez de glucan (Caspofungin)

da

Colonizare in 2 sau mai multe locuri

nu

Reevaluare sau Fluconazol

Monitorizarea pacientului

230

Timi[oara, 2005

febr persistent n ciuda antibioterapiei adecvate, se va sri direct la treapta a cincea a algoritmului. A doua treapt identificarea pacienilor cu risc crescut. Dac prezena factorilor de risc se asociaz cu febr persistent, n ciuda antibioterapiei adecvate i deteriorarea strii clinice, se consider pacientul ca avnd risc crescut de infecie fungic i se recolteaz probe pentru laborator, n special hemocultur. A treia treapt diagnosticul microbiologic. Dac diagnosticul microbiologic este pozitiv se face tratament antifungic intit, conform fungigramei. Dac fungigrama nu este disponibil i se poate identifica doar specia, tratamentul va fi ghidat de datele de sensibilitate cunoscute. Astfel pentru C. albicans, C. tropicalis se recomand de prim intenie fluconazol; pentru C. glabrata i C. krusei - de prim intenie Caspofungin; pentru C. parapsilosis i C. lusitaniae fie caspofungin, fie voriconazol de prim intenie, pentru Aspergillus spp.- de prim intenie voriconazol. (n ara noastr amfotericina B este foarte greu disponibil) Dac datele microbiologice nu sunt concludente se avanseaz la treapta a patra a algoritmului. A patra treapt pacientul are oc septic? Dac da, pacientul este n oc septic, se iniiaz imediat tratament antifungic empiric - caspofungin. Dac nu, se avanseaz la treapta a cincea a algoritmului. A cincea treapt pacient cu imunosupresie sever ? Dac da - se iniiaz imediat tratament antifungic empiric - caspofungin. Dac nu se avanseaz la a asea treapt a algoritmului. A asea treapt exist sau nu situsuri multiple de colonizare? Dac da - n funcie de situaia clinic, pacientul este reevaluat sau se iniiaz tratament antifungic cu fluconazol. Dac nu - pacientul se monitorizeaz n dinamic. Algoritmul alturat se bazeaz pe datele disponibile la ora actual, construit n ideea aplicrii n practic, ct mai facil i mai judicios, a cunotinelor teoretice. Nu trebuie s pierdem din vedere faptul c infeciile fungice reprezint un domeniu dinamic, cu permanent schimbare a fungilor implicai, a spectrului lor de sensibilitate. n acelai timp exist o preocupare permanent a industriei farmaceutice de a dezvolta noi molecule active pe o plaj mai larg de germenii, inclusiv pe speciile deja cunoscute cu grad mare de rezisten, mai bine tolerate, cu reacii adverse mai reduse. Principiul pe care este construit algoritmul prezen-

tat va permite adaptri i modificri, n funcie de achiziiile ulterioare.

BIBLIOGRAFIE
1. Bennett JE. Introduction to mycoses. In Principles and practice of infectious diseases, Ed. VI, Phi, Churchill Livingstone 2005, p.2935-8. 2. Singh N. Trends in the epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practice. Clin Infect Dis 2001; 33:1692-6. 3. Calandra T. Candida infections in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care 1997; 3:335-41. 4. Paterson DL. Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine 1999; 78:123-38. 5. Martin GS, et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348:1546-54. 6. WisplinghoffH, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24.179 cases froma prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17. 7. Vincent JL, et al. The prevalence of nosocomial infections in intensive care units in Europe (EPIC). JAMA 1995; 274:639-44. 8. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoetic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis. 2002; 34:7-14. 9. Cornely O. A. Evidence- based assessment of primart antifungal prophylaxis in patiens with hematologic malignancies. Blood 2003; 101:3365-72. 10. Wingard JR, et al. Importance of Candida spp other than C. albicans as pathogens in oncology patiens. Clin Infect Dis 1995; 20:115-25. 11. Rex JH, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:1325-30. 12. Phaller MA, et al.Trends in antifungal susceptibility of Candida spp isolated from pediatric and adult patients with bloodstream infections: SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997 to 2000. J ClinMicrob 2002; 3:852-56. 13. Rex JH, et al. Antifungal susceptibility testing of isolates from a randomized, multicenter trial with fluconazole versus amphotericin B as treatment of nonneutropenic patients with candidemia. Antimicrob Agents Chemother 1995;34:489-95. 14. Pappas PG, et al. Guidelines for treatment of Candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89. 15. Rocco, et al. Effect of fluconazol administration in critically ill patients.Arch. Surg 2000; 135:160-5. 16. Cohen J, Powdely WG. Infections diseases, 2nd Ed., 2004. 17. Hamza NS, et al. Choices aplenty: antifungal prophylaxisin hematopoietic stem cell transplant recipient. Bone Marrow transplant. 2004; 34:377-89. 18. Pittet D. When to start antifungal therapy in the nonneutropenic critically ill? In Year Book of Intensive Care and Emergency Medicine JL Vincent Springer 1996; 567-77. 19. Edwards JE, et al. International Conference for the Development of a Consensus on the Management and Prevention of Severe Candidal Infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43- 59. 20. Herbrecht R.. Tratement des infestions fongiques et oncohematologie, din Reanimation en oncohematologie, 2004, p.425-9. 21. Ben de Pauw, Donnelly JP. Caspofungin and systemic fingal infections. Science Press Ltd. 2003:32. 22. Stroescu V, et al. Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala, editia aVI- a 1998, p.1351-56. 23. Saog MS, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30:710-8. 24. Gerald LM, et al. Principles and practice of infectious diseases, 6th ed., 2005. 25. Gallager JC, et al. Perfect antifungal pharmacotherapy for invasive mould infections. Expert Opin Pharmacother 2003; 4(2):147-64.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

231

26. Cannon JP, et al. A prospective and retrospectiv analysis of nephrotoxicity and efficacy of lipid-based amphotericin B formulations. Pharmacoterapy 2001; 21:1107-14. 27. Walsh TJ, et al. Amphotericin B lipid comple for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26:1383-96. 28. Hiemenz JW, et al. Lipid formulations of amphotericin B: recent progress and future directions. Clin Infect Dis 1996; 22(Supl 2):S133-44. 29. Ellis M, et al. An EORTC international multicenter randomized trial(no 19923) comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invazive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 27:1406-12. 30. VFEND TM New York, Pfizer Inc. 2002. 31. Murphy M, et al. Activity of voriconazol against clinical isolates of species and its effectiveness in an experimental model of invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:696-8. 32. Denning DW, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563-71. 33. Patterson TF, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices and outcomes. Medicine 2000; 79:250-60. 34. Herbrecht R, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408-15. 35. Ostrosky- Zeichner, et al. Voriconazole salvage treatment of invasive candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22:651-5. 36. Stone EA, et al. Caspofungin: an echonocandin antifungal agent. Clin Ther 2002; 24:351-77. 37. Sable C, et al. Safety and tolerability of caspofungin acetat in the treatment of fungal infections. Transpl Infect Dis 2002; 4:25-30. 38. Cancidas TM Whitehouse Station, NJ:Merck&Co Inc, 2001. 39. Mora-Duarte, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002; 347:2020-9. 40. Villanueva, et al. A randomized double blind study of caspofungin vs fluconazol for the treatment of esophageal candidiasis.Am J Med 2002; 113:294-9. 41. Villanueva, et al. A randomized double blind study of caspofungin vs amphotericin B for the treatment ofl candidal esophagitis.Clin Infect Dis 2001; 33:1529-35. 42. Maertens J, et al. Update of the multicenter comparative study of caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory or intolerant to other antifungal agents: analisis of 90 patients. Presented at the 42-nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy San Diego, 2002. 43. Walsh TJ, et al. Caspofungin vs liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutripenia. New Engl J Med 2004; 351:1391-402. 44. Streinu- Cercel A. Dezescaladarea in infectiile sistemice severe. Rev. Microb Cl si Boli Infect 2005; 1:4-7. 45. Pizzo, et al. Empiric antibiotics and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982; 72:101-11. 46. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC Internatinal Antimicrobial Therapy cooperative Group. Am J Med 1989; 86:668-72. 47. Walsh TJ, et al. Empiric therapy with amphotericin B in febrile granulocytopenic patiens.Rev Infect Dis 1991; 13:496-503. 48. Balkis MM, et al. Mechanism of fungal rezistance, an overview. Drugs 2002; 62(7):1025-40. 49. Canuto, et al. Antifungal drug resistence to azoles and polyenes. The Lancet, Infectious Disease 2002; 8:550-63. 50. Cha Raymond, Sobel JD. Fluconazole for treatement of candidiasis: 15 years experience. Expert Rev Antiinfect Ther 2004; 2:3. 51. Phaller MA. Twelve years of fluconazole in clinical practice: global trends in species distribution and fluconazol susceptibility of bloodstream isolates. European Soc Of Clin Microb and Infect Dis 2004; 10(supl. 1):11-23. 52. Martins MD. Resistance to antifungal agents in the critical

care setting: problems and perspectives. New Horizonts 1996;4:338-44. 53. Stevens DA , Holmberg K. Resistance to antifungal drugs: current status and clinical implications. 54. Ghannoum MA. Susceptibility testing of fungi: current status of correlation of in vitro data with clinical outcome. J. Clin.Microbiol 1996; 34:489-95. 55. Ghannoum MA. Antifungal agents: mode of action, mechanism of resistance and correlation of the mechanism with bacterial resistance. Clinical Microbiol. Rev, 1992; 12:501-17. 56. Klaserski J. Antifungal therapy in patiens with fever and neutropenia- more rational and less empirical? N Engl J Med 2004; 351:1445-7. 57. Marr KA. Empirical antifungical therapy- new options, new tradeoffs. N Engl J Med 2002; 346:278-80. 58. Hossais Ma, et al. Efficacity of caspofungin combined with amphotericin B against azole- resistant Candida albicans. J Antimic Chem 2003; 51:1427-9. 59. Kuhn DM, et al. Antifungal susceptibility of Candida biofilms: unique efficacy of amphotericin B lipid formulations and echinocandins. Antimicrob Agents and Chemoth 2002:1773-80. 60. Walsh TJ, Groll AH. Emerging fungal pathogens: evolving challenges to immunocompromised patiens for the twentycentury. Transpl Infect Dis 1999; 1:247-61. 61. Blumberg, et al. Risk factors for Candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the Nemis prospective multicenter Study. Clin Infect Dis 2001; 33:177-86. 62. Diekema DJ, et al. Epidemiology of candidemia: 3- years results from emerging infections and the epidemiology of Iowa organisms study. J Clin Microb 2002; 4:1298-302. 63. Wanke B, et al. Fungal infections in the immunocompromisd host. Mem Inst Oswaldo Cruz 2000, Rio de Janeiro, vol 95, supl 1:153-8. 64. Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial candiduria: a review. Clin Infect Dis 2001; 32:1602-7. 65. Vincent JL, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. Intensive Care Med 1998; 24:206-16. 66. Moudgal V, et al. Multiechinocandin- and multiazole- resistant Candida parapsilosis isolates serially obtained during therapy for prosthetic valve endocarditis. Antimicr Agents and Chemotherapy 2005;767-69. 67. Rex JH, Sobel J. Prophylactic antifungal therapy in the intensive care unit. Clin Infect Dis 2001; 32:1191-200. 68. Chryssanthou E, Cuenca- Estrella M. Comparison of the antifungal susceptibility testing subcommittee of the european committee on antibiotic susceptibility testing proposed standard and the E - test with the NCCLS broth microdilution method for voriconazole and caspofungin susceptibility testing of yeast species. J Clin Microb 2002: 3841-4. 69. McKinnon P, et al. Temporal assessment of Candida risk factors in the surgical intensive care unit. Arch Surg 2001; 136:1401-8. 70. Kollef MH. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections. Drugs 2003; 63:2157-68. 71. Edwards JE. International Conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43-59. 72. Ullmann AJ. Review of the safety, tolerability and drug interactions of the new antifungal agents caspofungin and voriconazole. Current Medical Research and Opinion 2003; 19(4):263-71. 73. Leather HL, Wingard JR. Prophylaxis, empirical therapy, or pre-emptive therapy of fungal infections in immunocompromised patients: which is better for whom? Curr Opin in Infect Dis 2002; 15:369-75. 74. Eggimann P, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high- risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27(6):1066-72. 75. M. Balkis, et al. Mechanisms of fungal resistance. Drugs 2002; 62(7):1025-40. 76. Canuto MM, Rodero FG. Antifungal drug resistence to azoles and polyenes. The LANCET Infectious Disease 2002. 77. Walsh TJ, et al. Voriconazole vs liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. New Engl J Med 2002; 351:1391-402.

232

Timi[oara, 2005

MANAGEMENTUL PERIOPERATOR AL PACIENTULUI TOXICOMAN

C\lin Mitre

Exist numeroase situaii n care anestezistul vine n contact cu persoane care manifest unul sau mai multe simptome caracteristice consumului abuziv de medicamente. Toxicomania este o modalitate ilegal, din pcate frecvent ntlnit, de a depi stressul cotidian i de adaptare la condi iile socio-economice externe. Incidena persoanelor dependente n SUA este de 14% pentru alcool i respectiv 7% pentru abuzul de medicamente. Inciden a mare se datoreaz pe de-o parte relativei simpliti n procurarea drogurilor i pe de alt parte lipsei de alternativ a persoanei dezorientate i cu labilitate psihic. Urmarea este o serie ntreag de modificri fizicopsihice i sociale ale individului care uneori sunt ireversibile ducnd la degradarea sa. 1. Medicamentele din categoria celor susceptibile la abuz pot fi mprite n funcie de intensitatea efectului lor n trei categorii 1 2. Efect substanial = un medicament care n toate studiile este indicat ca fiind susceptibil de abuz. 3. Efect minim = un medicament care n literatura de specialitate este considerat ca avnd o susceptibilitate neglijabil. 4. Efect echivoc = un medicament care are o susceptibilitate controversat n literatur. n practic consumul de medicamente este multiplu, toxicomanii asociind dou sau chiar trei medicamente care se poteneaz reciproc. De la nceput consider util s definim civa din termeni pe care i vom ntlni n continuare.

DEFINIII
1. Abuzul de medicamente (Abuse liability) = posibilitatea ca un medicament sau derivaii acestuia utilizai sau acceptai n utilizarea medical s fie autoadministrai din proprie iniativ n scop nemedical (recreativ) i care n administrare prelungit pot duce la dependen fizic sau psihic.1 2. Dependena (Drug addiction) = pierderea controlului asupra unei substane, de ctre o persoan, cu preocuparea obsesiv pentru ob inerea sa i utilizarea n continuare n pofida consecinelor adverse fizice, psihice sau sociale asupra utilizatorului. a. Dependena fizic = prezena medicamentului n organism este necesar pentru o funcie normal fiziologic i pentru prevenirea simptomelor care apar la oprirea medicamentului (sevraj). b. Dependena psihic = starea emoional de dorin imperioas a individului de a-i administra un medicament, fie pentru efectele sale pozitive, fie pentru a evita efectele negative asociate absenei sale. 2 Dependen a apare ca o interrela ie ntre predispoziia genetic, mediul nconjurtor, factori psihosociali i expunerea la medicament, i are o evoluie clinic imprevizibil. Utilizarea ini ial este voluntar i pentru majoritatea medicamentelor nu produce dependen. Utilizarea repetat ns va duce la alterarea funciilor cerebrale i apariia dependenei. Chiar dac pacientul intr ntr-un program de renunare la medicament, totui afeciunile pe care le-a produs consumul de toxic pot rmne. Fiziopatologia producerii dependenei i recderilor se bazeaz pe sistemul dopaminergic mezocorticolimbic. Acest circuit implic aria ventral a mezencefalului, nucleii bazali i amigdala pe care ace ti neuroni se proiecteaz . Toate tipurile de

Universitatea de Medicin\ [i Farmacie I. Ha]ieganu Cluj-Napoca

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

233

dependen medicamentoas interac ioneaz cu aceast arie. Aceasta presupune c medicamentele utilizate n anestezie pot reactiva dependena indiferent de timpul abstinenei. Neurobiologia dependenei este sumat n trei principii neurobiologice: 1. permanenta inducere a plcerii i ntrire a efectului medicamentului 2. dependen ncruciat expunerea la un drog poate mima efectul altuia 3. dorin permanent de utilizare - exist o permanent stimulare a circuitului dopaminergic, chiar n lipsa medicamentului i a unei perioade lungi de abstinen. Aceasta duce la concluzia clinic c dependena este o afeciune cronic i incurabil. Diagnosticul de dependen se pune atunci cnd subiectul prezint cel puin trei din urmtoarele nou simptome caracteristice i care persist sau se repet cel puin o lun.3 Medicamentul se ia n doze mai mari sau un timp mai ndelungat dect s-a dorit Insuccesul de a reduce utilizarea unui medicament Creterea timpului dedicat pentru obinerea efectului medicamentului Intoxicaie frecvent Modificarea cu limitarea activitilor sociale i profesionale datorate utilizrii medicamentului Continuarea utilizrii medicamentului n pofida problemelor sociale i fizice date de utilizarea acestuia Punerea n eviden a toleranei ca urmare a efectului medicamentului Prezena simptomelor caracteristice la oprirea medicamentului (sevraj) Utilizarea medicamentului pentru evitarea simptomelor de sevraj 3. Toleran = starea n care organismul s-a obinuit cu doza de medicament astfel c pentru a obine un efect asemntor cu cel iniial obinut cu doze mai mici este necesar o cretere a dozelor. Pacienii cu abuz de medicamente pot prezenta toleran ncruciat la medicamente, astfel c este dificil de evaluat necesarul de analgezice i de anestezic. De cele mai multe ori, folosirea cronic de medicamente duce la o cretere a necesarului analgetic i anestezic n timp ce la cei cu consum acut apare doar un efect sinergic sau aditiv. 4. Sindromul de sevraj = const n semne i simptome ce apar dup ntreruperea brusc a administr rii medicamentului la o persoan cu dependena fa de acesta.

Practic, simptomele de sevraj reprezint revenirea (rebound) sistemelor fiziologice modificate de medicament. Intensitatea sindromului de sevraj depinde de personalitatea pacientului i de farmacocinetica medicamentului. Medicamentele cu timp de njumtire scurt i metabolii inactivi duc la sindroame de sevraj violente i scurte. Medicamentele cu timp de njum t ire lung i metaboli i activi duc la sindroame de intensitate redus i timp mai lung. Este important s recunoa tem simptomele sevrajului n timpul perioadei preoperatorii. !!! Nu se face sevrajul de medicament n mod brusc n perioada preoperatorie imediat. 5. Perioada de detoxifiere (recovery) = Este o perioad complex care presupune un efort permanent, intens, de abstinen i modific ri comportamentale. Detoxificarea este prezent la peste 50% dintre alcoolici i ntre 30% - 50% dintre toxicomani (opioizi i cocain) ceea ce nseamn c sunt cteva milioane.4 Incidena recderilor este invers proporional cu perioada de detoxifiere. Abstinena singur nu este detoxifiere. Tratamentul este complex n echip i conine n plus medicaia adjuvant psihoactiv care s previn recderile . Astfel se ncearc evitarea efectelor metaboliilor medicamentului, reducerea satisfaciei produse de medicament, antagonizarea receptorilor (ex. naltrexone pentru opioizi), i terapie substitutiv (metadon). Medicamentele utilizate n detoxifiere sunt importante pentru anestezist. Complicaiile cele mai frecvente ale perioadei de detoxifiere sunt: anxietatea, modificrile psihice i afective.

INTERRELAIA ANESTEZIST TOXICOMANIE

Avnd n vedere numrul mare de persoane care sunt afectate de consumul abuziv de medicamente, posibilitatea ca acetia s aib nevoie de tratament chirurgical este foarte crescut. Poate cel mai bun exemplu l constituie studiul lui Kain Z N et. al., care a gsit c 7.5-45% dintre parturientele din SUA sunt consumatoare de cocain.5 Interveniile chirugicale pot fi elective (programate) sau de urgen. De asemena pacienii pot face parte n una din urmtoarele stri: a. Consum acut

234

Timi[oara, 2005

b. Consum cronic c. Sevraj d. Detoxifiere. Fiecare din aceste perioade are caracteristici proprii pe care anestezistul trebuie s le cunoasc.

DIAGNOSTICUL
Stabilirea diagnosticului de abuz de medicamente este obligatoriu, dar nu ntotdeauna foarte simplu. Aceasta deoarece pacienii sunt susceptibili sau chiar anxio i, refuznd s recunoasc consumul de medicamente fie datorit cauzelor legale sau fricii de consecin e (analgezie necorespunz toare, sau tratament discriminator). Abuzul de medicamente este de multe ori suspectat sau recunoscut n timpul tratamentului pentru o alt afeciune (hepatit, SIDA) sau n sarcin. Pacienii toxicomani prezint concomitent un comportament social modificat i modificri de personalitate. Caracterul sociopat mai degrab predispune la abuzul de medicamente dect este un efect. Supradozarea de medicamente este prima cauz la pacienii comatoi adui n urgen i adeseori sunt incriminate mai multe categorii de medicamente i alcool. Anamneza trebuie s fie efectuat minuios pentru a stabili cu exactitate tipul de medicamente utilizate i dozele, precum i gradul de dependen. Att n timpul examinrii ct i ulterior n toat perioada internrii comportamentul personalului medical cu aceti pacieni trebuie s fie foarte atent controlat. Tratamentul negativ, discriminator, cinismul i lipsa de compasiune pot duce la scderea propriei consideraii la pacieni. Diagnosticul de laborator: Examenul de urin este cel mai frecvent utilizat i se face prin metode enzimatice prin care se ncearc depistarea metaboliilor celor mai frecvente substane. Astfel se depisteaz: 1. benzoylecgonine(BE), metabolit al cocainei 2. tetrahydracannabinol (metabolit al THC i marijuana) 3. benzodiazepine (oxazepam, clorodiazepoxide, diazepam) 4. opioizi (morfin , codein , hidromorfon, hidrocodon). Dac la metoda screening apar rezultate pozitive atunci se face cromatografie pentru opioizi i cocain sau imunofluorescen polarizat pentru marijuana i benzodiazepine (Graham-Massey). !!! Toate rezultatele i datele pacienilor sunt secrete i confideniale.

A. Alcoolismul Definiie: Afeciune cronic multifactorial: genetic, psihosocial, factori nconjurtori. Alcoolismul afecteaz 10 milioane de americani i este responsabil pentru 200000 de decese /an.6. Alcoolul produce modificri n membranele celulare fiind demonstrat c multe din efectele sale neurologice sunt mediate de aciunea pe receptorii GABA. Alcoolul, ca i benzodiazepinele i barbituricele, crete conductana pentru clor prin canalul receptorilor GABA hiperpolariznd neuronul. 1/3 din pacienii aduli au probleme medicale datorate consumului de alcool (tabel 1.)
Tabelul 1. Cele mai frecvente afeciuni secundare consumului de alcool6

1. SNC a. Bol psihiatrice (depresii, comportament antisocial) b. Boli de nutriie (Wernicke-Korsakoff) c. Sindromul de sevraj d. Degenerescen cerebeloas e. Atrofie cerebral 2. Aparatul cardiovascular a. Cardiomiopatie dilatativ b. Disritmie cardiac c. Hipertensiune sistemic 3. Sistemul gastrointestinal i hepatobiliar a. Esofagit b. Gastrit c. Pancreatit d. Ciroz hepatic 4. Tegumente i sistemul musculoscheletic a. Miopatii b. Osteoporoz c. Angioame 5. Sistemul endocrin a. Scderea concentraiei serice de testosteron (impoten) b. Scderea gluconeogenezei (hipoglicemie) c. Hipoalbuminemie d. Hipomagnezemie 6. Hematologice a. Trombocitopenie b. Leucopenie c. Anemie

Intoxicaia cu alcool depinde de concentraia sa sanguin. 1. Concentraie sanguin 25mg/dl = afectarea cognitivitii i necoordonarea micrilor. 2. Concentraia de 100mg/dl = semne de afectare vestibular i cerebeloas (nistagmus, disartrie, ataxie). Se produce i o disfuncie a sistemului nervos autonom (hipotensiune, hipotermie, stupor, com) 3. Concentraia sanguin ntre 80 - 100mg/dl. = Intoxicaie acut cu alcool. 4. Concentaiile peste 500mg/dl sunt de obicei fatale. Pacienii cu consum cronic de alcool pot rezista mai mult la concentraii crescute.
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

235

Diagnostic: Anamneza relev consumul de alcool. Semnele clinice cele mai des ntlnite sunt: gastrit, tremor, episoade inexplicabile de amnezie, istoric de cdere. Pacienii aflai n perioada de detoxifiere de obicei sunt supui abstinenei complete i unui tratament medicamentos cu: 1. Disulfiram - prin inhibi ia aldehiddehidrogenazei produce acumularea de acetaldehid i produce o puternic aversie fa de alcool (diaforez, ameeli, greuri, vrsturi, roea, transpiraii care apar la consumul de alcool n prezena disulfiramului). Efecte secundare: Inhib i alte enzime sulfhidril responsabile pentru metabolismul medicamentului. Inhibarea dopamin b-hidroxilazei reduce sinteza presinaptic de noradrenalin i produce un efect redus al sistemului cardiovascular la administrarea de amine simpaticomimetice indirecte. De asemenea reduce clearence-ul pentru diazepam, midazolam, clordiazepoxid. Prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice interfereaz cu metabolismul barbituricelor, antidepresantelor triciclice, fenitoinei i warfarinei. 2. Calciu-carbamid inhib alcooldehidrogenaza i are o mai redus interaciune medicamentoas. 3. Antagonitii receptorilor miu - opioizi (naltrexon i nalmefene) pot de asemenea s fie utilizai n alcoolism. Efecte secundare: Cresc doza prag pentru opioizi. 4. Acamprosate (aminoacid care reduce hiperexcitabilitatea produs de consumul cronic de alcool)- nu se cunoate efectul asupra anesteziei. 5. Antiepileptice (carbamazepin, valproat, gabapentin) sunt utilizate n alcoolism. Efecte secundare: gr besc ac iunea miorelaxantelor nedepolarizante cu aciune lung i medie, cresc concentraia plasmatic de 1 ac-glicoproteic i produc proliferarea receptorilor acetilcolinici postsinaptici. 6. Inhibitorii selectivi ai reabsorb iei serotoninei reduc dorina de a bea. a. Efecte secundare: produc bradicardie i hipotensiune n timpul anesteziei.

greuri, vrsturi, insomnie i stare confuzional medie nsoit de agitaie b. Delirium tremens: 5% din pacienii la care s-a oprit alcoolul prezint delirium tremens. Acesta este o urgen amenintoare de via. Apare la 2-4 zile dup oprirea administrrii de alcool i se manifect cu halucinaii, agresivitate, hipertermie, tahicardie, hipertensiune, hipotensiune i convulsii tip grand mal. Tratament: Simptomele pot fi tratate prin adminstrare de alcool sau administrare de benzodiazepine, D-antagoniti sau C2-agoniti. Se administreaz Diazepam 510mg i.v. la fiecare 5 min. pn cnd pacientul este sedat dar treaz. inta terapiei cu D-antagoniti este de a reduce frecvena cardiac sub 100 bti/min. Uneori este necesar protecia cii respiratorii superioare i se vor corecta echilibrul hidroelectrolitic (magneziu, potasiu) i metabolic (tiamina). Lidocaina este util n tratamentul disfunciilor cardiace, iar pacientul uneori trebuie imobilizat spre binele su, spre a se evita autoagresiunea. Cu toate acestea, mortalitatea din delirium tremens atinge 10 % mai ales prin hipotensiune, disritmii cardiace i convulsii.

ALCOOLUL I SARCINA
Alcoolul traverseaz placenta determinnd hipotrofie fetal. Concentraiile crescute de alcool n snge (peste 150mg/dl) pot produce sindromul alcoolic la f t caracterizat prin dismorfism craniofacial i multiple alte malformaii. Conduita anestezic: 1. Tratamentul cu disulfiram: a. se ia n considerare posibilitatea sedrii induse de disulfiram sau hepatotoxicitatea. b. potenarea efectului benzodiazepinelor. c. apariia hipotensiunii acute n timpul anesteziei generale datorit inhibrii dopamin -hidroxilazei i sc derea depozitelor de noradrenalin . Aceast hipotensiune rspunde la administrarea de efedrin, dar simpaticomimeticele directe cum este fenilefrina pot produce un rspuns mult mai bun i predictibil. 2. Anestezia regional este discutabil datorit polineuropatiei pe care pacienii alcoolici o au. 3. Substanele de dezinfecie tegumentar care conin alcool trebuie evitate la pacienii sub tratament cu disulfiram. 4. La cazurile de intoxicaie acut aspectul critic al tratamentului l reprezint uneori asigurarea permeabilit ii c ii respiratorii superioare i al ventilaiei.

SINDROMUL DE SEVRAJ
Se manifest clinic la 6-8 ore dup scderea substanial a concentraiei de alcool n snge i este pronunat la 24 36 de ore. Sindromul de sevraj trebuie evitat la pacientul supus interveniei chirurgicale. Semne clinice: a. Manifestri precoce: tremor generalizat, halucinaii, comaruri, hiperactivitatea sistemului autonom(tahicardie, hipertensiune, disritmie cardiac),

236

Timi[oara, 2005

5. Hipoglicemia poate fi profund dac la consumul de alcool se asociaz i lipsa mncrii.

INTOXICAIA CU COCAIN
Cocaina : utilizarea cocainei pentru scopuri nemedicale reprezint o problem de sntate public. Mecanism de aciune: blocheaz reabsorbia de noradrenalin i dopamin crescnd astfel foarte mult concentraia postsinaptic. Datorit acestui efect, dopamina rmne n concentraie mare n sinapse producnd efectul de cocaine high . Manifest ri clinice n administrarea acut : vasospasm coronarian, ischiemie miocardic (pn la 6 sptmni dup ntrerupere, 7 infarct miocardic, disritmii ventriculare, fibrilaie ventricular. La acestea se asociaz hipertensiunea i tahicardia. Afeciuni pulmonare i edem pulmonar pot apare la cei care fumeaz cocain. La gravide cocaina produce scderea fluxului sanguin uterin doz dependent i poate produce hiperpirexia care st la baza convulsiilor. Greurile au fost mai frecvente la lotul cu cocain (16% comparativ cu 6%). De asemenea exist o relaie temporal ntre utilizarea cocainei i accidentele cerebrovasculare. Administrarea cronic de cocain = atrofia septului nazal, comportament agitat, gndire paranoid i hiperreflexie. Sevrajul de cocain = oboseal, depresie mental i creterea apetitului. Moartea produs de consumul de cocain este posibil indiferent de calea de administrare (intranazal, oral, intravenos, inhalator, fumat) i este dat de apnee, convulsii sau disritmii cardiace. Tratament: 1. Nitroglicerin, care s poat trata ischiemia miocardic 8 2. Esmololul este recomandat pentru tratamentul tahicardiei dar exist dovezi c beta blocarea andrenergic accentueaz vasospasmul coronarian9 3. Blocajul alfa adrenergic poate fi util pentru vasospasmul coronarian dar dac este prezent i hipotensiunea atunci utilizarea sa este discutabil. 4. Administrarea de benzodiazepine i.v. este util pentru controlul convulsiilor. 5. Pot fi necesare tehnici de r cire dac hipertermia este prezent. Conduita anestezic: 1. Cocaina se metabolizeaz rapid i astfel riscul unei intoxicaii acute de a intra n sala de operaie este redus.

2. Pe primul loc la pacientul intoxicat acut cu cocain trebuie pus vulnerabilitatea miocardului la ischemie i disritmiile cardiace. Orice eveniment sau medicament care poate crete mai mult activitatea sistemului vegetativ simpatic trebuie s fie evitat. 3. Nitroglicerina se va pregti pentru a trata semnele de ischemie miocardic asociate cu tahicardie i hipertensiune sistemic. 4. La cei care consum acut cocain poate exista o cre tere a necesarului de anestezice datorit creterii concentraiei de catecolamine n SNC. 5. Dac este prezent, trombocitopenia poate fi un element important n alegerea anesteziei regional/ general. 6. Consumul cronic nu s-a dovedit a fi cu probleme anestezice dar posibilitatea disritmiei cardiace rmne. 7. Utilizarea cocainei ca medicament la pacienii cu hipertensiune sistemic sau coronarieni sau la cei care primesc medicamente care poteneaz efectul catecolaminelor cum sunt IMAO trebuie evitat. 8. Administrarea de cocain topic + efedrin trebuie evitat la persoanele la care se face o anestezie cu anestezice volatile, deoarece acestea vor sensibiliza i mai mult miocardul la efectul cocainei. 9. n cazul parturientelor s-a observat creterea tensiunii diastolice imediat dup intubaie. 10. n contrast anestezia regional a fost asociat cu hipotensiune semnificativ mai frecvent asociat cu consumul de cocain.5

INTOXICAIA CU OPIOIZI
Calea de administrare n abuzul de opioizi este oral, subcutanat sau i.v. . Administrarea se face pentru efectul euforic i analgezic. Dependena dup administrarea postoperatorie a opioizilor este extrem de rar ntlnit. Este totui posibil s apar n primele 14 zile de administrare zilnic n doze crescnde. Printre preparatele cele mai des utilizate sunt: heroina, morfina, petidina, dar i fentanylul (0.125 0.250 mg/70 kg), alfentanylul (1 -2 mg/70 kg, i.v), mai ales utilizate de personalul medical,10 sufentanilul i remifentanilul.11 n Anglia heroina este cel mai utilizat opioid de ctre toxicomani, fiind chiar legal utilizat n practica anestezic. Morfina i heroina produc euforie la persoanele toxicomane, cu minim dependen la cele care nu consum opioizi. Meperidine (pethidine) are acelai potenial de a produce dependen ca i morfina i heroina, dar cu un grad mai crescut de sedare.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

237

Codeina are aceleai efecte ca i morfina. Agon tii-antagoni ti (nalbufina, butorfanol, pentazocina) nu sunt foarte utiliza i de c tre persoanele dependente deoarece produc sedare i disforie. Buprenorfina, un opioid cu aciune parial agonist este considerat ca un medicament care poate da dependen, aceasta fiind semnalat n ri ca Anglia, Noua Zeeland i India.1 n cazul abuzului de opioizi administrai i.v. pot apare mai multe afeciuni secundare: 1. SIDA 2. Hepatit 3. Celulite 4. Abcese superficiale ale tegumentelor 5. Tromboflebite septice 6. Tetanos 7. Endocardite cu sau fr embolie pulmonar 8. Embolie sistemic septic i infarct 9. Pneumonie de aspiraie 10. Disfuncii adrenale 11. Malarie 12. Malnutriie 13. Serologie pozitiv sau fals pozitiv Poate apare toleran la unele din efectele opioizilor (analgezie, sedare, emezis, euforie, hipoventilaie), dar nu i la altele (mioz, constipaie,). Tolerana la opioizi crete n paralel cu doza letal de opioid i descrete rapid cnd scade consumul de opioizi. Supradozarea de opioizi - semne clinice: Supradozarea opioizilor este dat fie de puritatea produsului sau de combinaii de opioizi cu alte depresante ale sistemului nervos central. Cel mai frecvent utilizat opioid este heroina, iar cel mai des ntlnit semn de supradozaj este modificarea ventilaiei cu scderea frecvenei i creterea volumului curent. Pupilele sunt de obicei miotice dar i midriaza poate s apar dac hipoventilaia duce la hipoxie sever. Manifestri SNC: disforie, pn la incontien . Edemul pulmonar apare la un mare numr de cazuri, se pare, datorit hipoxiei arteriale, hipotensiunii i afectarea endoteliului pulmonar de ctre drog. Atonia gastric este prezent ntotdeauna. Sindromul de sevraj: Sindromul de sevraj este arareori amenintor de via, dar este neplcut i complic tratamentul din perioada perioperatorie. Este util s cunoti debutul, intensitatea maxim i durata manifestrilor de sevraj pentru diferite opioizi (tabel 2).

Tabelul 2. Durata debutului, intensitii i a efectului n intoxicaia cu opioizi 6

Medicament

Meperidin, Dihidromorfin Codein, Morfin, 6-18 Heroin Metadon 24-48 ore

Debut (ore) 2-6

Intensitate max. (ore) 8-12 36-72 3-21 zile

Durat zile/spt. 4-5 zile 7-10 zile 6-7 spt

Manifestrile clinice: hiperactivitatea sistemului vegetativ simpatic (disforie, midriaz , HTA, tahicardie). Dorina de a lua drogul este urmat de repulsie cu lcrimare, rinoree, piloerecie, tremor, discomfort muscular, dureri osoase, anorexie, spasme musculare i colaps cardiovascular. n timpul detoxifierii rapide, creterea profund a nivelului seric de catecolamine intraanestezic induce modificri ale tensiunii sistolice i tahicardie. 12 Sindromul de sevraj apare n cteva secunde dup administrarea i.v de naloxon un antagonist pur i poate fi antagonizat prin reluarea administrrii de opioid sau prin administrarea de metadon (2.5mg echivalent a 10mg de morfin). De asemenea administrarea de clonidin poate atenua simptomele. Tratament: 1. n urgen se utilizeaz doze mari de antagoniti opioizi cum este nalmefene administrat pacientului n timpul anesteziei generale urmat de meninere cu naltrexon. Avantajul acestei metode comparativ cu detoxifierea clasic realizat prin reducerea progresiv a dozelor de opioid, este c neplcerile sevrajului dispar n cteva ore n timp ce pacientul este n anestezie general, ceea ce crete rata de succes 2. Administrarea de clonidin preanestezic este favorabil prin reducerea reac iei produse de antagonitii opioizi asupra tensiunii i pulsului. 3. Intraanestezic hiperactivitatea simpatic poate fi tratat prin administre de antagoniti beta- adrenergici. 4. ntotdeauna se va face paralizia musculaturii i controlul ventilaiei. 5. Anestezia general este bine tolerat cu toate c exist unele suspiciuni n ceea ce prive te prelungirea QT i mortalitatea postoperatorie. 13 6. Naltrexona este adeseori administrat n TI postoperator asociat cu medicaia adjuvant (midazolam, ketorolac, clonidin). 7. Metadona, miu-agonitii levoametadil cu aciune de lung durat(LAAM) i buprenorfina sunt utilizate n tratamentul dependenei de opioizi. Conduita anestezic: 1. Anamneza i examenul clinic preoperator

238

Timi[oara, 2005

trebuie fcut foarte minuios pentru evidenierea tuturor posibilelor afeciuni secundare. 2. Naloxonul este un antagonist specific care se administreaz n doza necesar pentru a menine o frecven respiratorie suficient (12 respiraii/min.) 3. La pacienii dependeni care folosesc opioizi n perioada perioperatorie, pentru analgezia intra i postoperatorie se recomand tot opioizi sau metadon. 4. Agonist/antagonitii nu sunt recomandai deoarece pot precipita sevrajul. 5. Administrarea cronic de opioizi duce la toleran ncruciat cu alte depresante ale SNC, astfel c pot manifesta o scdere a rspunsului analgetic la anestezicele inhalatorii (N 2O). 6. Administrarea acut de opioizi scade necesarul anestezic. 7. Pacien ii care se g sesc n perioada de detoxificare i care primesc un antagonist opioid, n perioada perioperatorie vor avea un necesar crescut de analgezie (up-regulation). 8. Meninerea anesteziei se va face cu anestezice inhalatorii. 9. Hipotensiunea perioperatorie reflect o umplere vascular inadecvat, secundar infeciilor cronice, febrei, malnutriiei, insuficienei adreno-corticale. 10. Anestezia regional este util la unii pacieni dar este important s ne reamintim tendin a la hipotensiune, creterea incidenei la serologie pozitiv, nevritele periferice posibile. 11. Se vor folosi analgetice care nu prezint risc de dependen. Utilizarea opioizilor va fi dat de indicaiile clinice. Nu este necesar selectarea unui anume tip de opioid sau calea de administrare. 12. Administrarea neuraxial a opioizilor este teoretic avantajoas deoarece reduce inciden a euforiei i poteniala apariie a dorinei de a consuma drogul, dar aceast ipotez nu a fost suficient studiat. 13. Analgezia postoperatorie: a. Levometadilul este un opioid agonist miu cu aciune de lung durat datorat metaboliilor si. Avantajul utilizrii acestuia este c trebuie administrat rar. b. Anestezia regional continu cu anestezice locale, administrarea neuraxial de opioizi i stimularea nervoas electric transcutanat reprezint o bun alternativ. c. Reducerea medicaiei antialgice din dorina de a nu provoca recdere nu este justificat . d. PCA este controversat. e. Majoritatea pacienilor trebuie s nu mai fie sub influena opioizilor la plecarea din spital. Utilizarea analgeticelor opioide la domiciliu nu este recomandat. Se va recomanda eventual o singur doz care nu va produce euforie sau sedare. De asemenea nu este recomandat ca pacientul s aib acces nerestricionat

la opioizi. Eventual un membru obiectiv al familiei va ine evidena i controlul administrrii de opioizi.

BARBITURICELE
Abuzul cronic de barbiturice nu este asociat cu modificri fiziopatologice majore. De obicei sunt luate pe cale bucal, pentru efectul euforic, pentru tratamentul insomniei i s antagonizeze efectul stimulent al altor medicamente. Exist toleran ncruciat cu alte medicamente depresoare ale SNC. Dozele de barbiturice trebuie permanent crescute pentru a produce euforie sau sedare. Preparatele utilizate n anestezie, metohexitalul i tiopentalul, nu au fost studiate foarte bine pentru capacitatea lor de a produce dependen. Incidena abuzului de barbiturice a atins un vrf n anii 70, dar n prezent este n scdere. Manifestrile clinice ale supradozrii sunt: 1. Depresia SNC. Nivelul seric de barbiturice corespunde cu gradul depresiei centrului nervos (pronunie neclar, ataxie, iritabilitate), pierderea reflexului faringeal, a reflexelor tendinoase profunde i debutul comei. 2. Nu exist un antagonist specific care s reverseze depresia central produs de barbiturice. 3. Depresia ventila iei poate fi profund . Protec ia c ii aeriene superioare i ventila ia plmnului poate fi necesar. 4. Poate apare hipotensiune prin depresia central a centrilor vasomotori, depresie miocardic direct i creterea capacitanei venoase. Hipotensiunea rspunde la infuzia de fluide. 5. Hipotermia este frecvent i poate necesita msuri agresive pentru a reveni normotermia. Tratament: 1. For area diurezei i alcalinizarea urinii favorizeaz eliminarea de fenobarbital dar sunt de mic valoare fa de alte barbiturice. 2. Dac ingestia s-a fcut n primele 6 ore, inducerea de vrsturi i lavaj gastric precum i administrarea de crbune activ este util. Sindromul de sevraj Oprirea brusc a barbituricelor este asociat cu un rspuns amenintor de via (vezi tabelul3).
Tabelul 3. Debutul, intensitatea i durata sevrajului de barbiturice 6

Medicament Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital

Debut ore 12-24 12-24 48-72

Intensitate maxim (zile) 2-3 2-3 6-10

Durat (zile) 7-10 7-10 10+

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

239

Simptomele de sevraj sunt: anxietatea, frisonul, hiperreflexia, transpiraiile, tahicardia i hipotensiunea ortostatic. Colapsul cardiovascular i hipertermia sunt de asemenea ntlnite. Convulsiile tip grand mal pot fi prezente i sunt dificil de cupat. Dac apar semne de sevraj se va administra pentobarbital n doze iniiale de 200-400 mg per os. Conduita anestezic 1. n abuzul cronic de barbiturice apare o toleran ncruciat cu drogurile anestezice. 2. Nu exist rapoarte care s arate o cretere a necesarului de anestezic (MAC) la cei cu consum cronic. 3. De asemenea, consumul cronic induce enzimele hepatice microzomale i crete metabolismul altor medicamente (warfarina, digitala, anestezicele volatile). 4. Administrarea acut de barbiturice va scdea necesarul de anestezice. Atenie la abordul venos - alcalinitatea substanelor duce la scleroz venoas.

1. Sunt utilizate legal pentru tratamentul narcolepsiei, deficienelor de atenie, hiperactivitatea asociat cu minim disfuncie cerebral la copil. 2. Dependen a psihic de amfetamine este profund i doza zilnic poate s creasc de cteva sute de ori fa de doza terapeutic. 3. Calea de administrare este de obicei oral sau n cazul metamfetaminei i.v. Manifestrile clinice ale supradozrii: Simptome: anxietate, psihoze, iritabilitatea progresiv a SNC manifestat prin hiperactivitate, hiperreflexie i ocazional convulsii. Modificri cardiace: creterea tensiunii sistemice, a frecvenei cardiace, disritmii cardiace, scderea motilitii gastrointestinale, midriaz, transpiraii i hipertermie. Tratamentul supradozajului acut: a. inducerea de vrsturi i spltur gastric + administrarea de crbune activ. b. fenotiazinele pot antagoniza multe din efectele centrale ale administrrii acute de amfetamine. c. diazepamul poate fi utilizat n controlul convulsiilor produse de amfetamine. d. acidifierea urinii favorizeaz eliminarea. Sindromul de sevraj: Manifestri clinice: letargie extrem, depresie mental, tendine de suicid, apetit crescut, ctigare n greutate. Depresia postamfetamine poate ine cteva luni i se trateaz cu antidepresive triciclice (imipramina i desimipramina) care au efect mai ales pe norepinefrin. Conduita anestezic 1. administrarea cronic de amfetamine nu trebuie oprit nainte de chirurgia electiv. 2. Pacienii care necesit chirurgie de urgen i care sunt intoxicai acut prin ingestie de amfetamine, pot avea hipertensiune, tahicardie, cre terea temperaturii, i creterea necesarului pentru anestezice volatile. Pot fi ntlnite chiar oprire cardiac i hipertensiune intracranial. 14 3. Se va monitoriza temperatura n timpul perioadei perioperatorii. 4. Abuzul cronic de amfetamine este asociat cu o scdere marcat a necesarului anestezic care rezult din depleia de catecolamine n sistemul nervos central. 5. Poate apare hipotensiune care rspunde la vasopresoarele cu aciune direct (fenilefrina i adrenalina) i mai puin la cele cu aciune indirect (efedrina). 6. Monitorizarea intraoperatorie a presiunii arteriale sngernde trebuie luat n considerare.

BENZODIAZEPINELE
Exist puine dovezi a utilizrii benzodiazepinelor la persoanele cu dependen . Pentru a produce dependen este nevoie de doze mari (diazepam 80120mg pentru cel puin 40-50 de zile). Cei care utilizeaz benzodiazepinele o fac n combinaie cu alte medicamente pentru potenarea efectului acestora (ex. metadon+benzodiazepin), sau n timpul sevrajului de alte medicamente ct i pentru a reduce anxietatea. Cea mai frecvent combinaie i totui insuficient studiat o reprezint cea dintre alcool i benzodiazepine. Simptomele de sevraj apar mai trziu dect n cazul barbituricelor i sunt mai puin severe dei benzodiazepinele au un timp de eliminare prelungit. Tratamentul suportiv este de obicei suficient, n timp ce antagonistul specific flumazenil este util n tratamentul formelor grave. Conduita anestezic este asemntoare cu cea de la barbiturice n cazul benzodiazepinelor administrate cronic.

AMFETAMINELE
Stimuleaz eliberarea de catecolamine avnd ca rezultat augumentarea vigilenei corticale, cu supresia apetitului i scderea necesarului de somn. Abuzul cronic de amfetamine va duce la epuizarea rezervelor de catecolamine.

240

Timi[oara, 2005

7. Postoperator exist posibilitatea de hipotensiune ortostatic.

HALUCINOGENELE
1. Sunt reprezentate de lysergic acid diethylamine (LSD) i phencyclidine (PCP) . Aceste substane diminu abilitatea creierului de a inhiba stimulii neimportani i stimuleaz sistemul vegetativ simpatic. 2. Administrarea se face pe cale oral. 3. Produc un mare grad de dependen psihic. 4. Nu exist dependen fizic sau sevraj dup ntreruperea brusc. 5. Utilizarea cronic a halucinogenelor este neobinuit. 6. Efectul acestor medicamente este de la 1-2 ore pn la 8-12 ore. Semne clinice: halucinaii vizuale, tactile i auditive i imagini distorsionate ale mediului nconjurtor i ale corpului, midriaz , hipertermie, hipertensiune sistemic, tahicardie. Supradozarea: 1. Nu este asociat cu moartea , 2. Poate apare atac de panic caracterizat prin hiperactivitate, labilitate i psihoze. Tratament: 1. Nu exist antidot. 2. Pacienii trebuie plasai ntr-un mediu calm cu stimuli externi minimali. 3. Administrarea de benzodiazepine poate fi util pentru controlul agitaiei i anxietii. 4. Suport ventilator cu protezare respiratorie, tratamentul convulsiilor i controlul sistemului nervos simpatic sunt de dorit. 5. Diureza forat i acidifierea urinii favorizeaz eliminarea Conduita anestezic: 1. Anestezia i chirurgia precipit atacul de panic. Dac atacul se produce, se va administra diazepam. 2. Poate apare un rspuns exagerat la medicamentele simpatomimetice. 3. Efectul analgezic i de depresie respiratorie produs de opioizi poate fi prelungit de LSD.

recunoscut consumul cel puin ocazional, iar 20% consumul periodic. ntre 10-30% dintre pacienii cu vrsta ntre 20-30 ani au utilizat cannabis cu o sptmn naintea unei operaii.15 2. Sunt rare raportrile de efecte secundare consumului de canabis.

MARIJUANA
1. Tetrahydrocannabinolul (THC) reprezint unul din cei 60 de cannabinoizi i este utilizat n SUA pentru tratamentul durerii cronice. Calea de administrare este de obicei prin fumat ceea ce crete biodisponibilitatea componentei psihoactive tetrahydrocannabinol (THC). 2. Inhalarea produce anxioliz, euforie, hipnoz, efect antidepresiv i un dezechilibru simpatic/ parasimpatic cu semne de cre tere a activit ii sistemului nervos simpatic i scderea activitii sistemului parasimpatic. 3. Prezint efect antialgic, antiinflamator i musculorelaxant 4. Cardiac se produce o cretere a frecvenei cardiace de repaus i hipotensiune ortostatic. 5. Abuzul cronic de marijuana duce la scderea funciei pulmonare i a mecanismelor de aprare pulmonare cu creterea sensibilitii la infecii a tractului respirator. 6. Nu se observ dependen fizic, iar oprirea brusc este caracterizat printr-un sindrom de sevraj uor cu insomnie, transpiraii, greuri, vrsturi, diaree. 7. Metaboliii si se pot pune n eviden n urin la o lun de la ntreruperea administrrii. Semne clinice: conjunctivele ochilor sunt de culoare roie datorit dilataiei vaselor eferente din iris, somnolen. Utilizarea medical terapeutic a marijuanei este n chimioterapia din cancer ca i antiemetic (Nabilone i Dronabinol). Efectul farmacologic apare n cteva min. dup inhalare i ine 2-3 ore, astfel reducnd posibilitatea observrii consumului acut n sala de operaie . Conduita anestezic: 1. Scderea dozelor de anestezic inhalator dup administrare i.v. de TCH la animale16 2. Barbituricele i ketamina au timpul de aciune prelungit. 3. Este potenat depresia respiratorie dat de opioizi. 4. Poteneaz efectul barbituricelor, benzodiazepinelor, opioizilor i fenotiazinelor. 5. Fumatul de cannabis produce orofaringite i favorizeaz apariia edemului uvular care poate duce

CANNABINOIZII
1. Incidena consumului de cannabis n Anglia este foarte ridicat. 40% dintre tinerii de 1516 ani i 59% dintre cei cu vrsta de pn la 18 ani au fumat cannabis. Dintre studen ii la medicin 50% au

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

241

la obstrucie respiratorie superioar. Se consider c operaiile de elecie n anestezie general ar trebui amnate la pacienii care au consumat cannabis de curnd. 6. Interacioneaz cu alte medicamente (propranolol) afectnd frecven a cardiac i tensiunea arterial. 7. Teoretic este posibil ca reaciile psihice i vegetative s interfereze cu inducia i trezirea din anestezie. 8. Utilizarea sa ca analgetic musculorelaxant i antiinflamator trebuie n continuare studiate.17

BIBLIOGRAFIE:
1. Fisher DM, Zacny JP, Galinkin JL. Psychotropic drugs used in anesthesia practice : abuse liability and epidemiology of abuse. Anesthesiology 1999; 90:269-88. 2. Chioreanu M, Copotoiu S, Ghi escu I. Anestezia n raport cu afeciunile coexistente n Anestezia clinic. I. Acalovschi (ed), ediia aIIa, ed. Clusium Cluj-Napoca, 2005, p.339-82. 3. Hyman SE. Drug abuse and addiction. Sci Am Med 1998:1-7. 4. May JA, White HC, Leonard-White A, et al. Patient recovering from alcohol or drug addiction: special issues for the anesthesiologist. Anesthesia and Analgesia 2001; 92:1601-8. 5. Kain ZN, Mayes LC, Ferris CA, et al. Cocaine-abusing parturients undergoing cesarean section: a cohort study. Anesthesiology 1996; 85:1028-35.

6. Stoelting RK, Dierdorf F. Anesthesia and co-existing disease. Fourth edition, Churchill Livingstone Philadelphia, Psyhiatric Diseases and Substance Abuse, 2002, p.629-54. 7. Lange RA, Hillis D. Cardiovascular complications of cocaine use. N Engl J Med 2001; 345:351-8. 8. Hollander J, Hoffman R, Gennis P, et al. Nitroglycerine in the treatment of cocaine associated chest pain clinical safety and efficacy. Clin toxicol 1994; 32: 243-56. 9. Lange R, Cigarroa R, Flores E, et al. Potentiation of cocaine induced coronary vasoconstriction by beta adrenergic blockade. Ann Intern Med 1990; 12:897-903. 10. Greenwald MK, June HL, Stitzer ML, Marco AP. Comparative clinical pharmacology of short-acting mu opioids in drug abusers. J Pharmacol Exp. 1996:1228-36. 11. Baylon GJ, Kaplan HL, Gorthy L, et al. Comparative abuse liability of fentanyl and remifentanil, in: Problems of Drug Dependence, Rockville, U. S. Department of Health and Human Services, 1996, p.275. 12. Gold CG, Cullen DJ, Gonzales S, et al. Rapide opioid detoxification during general anesthesia. A review of 20 patients. Anesthesiology 1999; 91:1639-47. 13. Whittington RA, Collins ED, Kleber HD. Rapid opioid detoxification during general anesthesi: is death not a significant outcome? Anesthesiology 2000; 93:1363-4. 14. Fischer SP, Healzer JM, Brook MW, et al. General anesthesia in a patient on long-term amphetamine therapy : is there cause for concern? Anesth Analg 2000; 91:758-9. 15. Holdcroft A, Ashton CH. Adverse effects of cannabis and cannabinoids. Br J Anaesth 2000; 84:419-20. 16. Stoelting RK, Martz RC, Gartner J, et al. Effects of delta 9tetrahydrcannabinol on halothane MAC in dogs. Anesthesiology 1973; 38:521-4. 17. Ashton CH. Adverse effects of cannabis and cannabinoids. Br J Anaesth 1999; 83:637-49.

242

Timi[oara, 2005

BELGIAN GUIDELINES CONCERNING DRUG INDUCED ALTERATION OF COAGULATION AND CENTRAL (AND PERIPHERAL) NERVE BLOCKS : AN UPDATE
Marcel Vercauteren

Despite a well-functioning European Society of Regional Anesthesia there are no European guidelines with respect to neuraxial anesthesia and the use of drugs affecting coagulation. The first belgian guidelines on anticoagulants and central neuraxial anesthesia were published in the year 2000 and tried to give the belgian anesthesiologist a framework to hold on to when confronted to patients treated with anticoagulant drugs.1 These guidelines appeared to be quite comprehensible and handsome. They have been used as an example for other countries in their search for national guidelines. Three years after the first publication of the Belgian guidelines, the time has come to revise these guidelines in view of new information on existing anticoagulants and the appearance of new compounds on the market. The problem posed by the use of anticoagulant drugs in patients receiving central neuraxial anesthetic techniques remains pertinent. In our aging patient population the use of antithrombotic and anticoagulant drugs for prevention of arterial and venous thrombosis and/or embolism has not stopped increasing, and in some cases the indications for these drugs have widened. Finally, the risk of a spinal hematoma cannot be ignored as case reports continue to appear in the anesthesiological literature at regular intervals, demonstrating the need for such guidelines.

GENERAL RECOMMENDATIONS
Timing of prophylaxis At the present time, there still are insufficient data to confirm that in case of elective surgery postoperative initiation is less effective than the preoperative administration of these drugs and viceversa.2-4 In the case of fondaparinux, the preoperative administration may even increase the risk of intraoperative bleeding without improving its thrombo-prophylactic efficacy.5 Regional anesthesia itself has protective effects against the occurrence of thromboembolic complications by improved mobilisation due to better pain relief, inhibition of the surgical stress reaction, and by the effect of local anesthetics on clotting and fibrinolysis,6,7 although it has never been shown that regional anesthesia by itself increases bleeding tendency 8 or has a thromboprophylactic activity equivalent to or exceeding that of modern pharmacological thromboprophylactic compounds.9 Contributing factors Routine laboratory investigations do not always reveal an impaired coagulation status. A thorough patient history and clinical examination are mandatory to detect an increased bleeding tendency. Various risk factors (such as hemostatic abnormalities, puncture difficulties, anatomic abnormalities of the vertebral canal or the spinal cord, and vascular malformations in the vicinity of the spinal cord) have been identified in the formation of a compressing spinal hematoma following central neuraxial block.10,11 Several conditions may be associated with altered coagulation, such as the perioperative use of various anticoagulant drugs, a low platelet count, renal and/or hepatic failure, chronic alcoholism, chronic steroid therapy, and the perioperative infusion of dextrans.
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

University of Antwerpen On behalf of the Central Blocks Working Party of the Belgian Association for Regional Anesthesia (BARA).

243

The use of large-bore needles, the insertion and removal of catheters, technical difficulties, and bloody or repeated punctures may contribute to a higher risk of spinal hematoma formation than a simple uncomplicated puncture with a smaller, less traumatic needle. Therefore, if the performance of neuraxial blockade is felt to be beneficial for a given patient, current data from the literature may suggest that spinal anesthesia may be associated with a lesser risk of spinal hematoma than epidural anesthesia.12 Spinal hematoma After neuraxial blockade, all patients should be monitored for the occurrence of a spinal hematoma. A slow regression of motor- and/or sensory block, back pain, urinary retention, and the reoccurrence of sensory and motor deficit after a previous complete regression of the block, alone or in combination, may all suggest a developing spinal hematoma. The use of low concentrations and/or low doses of local anesthetics for postoperative analgesia will facilitate the detection of a developing hematoma in these patients. Both the patients and the nurses should be taught the signs of a spinal hematoma and instructed to contact an anesthesiologist immediately. When a clinical suspicion of spinal hematoma formation arises, an aggressive diagnostic and therapeutic approach is mandatory. This includes emergency MRI or a CT scan and surgical intervention when necessary. A decompressive laminectomy should be performed no longer than 6 12 h after the appearance of the first symptoms of medullary compression.10,13 Guidelines These guidelines are not intended to bypass the clinical judgment of the anesthesiologist. When it is decided not to follow these guidelines, the motivation to do so should be recorded in the patients chart and informed consent obtained from the patient. The perioperative cessation of anticoagulant drugs to perform a regional block should be discussed with the physician who initiated this therapy in the first place and the surgeon. If cessation is considered not to be an option, an alternative anesthetic technique should be selected. The delays mentioned in the guidelines hereafter are only valid in patients with a normal pharmacological profile. In the following guidelines, the simultaneous administration of different anticoagulant drugs is not considered. Such combinations may increase the risk of perioperative hemorrhagic complications. The agents that will discussed in detail hereafter are :

- Low Molecular Weight Heparins - Unfractionated Heparin - Direct Factor Xa-inhibitors - Anti Vitamin K agents - NSAIDs - Antiplatelet agents - Fibrinolytic/thrombolytic agents - Direct thrombin inhibitors

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS (LMWH)

Prophylactic use Low-molecular weight heparins (LMWH) are fragments of unfractionated heparin that cause an anti-thrombin III-dependent inhibition of factors IIa and Xa formation. Because of a bioavailability of almost 100% and a half-life of 47 h, a once daily dosing will sufficient. Prophylactic regimens of the different available LWMHs are mentioned in table1. Since the appearance of the first guidelines in 2000, the attitude towards LMWH has not changed. An interval of at least 12 hours between the last prophylactic dose of LMWH and subsequent neuraxial blockade should be observed. When prophylaxis is initiated after the procedure, an interval of at least 4 hours should be observed between the performance of the neuraxial technique and the subsequent administration of LMWH. A neuraxial catheter should be removed no earlier than 12 hours after LMWH administration or at least 4 hours before the injection of the subsequent dose. Therapeutic use The doses of LMWH used in therapeutic regimens are also mentioned in Table 1. An interval of at least 24 hours should be respected after the last therapeutic dose of LMWH before performing a neuraxial block. If LMWH treatment is to be maintained following the surgical procedure, only prophylactic doses should be used as long as a neuraxial catheter is maintained. A neuraxial catheter should be removed no earlier than 12 hours after LMWH administration or at least 4 hours before the injection of the subsequent dose. The first dose of LMWH following neuraxial catheter removal should be prophylactic but subsequent doses can again be therapeutic Low-molecular weight heparins can induce thrombocytopenia. A platelet count in patients that have been on LMWHs for at least 5 days is indicated.

244

Timi[oara, 2005

UNFRACTIONATED HEPARIN (UH) THERAPY

Unfractionated heparin (UH) produces an anticoagualnt effect via an anti-thrombin III-dependent inhibition of factor IIa formation. Therapeutic use Preoperative use Cessation of ongoing UH-therapy should always be discussed with the treating physician(s). Previous to the insertion of an epidural and/or spinal needle/ catheter, the normalisation of coagulation parameters must be documented by laboratory investigation and should be within normal ranges (Table 2). Intraoperative use Heparin should be initiated no earlier than 1 hour after performance of the neuraxial technique. Although in case of a bloody puncture it may be theoretically safer to postpone surgery, there are no data to support this attitude. The anesthesiologist should discuss with the surgeon whether to continue, stop, or temporarily antagonise therapeutic heparin anticoagulation in order to determine the optimal timing for catheter removal. At all times catheters should be removed when clotting tests such as the activated partial thromboplastin time (aPTT) or the activated clotting time (ACT) are within the local normal range and at least 1 hour before any subsequent heparin administration Table 2. When higher (full therapeutic) doses are used (as in cardiac surgery), neuraxial techniques remain experimental.

ficient data are available. With the available current knowledge, removal of indwelling catheters should only be performed under conditions used in clinical trials i.e. respecting an interval of 36 h after the last dose of fondaparinux. 15 The next dose of fondaparinux should only be administered 12 h later.

ANTI-VITAMIN K AGENTS
The anti-vitamin K agents cause the production of deficient coagulation factors II, VII, IX; and X which are no longer capable of chelating calcium, essential for their binding to phospholipid membranes during coagulation. Uninterrupted chronic and effective therapy with these medications is an absolute contraindication for neuraxial anesthesia. When regional anesthesia is deemed necessary, anti-vitamin K therapy has to be stopped with a delay depending on the half life of the oral anticoagulant used, the initial International Normalized Ratio (INR), and the patients general condition . However, most of these patients will temporarily be converted to another type of anticoagulant (i.e. LMWH, unfractionated heparin or an antiplatelet agent) during the pre-, per, and postoperative phase. In these conditions the specific recommendations for that type of therapy should be applied. With respect to timing of neuraxial anesthesia and catheter removal, INR values should be equal or below.1,4

NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) cause a reversible inactivation of both cyclooxygenase I and II, thereby causing platelet aggregation inhibition. The duration of this effect is depending entirely on the half-life of the NSAIDs used. The new specific -cyclooxygenase II-inhibitors do not possess any significant effect on platelet activity.16 If NSAIDs are used as sole agents interfering with normal coagulation there are no data to suggest that there is an increased risk of spinal hematoma formation in patients receiving neuraxial blockade. There are no data in the literature suggesting that a combination of these drugs increases the risk of a spinal hematoma because they all affect the same clotting mechanism.

SELECTIVE FACTOR X-INHIBITORS

Fondaparinux is an entirely synthetic selective inhibitor of factor Xa formation. The elimination halflife of 17-18 h will be prolonged to 36 42 h if the creatinin clearance is below 50 ml/min. It is administered subcutaneously once daily in a dose of 2.5 mg and should be started 6-12 h postoperatively.14 As this compound is new, there are insufficient data to make recommendations concerning the routine use of epidural or spinal techniques in patients treated with fondaparinux. As fondaparinux is started postoperatively there should be no problem with the preoperative introduction of an epidural/spinal needle for a single-shot anesthetic technique. However, the catheter should be removed. In case of a bloody tap, an alternative method of thromboprophylaxis should be considered as insuf-

ANTIPLATELET THERAPY
Dipyridamole administration No specific precautions have to be considered.
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

245

Low dose acetyl-salicylic acid (i.e. Aspirin ) There are no data suggesting that anti-platelet therapy with only low dose is associated with an increased risk of spinal hematoma in the presence of a normal platelet count. This is also valid for the combination of low-dose aspirin with dipyridamole. Ticlopidine/Clopidogrel The thienopyridines ticlopidine (Ticlid) and clopidogrel (Plavix) inhibit adenosine diphosphate (ADP)induced platelet aggregation and interfere with platelet-fibrinogen binding. Because of their long half-lives, their platelet aggregation inhibiting effect will persist for 7 10 days after cessation of administration. There are still insufficient data to assess the safety of combining this therapy with neuraxial techniques. Central nerve blocking techniques should only be used if ticlopidine or clopidogrel are no longer active: i.e. administration was stopped at least 7 days in advance in the case of clopidogrel and 10 days for ticlopidine. Glycoprotein IIb-IIIa receptor antagonists This category of drugs includes abciximab (Reopro), eptifibatide (Integrilin ) and tirofiban (Aggrastat) and represents the strongest form of platelet aggregation inhibiting therapy. They not only cause an inhibition of ADP-dependent platelet aggregation inhibition, but also of the platelet-fibrinogen and platelet-von Willebrand factor binding. The anticoagulant effects can be quantified with the aPTT or the ecarin bleeding time (ECT), are reversible and will disappear about 8 h and 24 - 48 h after discontinuing eptifibatide/tirofiban and abciximab administration, respectively. Abciximab may also cause a pro-

found thrombocytopenia which may appear within 1 24 h after its first administration. Finally these drugs are often combined with UH and acetyl-salicylic acid in an emergency catheterisation setting There are still insufficient data to assess the safety of combining this therapy with neuraxial techniques. Major regional anesthetic should be precluded in patients treated with these drugs until the anticoagulant effects have disappeared. Based on the pharmacological profile of these compounds epidural and /or spinal needle/catheters insertion or catheter removal should only be performed when these drugs are no longer active: i.e. at least 8 10 h after the last dose of these drugs and 2 4 h prior to the next administration.

ANTI - THROMBOTIC/FIBRINOLYTIC THERAPY

Thrombolytic/fibrinolytic therapy dissolves already formed clots through activation of the endogenous proteolytic plasmin system and represents the strongest form of anticoagulant theray available. Although the half-lives of thrombolytic/fibrinolytic drugs are relatively short lasting, there anticoagulant effects may persist for several days. Therapy with these agents is an absolute contraindication for neuraxial blockade. When surgeons or other practitioners insist on the use of these agents when neuraxial techniques have been performed less than 10 days before their administration, this should be documented by all parties in the patient records. When a catheter has been inserted, laboratory values, including fibrinogen content (and perhaps thromboelastography) should be docu-

Table 1. Prophylactic and therapeutic doses of Low-Molecular Weight Heparins.

Clexane (enoxaparine) Fragmin (dalteparine) Fraxiparine (nadroparine)

Prophylactic doses - SC 1 x 20-40 mg/24 h 1 x 2500-5000 IE* /24 h

1 x 2850-5700 IE* /24 h (1 x 0.3-0.6 ml/24 h) Innohep (tinzaparine) 1 x 50 IE*/24 h Fraxodi (nadroparine) / * Expressed as International Units anti-Xa activity Ph. Eur.

Therapeutic doses - SC 2 x 40-80 mg/24 h (2 x 0.5-1 mg/kg/d SC) 2 x 5000-7500 IE* /24 h (2 x 100-120 IE*/kg/24 h) 2 x 7500 IE*/24 h (2 x 100 IE* /kg/24 h) 175 IE*/kg/24 h 1 x 11400-19000 IU/24 h

Table 2. Laboratory investigations and safety of neuraxial techniques.

Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) Platelets INR, International Normalized Ratio

Without problems > 50% (INR<1.4) upper limit of normal >80,000/l

After individual evaluation 40-50% (INR 1.4-1.7) exceeding upper limit of normal by 1-4 sec. 50,000-80,000/l

246

Timi[oara, 2005

mented to have returned to safe local limits before removal. Direct Thrombin-inhibitors Hirudin and (Xi)melagatran Hirudins directly inhibits free and bound thrombin. These compounds are anticoagulants that were originally extracted from leeches and now are commercially available as the recombinant lepirudine (Refludan). Melagatran and its prodrug ximelagatran are synthetic compounds that are not commercially available yet. The elimination half-lives of lepirudine (i.v.), melagatran (s.c.) and ximelagatran (p.o.) are 2 3 h, 2 3 h and 4 5 h, respectively. Half-lives will be longer in the presence of renal insufficiency. The anticoagulant effect can be quantified using the aPTT. Up to date there are insufficient data to make any recommendations concerning the use of major nerve blocking techniques in patients treated with lepirudine or (xi)melagatran. Based on the pharmacological profile of these compounds epidural and /or spinal needle/catheters insertion or catheter removal should only be performed when these drugs are no longer active: at least 810 h after last dose of these drugs and 24 h prior to the next administration.

derline conditions the placement of a catheter should be questioned.

REFERENCES
1. Anonymous. Belgian guidelines concerning drug induced alteration of coagulation and central neuraxial anesthesia. Acta Anaesthesiologica Belgica 2000;51:101-4. 2. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of anticoagulant prophylaxis against venous thromboembolism after major orthopedic surgery. Chest 2003; 124:379S-85S. 3. Zufferey P, Laporte S, Quenet S et al. Optimal LMWH regimen in major orthopaedic surgery. A meta-analysis of randomised trials. Thromb Haemost 2003; 90:654-61. 4. Hull RD, Pineo GF, Stein PD et al. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med 2001;161:1952-60. 5. Kwong LM, Muntz JE. Thromboprophylaxis dosing: the relationship between timing of first administration, efficacy, and safety. Am J Orthop 2002; 31:16-20. 6. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J Anaesth 2001; 87:62-72. 7. Rodgers A, Walker N, Schug S et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomised trials. BMJ 2000; 321:1493. 8. Modig J, Borg T, Karlstrm G, al e. Thromboembolism after total hip replacement: Role of epidural and general anesthesia. Anesthesia and Analgesia 1983; 62:174-8. 9. Prins MH, Hirsh J. A comparison of general anesthesia and regional anesthesia as a risk factor for deep vein thrombosis following hip surgery: a critical review. Thrombosis and Haemostasis 1990; 64:497-500. 10. Vandermeulen EP, Van Aken H, Vermylen J. Anticoagulants and spinal-epidural anesthesia. Anesthesia & Analgesia 1994; 79:1165-77. 11. Horlocker TT, Wedel DJ. Neurologic complications of spinal and epidural anesthesia. Reg Anesth Pain Med 2000;25:83-98. 12. Schroeder DR. Statistics: detecting a rare adverse drug reaction using spontaneous reports. Reg Anesth Pain Med 1998; 23:1839. 13. Lawton MT, Porter RW, Heiserman JE et al. Surgical management of spinal epidural hematoma: relationship between surgical timing and neurological outcome. J Neurosurg 1995; 83:1-7. 14. Boneu B, Necciari J, Cariou R et al. Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/Org31540) with high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost 1995; 74:1468-73. 15. Sanofi-Synthelabo. The EXPERT Study: Evaluation of AriXtra for the Prevention of VEnous ThRomboembolism in daily PracTice. 2004, In Progress. 16. Leese PT, Hubbard RC, Karim A et al. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000; 40:124-32.

WHAT ABOUT PERIPHERAL NERVE BLOCKS ?

We have focused for this on the French guidelines as there is a lack on literature regarding possible complications of peripheral blocks under anticoagulated conditions. Major problems are rare while there are several reasons for this. Some blocks are superficial and a bleeding will be detected rather fast while compression is posible. In the most problematic case a surgical intervention for decompression may be necessary. In several blocks the distance between the nerve and the blood vessel is at least 1cm but when in case of bleeding most of the time a rather large vessel is involved. The long duration of the block may make the differential diagnosis with nerve compression troublesome. Of course therapeutic anticoagulation precludes peripheral nerve blocks. In bor-

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

247

ABORDAREA INTEGRAT| A DURERII ACUTE POSTOPERATORII

Cristina Berteanu

DEZVOLTAREA SERVICIILOR DE TERAPIE A DURERII ACUTE

n cursul ultimilor 10-15 ani s-au dezvoltat noi protocoale de tratament i noi metode mult mai eficiente de administrare a medicamentelor, cu un control optim al durerii. Pentru a se asigura o eficacitate i o siguran mai mare a terapiei analgetice, responsabilitatea administrrii medicaiei a fost atribuit specialitilor cu nivel nalt de pregtire.1 n rapoartele de pionierat ce descriu serviciul de terapie a durerii bazat pe anesteziologie, Ready i colaboratorii au enumerat o varietate de motive pentru care aceast specialitate trebuie s ocupe locul de vrf n cadrul managementului durerii acute: cunoaterea extins a fiziologiei durerii, farmacologiei analgezicelor i a cilor anatomice implicate n transmiterea i modularea durerii. 1 Anestezi tii realizeaz de rutin controlul durerii n sala de operaie, n slile de obstetric i n cazurile de durere cronic avnd experien n blocurile de nervi periferici i n administrarea epidural de analgezice. n plus, ei sunt familiarizai cu aparatura electronic utilizat pentru monitorizare i terapie. n USA, majoritatea serviciilor de terapie a durerii acute, din centrele academice i din spitalele comunitare, sunt conduse de c tre departamentele de anestezie.1,2 O organizare similar este ntlnit i n alte ri, precum Canada, Australia i Noua Zeeland.70

SERVICIILE COORDONATE DE SPECIALITI

Serviciile de terapie a durerii au fost clasificate dup complexitatea terapiei pe care o pot asigura, fie bazat pe anestezie, fie de tip multi-departamental i

Spitalul Universitar de Urgen]\ Bucure[ti

dup asocierea cu un centru medical universitar sau cu unul privat. Fiecare instituie trebuie s-i dezvolte resursele necesare asigurrii unui control eficient i adecvat al durerii, pentru pacienii si, cu desemnarea unui departament caruia i va reveni responsabilitatea conducerii acestui serviciu. Spitalele universitare i cele academice tind a atribui conducerea acestor servicii departamentului de anestezie, ns pot include i specialiti cu diverse pregtiri educaionale i profesionale, ce pot facilita cercetarea i instruirea, sau care pot asigura chiar activitatea clinic.1,2 Membrii acestui serviciu sunt reprezenta i de directorul serviciului, medicii specialiti, rezideni, coordonatorul sectorului de nursing, specialiti n nursing, un asistent de cercetare i un farmacist. Farmacistul preg te te medica ia utiliznd tehnici strict aseptice i soluii saline normale, lipsite de conservani. Aceste soluii au un termen de garanie de 7 zile n condiii de refrigerare i de 24-36 ore din momentul n care devin disponibile la patul pacientului. Farmacistul mai are i atribuia de a da informaii despre medicament i de a educa pacientul, precum i de a realiza un sistem de control care s identifice o potenial utilizare greit. Centrele medicale universitare au obligaia major de a asigura pregtirea de rezideni, n acest fel specialitii fiind implicai n cercetare i oferind protocoale flexibile de management al durerii.69,72,73 n aceast privin, departamentul de anestezie a dezvoltat i a optimizat o varietate de tehnici analgezice, incluznd administrarea neuraxial de opioide, analgezia intravenoas controlat de pacient i blocurile de nervi periferici. Rezidenii sunt instruii s iniieze terapia, s determine i s optimizeze efectele analgetice i s trateze eventualele efecte adverse. 1,69 n plus la managementul disconfortului postoperator, serviciul de terapie a durerii este responsabil i pentru controlul durerii secundare procedurilor medicale invazive, exacerbrilor durerii

248

Timi[oara, 2005

maligne, dar i benigne, managementului crizei de siclemie, precum i alte dureri medicale acute. Hubbard i colaboratorii1 au nominalizat civa numitori comuni pentru serviciile de terapie a durerii, ce funcioneaz cu succes: - nominalizarea unui director preg tit n managementul durerii i apt s i asume un palier larg de responsabiliti. n acest sens, el trebuie s-i asume rolul de clinician, de negociator, de educator, precum i de ef de sec ie. 69,75 mpreun cu coordonatorul sectorului de nursing este responsabil pentru introducerea i meninerea terapiei specializate, dezvoltarea de protocoale standardizate, educaia tip nursing i interaciunile cu farmacia - controlul durerii este centralizat vertical n jurul pacientului din momentul screeningului de dinaintea intern rii i pn la externare. 69,70,75 Consultul chirurgical trebuie efectuat din timp i de asemenea se va completa un formular standardizat de consultaie. Zilnic se completeaz o list de management, ce va circula ctre farmacie, ctre personalul serviciului postoperator (postanestezie) i c tre membrii serviciului de terapie a durerii. Pompele epidurale i cele pentru analgezia controlat de pacient sunt inute n depozitul central i eliberate pentru unitatea de ngrijire postanestezie, unde este iniiat terapia. n unele instituii, infuziile epidurale sunt iniiate intraoperator. - Standardizarea este una dintre cele mai importante componente ale unui serviciu eficient. O secven clar de gesturi va da profesioni tilor oportunitatea de a trata o analgezie inadecvat, precum i efectele adverse ale terapiei durerii. Numrul de analgezice, concentraia medicamentului i dispozitivele necesare infuzrii, trebuie limitate pentru a diminua confuziile i erorile de administrare. - Educarea personalului de nursing i utilizarea de programe de standardizare, vor reduce semnificativ numrul de asisteni medicali chemai pentru asisten; totui, pentru situaiile de urgen trebuie s fie disponibil un numr de contact cu medicii - mbun t irea calit ii procedurilor prin evaluarea zilnic a scorului de durere i a efectelor adverse de c tre asisten i, ceea ce va ajuta la stabilirea eficacitii terapiei i a frecvenei morbiditii legate de tratament. Cnd o deficien este identificat, terapia trebuie modificat rapid pentru a corecta problema i pentru a diminua insatisfacia pacientului i a personalului. 69,75 - Serviciul de management al durerii este privit ca funcionnd precum o resurs instituional, astfel nct cunotiinele de baz ale controlului durerii pot fi transmise i altui tip de personal medical din instituie. 48,53

SERVICIUL COORDONAT DE CTRE PERSONALUL SPECIALIZAT N NURSING

n contrast cu modelul bazat pe specialist, serviciile de terapie a durerii din spitalele comunitare mici pun un accent redus pe responsabilitatea medicului i se bazeaz n schimb pe protocoale nalt standardizate. Multe secii de anestezie cu activitate privat nu se pot lipsi de un anestezist n cursul zilei pentru ca acesta s acopere serviciul de terapie a durerii i nici nu pot asigura un sprijin intern imediat n cursul schimbului de noapte. n aceste situaii au fost dezvoltate modele simple i mai puin costisitoare, supervizate de personalul farmaceutic i de profesioniti ai serviciului de nursing. Un astfel de serviciu coordonat de personalul medical este ntlnit n 25% din spitale din Suedia i a fost prezentat recent de Rawal. 1 n acest model, anestezi tii nu supervizeaz managementul durerii acute ci acioneaz ca profesori, experi n durere i specialiti care iniiaz blocul regional i analgezia epidural. Exist ns o echip constituit din personalul medical mediu, instruit pentru terapia durerii acute i care, mpreun cu chirurgii, anestezi tii i managerii departamentului de nursing, stabilesc protocoale pentru selectarea pacienilor, evaluarea intensitii durerii, monitorizarea de rutin i realizarea ghidurilor medicamentoase i de dozare. Aceast echip evalueaz zilnic toi pacienii postchirurgicali i coopereaz cu personalul desemnat s reprezinte serviciul de terapie a durerii din fiecare salon, precum i identificarea problemelor tehnice. Asistenii ce reprezint serviciul de terapie a durerii i asistenii de salon sunt responsabili pentru implementarea ghidurilor de management, monitorizarea de rutin i pentru iniierea i ajustarea terapiei analgezice. Majoritatea pacienilor din acest serviciu nu necesit supravegherea de ctre specialist, primind doze standardizate i.m. sau i.v. de analgezice i nefiind necesar analgezia i.v. controlat de pacient sau analgezie epidural. Dei ofer un control eficient al durerii pentru pacienii sntoi aflai n recuperare dup o intervenie chirurgical necomplicat, eficiena managementului durerii condus de asistenti poate fi compromis n cazurile de nalt risc, deoarece acestia sunt mai puin api s administreze doze de ncrcare de opioid, s ajusteze medicaia sau s adauge terapii analgezice adjuvante, comparativ cu specialitii n terapia durerii.1

ROLUL ASISTENTULUI DE TERAPIE A DURERII ACUTE (ATDA)

Att n centrele medicale academice ct i n
Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

249

spitale comunitare mici, poziia ATDA este a doua ca importan dup cea de manager al serviciului de terapie a durerii. Responsabilitile sale clinice i administrative sunt extinse. Cel care aplic pentru aceast funcie trebuie s fie un asistent cu responsabiliti de tip management, preferabil absolvbent al unui masterat i care a lucrat n mod intensiv n cadrul spitalului. Evaluarea aplicantului de ctre o structur politic unic a instituiei, faciliteaz relaiile de lucru cu administratorii spitalului, managerii departamentului de nursing i personalul acestuia. Astfel selectarea celei mai calificate persoane devine cheia unui serviciu de succes. n instituiile private aceast funcie n general este subvenionat de ctre spital, n timp ce n centrele academice subvenia este dat de ctre departamentul de anestezie. Ca i membru al echipei de anestezie, ATDA poate beneficia mult mai rapid interesele departamentului, incluznd educaia rezidenilor i cercetarea, precum si facilitarea introducerii i acceptrii noilor tehnici analgezice. Cnd este subvenionat de spital, ATDA asigur supravegherea pacienilor chirurgicali i a celor ce necesit ngrijire medical. Responsabilitile activitii de nursing i sigurana pacientului au ntotdeauna cea mai nalt prioritate. naintea introducerii unor noi forme de terapie trebuie s se stabileasc politici i proceduri clare, programe standardizate i educarea echipei de asisteni. Aceasta trebuie s cunoasc principiile de baz ale analgeziei i.v. controlate de pacient, ale farmacologiei opioidelor neuraxiale i a anestezicelor locale, s cunoasc dispozitivele de infuzie, s evalueze analgezia i s trateze efectele adverse.

MODELUL SERVICIULUI MULTIDISCIPLINAR DE TERAPIE A DURERII

Acest model combin cele mai bune aspecte ale celor 2 modele prezentate anterior. Optimizarea terapiei durerii acute. Noi concepte: preemptive analgesia n urm cu 70 ani a fost propus ideea blocrii transmiterii aferenelor dureroase naintea inciziei chirurgicale care reduce morbiditatea/mortalitatea postoperatorie. Crile i Lower2,75 au sugerat c stimulii nocivi ncetinesc recuperarea postoperatorie i c SNC poate fi protejat prin combinarea unei premedicaii adecvate i a unui bloc nervos, cu anestezia general. n 1980, Wall 1 a introdus conceptul de analgezie preoperatorie preemptiv, sugernd c intervenia analgezic este mult mai eficient atunci cnd este

fcut nainte producerii stimulului dureros, dect ca reacie la acesta. Este cunoscut acum c injuria periferic declaneaz un status de excitabilitate n cornul dorsal, denumit facilitare central sau wind-up.6,21,25 Facilitarea central poate fi prevenit prin administrarea preventiv de analgezice i prin bloc nervos, n timp ce aceast terapie devine mai puin eficient aplicata dup producerea injuriei.1,2,22,25,26,27,28 Unul dintre primele trialuri clinice desemnate s deceleze beneficiile blocului pre versus cel postchirurgical, a fost realizat de ctre Rignose i Cross. Ei au notat c pacienii care au beneficiat de bloc de nerv femural nainte de interven ia chirurgical artroscopic la nivelul genunchiului, au necesitat cu 50% mai pu in analgezie n primele 24 ore postoperatorii, comparativ cu pacienii crora li s-a efectuat un bloc similar la terminarea interveniei. ntrun studiu care a evaluat durerea postherniorafie inghinal, pacienii crora li s-a efectuat infiltraie cu un anestezic local la nivelul inciziei i al esuturilor fasciale, naintea induciei anesteziei generale, au experimentat o reducere semnificativ a disconfortului postoperator, necesitnd doze mai mici de opioide, comparativ cu pacienii la care s-a realizat anestezie general sau anestezie spinal. Dierking i colaboratorii1 nu au putut s stabileasc diferene ntre infiltraia cu lidocain pre- i postincizional, privitor la controlul durerii dup herniorafie. n acest studiu, beneficiile preemptive posibil c au fost obscurizate de faptul c ambele grupe de pacieni au primit o infuzie continu de fentanyl n cursul interveniei chirurgicale. ntr-un editorial recent, Kissin1 a subliniat cteva motive pentru care beneficiile preemptive nu pot fi detectate n cazurile clinice, incluznd durata insuficient sau gradul insuficient al blocului preemptiv, un efect preemptiv parial n grupul de control i utilizarea de modele chirurgicale asociate cu stimulare noxic de mic intensitate. Administrarea preoperatorie de opioide cu aciune anatagonist asupra receptorilor NMDA 2 ,3 i de antiinflamatoare nesteroidiene, 4,114 ofer o form alternativ de terapie preemptiv ce poate fi util n mod special pentru cazurile n care blocul nervos periferic poate fi tehnic dificil sau inadecvat. McQuay i colaboratorii2,18 au raportat mari variaii ale necesarului de analgezice dup interveniile chirurgicale ortopedice. Timpul mediu pn la prima cerere, care n principiu este sub 2 ore pentru pacienii netratai, a fost extins la peste 5 ore pentru pacienii ce au primit premedicaie cu opioide. Tverskol a notat c pacienii ce au primit preincizional fentanyl (5mg/ kgc) sau antagoniti necompetitivi ai receptorilor NMDA, ketamin 2mg/kgc, au experimentat o

250

Timi[oara, 2005

hiperalgezie de plag redus, dup histerectomie abdominal. 2,82 ntr-un studiu ulterior, Roytblat i colaboratorii au raportat c dozele mici de ketamin (0,15 mg/kgc i.v.) administrate nainte de realizarea inciziei, au ntrziat prima cerere pentru administrarea de analgezice, au redus scorurile de durere postoperaotrie i au redus necesarul de morfin i.v.-PCA. Beneficiile analgeziei preemptive au fost observate i pentru opioidele administrate epidural. Katz i colaboratorii 4 au artat c administrarea de fentanyl (4mg/kgc) naintea efecturii inciziei, a avut eficien mai mare dect postincizional, n reducerea scorurilor de durere i a necesarului de morfin i.v.PCA, pentru primele 12-24 ore dup toracotomie. ntr-un raport mult mai recent 5 administrarea epidural de morfin-mepivacain, nainte de incizia chirurgical, a redus necesarul i.v.-PCA postoperator, comparativ cu administrarea acestor ageni dup terminarea interveniei chirurgicale sau cu lipsa administrrii lor. Dozele unice de opioid/anestezic local administrate epidural blocheaz nocicep ia asociat cu disecie/manipularea chirurgical, ns nu pot preveni facilitatea central postoperatorie ce rezult din inflamaie, mobilizare i traciunea situsului de injurie. Woolf6 a propus faptul c o analgezie preemptiv optim trebuie s includ o iniiere preoperatorie, precum i o meninere postoperatorie a unei terapii eficiente. Dahl i colaboratorii5 nu au putut decela nici o diferen n durerea postoperatorie printre pacienii cu intervenie chirurgical pe colon ce au primit infuzie epidural cu bupivacain-morfin, iniiat fie nainte, fie dup terminarea interveniei. Aceste rezultate au fost ns criticate, deoarece gradul de bloc aferent din grupul cu terapie preemptiv a fost insuficient pentru a preveni sensibilizarea central. Pryl i colaboratorii au evaluat beneficiile blocului epidural preemptiv, urmat de o infuzare continu, la pacienii cu intervenie chirurgical pe regiunea abdomenului inferior. Ei au raportat faptul c grupul preincizional a experimentat scoruri mai mici ale durerii induse de mobilizare, n intervalul postoperator imediat, ns n timp, nu au putut i detectate beneficii adiionale, deoarece ambele grupuri au raportat scoruri foarte mici de durere. Eforturile de a reduce costurile de spitalizare au condus la o cretere larg a interveniilor chirurgicale n aceeai zi, precum i la externarea precoce a pacienilor. Acest fapt a dus la subevaluarea importanei analgeziei preemptive, care asigur beneficiile ce depesc durata farmacologic a terapiei aplicate, minimaliznd disconfortul pacientului de dup

externarea acestuia. Anestezistul poate juca un rol cheie prin utilizarea preoperatorie i intraoperatorie de agen i i tehnici care vin n completarea managementului durerii postopertorii. Liderii n domeniul terapiei durerii au criticat tehnicile anestezice care, n efortul de a acoperi o situaie de urgen, folosesc un bloc neuromuscular intens i cantiti relativ mici de anestezic.6 ,7 Cnd intervenia chirurgical se realizeaz n condiiile unei asemenea anestezii superficiale, neuroaxisul este expus unor nivele nalte de aferene nociceptice,25 iar durerea postoperatorie va fi mult mai dificil de controlat.66 Nivele nalte de aferene noxice se asociaz cu fenomenul de facilitare central i cu activarea receptorilor NMDA i a celor pentru neurokinin (NK). Aceasta conduse n mod inevitabil la memorarea durerii, ceea ce poate cauza durere persistent . 8 Aceast memorare a durerii ncepe n cornul dorsal medular i se deplaseaz central, surprinztor de rapid dup o injurie acut. Astfel, durerea acut, subacut i cea cronic, trebuie privite ca un continuum. Pare evident astfel faptul c noile medicamente cu aciune asupra receptorilor NMDA i NK i a mecanismelor asociate pot bloca procesul de sensibilizare central i cel de memorare a durerii. Analgezia preemptiv poate reduce severitatea durerii din perioada de covalescen29 i poate asigura beneficii pe termen lung, prin prevenirea sau minimalizarea sindroamelor dureroase persistente.9 Nevralgiile, durerea membrului fantom li sindroamele de dezaferentare sunt comune dup amputa ie. Analgezia preemptic realizat prin blocarea epidural perioperatorie a conducerii poate preveni dezvoltarea durerii membrului fantom la pacienii cu amputaii efectuate sub genunchi. Acelai lucru prezint i un alt studiu care noteaz c gradul de durere acut de dup interven ia chirurgical pe torace, prezice durerea posttoracotomie pe termen lung. Pentru un control optim al durerii n perioada de recuperare de dup amputaii sau alte intervenii chirurgicale ample, pot fi necesare la domiciliu, i.v. sau Epi-PCA i un sistem de monitorizare a statusului pacientului. Analgezia multimodal Abolirea complet a durerii postoperatorii (prevenirea durerii) este dificil de realizat cu un singur medicament sau tehnic analgezic.9,10 n ncercarea de a reduce necesarul medicamentos i toxicitatea potenial asociat utilizrii unei singure substane medicamentoase, au fost dezvoltate regimuri analgezice balansate sau multimodale. Analgezia multimodal se bazeaz pe cteva

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

251

principii: o ameliorare eficient a durerii poate fi ob inut prin activitatea a dou sau mai multe analgezice88; prin reducerea cantitii administrate pentru fiecare substan medicamentoas, se reduce incidena i severitatea potenialelor efecte adverse Terapia analgezic multimodal utilizeaz o varietate de ageni care interfereaz cu transmiterea impulsurilor noxice i cu percepia durerii la diferitele nivele ale sistemului nervos periferic i central. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) amplific analgezia i.v. i neuroaxial bazat pe opioide, fr s creasc riscul pentru sedare, prurit i deprimare respiratorie. 9,10,11,12,13,14 Combinarea multimodal a administrrii epidurale de fentanyl cu administrare i.v. de ketorolac, reduce durerea la mobilizare i permite o recuperare mult mai rapid a funciei gastrointestinale dect dac s-ar administra numai fentanylul. Rezultate similare au fost notate i pentru combinaia hidromorfon administrat epidural i ketorolac i.v., la pacienii cu toracotomie. Combinaia dintre blocul nervos (precum blocul de nerv femural i infiltrarea unui analgezic local) i administrarea i.v. a unui opioid sau a unui AINS, determin o prelungire semnificativ a intervalului de timp postoperator, pn la prima cerere pentru analgezie, comparativ cu utilizarea numai a uneia dintre cele dou forme de terapie. La pacienii care au suferit intervenii chirurgicale deosebit de dureroase, blocul continuu de plex poate reduce necesarul de opioid i.m. i i.v.-PCA. Potenarea analgezic se obine, de asemenea i prin administrarea epidural a unei combinaii opioidanestezic local.15,16,17,18,19,97 Infuzarea epidural de morfin puls bupivacain ofer o ameliorare mult mai eficient a durerii comparativ cu administrarea numai a anestezicului local, la pacienii cu intervenie chirurgical pe abdomen20 sau pe torace.21 Este mai puin evident dac analgezia obinut prin combinarea unui opioid cu un anestezic local, este superioar celei obinute prin administrarea epidural numai a opioidului.21 Administrarea neuroaxial de opioide, agoniti alfa 2 adrenergici, agoni ti gaba beta i agen i anticolinergici, fie imit, fie accentueaz activitatea modulatorilor endogeni de la acest nivel.16,21,22,23,24 Administrarea epidural a unei combinaii opioid plus clonidin sau neostigmin induce o ameliorare eficient a durerii postoperatorii, reducnd necesarul de analgetice i d o nalt siguran pentru pacient.25 ,26 Facilitarea transmisiei impulsurilor dureroase n cornul medular dorsal, este mediat prin activarea receptorilor NMDA i a celor pentru substana P (NK1).6 Ketamina n doze mici blocheaz nespecific

receptorii NMDA; augmentnd semnificativ analgezia dat de opioide. 27 Rspunsurile motorii i vegetative la stimulii noxici pot induce instabilitate cardiovascular i spasme musculare i de asemenea cresc invaliditatea dat de durerea acut.28 Benzodiazepinele augmentez analgezia obinut prin administrarea i.v. de opioide, prin diminuarea spasmului muscular scheletal i a disconfortului asociat de la nivelul dermatoamelor adiacente situsului de injurie. Metoclopramidul reduce durerea visceral , spasmodic i astfel senzaia de grea indus de aceasta, fiind util ca supliment la administrarea de morfin i.v.-PCA. Administrarea i.m. i i.v.-PCA de opioide, n general nu influen eaz localizarea durerii, ns diminueaz integritatea acesteia, suferina i alte manifest ri comportamentale legate de durere. R spunsurile emo ionale la durere, incluznd anxietatea, frica i neputina, pot fi controlate prin administrarea de benzodiazepine. Clonidina i antagonitii b adrenergici, au fost inclui n regimurile analgezice multimodale, n scopul de a controla rspunsurile simpatice care acompaniaz trauma chirurgical. Infuzarea epidural a unui opioid plus bupivacain poate suprima rspunsurile hormonale declanate de o intervenie chirurgical pe regiunea abdominal inferioar sau pe membre. Aceste rspunsuri sunt mai dificil de controlat n cazul interveniei chirurgicale pe regiunea abdomenului superior sau pe torace. 7,10,11,14,43 Administrarea de substane nutritive (glucoz, aminoacizi ramifica i) precum i administrarea sistemic de glucocorticoizi pot compensa rspunsurile hormonale catabolice i balana negativ de azot.8,14 Rmne de stabilit ce anume st la baza beneficiilor tehnicii analgezice multimodale: interac-iunile aditive sau cele sinergice ale combinaiilor medicamentoase. De asemenea rmne de clarificat care combinaie de analgezic, care doz i care interval de administrare, ofer cele mai nalte beneficii clinice.6

CONTROLUL DURERII I EVOLUIA POSTOPERATORIE

Dei i.v.-PCA asigur o analgezie uniform i o nalt satisfacie a pacientului, aceast terapie nu elimin complet perceperea durerii i rspunsurile fiziologice aferente acesteia. Scorurile de durere, utiliznd scala analog vizual, msurate la pacienii care utilizeaz cu succes PCA se ncadreaz ntre 2 i 4 din 10, ceea ce indic un disconfort uor pn la moderat. Aceast intensitate

252

Timi[oara, 2005

a durerii poate s dea instabilitate hemodinamic i un anumit grad de compromitere respiratorie. 7,29 ,30 I.V.-PCA nu suprim eliberarea de catecolamine i de cortisol ca rspuns la durere i deci nici tahicardia postoperatorie, la pacien ii cu risc nalt, dup interveniile chirurgicale majore.7 Au fost fcute cteva evaluri controlate ale i.v.-PCA, cu accent pe efectul asupra evoluiei postoperatorii.31,32 ntr-o evaluare randomizat a pacienilor cu risc nalt, cei care au utilizat i.v.-PCA au avut un control mai bun al durerii i o stare confuzional mai redus, comparativ cu cei care au primit narcotice i.m.. Totui, durata spitalizrii nu a diferit. Comparativ cu i.v.-PCA, administrarea epidural de anestezice locale analgezice opioide sau de combinaie a acestora, ofer un control superior al durerii i o mbuntire a evoluii postoperatorii, ns aceste avantaje trebuie atent cntrite pentru fiecare pacient, punnd n balan efectele adverse legate de doz , precum i invazivitatea mai mare a unei asemenea terapii. Cu toate acestea, r mne cert c infuzarea epidural continu, asigur o analgezie de nalt calitate, prevenind instabilitatea cardiovascular i alterarea funciei pulmonare, n perioada imediat postoperatorie.8,90,33,34 Beneficiul terapeutic este evident la pacienii cu boli cardiovasculare i pulmonare, precum i la cei cu intervenii chirurgicale de mare amploare. Avantajele sunt mai puin evidente la indivizii sntoi, supui unor intervenii invazive minime. Tehnicile analgezice epidurale reduc semnificativ durerea la mobilizare i o conservare mai mare a funciei pulmonare. 35 Utiliznd efortul respirator ca i index al analgeziei postoperatorii, Bromage i colaboratorii au notat c pacien ii c rora li s-a administrat morfin epidural, au meninut 67% din FEV 1 bazal. Pacienii tratai cu doze standard de morfin , au prezentat reduceri mai ample ale capacitii efortului respirator, meninnd numai 45% din FEV1 bazal. Pacienii care au primit morfin epidural, dup o rezecie pulmonar, au raportat o durere de intensitate mai mic la 2 i la 8 ore, precum i o reducere mai mic a FEV 1 i a capacitii reziduale funcionale, n primele 24 ore, comparativ cu pacienii tratai cu morfin i.v. . Salomaki i colaboratorii au comparat infuzarea epidural cu cea i.v. fentanyl pentru analgezia postoracotomie, ntr-o modalitate randomizat dubluorb. Pacienii din grupul epidural au beneficiat de o puncie respiratorie mbuntit, o inciden mai sczut a suprasedrii i de o reducere a rspunsului neuroendocrin. Acestea au for confirmate de ctre

Jayr i colaboratorii care au notat scoruri de durere postoperatorie i valori ale SaO2 i ale capacitii vitale for ate, superioare pentru pacien ii la care s-a administrat morfin epidural, comparativ cu cei la care morfina s.a administrat parenteral. n ciuda acestor mbuntiri, nu au fost observate diferenele n morbiditatea pulmonar, posibil ns pentru c pacienii evaluai aveau riscuri mici. n aceast privin, Rawal i colaboratorii au raportat c pacienii obezi aflai la risc nalt, la administrarea epidural de morfin au beneficiat de o mobilizare mai porecoce, o morbiditate pulmonar mai redus i o spitalizare mai scurt. Administrarea epidural de anestezice locale poate reduce complicaiile tromboembolice la pacienii cu intervenie chirurgical pe old44,45 i la cei cu prostatectomie radical. Aceast reducere a riscului tromboembolic a for atribuit creterii fluxului sanguin venos indus de blocul simpatic, atenurii hipercoagulabilitii induse de stres i efectului inhibitor al anestezicelor locale (absorbite) asupra agregrii plachetare induse de ADP.43,45,36 Opioidele administrate epidural par mai puin eficiente dect anestezicele locale n reducerea complicaiilor tromboembolice.45 Administrarea epidural de morfin plus bupivacain diluat, permite o recuperare mai rapid a funciei G.I. dup intervenia chirurgical pe abdomen, comparativ cu morfina i.v.-PCA, i d o siguran mai mare dect solu iile mai concentrate de bupivacain. Administrarea epidural de opioide este mult mai eficient dect administrarea i.v.-PCA, n reducerea concentra iei plasmatice de catecolamine i a rspunsurilor hipertensive dup interveniile chirurgicale vasculare majore.7,37 Reiz i colaboratorii au observat o reducere a incidenei ischemiei miocardice la pacienii la care sa asociat administrarea epidural a unui anestezic local cu anestezie general superficial. Acest lucru are o semnificaie special deoarece ischemia n primele 24-48 ore dup o intervenie chirurgical este cel mai important factor de prognostic al evoluiei cardiace postoperatorii.33 ntr-un studiu efectuat pe pacieni aflai n stare critic dup o intervenie chirurgical major, Yeager i colaboratorii16 au notat c pacienii cu anestezie epidural i cu analgezie postopertorie prin administrarea epidural de morfin, au prezentat o inciden mai sczut a insuficienei cardiace i respiratorii, precum i a infeciilor majore, comparativ cu pacienii care au primit anestezie general urmat de administrarea i.v. de opioide. 76% din pacienii cu anestezie general au dezvoltat o anume form de

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

253

insuficien de organ, fa de procentul de 32% pentru cei cu analgezie epidural. De asemenea, mortalitatea perioperatorie a fost mai mare (4 decese versus 0 pentru grupul cu epidural). Tuman i colaboratorii15 au evaluat interaciunea dintre anestezia epidural, statusul coagulrii i evoluia de dup intervenia chirurgical de revasculare a membrelor inferioare; la unii pacieni s-a aplicat anestezie general i analgezie epidural postoperatorie, iar la alii s-a aplicat anestezie general i i.v.-PCA. Grupul cu epidural a beneficiat de o durat mai scurt de edere n STI i de o reducere a complicaiilor cardiovasculare i infecioase. De asemenea, pacien ii cu analgezie epidural au prezentat o inciden mai redus a interveniilor chirurgicale repetate pentru perfuzie tisular inadecvat. n concluzie, se poate statua c anestezia i analgezia epidural au un efect favorabil asupra evoluiei postoperatorii.

BIBLIOGRAFIE
1. Rawal N. 10years of acute pain service achievements and challenges. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:68-73. 2. Sinatra R. Acute pain management and acute pain service. In: Cousins M, Bridenbaugh P, eds. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, Philadelphia, USA,Lipicontt-Raven, 1998, p.793-835. 3. Kehlet H, Wilmore DW. Multi-modal strategies to improve surgical outcome. Am J Surg 2002; 183:630-41. 4. Macrae WA, Davies HTO. Chronic postsurgical pain, in:Epidemiology of Pain, Crombie IK, et al. (eds), IASP Press 1999, Seattle, p.125-42. 5. Perkins KM, Kehler H. Chronic pain as outcome of surgery. A review of predictive factors. Anesthesaiology 2000; 93:112333. 6. Macrae WA. Chronic pain after surgery. Br J Anesth 2001; 87:8898. 7. Blyth FM, March LM, Barnabie AJM, et al. Chronic pain in Australia: a prevalence study. Pain 2001; 89:127-34. 8. NHMRC. Acute pain management: scientific evidence. NHRMC: Government Printing Office, 1998. 9. Siddall PJ Taylor DA, McClelland JM, Rutkowski SB, et al. Pain report and the relationship of pain to physical factors in the first 6 month following spinal cord injury. Pain 1999; 81:187-97. 10. Siddall PJ Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB, Cousins MJ. Efficacy of intrathecal morphine and clonidine in the treatment of pain following spinal cord injury. Anesth Analg 2000;91:1493-8. 11. Gehling M, Scheidt C, Nichergall H, et al. Persistent pain after trauma surgery. Acute Pain 1999; 2:110-4. 12. Basbaum AI. Spinal mechanism of acute and persistent pain. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:59-67. 13. Sandkuhler J. Learning and memory in pain pathways. Pain 2000; 88:113-8. 14. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog Neurobiol 1998; 57:1-164. 15. Linton SJ. A review of psychological risk factors on back and neck pain. Spine 2000; 25:148-56. 16. Callesen T, Bech K, Kehlet H. Prospective study of chronic pain after groin hernia repair. Brit J Surg 1999; 86:1528-31. 17. Chapman CR, Gavrin J. Suffering: the contributions of persistent pain. Lancet 1999; 353:2233-7. 18. Nielson WR, Mior S. Prevention of chronic pain: The unexplored frontier. The Clinical Journal of Pain 2001; 17:S68S69.

19. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet 1999; 353:2051-58. 20. Katz J, Jakson M, Kavanagh BP, et al. Acute pain after thoracic surgery predicts long-term post-thoracotomy pain. Clin J Pain 1996; 12:50-55. 21. Tasmuth T, Kataja M, Blomqvist C, et al. Treatment related factors predisposing to chronic pain in patients with breast cancer a multivariate approach. Acta Oncologica 1997; 36:625-30. 22. Gehlin M, Scheidr CE, et al. Persistent pain after trauma surgery. Acute Pain 1999; 2:110-14. 23. Callesen, Bach, Kehler H. Prospective study of chronic pain after hernia repair. British J Surgery 1999; 86:1528-615. 24. Nikolajen L, Ilkjaer S, Kroner K, et al. The influence of preamputation pain on postamputation stump and phantom pain. Pain 1997;72:393-405. 25. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, et al. Contribution of central neurolpasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain 1993; 52:259-85. 26. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 2000; 288:1765-9. 27. Watkins JR, Miligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends in Neuroscience 2001; 24:450-5. 28. Kiddd BL. Urban LA. Mechanisms of inflammatory pain. Br J Anesth 2001; 87:3-11. 29. Cousins MJ, Power I, Smith G. Pain - A persistent Problem. Reg Anesth Pain Med 2000; 25:6-21. 30. Carr DB, Cousins MJ. Spinal route of analgesia: oipiods and future options. In: Cousins MJ, Bridenbaugh PO (Eds). Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, 3rd ed. Philadelphia: Lippicott-Raven, 1998. 31. Basbaum AI. Spinal Mechanism of acute and persistent pain. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:56-67. 32. Samad TA, et al. Trends Mol Med 2002; 8:390-6. 33. Woolf CJ, Costagian M. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:7723-30. 34. Woolf CJ, Salter MW. Science 2000; 288:1765-9. 35. Samad TA, et al. Nature 2001; 410:471-5. 36. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog Neurobiol 1998; 57:1-164. 37. Linton SJ. A review of psychological risk factors on back and neck pain. Spine 2000; 25:1148-56. 38. Ec. Patient education and counselling 1992; 19:129-42. 39. Jensen TS, Gottrup H, Gottrup J, et al.The clinical picture of neuropathie pain. European Journal Pharmacology 2001; 429:1-11. 40. Stanos SP, Harden RH, Wagner-Raphael R, et al. A prospective clinical model for investigating the development of CRPS, in: Harden RN, Baron R, Janig W eds. Complex Regional Pain Syndrome. Progress in Pain Research and Management, Seattle, IAPS-press, 2001, p.151-64. 41. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br J Anaesth 2001; 87:62-72. 42. Kehlet H. A multimodal approach to control postoperative patophysiology and rehabilitation. BrJ Anaesth 1997; 78:60617. 43. Bisgard T, Kehlet H. Early oral feeding after elective abdominal surgery. What are the issues? Nutrition 2002; 18:944-8. 44. Kehlet H, Wilmore DW. Multimodal strategies to improve surgical outcome. Am J Surg 2002; 183:30-641. 45. Holte K, Kehlet H. Postoperative epidural analgesia and outcome a research agenda, in:Tramer M (ed). Evidencebased results in anaeshesia and analgesia, 2nd ed., BMJ Medical Books 2003. 46. Kehlet H, Dahl JB. The value of multimodal or balanced analgesia in postoperative pain treatment. Anest Analg 1993; 77:1048-56. 47. Niv D, Devor M. Transition from acute chronic pain, in: Aronoff GM edt., Evaluation and treatment of chronic pain, 3rd ed., Baltimore, Williams & Wilkins, 1998. 48. Kissin I. Preemptive analgesia. Anesthesiology 2000; 93:113843. 49. Carr DB. Preemptive analgesia implies prevention. Anesthesiology 1996;85:1498-1499

254

Timi[oara, 2005

50. Kissin I. Preemptive analgesia: Why its effect is not allways obvious. Anesthesiology 1996; 83:1015-19. 51. Rodgers A, Walker N, Schug S, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomised trials. BMJ 2000; 321:1493-7. 52. Matsunaga M, Dan K, Manabe FY, et al. Regional pain of thoracotomy patients with malignancy and nonmalignacy. Pain 1990; Suppl.5:S148. 53. Kalso E, Perttunen K, Kaasinen S. Pain after thoracic surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1992; 36:96-100. 54. Aguilar IL, Cubells C, Rincon R, et al. Pre-emptive analgesia following epidural 0,5% bupivacaine in thoracotomy. Reg Anesth 1994; 19:72. 55. Ringrose NH, Cross MJ. Femoral nerve block in knee joint surgery. Am J Sports Med 1984; 12:398-402. 56. Rosaeg OP, Krepski B, Cicutti N, et al. Effects of preemptive multimodal analgesia for arthroscopy knee ligament repair. Reg Anesth Pain Med 2001;26:125-30. 57. Bach S, Noreng MF, Tjellden UN. Phamton limb pain in amputees during the first 12 month following limba amputation after preoperative lumbar epidural blockade. Pain 1988; 33:297-301. 58. Gottschalk A, Smith DS, et al. Preemptive epidural analgesia and recovery from radical prostatectomy controlled trial. JAMA 1998;279:1076-82. 59. Brodner G, Van Aken H, Hertle L, et al. Multimodal perioperative management combining thoracic epidural analgesia, foreed mobilization and oral nutrition reduces hormonal and metabolic stress and improves convalescence after major urologic surgery. Anesth Analg 2001; 92:1594-600. 60. Richmond CE, Bromley LM, Woolf CJ. Preoperative Morphine pre-empts postoperative pain. Lancet 1993; 432:73-5. 61. Bunemann L, ThorshaugenH, Herlevsen P, et al. Analgesia for outpatient surgery:placebo versus sodium (a non-steroid antiinflammatory drug) given before or after surgery. Eur J Anaesthesiol 1994; 11:461-4. 62. Pattrignani P, Sciukli M, Manarini S. COX-2 is not involved in thromboxane biosyntesis by activated human platelets. J Physiol Pharmacol 1999;50:661-667. 63. Beiche F, Scheuerer S, Brune K, et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 mRNA in the spinal cord following peripheral inflammation FEBSA Latt 1996; 390:165-9. 64. Kelly DJ, Ahmad M. Preemptive analgesia: physiological pathways and pharmacological modalities. Can J Anaesth 2001; 48:1000-10. 65. Rosenblum M, Weller RS, Conrad Pl, et al. Ibuprofen provides longer lasting analgesia than fentanyl after laparoscopic surgery. Anesth Analg 1991;73:255-9. 66. Vane JR, Bakhle Y, Botting R. Cyclooxigenases 1 and 2, Ann Rev Pharmacol Toxicol 1998;39:7-120. 67. Needelman P, Isakson PC. The discovery and function of COX2. J Rheumatol 1997; 24:6-8. 68. Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, et al. Cyclooxigenases in biology and disease. FASEB J 1998;12:1063-73. 69. Huang Z, Massey J. Differential regulation of cyclooxigenases2 (COX-2) mRNA stability by interleukin-1 beta (IL-1 beta) and tumor necrosis factor-alpha (YNF-alpha) in human in vitro differentiated macrophages. Biocherm Pharmacol 2000; 59:187-94. 70. Porreca E, Reale M, Febbo CD, et al. Down-regulation of cyclooxigenase-2 (COX-2) by interleukin-receptor antagonist in human monocytes. Immunology 1996; 89:421-29. 71. Kang RY, Freire-Moar, Sigal E, et al. Expression of cyclooxigenase-2 in human an animal model of rheumatoid arthritis. Be J rheumatol 1996; 35:711-8. 72. Vanegas H, Schaible HG. Prostaglandins and cyclooxigenases in the spinal cord. Progr Neurobiol 2001; 64:327-63. 73. Smith CJ, Zhang Y, Koboldt CM, et al. Pharmacological analysis of cyclooxigenase-1 in inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:13313-8. 74. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofe-

nac in long-term management of rheumatoid arthritis: a randomised double-bling comparison. Lancet 1999; 354:2106-11. 75. McKenna F, Borenstein D, Wendt H, et al. Celecoxib versus diclofenac in management of osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 2001; 30:11-8. 76. Sisson C. Tramadol, in: Benzon H, Raja S, Molloy RE, Strichartz G eds. Essential of Pain Medicine and Regional Anesthesia. New York, USA, Churchill Livingstone 1999, p.59-62. 77. Liu S. Local anesthetics and analgesia, in: Ashburn M, Rice L, eds. The Management of Pain, Philadelphia, USA, Churichill Livingstone, 1998, p.141-69. 78. Schnitzer TJ, Truitt K, Fleischmann RM, et al. The safety profile, tolerability and effective dose range of rofecoxib in the tratment of rheumathoid arthritis. Phase II rofecoxib rheumatoid study group. Clin Ther 1999; 21:1688-702. 79. Daniels S, Kuss M, Mehlisch D, et al. Pharmacokinetic and efficacy evaluation of intravenous parecoxib in a postsurgical dental pain model. Gastroenterology 2000; 67:PIII-8. 80. Rasmussen GL, Steckner K, Houge C, et al. Intravenous parecoxib sodium for acute pain after postortophedic knee surgery. Am J Orthop 2002; 31:334-43. 81. Barton SF, Langeland FF, Snabes MC, et al. Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative pain fallowing orthopedic surgery. Anesthesiology 2002;9 7:306-14. 82. Tverskoy M, Oz Y, Isakon A, et al. Preemptive effect of fentanyl and ketamine on postoperative pain and wound hyperalgesia. Anesth Anlag 1994; 78:205-9. 83. Apfelbaum J, Gan T, Chen C. Current hospital acute pain management practices: patient education and postdischarge followup. American Pain Society. J Pain 2000:1. 84. Apfelbaum J, Gan T, Chen C. Patient postoperative pain experience: outpatient surgery survey. American Society of Anesthesiologists Annual Congress. Anesthe-siology 2000 (on line:http://www.asa-abstract.com) 85. Harrison D, Sinatra RS, Morgese L, et al. Epidural narcotic and patient-controlled analgesia for post-cesarean section pain relief. Anesthesiology 1988; 68:454-7. 86. Eisenach J, Grice S, Dewan D. Patient-controlled analgesia following Cesarean section: a comparison with epidural and intramuscular narcotivs. Anesthesiology 1988; 68:444-8. 87. Miaskowski C, Crews J, Ready B ,et al. Anesthesia-based pain service improve the quality of postoperative pain management. Pain 1999; 80:23-9. 88. Wong HY, Benzon H, Raja S, et al. Essentials of pain medicine and regional anesthesia, New Work, USA, Churchill Livingstone, 1999, p.167-70. 89. Buggy DJ, Wall C, Carton EG. Preoperative or postoperative diclofenac for laparoscopic tubal ligation. Br J Anaesth 1994; 73:67-770. 90. Sevarino FB, Sinatra RS, Paige D, et al. Intravenous ketorolac as an adjunct to patient-controlled analgesia (PCA) for management of postgynecologic surgical pain. J Clin Anesth 1994; 6:23-7. 91. Sevarino FB, Sinatra RS, Paige D, et al. The efficacy of intramuscular ketorolac in combination with intravenous PCA morphine for postoperative pain. J Clin Anesth 1992; 4:285-8. 92. Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organization. Jt Comm Perspect 1999; 19:412-3. 93. Maier C, Kibbel K, Mercker S, et al. Postoperative pain therapy at general nursing station. An analysis of eight years experience at an anesthesiological acute pain service. Anaesthesist 1994; 43:385-97. 94. Warfield CA, Kahn CH. Acute pain management.Programs in US hospitals and experiences and attitudes among US adults. Anesthesiology 1995; 83:1090-4. 95. Rawal N. Acute Pain Service in Europe A 17-nation survery. Reg Anesth 1995; 20:85. 96. Wheatley RG, Samaan AK. Br J Surg 1995; 82:292-4. 97. Schug SA, Haridan RP, Aust NZ. J Surg 1993; 63:8-13. 98. Cousins MJ, Power I, Smith G. 1996 Labat Lecture: Pain-A persistent problem. Reg Anesth Pain Med 2000;25(1):6-21.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

255