CURS 4 MICROBIOLOGIE Patogenitatea bacteriilor bacteriilor Patogenitate = ansamblul proprietilor biologice a unui microorganism care i permit s determine nbolnvirea

gazdei Clasificarea bacteriilor n raport de patogenitate: nepatogene (prezena lor nu determin nbolnviri); nalt patogene sau patogene primare (determin cel mai frecvent mbolnviri la gazda m normoreactiv dar lipsit de aprare specific); condiionat patogene sau oportuniste (prezente pe suprafeele de nveli, pot determina nbolnviri cnd apar disfuncii ale barierelor de aprare antimicrobian variaia genetic le confer factori de patogenitate) Atributele majore ale unei bacterii patogene transmisibilitatea = posibilitatea de a trece de la o gazd la alta; infectivitatea = abilitatea de a ptrunde, de a persista prin depirea sau neutralizarea barierelor i mecanismelor antimicrobiene, de a se multiplica i de a invada el nsui sau prin produsele sale organismul gazdei; virulena = capacitatea microorganismului de a vtma gazda. Infectivitatea Depirea barierelor externe de aprare discontinuiti ale tegumentului; discontinuiti ale stratului de mucus; producere de neuraminidaz ( hidroliza stratului de mucus); forma spiralat i mobilitatea; producere de ureaz (neutralizeaz bariera acid gastric , ex H.pylori); H.pylori); sinteza de bacteriocine (afecteaz bariera biologic a suprafeelor). Meninerea prin aderare la suprafeele de nveli necesit participarea a doi factori: adezin sau ligant componente macromoleculare pe suprafaa celulei bacteriene, receptori celulari prezeni pe suprafaa celulelor gazdei; adezinele i receptorii interacioneaz n manier complementar i specific confer rezisten la splarea mecanic (prin secreii sau excrete) sau prin micri peristaltice; structuri de suprafa cu rol de liganzi: fimbrii, glicocalix, proteine de suprafa , acizi teichoici i lipoteichoici. Invazia majoritatea bacteriilor i exercit efectul patogen prin invazia esuturilor, precedat de majoritatea exercit aderarea la suprafaa mucoaselor; invazia pote fi din aproape n aproape, pe cale limfatic sau hematogen; bacteriile invazive sunt capabile s penetreze n celulele nefagocitare prin endocitoz, graie unor proteine de suprafa invazine; unele bacterii posed factori de difuziune (hialuronidaz, colagenaz, fibrinolizine), exoenzime ce degradeaz esutul conjuctiv care se opune invaziei (ciment intercelular, membran bazal, depozite de fibrin, fascii).
1

Supravieuirea n organismul gazdei protecia fa de fagocite i complement prin inhibarea chemotaxiei fagocitelor i uneori a producerii i eliberrii lor din mduva hematogen; sinteza de polizaharide capsulare; supravieuirea i multiplicarea n celulele fagocitare; liza celulelor fagocitare (leucocidine); eludarea supravegherii imune variaia antigenic; identitatea antigenic cu celulele gazdei; diversitatea antigenic; localizarea n situsuri privilegiate anatomic sau celular; supresia rspunsului imun. Virulena reprezint capacitatea microorganismelor de a vtma gazda; este un atribut de tulpin cuantificabil (DLM; DL50); genele de virulen sunt cel mai frecvent prezente pe elemente genetice mobile (plasmide, fagi, transpozoni). Mecanisme de lezare a gazdei mecanisme directe exotoxine, produse de metabolismul bacterian, de natur proteic, eliberate n mediul exotoxine, metabolismul bacterian, extracelular att de bacterii gram-pozitive ct i gram-negative; endotoxine, prezente numai la bacterii gram-negative, eliberate numai n momentul lizei celulei endotoxine, bacteriene; agresine, exoenzime capabile s determine alterri tisulare.mecanisme indirecte agresine, reacii de sensibilizare de tip II, III sau IV. Proprieti comparative exotoxine endotoxine - n general termolabile - termostabile - intens antigenice - slab antigenice - pot fi transformate n anatoxine - nu pot fi transformate - DLM ng/Kg corp - DLM g/Kg corp - aciune specific (enterotoxine, - aciune nespecific neurotoxine, citotoxine) (febr, leucopenie urmat de leucocitoz, CID, oc endotoxinic) Efecte biologice ale endotoxinelor activarea complementului pe cale alternativ cu stimularea procesului inflamator; fixarea pe suprafaa macrofagelor, cu eliberare de de citokine (IL-1, IL-6, IL-8, FNT etc), mediatori ai inflamaiei i ocului endotoxic; activarea unor factori ai coagulrii ce conduce la CID; activarea plasminei cu apariia de hemoragii; fixarea pe celule endoteliale cu creterea permeabilitii vasculare.

n infecii cu bacterii gram-pozitive sau a.a.r., peptidoglicanul, acizii teichoici i respectiv arabinogalactanul pot determina efecte endotoxin-like. endotoxin-like. Infecia Definiii Infecie = ansamblul proceselor biologice care caracterizeaz interaciunea dintre organismul gazd i microorganismul agresor (care ptrunde i se multiplic n zone unde , n mod natural, nu are acces). Sepsis = infecie (n orice parte a corpului) + modificri ale homeostaziei cunoscute sub numele de sindrom inflamator sistemic (febr, tahicardie, tahipnee, leucocitoz). Sepsis sever = sepsis + unul sau mai multe disfuncii de organ (cardio-vasculare, renale, hepatice etc). oc septic = sepsis sever + hipotensiune care nu rspunde la administrarea de lichide n perfuzie. Clasificri n raport cu forma de manifestare infecii aparente (simptomatice): se manifest prin semne sau simptome; infecii inaparente (asiptomatice sau subclinice): singura manifestare este rspunsul subclinice): imun. n raport cu gradul de virulen al agentului cauzal infecii primare, detrminate de microorganisme nalt patogene la gazda cu reacie de primare, aprare normal; infecii secundare, determinate de microorganisme oportuniste, dup infecii primare secundare, care altereaz aprarea antiinfecioas a gazdei. n raport cu proveniena agenilor cauzali infecii endogene = determinate de microorganisme care colonizeaz suprafeele de nveli i trec de la relaia de comensalism la cea de parazitism; infecii exogene = microorganismele provin dintr-o surs exterioar; presupun existena unui rezervor al agentului infecios, o cale de transmitere i o gazd receptiv. Boli transmisibile = manifestarea clinic a infeciilor exogene, transmiterea fiind orizontal (de la om, animal sau elemente de mediu la om); vertical (de la mam la ft sau nou nscut). Boli contagioase = boli infecioase cu potenial nalt de transmitere. infec poten o Infecii exogene Rezervorul de ageni infecioi (elimin agentul infecios prin exsudate, secreii, excrete, scuame) Omul bolnav cu form acut sau cronic de infecie; purttor sntos convalesceni (eliminatori n perioada de convalescen a infeciei); cronici (persistena eliminrii > 1 an); contaci (cu pacieni cu boli transmisibile) cu infecii inaparente n perioada de incubaie non-contaci (colonizai prin convieuire n colectiviti nchise) Animale (domestice, slbatice) cu: Animale cu:
3

 manifestri clinice de boal; infecii inaparente. Elemente de mediu extern solul (C. tetani, C. perfringens etc); (C. tetani, apa (specii Legionella, specii Vibrio, pseudomonade); Legionella, Vibrio, alimente (S. enterica, B. cereus). (S. cereus). Ci de transmitere a infecie o Infecii deschise Propagarea agenilor infecioi direct: contact tegument-tegument, tegument-mucoas, mucoas-mucoas; indirect: vehiculare prin elemente de mediu (aer, ap, alimente, diferite obiecte). indirect: o Infecii inchise agentul infecios este prezent n snge; transmiterea infeciei poate fi direct (transfuzii, transplacentar); indirect (vectori biologici, instrumentar, medical sau chirurgical). Gazda receptiv poate fi normoreactiv sau imunologic compromis; accesul agentului infecios poate avea loc prin diferite pori de intrare (mucoasa tractusului respirator, mucoasa tractusului digestiv, mucoasa tractusului urinar, mucoasa tractusului genital, mucoasa conjunctival, inoculare direct). Modele patogenetice ale infeciei infecii localizate la poarta de intrare; infecii propagate n suprafa (din aproape n aproape); extinderea infeciei pe cale limfatic; limfatic; pe cale sanguin (bacteriemie pasager, intermitent sau continu); pe cale nervoas. Etapele evolutive ale bolilor infecioase ciclice perioada de incubaie (de la ptrunderea microorganismului care determin infecia pn la aparii primelor manifestri clinice de boal); perioada de debut (manifestri nespecifice de infecie); perioada de stare ( manifestri clinice caracteristice sau manifestri clinice comune diferitelor etiologii); perioada terminal vindecarea clinic vindecare microbiologic; cronicizarea infeciei; deces. Manifestarea infeciilor transmisibile n populaii umane infecii sporadice numr redus de imbolnviri, diseminate teritorial i fr filiaie ntre ele;
4

infecii endemice prezena constant a unei boli infecoase ntr-un teritoriu, cu o frecven redus ce variaz puin de la un an la altul; infecii epidemice creterea brusc a numrului de mbolnviri, cu filiaie ntre ele; izbucnire epidemic infecie epidemic intr-o colectivitate redus numeric (familie, grdini, coal, unitate militar etc); infecie pandemic infecie epidemic care cuprinde unul sau mai multe continente. 31 03 Infecia nosocomial infecii localizate sau sistemice care apar n cursul spitalizrii, consecutiv condiiilor de vieuire n acest ambient i/sau actului medical sau chirurgical, explorator sau terapeutic; reactivitatea antiinfecioas sczut a bolnavilor, fragilizai de afeciunea care a determinat spitalizarea sau terapii imunosupresive reprezint un factor de risc suplimentar; pot evolua ca infecii sporadice sau izbucniri epidemice; sursa de infecie poate fi exogen (de la un alt pacient, de la personalul de spital sau din mediul ambiant fondul microbian de spital) sau endogen; tulpinile periculoase de spital sunt multirezistente la antibiotice i cu capaciti de colonizare i de virulen crescute. Infecii emergente i reemergente Infec Infecie emergent = infecie aprut pe glob sau ntr-un teritoriu datorit unui microorganism necunoscut pn n urm cu aprox. 20 ani sau cauzat de un microorganism binecunoscut dar care prezint un nou fenotip de rezisten (ex infecia HIV, enterocolita hemoragic cu E.coli O157H7, infecia holeric cu serotipul O139, infec holeric infecia cu S.pneumoniae multirezistent la antibiotice etc). Infecie reemergent = boal infecioas a crei inciden crete semnificativ ntr-un teritoriu unde era considerat a fi meninut sub control (ex tuberculoza, toxiinfecia difteric). Aprarea antiinfecioas Aprarea o Aprarea antiinfecioas nespecific acioneaz asupra oricrui microorganism, indiferent de specie; mecanisme active la primul contact; nu sunt amplificate prin expuneri repetate; sunt innscute, reprezentate de bariere antiinfecioase externe i interne. Bariere externe de aprare nespecific funcioneaz la nivelul suprafeelor de nveli (tegument i mucoase); reprezentate de bariere mecanice, chimice, ecologice i celulare. Mecanisme de aprare la nivelul tegumentului integritatea anatomic a nveliului tegumentar; exfolierea celulelor superficiale; condiii de vieuire neprielnice (keratina, umiditate sczut, concentraii mari de sruri, secreia de sebum, pH acid); lizozim prezent n secreia glandelor sudoripare; bariera ecologic reprezentat de microorganisme comensale rezidente (predominant (predomina gram-pozitive).
5

Mecanisme de aprare la nivelul mucoaselor mecanisme antimicrobiene complexe dar mai puin eficiente ca cele tegumentare; prezente la nivelul tuturor mucoaselor sau particulare pentru anumite mucoase; mecanisme comune: comune: integritatea mucoaselor; prezena stratului de mucus care mascheaz receptorii celulari pentru liganzii microbieni; conine lizozim i lactoferin; ndeprtarea microorganismelor prin splarea suprafeelor de ctre secreii sau excrete; bariera biologic de la nivelul mucoaselor normal colonizate. mecanisme particulare Conjunctiv splarea mucoasei prin secreia glandelor lacrimale; ndeprtarea microorganismelor prin micri ale pleoapelor; prezena lizozimului n lacrimi. Tractus respirator filtrarea aerodinamic: aerodinamic: particule > 15 m reinute n perii nrilor; re n rilor; particule 10 15 m impactare pe mucoasa cornetelor nazale, nazofaringe, laringe; particule 10 m impactare pe mucoasa bronic; Mecanisme de aprare la nivelul mucoaselor (continuare) sedimentarea: particule de 5 10 m mucoasa broniilor mici; sedimentarea: macrofage alveolare: fagocitare a particulelor < 5 m din alveole; alveolare: transportul mucociliar: antreneaz eficient spre orofaringe i exterior particulele mucociliar: impactate i parte din macrofagele alveolare fagocitante. Tractus digestiv orofaringe descuamarea epiteliului pavimentos; masticaia i deglutiia; prezena tiocianailor n saliv. stomac secreia de HCl (ph 2,5-3). intestin micri peristaltice; acizi biliari, enzime digestive. Mecanisme de aprare la nivelul mucoaselor (continuare) Tractus urinar splare prin fluxul urinar unidirecionat ; pH acid i osmolaritate crescut a urinii; efect antibacterian al secreiei prostatice i a glandelor periuretrale. Tractus genital la femeie descuamarea continu a mucoasei vaginale i periodic a mucoasei uterine; pH acid vaginal prin prezena florei lactobacilare; dopul de mucus cervical;
6

 transport mucociliar la nivelul mucoasei trompelor. Bariere interne de aprare nespecific mecanice : ciment intercelular, membrane bazale, esut conjunctiv, fascii; chimice: chimice: constitutive: complement i lizozim; ca rspuns la infecie: interferoni i proteine de faz acut; celulare: fagocite profesionale (PMN i macrofage), celule NK. celulare: Complement seric complex de substane proteice sintetizate de macrofage (C2 i C4), ficat (C3, C i C9), splin (C5i C8) i epiteliul intestinal (C1); activare prin reacii enzimatice n cascad (proenzime inactiveenzime active) inactive pe cale alternativ (LPS, compui endotoxin-like) like) endotoxin pe cale clasic (proteina C reactiv, anticorpi); funcii: citoliza prin complexul C5, C6-C9; opsonizare prin C3b stimularea inflamaiei prin C3a i C5a. Interferoni glicoproteine cu gr.molecular mic de tip alfa (sintetizai de leucocite), beta (sintetizai de fibroblati), gamma (sintetizai de limfocite T, ca limfokine); sinteza interferonului alfa i beta este stimulat de virusuri (n special ARN); funcii: inhib replicarea virusurilor prin blocarea sintezei proteinelor virale; efect antiproliferativ; aciune imunomodulatoare activeaz funcional macrofagele, celulele NK i limfocitele T citotoxice; favorizeaz exprimarea MHC de clas I. Proteine de faz acut reprezentate de proteina C reactiv (CRP), alfa1-antitripsina, alfa 2 macroglobulina, fibrinogen, orozomucoid, amiloid A; majoritatea sintetizate n ficat, dup efectul stimulant al citokinelor proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-alfa); CRP, cel mai bine studiat, are efect opsonizant i de activare pe cale clasic a complementului. Celule fagocitare polimorfonucleare neutrofile (PMN) prima linie de aprare celular; se mobilizeaz n focarul de infecie sub efectul chemotactic al unor compui de origine bacterian, tisular sau prin activarea complementului; prezint receptori pentru structuri de suprafa ale microorganismelor; prezint receptori pentru C3b i Fc al IgG;

 microorganismele fagocitate sunt omorte i digerate dup fuzionarea fagozomului cu lizozomii, prin explozie respiratorie (radicali toxici de oxigen); polipeptide bazice cu efect antimicrobian (defensine), lizozim, lactoferin, hidrolaze, pH acid. Macrofage celule cu via lung, care se mobilizeaz n focarul de infecie dup PMN; mai puin eficiente n distrugerea microorganismelor fagocitate; bacteriile facultativ intracelulare sunt omorte numai dup activarea lor prin limfokine. Celule NK produc perforine care formeaz canale n membrana citoplasmatic, cu moartea celulei prin liz osmotic; distrug celulele infectate cu virus. activitatea lor este stimulat prin interferoni. o Aprarea antiinfecioas specific (imunitatea) rspuns specific dirijat fa de structuri recunoscute ca non-self (Ag) de ctre sistemul imunocompetent; rspunsul primar (dup un prim contact) necesit mai multe zile pentru ca efectorii imuni s devin operani; rspunsul specific este intensificat prin expuneri repetate (rspuns secundar); rspunsul imun poate fi de tip umoral (sau seric), asigurat de Ac specifici produi de limfocite B; de tip celular, fiind implicate limfocite T. Clasificarea imunitii dup modul de obinere Imunitate activ natural postinfecie; artificial - dup vaccinri. Imunitate pasiv natural - Ac materni transmii la nou-nscut transplacentar (IgG) prin lapte (IgA) artificial seroterapie sau seroprofilaxie. Rspunsul imun umoral este asigurat de Ac serici specifici pentru un anumit tip de epitopi antigenici ( IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), produi de plasmocite; limfocite B recunosc i se leag de un anumit Ag, maturarea n plasmocite i proliferarea acestora fiind ajutat de limfocite T (rspuns imun T-dependent); IgM apr primele n cadrul rspunsului imun primar; unele limfocite B devin celule cu memorie, responsabile de rspuns imun secundar; unele Ag polizaharidice (Ag capsulare, LPS) pot activa limfocitele B fr intervenia limfocitelor T (rspuns imun T-independent). Aciunea antimicrobian a Ac neutralizeaz toxine i exoenzime (n special IgG1);
8

 blocheaz ataara bacteriilor i virusurilor la receptorii celulari; efect opsonizant (favorizeaz fagocitoza bacteriilor capsulate prin legare la receptori pentru Fc de pe suprafaa PMN); efect microbicid prin activarea complementului pe cale clasic, IgM fiind de aprox. 1000 x mai eficiente dect IgG; Ac fixai pe determinani Ag de pe suprafaa celulelor infectate le transform n inte pentru complement i celule NK cu receptori pentru IgG (citotoxicitate dependent de Ac); IgA asigur aprarea antimicrobian a mucoaselor. Rspunsul imun celular limfocitele T joac un rol major n aprarea imun fa de patogenii intracelulari; sunt implicate dou subpopulaii celulare limfocite T citotoxice care identific celule infectate ce exprim pe suprafaa lor Ag virale asociate MHC clas I i le omoar prin perforine sau inducerea apoptozei; limfocite T ajuttoare prin subpopulaia Th-1, activat de Ag asociate cu MHC clas II de pe suprafaa Th-1, celulelor prezentatoare de Ag (macrofage, celule dendritice), stimuleaz aprarea celular prin producere de limfokine (o parte din aceste celule devin cu memorie); prin subpopulaia Th-2 stimuleaz rspunsul imun mediat de Ac. Particulariti ale aprrii imune la nou-nscut nou-nscutul are capacitatea de a dezvolta rspuns imun dar nu are experien antigenic; aprarea specific n primele luni este asigurat de IgG materne transmise transplacentar; rata catabolismului Ac materni depete rata de sintez a Ac proprii, ceea ce explic hipogamaglobulinemia fiziologic ntre lunile 2-4 de via extrauterin (fereastr imunologic); consecine: receptivitatea crescut la infecii cu bacili gram-negativi sau cu bacterii intracelulare; prevenirea unor infecii la n.n. prin vaccinarea mamei; programarea corect a vaccinrilor; diagnosticul serologic la n.n. a unor infecii congenitale. Controlul infeciei infeciei A. Msuri profilactice, individuale i colective B. Terapia etiotrop a infeciei o Bazele microbiologice ale profilaxiei infeciei Bazele Msurile de prevenie reprezint dezideratul medicinii moderne. Prevenia la nivel individual sau populaional include msuri care anuleaz una din cele trei componente ale lanului epidemic msuri nespecifice se adreseaz sursei i modului de transmitere; msuri specifice vizeaz gazda receptiv. Controlul sursei de infecie izolarea i tratarea bolnavilor cu boli transmisibile; msuri particulare de carantinare privind diferitele categorii de purttori santoi;
9

Msuri profilactice nespecifice

 diluarea surselor (bolnavi, purttori); distrugerea surselor animale (zoonoze). Intreruperea cilor de transmitere a infeciei infecii cu poart de intrare digestiv amenajarea i funcionarea corect a unui sistem de colectare i evacuare a excretelor; controlul apei potabile; controlul alimentelor; splarea cu ap i spun i apoi uscarea minilor are un rol major n profilaxia infeciilor cu transmitere fecal-oral. infecii cu poart de intrare respiratorie reducerea densitii microbilor din aer; evitarea aglomeraiilor n conjunctur epidemic; msuri de igien individual: folosirea batistelor dispozabile n timpul tusei i strnutului i splarea minilor dup utilizarea batistei; folosirea mtii de tifon n conjunctur epidemic infecii cu transmitere sexual contact sexual protejat; educaie sexual. ntreruperea transmiterii infeciilor nchise dezinsecia viznd vectorii biologici; triajul donatorilor de snge; utilizarea de instrumentar medical de unic folosin sau sterilizarea celui reutilizabil. Imunizarea artificial activ prin vaccinare vaccinurile sunt produse de natur microbian care induc rezistena specific fa de infecii; tipuri de vaccinuri vaccinuri vii atenuate (vaccinul BCG, antipoliomielitic, antirujeolic, antirubeolic, antivariolic etc); vacinuri corpusculare inactivate (anti-pertussis, anti-holeric, antigripal, antipoliomielitic etc); componente microbiene purificate: anatoxine (tetanic, difteric etc), polizaharide purificate: capsulare (meningococ, pneumococ), componente ale peretelui bacterian (anti-pertussis purificat), subuniti antigenice virale; vaccinuri clonate : clonarea n celule bacteriene sau funfgice a genelor care codific Ag vac vacinante (anti-hepatit B) vaccinurti sintetice: polipeptide sau oligopeptide reprezentnd epitopi ai antigenelor de sintetice: virulen. Imunizarea artificial activ prin vaccinare condiiile eficienei unui vaccin: s fie imunogen; s fie inofensiv; organismul vacinat s posede capacitatea de a elabora efectorii imunitii umorale sau celulare;
10

Msuri profilactice specifice

 s existe un interval de timp suficient pentru montarea rspunsului imun. calea de administrare parenteral oral (stimuleaza IgA secretor). Indicaiile vaccinrilor vaccinri generale: vacinuri obligatorii la populaia infantil (anti-tuberculoas, antigenerale: hepatit B, anti-pertussis, anti-difteric, anti-tetanic, anti-poliomielit, anti-rujeolic); vaccinri selective: administrate la grupe de populaie care prezint un risc crescut selective: pentru o infecie (anti-gripal la vrstele extreme, anti-hepatit B la personalul medical, anti-holeric la turitii care se deplaseaz n zone endemice etc); vaccinri elective: vizeaz pacieni la care anumite infecii sunt iminente (vacinarea elective: antirabic la cei mucai de animale suspecte, anti-Pseudomonas la cei cu arsuri). Complicaiile vaccinrilor boal infecioas indus prin vaccinuri vii atenuate la persoane cu deficiene ale aprrii imune (ex cei infectai cu HIV); reacii alergice mediate umoral sau celular la persoane sensibilizate la antigene vaccinale sau din impuriti ale mediului de cultivare ( ou embrionat, creier de animal etc). Contraindicaiile vaccinrilor temporare: sarcina sau tratamente imunodepresive (vaccinuri vii atenuate), boli febrile, sugari sub protecia Ac materni; permanente: persoane cu teren atopic (astm bronic, urticarie, eczeme etc), infecia cu HIV (pentru vaccinuri vii atenuate). Imunizarea artificial pasiv prin seroprofilaxie administrare de Ac preformai de la un donor dministra preformai animal (seruri heterologe brute sau purificate) om (Ig standard sau specifice); asigur imediat protecie specific; eficien limitat n timp; indicaii: persoane cu hipo- sau agamaglobulinemii persoane nevaccinate n condiii de risc; manifestri secundare dup administrare de seruri heterologe: oc anafilactic (sensibilizare de tip I) boala serului (sensibilizare de tip III) Msuri profilactice specifice (continuare) Chimioprofilaxie prevenirea unei infecii sau a unor complicaii postinfecioase prin administrare de ageni terapeutici antimicrobieni ; eficien imediat dar numai pe durata administrrii; indicaii: individuale (administrare de eritromicin la copil nevaccinat, contact cu tuse convulsiv; chimioprofilaxia cu HIN la copii cu viraj tuberculinic, penicilinoprofilaxia reinfeciilor cu S.pyogenes la pacieni cu boal reumatismal etc);
11

colective (stingerea unei izbucniri epidemice n colectiviti nchise); dezavantaje individuale fenomene de disbioz; colective amplificarea fondului genetic de rezisten la antibiotice.

12