Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cancer
Boli Boli
pulmonare cardiovasculare
Boli
autoimune Diabet zaharat
tip II
Artrite
Inflamatia
3
Cauzele inflamatiei
5
Inflamaţia cronicǎ
7
Etapa vasomotorie
8
Etapa celulara
9
Etapa celulara -1
Aria de inflamatie
17
Etapa celulara -9
Neutrofilele nu sunt
singurele ce pot
migra dincolo de
endoteliu, limfocitele
si monocitele
raspund si ele la
inflamatia locala,
migrand spre
tesuturi.
18
Factorii inflamatiei
a. Preformate –
“afisate” pe suprafaţa
celulei endoteliale Lumen
mediatori (histamina, vascular
trombina, PAF)
b. Nou sintetizate –
exprimate pe suprafaţa
celulei endoteliale Celula endoteliala
mediatori (IL1, IFN) activata
21
Celule inflamatorii
3. Mastocitul perivascular:
mediatori prin degranulare
- sursa de histamina, PAF, LTC4
- sursa de proteoglicani faza de vindecare
- sursa de TGF-β si FGF activarea fibroblastilor
4. Fibroblastul
faza precoce a inflamaţiei (mediatori: IL1, IL6)
procesul de vindecare (colagen, MMP)
22
Celule inflamatorii
23
Celule inflamatorii
activitate
(fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-β,
zile
VEGF (reparatie tisulara)
24
Mediatorii chimici ai inflamatiei
25
Mediatorii chimici de origine plasmatica
Infiltrat inflamator
26
Mediatorii chimici de origine plasmatica
Sistemul Kininelor
Kininogen Bradikinina
Sistemul
Sistemul coagularii
kininelor kalikreina
bradikinina fibrina
plasmina
Sistemul
complementului
28
Mediatori chimici de origine celulara
ciclooxigenaza lipooxigenaza
Endoperoxizi
(PGH2, PG2) 5 HPETE
Tromboxan
izomeraza sintetaza
2.Citokine
Mesageri ai comunicării intercelulare
Proteine/Glicoproteine cu GM mică (8-50kDa)
Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )
Acţionează pe celula ţintă prin R specifici
30
Familii de citokine
B Productie IgE
T IL4
T Diferentiere TH2
MØ Inhibitie
Redundanta
IL2
T IL4 B Proliferare
IL5
Antagonism Sinergism
T Expresie
INF- crescuta
MØ TNF mol. HLA cls. I
Acţiune pleiotropică,
Activare redundantă, sinergică/
INF- macrofage
T antagonică
IL4 Inhibitie macrofage Efect pe celula ţintă
autocrin, paracrin,
Efect pe celule ţintă
endocrin.
32 (autocrin, paracrin, endocrin)
Rolul citokinelor in inflamatie
33 REACTIE INFLAMATORIE
TNFa
TNFα
Membrana
Celula
endoteliala
Macrofag
Limfocit
Fibroblast
Celula epiteliala
Molecula pleiomorfa
Altele
34
Efecte locale/sistemice ale TNFa
35
Mediatori chimici de origine celulara
36
Consecinţele inflamatiei
- vindecare Mediatori
- fibroblast (colagen,MMP)
- granulomul
37
Tipuri de granulom
38
Structura granulomului
39
Rolul TNFa in inflamaţia cronică
- formarea granulomului -
Limitarea infectiei
fara eradicare
Mediatori proinflamatori
41
Terapia glucocorticoida
42
Istoric
1929 HENCH
1935 KENDALL – compusul E
1936 REICHSTEIN – compusul F
1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza
1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon
1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH –
premiul Nobel
43
Efect antiiflamator vs.efect advers
47
Mecanisme de actiune
Mec. genomice
– R de tip 2 (izoforme α si β)
Mec. non-genomice
– specifice
-mediate prin R membranari selectivi
-efectul apare in minute
– nespecifice
-actiune directa pe membrana celulara
-efectul apare in secunde
-dozele mari de GC
48
Mecanism genomic
CS +
INFkB
CR IL4,L10
CS lipocortina
+ +
CR -
NFkB
IL1, TNFα
HSP-90 HSP-90 Cox2
49
EFECTE ANTIINFLAMATORII
51
Efectele metabolice
M. glucidic
– creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide
– induc rezistenta la insulina
– DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC
– DZ cortizonic este reversibil in luni
M lipidic
– GC induc dislipidemie rapid
-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL
-tratament cu statine
M proteic
– Creste catabolismul (atrofii musculare)
Echilibrul ionic
– retentie de Na si apa
– pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica
– trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice
52
Efectele metabolice
Influentata de:
- tipul GC
- doza
- timp de injumatatire
- particularitati pacient
54
CONSIDERAŢII FARMACOLOGICE
T ½ plasmatic
Cortizol: 90 min
Prednison: 3-4 h
Prednisolon şi metilprednisolon: 2-3 h
Dexametazonă: 2-5 h.
Putere antiinflamatoare
Durata activităţii biologice
Durată scurtă (8-12 h): cortizol şi cortizon
Durată intermediară (12-36 h): prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolon
Durată lungă (36-72 h): dexametazonă, betametazonă
55
CONSENSUL PRIVIND DOZELE
CONVENTIONALE DE GC
56
EFICIENTA G.C IN P.R.
57
CHRONOTERAPIA in P.R.
59
PREPARATE UTILIZATE ECHIVALENŢA
PREDNISON
60
Efecte adverse cardiovasculare
hipertensiunea arteriala
– retentia hidro-salina
– inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii
vasomotori
insuficienta cardiaca
– retentia hidro-salina
– remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara
ateroscleroza rapida
61
Glucocorticoizii si ateroscleroza
63
GC- ateroscleroza accelerata ?
64
Efecte adverse imunologice
osteoporoza
osteonecroza aseptica
miopatia cortizonica
ruptura de tendoane
atrofii musculare
retard de crestere la copil
66
Osteoporoza
Mecanisme
1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca
2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC
3. concentratia h. sexuali
4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
Scaderea formarii osului
- proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina
si apoptoza OB
- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB
Cresterea rezorbtiei osoase
-↑ nr. precursorilor OC
-cuplare excesiva RANKL/RANK
! 2,5 mg echiv. P
67
Miopatia cortizonica
68
Alte reactii adverse
GASTROINTESTINALE
Ulceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominale
Pancreatită (rar)
DERMATOLOGICE
Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară
NEUROPSIHIATRICE
Indispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie,
psihoze
OFTALMOLOGICE
Cataractă şi glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN
(desupresie prin corticoterapie alterna !)
69
EFECTE CARE POT FI PREVENITE
• ATEROSCLEROZA ACCELERATA
• CATARACTA
• OSTEONECROZA
• INFECTII SEVERE
• ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA
• CRESTERE PONDERALA
71
In concluzie… consideratii clinice
Toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de
3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de cei
care iau 7,5 mg.
Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) are
rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,
trombocitopenia imuna.
În cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe,
beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse.
Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si
remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.
Chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolile
inflamatorii.
72
Bibliografie