Sunteți pe pagina 1din 73

INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII

Dr. Magda Negru


Universitatea de Medicină şi Farmacie
“Carol Davila”, Clinica de Medicină Internă
şi Reumatologie a Spitalului
Clinic ,,Sf.Maria” Bucureşti

Centrul de Cercetare în Patologia şi


Tratamentul Bolilor Sistemice
Reumatismale -RCRD
Inflamatia

Cancer
Boli Boli
pulmonare cardiovasculare

Boli Inflamatia Alzheimer


neurologice

Boli
autoimune Diabet zaharat
tip II
Artrite
Inflamatia

 Reacţie a ţesuturilor vascularizate faţa de o


agresiune (fizica,chimica, infectioasa)

 Asigura o protecţie a organismului

 Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si


reparaţie tisulara

3
Cauzele inflamatiei

 Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)


 Agenti chimici (substante caustice)
 Agenti infectiosi
 Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)

 Inflamatia (dupa durata) :


 Acuta
 Cronica
4
Inflamatia acuta

 Durata scurta (maxim 2,3 zile)


 Vasodilataţie - exudat interstiţial si
extravazare leucocitara (in special
PMN)

 Semnele clinice cardinale: edem,
eritem, caldura, durere, impotenţa
funcţionala.

5
Inflamaţia cronicǎ

 Durata lunga (saptamani – luni)


 Cauze: infectii persistente, expunere prelungita
la agenti toxici exogeni / endogeni (boli
autoimune)
 Infiltrare cu mononucleare  distrugere si
reparare tisulara (angiogeneza si fibroza).
 Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii
articulare (PR, LES)
 Ateroscleroza – proces inflamator cronic
6
Etapele inflamatiei

 Etapa vasomotorie  Etapa celulară


concentrarea agentului agresor într-o acumulare de celule la locul
arie tisulară inflamaţiei

7
Etapa vasomotorie

8
Etapa celulara

9
Etapa celulara -1

Aria de inflamatie

Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul


sangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de
10 “rolling”.
Etapa celulara -2

Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza


cu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor
la niv. microvililor
11
Etapa celulara -3

La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va


fi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va duce
12 la scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.
Etapa celulara -4

In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta


molecule de IL-8 care raman la periferia acestor celule
prin legarea de heparan sulfat.
13
Etapa celulara -5

Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la


stimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara de
reactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor G
14 asociate receptorilor chemokinici.
Etapa celulara -6

Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de


integrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu
moleculele ICAM de pe membrana celulelor endoteliale
15 inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.
Etapa celulara -7

Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la


chemokine determina reorganizarea citoscheletului urmata
de o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.
16
Etapa celulara -8

Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie


portiunea din neutrofil care patrunde printre celulele
endoteliale.

17
Etapa celulara -9

Neutrofilele nu sunt
singurele ce pot
migra dincolo de
endoteliu, limfocitele
si monocitele
raspund si ele la
inflamatia locala,
migrand spre
tesuturi.

18
Factorii inflamatiei

 A. Celule:  B. Mediatori chimici:


-miocitul precapilar -plasmatici
-celula endoteliala -celulari
-mastocitul
-fibroblastul
-trombocitul
-PMN
-macrofagul
-eozinofilul,Lf,
celula NK
19
Celule inflamatorii

1. Miocitul precapilar  tonusul


vascular
mediatori (PGI2, NO, TXA2, Celula
endotelina, AGII) endoteliala

2. Celula endoteliala postcapilara:


tonusul vascular  mediatori (PG,NO) Jonctiune
intercelulara
permeabilitatea vasculara mediatori Membrana
bazala
(PG, IL1, TNFα,IFNγ, histamina).
infiltrarea celulara (adeziune si
transvazare)
20
Molecule de adeziune ale celulei endoteliale

 a. Preformate –
“afisate” pe suprafaţa
celulei endoteliale Lumen
mediatori (histamina, vascular
trombina, PAF)

 b. Nou sintetizate –
exprimate pe suprafaţa
celulei endoteliale Celula endoteliala
mediatori (IL1, IFN) activata

21
Celule inflamatorii

3. Mastocitul perivascular:
 mediatori prin degranulare
- sursa de histamina, PAF, LTC4
- sursa de proteoglicani  faza de vindecare
- sursa de TGF-β si FGF activarea fibroblastilor
4. Fibroblastul
 faza precoce a inflamaţiei (mediatori: IL1, IL6)
 procesul de vindecare (colagen, MMP)
22
Celule inflamatorii

5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii:


- Histamina
Constituenti granulari
- Serotonina
(mediatori)
- PAF
- PDGF si TGF- (proliferare celule musculare
netede, fibroblasti, sinteza colagen 
angiogeneza si reparare tisulara)

23
Celule inflamatorii

 PMN-uri -dupa 2-3h


fagocitoza prin proteaze
 Monocitele -dupa 24-48h, neutrofile
migreaza in ţesuturi macrofage
macrofage active:
-sursa de mediatori

activitate
(fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-β,
zile
VEGF (reparatie tisulara)

24
Mediatorii chimici ai inflamatiei

 De origine plasmatica (sistemul complementului,


sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele)
 De origine celulara :
- Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF,
derivatii acidului arahidonic)
- nou sintetizati (citokinele)

25
Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul complementului intervine in inflamatie


prin:
- Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)
- Fragmentele C3b (opsonina)
- Complexul de atac al membranei (C5-9)
- Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)

Infiltrat inflamator
26
Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul Kininelor

factorul XII Hageman activat

Prekalicreina plasmatica kalicreina

Kininogen Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite,


converteste plasminogenul in plasmina, amplifica
autocatalitic fact.Hageman); neutralizata de C1-INH
27
Mediatori chimici de origine plasmatica

Sistemul
Sistemul coagularii
kininelor kalikreina

bradikinina fibrina

plasmina
Sistemul
complementului
28
Mediatori chimici de origine celulara

1. Derivatii acidului arahidonic


Fosfolipide
membranare

Aspirina, Fosfolipaza glucocorticoizi


AINS A2
Acidul arahidonic

ciclooxigenaza lipooxigenaza

Endoperoxizi
(PGH2, PG2) 5 HPETE
Tromboxan
izomeraza sintetaza

PGE2, PGF2, LT(LTB4, LTC4, LTD4,


PGI2 TXa2
PGD2 LTE4
29
Mediatori chimici celulari

2.Citokine
 Mesageri ai comunicării intercelulare
 Proteine/Glicoproteine cu GM mică (8-50kDa)
 Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )
 Acţionează pe celula ţintă prin R specifici

30
Familii de citokine

IL1a, IL1, IL2, IL3, IL4,IL5, IL6, IL7, IL8,


 Interleukine IL9, Il10, Il11, IL12, IL13, IL14, IL15…IL23

 Colony stimulating factors G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO

 Interferoni IFNa, IFN, IFN,

 Chemokine GROa, GRO, GRO, MIP1a, MIP1,


MCP1, MCP2, MCP3, RANTES etc
 Factori de creştere
TGF1, TGF2, TGF1.2, TGF3, TGF5,
EGF, TGFa, PDGF
 Citotoxine
TNFa, TNF
31
Citokine
Pleiotropism

B Productie IgE
T IL4
T Diferentiere TH2
MØ Inhibitie
Redundanta

IL2
T IL4 B Proliferare
IL5
Antagonism Sinergism

T Expresie
INF- crescuta
MØ TNF mol. HLA cls. I
 Acţiune pleiotropică,
Activare redundantă, sinergică/
INF- macrofage
T antagonică
IL4 Inhibitie macrofage  Efect pe celula ţintă
autocrin, paracrin,
Efect pe celule ţintă
endocrin.
32 (autocrin, paracrin, endocrin)
Rolul citokinelor in inflamatie

33 REACTIE INFLAMATORIE
TNFa

TNFα
Membrana
Celula
endoteliala
Macrofag
Limfocit
Fibroblast
Celula epiteliala
Molecula pleiomorfa
Altele

34
Efecte locale/sistemice ale TNFa

35
Mediatori chimici de origine celulara

3.Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida,


vasodilatator
4.Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula
endoteliala
5.Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara
6.PAF – din fosfolipidele membranare- vasodilatatie,
cresterea aderentei leucocitare

36
Consecinţele inflamatiei

- vindecare Mediatori

- fibroza – celule implicate :


- macrofag (FGF,VEGF,TGF-β)
Inflamatie angiogeneza
cronica

- fibroblast (colagen,MMP)
- granulomul

37
Tipuri de granulom

Imun (factori biologici)


Mycobacterium tuberculosis

Corp strain (factori fizici)


- Siliciu, material de sutura

38
Structura granulomului

-miez (macrofage si celule


epitelioide)
-coroana de limfocite
-fibroblasti si ţesut
conjunctiv
(granuloamele vechi)

39
Rolul TNFa in inflamaţia cronică
- formarea granulomului -

Limitarea infectiei
fara eradicare

40  Amgen, The Role of IL-1 and TNF-a in Host Defense, 2000, p6


Efectele sistemice ale inflamaţiei

Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune


Leucocitoza
Neutrofilie (infecţii bacteriene)
Eozinofilie (infecţii parazitare)
Limfocitoza (infecţii virale)
Reactanţi de faza acuta (VSH, CRP)

Mediatori proinflamatori

41
Terapia glucocorticoida

 Glucocorticoizii sunt secretati din zona


fasciculata a CS
 Hormoni esentiali in homeostazia bazala si de
stres
 Subiect controversat: efect anti-inflamator
versus evecte adverse

42
Istoric

 1929 HENCH
 1935 KENDALL – compusul E
 1936 REICHSTEIN – compusul F
 1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza
 1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon
 1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH –
premiul Nobel

43
Efect antiiflamator vs.efect advers

Au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)


44 Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse
REGLAREA SECREŢIEI DE CORTIZOL

 Ax hipotalamo – hipofizo – suprarenalian


CRH → ACTH → CS
 Secreţie bazală: 10-20 mg/24h (5-25 μg/ml)
 Ritm circadian
 Secreţie stimulată de frig, efort, fizic, infecţii,
intervenţii chirurgicale
 Feed-back negativ
 TNF-α, IL-1, IL-6 → CRH
45
Mecanisme de actiune

Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de


receptori:
 Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC
 Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)
– in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne
– mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice
- 3 domenii:
– C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90)
– DNA – binding
– N-terminal
46
Mecanism de actiune

47
Mecanisme de actiune

 Mec. genomice
– R de tip 2 (izoforme α si β)
 Mec. non-genomice
– specifice
-mediate prin R membranari selectivi
-efectul apare in minute

– nespecifice
-actiune directa pe membrana celulara
-efectul apare in secunde
-dozele mari de GC

! Puls-terapia cu metil prednisolon

48
Mecanism genomic

 se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)


 legarea GC → HSP disociaza de R→ complex R- GC →
nucleu
Nucleu

CS +
INFkB
CR IL4,L10
CS lipocortina

+ +
CR -
NFkB
IL1, TNFα
HSP-90 HSP-90 Cox2

49
EFECTE ANTIINFLAMATORII

50 N ENGL J MED 353;16,0ct 20;2005


Efectul imunosupresor

 Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun


– Nf: scade migrarea si apoptoza
creste eliberarea din MO → creste nr. circulant
fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie
– Mf: scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza
inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf
– Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)
– Ba: scade eliberarea mediatorilor
– Lf T: intrerupe colaborarea cu APC
scade nr. si migrarea → afectat RIC>RIU
– Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

51
Efectele metabolice

 M. glucidic
– creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide
– induc rezistenta la insulina
– DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC
– DZ cortizonic este reversibil in luni
 M lipidic
– GC induc dislipidemie rapid
-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL
 -tratament cu statine
 M proteic
– Creste catabolismul (atrofii musculare)
 Echilibrul ionic
– retentie de Na si apa
– pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica
– trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice
52
Efectele metabolice

Influentata de:
- tipul GC
- doza
- timp de injumatatire
- particularitati pacient

Durata de Doza Preparat


actiune echivalenta-mg
Efecte Scurta(T1/2 8- 25 CORTIZON
Efecte
metabolice 12h) 20 HIDROCORTIZON
adverse

Medie(T1/2 12- 5 PREDNISON


36h) 4 METIL
PREDNISOLON
Tipul Lunga(T1/2 36- 0,75 DEXAMETAZONA
GC 72h)
53
MEDICAMENT Durata Puterea Puterea Doza
acţiunii glucocortic. mineralocortic. echivalentă
(mg)

Durată scurtă 8-12h


CORTIZOL 1 1 20
(HIDROCORTIZON)
CORTIZON 0,8 0,8 25
Durată medie 12-36h
PREDNISON 4 0,8 5
PREDNISOLON 4 0,8 5
METILPREDNISOL 5 0,5 4
ON 36-72h
Durată lungă 25-30 0 0,7
DEXAMETAZONA

54
CONSIDERAŢII FARMACOLOGICE

T ½ plasmatic
Cortizol: 90 min
Prednison: 3-4 h
Prednisolon şi metilprednisolon: 2-3 h
Dexametazonă: 2-5 h.
Putere antiinflamatoare
Durata activităţii biologice
Durată scurtă (8-12 h): cortizol şi cortizon
Durată intermediară (12-36 h): prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolon
Durată lungă (36-72 h): dexametazonă, betametazonă
55
CONSENSUL PRIVIND DOZELE
CONVENTIONALE DE GC

Doza mica ≤7,5 mg prednison (sau doza echivalenta din


alt preparat)/zi
Doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalenta
din alt preparat)/zi
Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din
alt preparat)/zi
Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau doza
echivalenta din alt preparat)/zi
Pulse-terapie ≥ 250 mg prednison (sau doza echivalenta
din alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile.

Buttgereitf et al. Ann Rheum Dis 2002, 61

56
EFICIENTA G.C IN P.R.

 CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICE


SI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTE
 IN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DE
CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)
 EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SI
SIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PR
 EFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILOR
ARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREA
CORTICOTERAPIEI!)

57
CHRONOTERAPIA in P.R.

Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentru


optimizarea efectelor GC exogeni

Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni


este intre orele 2-3 am

Chronoterapia cu doze mici de prednison cu eliberare modificata la cca.


3h pentru modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei
(cu optimizarea profilului terapeutic si minimizarea reactiilor adverse)
58
INDICAŢIILE CORTICOTERAPIEI
INTRAARTICULARE
 PR
 ARTROPATII MICROCRISTALINE (GUTĂ, PSEUDOGUTĂ)
 LES, BMTC
 ARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICE
 ARTROZĂ
 SINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUPĂ PROTEZAREA
ŞOLDULUI
 ALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULARĂ (SA, SINDROM
REITER, BOLI INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITA
PSORIAZICĂ Ş.A.
 PERIARTRITA UMĂRULUI (CAPSULITA ADEZIVĂ, UMĂRUL
ÎNGHEŢAT)
 SINDROMUL TIETZE

59
PREPARATE UTILIZATE ECHIVALENŢA
PREDNISON

Betametazonă fosfat sodic şi acetat 6 mg/ml - 50mg


(Celestone)
Diprophos – 2 mg betametazonă fosfat 46,5mg
sodic
- 5 mg betametazonă dipropionat/ml
Metilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml 25, 50, 100mg
(Depo-Medrol)
Triamcinolon acetonid 10 şi 40 mg/ml (Kenalog) 12,5 şi 50mg
Dexametazonă sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron)
Dexametazonă acetat 8 mg/ml 40mg
Hidrocortizon acetat 25 mg/ml 80mg
25mg

60
Efecte adverse cardiovasculare

 hipertensiunea arteriala
– retentia hidro-salina
– inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii
vasomotori
 insuficienta cardiaca
– retentia hidro-salina
– remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara
 ateroscleroza rapida

61
Glucocorticoizii si ateroscleroza

 Prevalenta aterosclerozei e ↑ in b. inflamatorii


reumatologice
 Sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine
(homocisteina)
 Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,
dislipidemie
 In afara acestor mecanisme generale
ROL CONTROVERSAT

PROTECTIE ?
sau
RISC SUPLIMENTAR ?
62
GC- protectie anti-aterosclerotica ?

 efect anti-inflamator→reduce migrarea celulelor


inf. la niv. endoteliului lezat →stabilizare placa de
aterom

 inhibarea proliferarii cel. endoteliale

 inhibarea producerii unor specii active de oxigen

63
GC- ateroscleroza accelerata ?

 in PR exista studii ce atesta rolul GC in


inducerea aterosclerozei ca factor de risc
independent
 GC in trat. de lunga durata cresc sinteza de
endotelina

Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC,


statinele, ac.folic

64
Efecte adverse imunologice

 Creşterea susceptibilităţii la infecţii bacteriene, virale,


fungice, cu protozoare
 Neutrofilie, limfocitopenie
 Riscul e conditionat de durata adm. si doza folosita
- doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub
700 mg echiv. P risc mic
 Controverse: efecte benefice !?
- TBC cu pericardita constrictiva
- soc septic
- SIDA cu pneumonie cu P. carinii

Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei → dg.


tardiv
65
Efecte adverse musculoscheletale

 osteoporoza
 osteonecroza aseptica
 miopatia cortizonica
 ruptura de tendoane
 atrofii musculare
 retard de crestere la copil

66
Osteoporoza

Mecanisme
1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca
2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC
3. concentratia h. sexuali
4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
 Scaderea formarii osului
- proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina
si apoptoza OB
- sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB
 Cresterea rezorbtiei osoase
-↑ nr. precursorilor OC
-cuplare excesiva RANKL/RANK

*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere


*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular

Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati

! 2,5 mg echiv. P

67
Miopatia cortizonica

 suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce apare


dupa > 30 mg/zi echiv. P
 mai frecventa dupa GC fluorinati
 mecanisme:
– catabolismul proteinelor musculare
– hipopotasemia
– alterarea metabolismului energetic muscular
 biologic: enzime musculare normale
 tratament:
– Reducerea dozelor
– Preparat nehalogenat
– Calciu, vit D, vit E
Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !

68
Alte reactii adverse

GASTROINTESTINALE
 Ulceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominale
 Pancreatită (rar)
DERMATOLOGICE
 Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară
NEUROPSIHIATRICE
 Indispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie,
psihoze
OFTALMOLOGICE
 Cataractă şi glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN
(desupresie prin corticoterapie alterna !)
69
EFECTE CARE POT FI PREVENITE

• INSUFIC. CARDIACA / RETENTIE


HIDROSALINA
• DIABET
• HTA
• OSTEOPOROZA
• ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)
• PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI
• SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS
• MIOPATIA
70
EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE

• ATEROSCLEROZA ACCELERATA
• CATARACTA
• OSTEONECROZA
• INFECTII SEVERE
• ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA
• CRESTERE PONDERALA

71
In concluzie… consideratii clinice

 Toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de
3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de cei
care iau  7,5 mg.
 Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) are
rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,
trombocitopenia imuna.
 În cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe,
beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse.
 Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si
remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.
 Chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolile
inflamatorii.
72
Bibliografie

 Massey Davis, ,,Acute and Chronic Inflamation” in Robbins`Basic


Pathology, Sixth edition, cap.2, pag. 25-46.
 Robinson DR, ,,Review of Inflamation” in Klippel JH, Dieppe PA(eds),
Rheumathology, 2nd edition, London: Mosby, 1998, 9.1-10
 Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, ,,Mediators of inflammation,
Tisue Destruction and Repair” in Klippel JH (ed.): Primer on the
Rheumathic Diseases, 12th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 ,
pag.51-89.
 Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia,,
Bucuresti 2001 ed. Tehnica, pag. 73-78.
Chicanza IC, Panaiy GS 1998 The differential effects of hydrocortisone on
in vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL4 production in corticosteroid
sensitivity and resistant rheumatoid patients.European Journal of Clinical
Investigation 23 845-850
Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol.
Endocrinol.7:4-11
Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- new
mechanism for old drugs, N ENGL JMED OCT 2005 , 353;16
73 Cutolo M.,Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European Musculoskeletal
Review,2012;7(1):29-32