FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI

Definiie: - reprezinta o reactia de aprare nespecifica, locala a esuturilor vii, vascularizate,

adiacente unor zone de leziune sau necroza tisulara.

Etiologie:
a. Factori nespecifici:
fizici (radiatii ionizante, temperaturi extreme, energia electrica,
mecanici (incizii, traumatisme)
chimici (substane caustice, cristale endogene)
biologici (microorganisme patogene: bacterii, virusuri, paraziti)
b. Factori specifici (imunologici):
reactiile de hipersensibilitate (HS), induc reactia inflamatorie prin:
- degranulare mastocitara (HS de tip I)
- activarea complementului (HS de tip II si III)
- eliberarea de limfokine de catre L.T. activate (HS de tip IV)
bolile autoimune

Clasificare:
~ evolutie deosebim:
a) Inflamatie acuta
b) Inflamatie cronica

INFLAMATIA ACUTA

Caracteristici:
rol: aprarea organismului (eliminarea agentului cauzal si prevenirea
extinderii leziunilor la tesuturile vecine sanatoase prin izolarea ariei lezate)
realizata prin:
- distrugerea microorganismelor patogene si/sau inhibitia multiplicarii lor
- neutralizarea si eliminarea substantelor toxice
- inlaturarea celulelor moarte si a detritusurilor celulare
- crearea conditiilor pentru inceperea procesele reparatorii
durata = zile (sub 2 saptamani)
predomina modificarile vasculare se formeaza un exudat inflamator abundent
infiltratul celular inflamator este bogat in polimorfonucleare neutrofile

Semnele clinice ale inflamatiei:
a) Semnele cardinale locale:
- CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR, FUNCTIOLAESA
b) Semne sistemice:
- stare generala alterata
- reactia de faza acuta:
- febra (det. de eliberarea pirogenilor endogeni de catre micro/macrofage)
- leucocitoza cu neutrofilie
- disproteinemia din reactia de faza acuta (+ alb., | o1 si o2 globulinelor)
- cresterea VSH


Etapele inflamatiei acute:
A. Eliberarea si/sau activarea mediatorilor chimici ai inflamatiei
B. Reactia vasculara cu formarea exudatului inflamator
C. Reactia celulara cu formarea infiltratului celular inflamator
D. Procesele reparatorii

A. MEDIATORII INFLAMATIEI
- declanseaza si moduleaza rspunsul inflamator
- se elibereaza local din elementele figurate ale sngelui sau provin din activarea unor
constituieni ai plasmei sub actiunea factorilor etiologici
- exist 2 tipuri de mediatori:
I) Mediatori de origine celular
II) Mediatori de origine plasmatic

I. Mediatori de origine celular
Preformai
Nou-formai

Mediatori preformai (depozitai n granulele celulelor de unde se elibereaz)

1. Aminele vasoactive
Histamina
- se formeaza prin decarboxilarea enzimatica a histidinei
- stocata in granulele mastocitelor si bazofilelor
- se elibereaza prin degranularea (autolimitata prin mecanism feedback negativ) indusa de
mecanisme:
- specifice imunologice (r. Ag-Ac in HS tip I)
- nespecifice (anafilatoxine, citokine, factori fizici)
- actiuni:
vasodilatatie
| permeabilitatii capilare
contractia musculaturii netede bronsiolare si intestinale
- este inactivat rapid de histaminaza eliberat din eozinofile

Serotonina
- se formeaza prin decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului
- stocata in granulele dense ale trombocitelor (10%) si celule specifice ale tractului gastro-
intestinal si SNC (90%)
- se elibereaz prin degranularea determinat de aderarea trombocitelor la colagenul
subendotelial i agregarea trombocitelor (indus de trombin i ADP)
- actiuni:
vasoconstricie
| permeabilitatii capilare
factor algogen
amin pirogen (intervine n patogenia reactiei febrile)

2. Enzimele lizozomale
- stocate in veziculele lizozomale ale neutrofilelor si macrofagelor
- sunt eliberate prin:
- labilizarea membranelor lizozomale in cursul activarii fagocitozei
- distructia celulelor fagocitare
- actiuni:
directa, de degradare a structurilor extracelulare:
liza colagenului (colagenaza)
liza elastinei (elastaza)
liza proteoglicanilor din cartilaje (catepsina D si G)
indirecta
eliberarea de mediatori ai inflamatiei prin:
activarea complementului
activarea sistemului chininelor
declansarea fibrinolizei prin transformarea plasminogenului in plasmina

- sunt rapid inhibate de antiproteazele lizozomale prezente in ser si lichidul interstitial (o
1
-
antitripsina, o
2
-macroglobulina)

3. Factorii chemotactici pentru neutrofile (NCF) i eozinofile (ECF)
- atrag leucocitele in focarul inflamator:
- neutrofilele reprezinta principalele fagocite activate in fazele initiale ale inflamatiei;
- eozinofilele pe langa rolul de aparare antiparazitara, intervin si in controlul mediatorilor
eliberati din mastocite.

Mediatori nou-formai (sintetizai de novo sub aciunea factorilor etiologici)

1. Derivaii acidului arahidonic (prostaglandine si leucotriene)

Fosfolipide membranare


Fosfolipaza A
2


ciclooxigenaza
ACID ARAHIDONIC
lipooxigenaza


Cicloendoperoxizi Acid
hidroxieicosatetraenoic
(PG G
2
, PG H
2
)

Prostaglandin Tromboxan Prostaciclin
sinteteza sintetaza sintetaza
PROSTAGLANDINE TROMBOXANI PROSTACICLINE LEUCOTRIENE
(in granulocite (in trombocite) (in celulele endoteliale) (in granulocite si macrofage)
si macrofage)

+ Prostaglandinele (PG D
2
, E
2
, F
2o
) produc:
vasodilatatie
| permeabilitatii capilare
contract musculatura neted bronic i vascular
factor algogen
efect pirogen (PG E1, E2 = mediatorii centrali ai reactiei febrile)
inhib degranularea mastocitar prin | AMPc (autolimitarea r. inflam.)

+ Tromboxanii (TxA
2
) produc:
vasoconstrictie
stimuleaza aderarea si agregarea trombocitara

+ Prostaciclinele (PG I
2
) produc:
vasodilatatie
inhiba aderarea si agregarea trombocitara

+ Leucotrienele
efect chemotactic puternic pentru micro- si macrofage (LTB
4
)
contractia musculaturii netede bronsiolare + | permeabilitatii vasculare
(LC
4
, LD
4
si LE
4
= SRS-A)
sunt inactivate de aril-sulfataza B produsa de eozinofile


2. Factorul de agregare plachetar (PAF)
- sintetizat n cursul reaciei de degranulare mastocitar
- aciuni:
efect chemotactic foarte puternic
agregarea trombocitelor
vasoconstricie
contracia musculaturii netede bronice i intestinale
induce sinteza moleculelor de adeziune

3. Produii celulelor inflamatorii

Citokinele:
- sunt polipeptide sintetizate si eliberate de: macrofage, polimorfonuclearele neutrofile/
microfage, limfocite, fibroblasti, celule endoteliale) si care actioneaza in principal tot pe celulele
implicate in functia de aparare a organismului:

a) Interleukinele
- sunt produse de un spectru larg de celule (macrofage, limfocite, celule endoteliale, fibroblasti)
- determina raspuns inflamator prin actiune:
+ pleiotropa (multiple organe/tesuturi tinta)
+ sinergica (actiunea lor combinata depaseste suma actiunilor individuale)

IL-1 i TNFo (factorul de necroz tumorala) produse de macrofagele activate
aciune asupra celulelor endoteliale
induce sinteza moleculelor de adeziune | diapedeza
cresterea activitatii procoagulante (rol n formarea esutului de granulaie)
induc sinteza de oxid nitric
| sinteza local de PG, IL-8, PDGF
aciune asupra leucocitelor
| sinteza citokine (IL-6)
aciune asupra fibroblatilor
proliferarea fibroblatilor + stimularea sintezei de colagen (rol n procesul de
cicatrizare)
induc sinteza de enzime lizozomale | activitatea proteazic
declanseaza reactia de faza acuta, prin actiune pe:
- hipotalamus febra (sunt pirogeni endogeni)
- maduva osoasa leucocitoza cu neutrofilie (datorita eliberarii PMN din depozitele
medulare)
- hepatocit | sinteza proteinelor de faza acuta (proteina C-reactiva, fibrinogen,
o
1
-antitripsina/antichimotripsina, o
2
-haptoglobina, ceruloplasmina)
- in doze foarte mari prin efectele cardiovasculare depresoare pot induce oc circulator

b) Limfokinele
sunt produse de limfocitele T(prin stimulare antigenica)
+ Factorul de inhibitie a migrarii macrofagelor (MIF)
inhibitia migrarii macrofagelor din focarul inflamator
+ Factorul de activare a macrofagelor (MAF)
cresterea activitatii fagocitare
stimularea chemotactismului
stimularea maturarii monocite macrofage
amplificarea migrarii macrofagelor
stimularea fuziunii macrofagelor in celule gigante
factori chemotactici pentru eozinofile, neutrofile
- activitate de tip MAF are i factorul de stimulare a coloniilor de granulocite sau macrofage
(GMCSF)
+ Limfotoxinele
efect citotoxic nespecific asupra celulelor

c) Interferonii
proteine cu GM mica produse si eliberate de celulele gazdei invadate de un virus (IFN-o si
IFN-|)
rol major in apararea antivirala a organismului:
- NU au efect direct asupra virusurilor
- se ataseaza de receptorii celulelor vecine indemne
- stimuleaza celulelor neinfectate sa produca proteine antivirale
- stimuleaza celulelor infectate sa-si creasc exprimarea Ag HLA de clasa I
favorizeaz distrugerea lor de LTc
specifici pentru gazda, dar nespecifici pentru virusuri (ex., IFN uman eficient numai la om,
impotriva cvasi- tuturor virusurilor)

Chemokinele:
- proteine cu GM mic, care au abilitatea de a induce chemotaxia leucocitelor din vecintatea lor
1. CC chemokine (-chemokine); ex. MCP, Eotaxinele, molecule RANTES
2. CXC chemokine (-chemokine); ex. IL-8
3. C chemokine (-chemokine)
4. CX
3
C chemokine (d-chemokine)

II. Mediatori de origine plasmatic

1. Sistemul complementului
- complex de proteine serice activat pe cale clasica sau alterna
- rol in medierea reactiilor inflamatorii prin urmatorii produsi biologici activi
+ anafilatoxinele C
3a
si C
5a
:
vasodilatatie
| permeabilitatii capilare
contractia musculaturii netede bronsiolare si intestinale
degranularea mastocitelor si bazofilelor | eliberarea de histamina i PAF
labilizarea membranelor lizozomale elib. enzimelor lizozomale
efect chemotactic (numai C5a}
+ C
3b
produce opsonizarea particulelor de fagocitat
+ C
5,6,7
are efect chemotactic pentru fagocite
+ C
5b-9
(complexul de atac membranar) produce citoliza osmotica a celulelor tinta

2. Sistemul kininelor
- cuprinde mai multe kinine (kalidina sau lizil-bradikinina i bradikinina) care se formeaza dintr-
un precursor plasmatic inactiv numit kininogen
- activarea sistemului kininelor:
are loc sub actiunea: kalicreinei, plasminei, C
1-
esterazei
este strans corelata cu: coagularea fibrinoliza activarea sistemului complementului
incepe prin activarea factorului XII Hageman
- actiuni
vasodilatatie
| permeabilitatii capilare
contractia musculaturii netede bronsiolare si intestinale
factor algogen

3. Sistemul coagularii si fibrinolizei (a se vedea curs hemostaza)

B. REACTIA VASCULARA (FORMAREA EXUDATULUI INFLAMATOR)

Constau in:
1) Vasodilatatie
- este precedata de o scurta faza de vasoconstrictie prin mecanism reflex
- are loc sub actiunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor
- determin | fluxului sanguin local (hiperemie)
- roseata locala (RUBOR)
-| temperaturii locale (CALOR)

2) Cresterea permeabilitatii vasculare
- este un proces bifazic:
faza precoce: - are loc sub actiunea histaminei
- poate fi blocata de antihistaminice
faza tardiva: - are loc sub actiunea: bradikininei, complementului,
prostaglandinelor, citokinelor (IL1, TNF)
- consta in largirea jonctiunilor dintre celulele endoteliale datorita contractiei celulelor musculare
periendoteliale trecerea lichidului si proteinelor din lumenul vascular in interstitiu = formarea
exudatului inflamator (> 3 g/% proteine si D>1015) tumefierea locala (TUMOR)

Avantajele formarii exudatului inflamator:
- extravazarea de lichid dilutia toxinelor si a produsilor de catabolism
- extravazarea de proteine de tipul
Ig (Ac) cu rol de aparare locala
fibrinogenului cu generarea locala de fibrina care delimiteaza focarul inflamator
si favorizeaza afrontarea plagii in cicatrizarea primara
- cresterea drenajului limfatic transferul Ag la nivelul ggl. limfatici (unde intalnesc un nr.
mare de limfocite si macrofage); !!! uneori riscul diseminarii la distanta a infectiei

3) Modificarile vitezei de circulatie
- initial hiperemie
- ulterior staza (incetinirea fluxului sanguin) datorita:
- vasodilatatiei
- | viscozitatii singelui (hemoconcentratia datorit migrarii lichidului plasmatic in interstitiu)
- edemului local care comprima vasele
- formarii microtrombilor (prin stimularea aderarii si agregarii trombocitare de catre
tromboxani)
det. hipoxie celulara tulburari metabolice si leziuni endoteliale care contribuie la |
permeabilitatii vasculare

Modificarile metabolice din focarul inflamator
- sunt consecinte ale stazei vasculare si hipoxiei celulare.
- constau in:
- glicoliza anaeroba acumulare locala de acid lactic acidoza locala
- + energogenezei celulare + ATP datorita:
randamentului + al glicolizei anaerobe
leziunilor mitocondriale cu decuplarea fosforilrii oxidative
- alterarea repartitiei apei si ionilor
edem inflamator (acumularea apei in interstitiu datorit hiperpermeabilizrii capilare)
transmineralizare (iesirea K
+
si patrunderea Na
+
in celule)
- degradarea si acumularea locala a lipidelor membranare eliberarea de acid arahidonic
cresterea sintezei derivatilor sai
- catabolism proteic | datorita eliberarii enzimelor lizozomale din fagocite
- acumularea de factori algogeni (ionii de H
+
si K
+
, serotonina, bradikinina si
prostaglandine) + edemul care comprima terminatiile nervoase libere durerea
(DOLOR)

C. REACTIA CELULARA (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR)

Etape:
1) diapedeza implic urmatoarele procese:
marginatia (pierderea pozitiei centrale a leucocitelor in torentul sanguin si dispunerea lor la
periferia vasului) este favorizat de staza sanguin
aderarea leucocitelor si rostogolirea lor la suprafata endoteliului vascular
- este un proces activ mediat de moleculele de adeziune de 2 tipuri: preformate si nou-
sintetizate, exprimate de:
celulele endoteliale
P- selectina (molecul preformata n granulele cel. endoteliale, care este
mobilizat la suprafaa celulei sub aciunea histaminei i PAF)
E-selectina, ICAM, VCAM (molecule nou-sintetizate i exprimate de cel.
endoteliale sub aciunea IL-1, interferon )
leucocite
L-selectina, LFA-1, VLA -4 (molecule exprimate structural de ctre leucocite
care se leag de proteinele exprimate de endoteliu);
- selectinele se leaga intre ele, iar ligandinele (LFA-1, VLA-4) de moleculele din
superfamilia imunoglobulinelor (ICAM si VCAM)
Strbaterea peretelui capilar ieirea n interstiiu (n primele 24 ore neutrofilele, iar n
urmtoarele 24-48 ore macrofagele)

2) chemotaxia = migrarea orientata a leucocitelor spre focarul inflamator sub actiunea factorilor
chemotactici eliberai n focar:
toxinele bacteriene, ionii de H
+

anafilatoxina C
5a
, complexul C
5,6,7

Leucotriena B
4

IL-8
Raspunsul leucocitelor la chemoatractori este in functie de concentratia acestora:
- concentratiile mici de factori chemotactici determina:
- polarizarea si migrarea leucocitelor in focarul inflamator
- concentratiile mari de factori chemotactici determina:
- activarea fagocitozei
- secretia de enzime lizozomale asanarea focarului
- generarea de radicali superoxid bactericizi

3) fagocitoza implic
aderarea de particulele strine (favorizata de opsonizarea lor cu IgG, C
3b
)
endocitoza (nglobarea particulei strine) formarea fagozomilor (vezicule de fagocitoza)
formarea fagolizozomilor (golirea in veziculele de fagocitoza a continutului lizozomilor)
digestia materialului strain prin 2 mecanisme:
- oxigen-dependente (actiune bactericida si citolitica mediata de formarea
radicalilor superoxid si a peroxidului de hidrogen)
- oxigen-independente (lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice, lactoferina, ioni
de H)

D. PROCESE REPARATORII

Cuprind:
- initial ASANAREA focarului inflamator de catre fagocitele activate cu:
- eliminarea bacteriilor in inflamatiile septice
- eliminarea resturilor celulare in inflamatiile aseptice
- apoi

- VINDECAREA fara sechele prin regenerarea celulelor (posibila numai in tesuturile ale caror
celule prezinta capacitate de diviziune)

- CICATRIZAREA (cand a fost lezata stroma conjunctiva)
Etape:
- formarea exudatului sanguinolent
- activarea coagularii cu formare cheagului de fibrin
- colonizarea cheagului cu fibroblasti i capilare de neoformatie
- formarea esutului de granulatie care substituie progresiv deficitul de substanta de la baza
spre suprafata
- proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plagii peste tesutul de granulatie
- proliferarea fibroblastilor + sintez | de colagen, cu fibroza locala.

Cicatrizarea poate fi:
^ primara (in leziunile tisulare minime, la care marginile plagii sunt afrontate: ex. incizii
chirurgicale)
^ secundara (in leziunile tisulare cu defect mare de substanta: ex. ulcer, abces).
Etapele cicatrizarii sunt aceleasi, dar cicatrizarea secundara necesita o cantitate mai mare de
tesut reparator si un timp mai indelungat.

FORMELE INFLAMATIEI

In functie de natura exudatului, inflamatiile acute pot fi:

+ Inflamatii seroase
- mecanism: hiperpermeabilitate vasculara moderata exudat bogat in albumine, cu celularitate
redusa
- cauze: infectii localizate in seroase (pleura, peritoneu, pericard, seroase articulare, meninge), dar si
unele infectii pulmonare

+ Inflamatii fibrinoase
- mecanism: hiperpermeabilitate vasculara marcata exudatul contine cantitati mari de albumine +
proteine cu GM mare, precum fibrinogenul depozitare locala de fibrina (care fie se reasoarbe, fie
se organizeaza formand aderente)
- cauze: infectia pneumococica (pneumonie lobara), streptococica, pericardita din RAA.

+ Inflamatii hemoragice
- mecanism: hiperpermeabilitate vasculara foarte marcata dezorganizarea retelei capilare
extravazarea in tesuturi de hematii + hipoxie cu necroza tisulara
- cauze: infectii cu Clostridium perfringens, Streptococ -hemolitic, septicemia meningococica.

+ Inflamatii purulente
- mecanism: exudat bogat in neutrofile cu necroza fagocitelor si transformarea lor in piocite
eliberari extracelulare masive de enzime lizozomale necroze celulare si formarea de puroi
(contine piocite, detritusuri celulare, colesterol, eritrocite, fibrina)
- cauze: infectii bacteriene tisulare(localizate=abcese sau difuze=flegmoane-) sau ale seroaselor
(empieme)

+ Inflamatii catarale
- mecanism: exudatul se formeaza la nivelul mucoaselor si contine mari cantitati de mucus (prin
stimularea secretiei glandelor mucoase)
- cauze: infectii ale mucoaselor tractului respirator (rinita alergica) sau digestiv

INFLAMATIA CRONICA
durata: saptamini - luni
predomina proliferarea tesutului conjunctiv cu fibroza locala intinsa
modificarile vasculare sunt reduse sau absente
infiltratul celular inflamator este bogat in mononucleare (limfo-plasmocite + macrofage)
este intotdeauna patologica

Etiologie:
+ inflamatii cronice secundare inflamatiilor acute, cand agentul etiologic nu este distrus in
totalitate de reactia inflamatorie
+ inflamatii primar cronice, in caz de:
virulenta redusa a agentului patogen;
persistenta agentului lezional (la nivelul cailor biliare/renale = prezena calculilor)
boli autoimune

Clasificare:
a) Inflamatie cronica nespecifica (ex., GNC)
b) Inflamatie cronica granulomatoasa, ce apare ca raspuns la persistenta Ag
(ex. TBC, lepra, sifilis, sarcoidoza)
- caracteristic granulomul inflamator, alcatuit din:
miez format din:
- celule epiteloide (macrofage tranformate sub actiunea
citokinelor)
- celule gigante multinucleate (formate prin fuzionarea celulelor
epiteloide)
coroan de limfo-plasmocite
capsul de fibroblati i esut fibros