Glomeruloscleroza focal

segmentala

Clinica Medicina Interna - Nefrologie Fundeni

Glomerloscleroza focal segmentala

Glomeruloscleroza focal segmentala

- focal = numai unii glomeruli

- segmental = numai unele parti ale glomerulului

 Glomerloscleroza focal segmentala

Definitie (1):
- GMP caracterizata prin:
- leziuni scleroase asociate cu incluziuni hialine
- care inlocuiesc unul sau mai multe segmente dintr-un
glomerul
- restul glomerulilor sunt normali sau cu moderata
hiperplazie mezangiala
- exprimata clinic prin: proteinurie sau sindrom nefrotic
cu raspuns nefavorabil sau rezistenta la cortizon
Glomerloscleroza focal segmentala

Definitie (2):
-Comentariu la definitie:
- GSFS este un tip de raspuns al rinichiului la diverse
agresiuni si nu o boala renala specifica.
- coexista cu alte boli glomerulare
- este considerata un subtip al GMP cu leziuni minime
GSFS - epidemiologie

- GSFS primitiva reprezinta 20% din cauzele de sindrom

nefrotic la adult

- in SUA, GSFS primitiva este cea mai frecventa cauza

de BRC std 5 cauzata de glomerulopatii primare (2,3%
din BRC std 5 in 2000)

Kitiyakara C. et al. Am J Kidney Dis 44: 815 – 825, 2004

 Prevalenta GSFS la pacienti adulti cu
sindrom nefrotic
42%

40%

30%
30%

20%
16%
%

11.9%

10%

0
0 GN Ig A GNMB GSFS GNLM
Glomerulopatii
Cl Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni
Glomerloscleroza focal segmentala

Etiologie
• Primara (idiopatica)
- subtip al s. nefrotic cu leziuni minime
- in cadrul glomerulopatiei cu hipercelularitate mezangiala
•Secundara
- in cadrul LES, DZ
- nefropatiei de reflux
- consum heroina si alte substante
- nefrectomie partiala, agenezie unilaterala
- obezitate masiva
- s. Alport
- sarcoidoza
- asociata HIV
- neoplasme
- rejet cronic de grefa
Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (1):

• initial leziunile pot fi ignorate
• mai afectati sunt glomerulii juxtamedulari
• in glomerul lobii lezati sunt localizati:
- adiacent hilului glomerular (perihilar)
- adiacent jonctiunii cu tubul contort proximal (tipul apical)
Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (2):

• Leziunea bine constituita:
- ocupa un lobul dintr-un glomerul
- colaps glomerular, cu ingrosarea peretelui vascular si al
matricei mezangiale
- lumenul capilar este obstruat
- depozite eozinofilice (hialin)
- celule spumoase in lumenul tubular si in interstitiu
Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (3):

• Leziunea bine constituita:
- lobul sclerozat adera la capsula
- celulele mezangiale sunt moderat hipertrofiate si gradul
hipertrofiei coreleaza cu evolutia defavorabila a bolnavului
- atrofia tubulara este constanta
- fibroza interstitiala discontinua
GSFS – clasificare histologica
Clasificarea Columbia a GSFS (2004)
Varianta Criterii pozitive Criterii negative

GSFS – fara alta - Expansiune segmentara a matricei mezangiale, - Excluderea

specificatie ce oblitereaza lumenele capilare, in > 1 glomerul celorlalte variante
(NOS)
Varianta - Scleroza perihilara si hialinoza implicand - Excluderea
perihilara cel putin 50% din glomeruli variantelor celulara,
apicala si colabanta
Varianta celulara - Cel putin un glomerul cu hipercelularitate - Excluderea
endocapilara segmentala cu obliterarea variantelor apicala si
(CELL)
lumenului, cu/fara celule spumoase si cariorexis colabanta
Varianta - Cel putin o leziune segmentala implicand polul - Excluderea
“apicala” tubular: leziunea trebuie sa aiba fie o adeziune variantelor
sau confluenta a podocitului cu celulele tubulare colabanta si
sau parietale la nivelul lumenului tubular perihilara
Varianta Cel putin un glomerul cu colaps segmental sau -
colabanta (COLL) global si hipertrofie/hiperplazie podocitara
D’Agati V. AJKD, 2004
 Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: GSFS tipul apical (polul tubular)

GSFS – Microscopie optica

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

MO: Glomerul cu aderenta capsulara si hialinoza segmentara

GSFS – varianta perihilara
 Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: tipul celular

 Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: tipul colabant (COLL)

 Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: tipul colabant (COLL)

 Glomeruloscleroza focal segmentara

Prof. Dr. Mihai Voiculescu, Dr. E. Mandache

MO:Celule spumoase interstitiale si tubulare numeroase, rari tubi atrofici.

Glomerloscleroza focal segmentala

B. Microscopie imunofluorescenta:
• prezenta de IgM si C3:
 Glomeruloscleroza focal segmentara

Ig M

Dr. M. Gherghiceanu, Dr. E. Mandache

IMUNOFLUORESCENTA: IgM – moderat + in glomeruli

Glomerloscleroza focal segmentala

C. Microscopie electronica:
• celulele epiteliale viscerale (podocitele) au
pedicelele sterse
• celulele epiteliale parietale vacuolizate si
desprinse de MBG
• colapsul peretelui capilar
• ingrosarea MBG
• depozite dense hialine subendoteliale
• ingrosarea mezangiului
• vacuole lipidice in celulele endoteliale
 Glomeruloscleroza focal segmentala

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Pedicele cu morfologie pastrata, Pedicele complet aglutinate
 Glomeruloscleroza focal segmentara

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Stergerea pedicelelor

Glomeruloscleroza focal segmentala

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Stergerea completa a pedicelelor

 Glomeruloscleroza focal segmentala

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Pedicele sterse in cea mai mare parte. Vacuole lipidice in celulele endoteliale.
GSFS – corelatii clinico-patologice

Varianta tip - este asociata cu pronostic clinic favorabil

• 47 cazuri, 29 cazuri urmarite

• remisiune completa: 17
• remisiune partiala: 4
• fara raspuns: 8
• incidenta mare a sindromului nefrotic
• debut brusc
• absenta leziunilor tubulointerstitiale

Stokes MB et al. Kidney Int 65: 1690 – 1702, 2004

GSFS – corelatii clinico-patologice

Varianta celulara: raspunde la tratamentul immunosupresor

Varianta collapsing:
• frecvent in infectia HIV
• rasa neagra
• SN sever
• insuficienta renala la prezentare
• evolutie rapida catre insuficienta renala
• frecvent lipsa de raspuns la corticosteroizi

Valeri A. et al. Kidney Int 50: 1734 –

Glomerloscleroza focal segmentala

Patogenie
• etiologia este necunoscuta
• mai multi factori sunt incriminati
• mai multe mecanisme patogenice sunt implicate
• un mod de raspuns a glomerulului la diverse agresiuni
Glomerloscleroza focal segmentala

Factori patogenici incriminati

• imunologici
• coagularea
• procesul de imbatranire
• proteinuria persistenta
• sistemici
• hemodinamici
• genetici
Glomerloscleroza focal segmentala

Patogenie
• se observa un exces de Matrice Extracelulara (ECM)
• Dezechilibrul dintre sinteza / degradarea proteinelor
matricei extracelulare (MEC) este implicat in
patogeneza:
- sclerozei glomerulare
- nefropatiei diabetice
- alte glomerulopatii
Glomerloscleroza focal segmentala

Factori imunologici
A. Raspuns umoral
- IgM si C3 prezente in segmentele sclerozate
B. Raspuns celular
- sunt prezente limfocite T4 si T8
- tratamentul cu Interferon produce scleroza glomerulara
- monocite / macrofage activate  limfokine
Glomerloscleroza focal segmentala

Coagularea
• trombocite, polimeri de fibrina, f. Willebrand
- prezenti in leziunile scleroase
- consum crescut
- antiagregantele trombocitare: raspuns terapeutic (+)
- anticoagulantele: raspuns terapeutic (+)
- cauza sau efect (?)

Procesul de imbatranire
• proces natural de imbatranire al nefronului accelerat de
- captarea de catre glomerul a unor macromolecule
- disfunctii ale mezangiumului
Glomerloscleroza focal segmentala

Proteinuria persistenta
• proteinuria precede modificarile celulare epiteliale
detectabile in microscopie electronica.
• leziunile sunt independente de factori hemodinamici
intraglomerulari.
• cresterea captarii proteinelor de catre celulele
mezangiale provoaca scleroza
Glomerloscleroza focal segmentala

Factori circulanti
• factor umoral care creste permeabilitatea MBG si rata
eliminarii proteinelor sugerat de rapida recurenta dupa
transplant renal

•Cresteri ale formei solubile a receptorului urokinazei

•Apolipoproteina Apol1 circulanta

Glomerloscleroza focal segmentala

Mutatii la nivelul proteinelor care influenteaza

structura si functia podocitelor
• TRPC6
• NPHS2
• MY01E
Glomerloscleroza focal segmentala

Factori hemodinamici: HTA

Dislipidemia
• dieta hipercolesterolemica  leziunile
• medicatia hipercolesterolemianta  leziunile

- scleroza focala glomerulara si ateroscleroza sunt procese cu

patogenie similara(?)
Glomerloscleroza focal segmentala

Clinic
• debut insidios
• proteinurie  s. nefrotic
• edeme
• hematurie (rar)
• HTA (la copii = 33%; adulti = 50%)
• boala cronica renala (copii = 20%; adulti = 30%)
• S. nefrotic nu raspunde sau recade dupa oprirea
cortizonului
• plasmafereza reduce recurenta bolii
Glomerloscleroza focal segmentala

Modificari de laborator:
• CIC  (30%)
• C1 si C3 = normal
• hipoalbuminemie
• dislipidemie
• insuficienta tubulara
• glicozurie
• aminoacidurie
• fosfaturie
• acidoza tubulara proximala sau distala
• scaderea capacitatii de concentrare
Glomerloscleroza focal segmentala

Evolutie
• rezistenta la corticosteroizi = 50 - 90%
• raspund la corticosteroizi = 10 - 50%, dar o mare parte
devin mai tarziu rezistenti
• la adult supravietuirea functiei renale la
• 5 ani = 70%
• 10 ani = 40%
• la copii se descriu 3 tipuri de raspunsuri:
• raspuns complet
• rezistenta la tratament (25 – 40%)
• remisiune partiala
GSFS – evolutie

Factori predictivi ai supravietuirii renale:

- nivelul initial al proteinuriei
- rata filtrarii glomerulare initiala
- factori de predictie nefavorabili histologici : variantele
celulara si collapsing si afectare extinsa tubulointerstitiala
- obtinerea unei remisiuni complete
GSFS – evolutie

Factori predictivi ai supravietuirii renale:

- nivelul initial al proteinuriei

100%

Non-Nefrotica
% supravietuire

75%

50%
Nefrotica
25%

≥ 14 g/dl
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ani
GSFS – evolutie

Factori predictivi ai supravietuirii renale:

- nivelul initial al creatininei

100%
≤ 1,3 mg/dl
% supravietuire

75%

50%

> 1,3 mg/dl

25%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ani
GSFS – evolutie

Factori predictivi ai supravietuirii renale:

- obtinerea remisiunii complete

100%
Remisiune
% supravietuire

75%

50%

Fara remisiune
25%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ani
GSFS - Tratament

Remisiune completa (RC)= proteinurie < 0,3 g/24h, cu o creatinina serica stabila

Remisiune partiala (RP)= proteinurie 0,3g/24h – 2 g/24h, cu cel putin 50% scadere
a proteinuriei fata de cea initiala si o creatinina stabila

Recadere (R) = proteinurie > 3 g/24h, dupa o scadere anterioara a pr-uriei < 2 g/24h

Rezistenta la tratament cu corticosteroizi: lipsa de raspuns dupa tratament

cu PDN 1 mg/kgc timp de 3 luni
Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
• Tratamentul s. nefrotic
• malnutritia proteica
• edemele
• hiperlipidemia
• hipercoagulabilitatea
• infectiile
• carentele de Fe, Ca, vit. D

• Tratament etiologic
• antihipertensiv: IEC sau blocanti receptor AT1
• hipocolesterolemiant: statine
Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
• Tratamentul patogenic
• corticosteroizi:

- Prednison 1 mg/kgc/zi pentru 12 saptamani urmat, chiar si in cazul

unei remisiuni partiale de o scadere lenta, durata tratamentului fiind
de cel putin 6 luni
- raspund: copii = 30%; adulti = 20%

• imunosupresie
Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Imunosupresie: pentru cei care recad, nu raspund sau
raman cortico-dependenti

-Ciclosporina 3–5 mg/kg/zi, in doua prize, cu monitorizarea

ciclosporinemiei (minim 12 luni)
-Tacrolimus 0,1- 0,2 mg/kg/zi, cu monitorizarea tacrolinemiei
-Micofenolat mofetil 1-2 g/zi
-Ciclofosfamida 2–2,5 mg/kg/zi
- Clorambucil (0,1–0,2 mg/kg/zi)
-Rituximab
-Plasmafereza plus imunosupresie: rezultate favorabile pt
GSFS recurenta posttransplant renal
GSFS - Tratament

• obligatoriu tratament

• tratamentul prelungit creste supravietuirea functiei renale

(Ponticelli et al. Am J Kidney Dis, 34: 618 – 625, 1999)

• scaderea proteinuriei este intotdeauna benefica

(Troyanov S. et al. J Am Soc Nephrol 16:1061 – 1068, 2005)