Sarcoidoza

Boala granulomatoas sistemic, afecteaz in special adultul tnr. de etiologie necunoscuta, care

* Boala se manifesta cu predilecie in sfera mediastino-pulmonara avnd in general o evoluie favorabila, sub rezerva complicaiilor att respiratorii i extrarespiratorii. * primul caz de sarcoidoz - descris de Hutchinson (1869), boala fiind cunoscuta sub denumirea de boala Besnier-Boeck-Schaumann. In 1940 s-a acceptat denumirea de sarcoidoz.

Epidemiologie

* 60% din cazurile de sarcoidoz sunt descoperite intre 20-40 de ani * mai frecventa la femei, unde exista si un al doilea vrf al incidenei crescute perimenopauza * Boala este mai frecventa si mai severa la negri * In Romnia prevalenta bolii se apreciaz in jur de 4 la 10.000

Anatomie patologica * Leziunea caracteristica = granulomul epitelioid necazeificat * granuloame tuberculoide, fr necroza, caracteristice unui rspuns imunitar de tip celular * Acestea sunt constituite dintr-o coroana de limfocite dispuse in jurul unui folicul central, format in principal din celule epiteliale, celule gigante si limfocite.

* NB.Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoz. El mai poate fi ntlnit si in tuberculoza, lepra, sifilis, bruceloza, ciroza biliara primitiva, infecii fungice; in aceste cazuri nu exista depresia imunitii celulare.

Plmnul sarcoidotic are trei aspecte distincte: * Alveolita infiltrarea peretelui alveolar cu celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, mastocite, limfocite B, macrofage si limfocite T), care apar si in spaiul alveolar. Macrofagele si limfocitele T sunt celulele predominante in sarcoidoz. * Granulomul se poate resorbi in totalitate fr urme, poate persista perioade lungi de timp sau poate evolua spre fibroz. Granuloamele mai pot fi ntlnite si de-a lungul esutului conjunctiv, invadnd peretele bronsiolelor * Fibroza fibrele de reticulina se ngroa si se transform in fibre de colagen sub aciunea unor factori necunoscui

Microscopie optic Etiopatogenie * Etiologia sarcoidozei nu este cunoscuta. A fost incriminata: * predispoziie genetica sugerata de o anumita frecventa mai cunoscuta in cadrul unei familii * antigene diferite cu rol de determinani ai dezvoltrii unor granuloame sarcoidotice (polen de fin, beriliu, infecii cu mycobacterii tipice sau atipice, virusuri, fungi) Patogenie * Sarcoidoza este secundara unui rspuns imunologic exagerat care este responsabil de formarea granulomului * Stimulul antigenic este necunoscut * Antigenul este preluat de macrofage pentru a-l distruge si pentru a-l prezenta limfocitului T specific * Interaciunea dintre monocite, macrofage si limfocite T duce la eliberarea a numeroi mediatori celulari, care joaca rolul patogenic central. * Limfocitele secreta IL2, iar macrofagele IL1. Limfocitele T pulmonare prolifereaz in contract cu IL2 explicnd numrul lor mare in sarcoidoz.

* Limfocitele T pulmonare secreta o cantitate mare de MCF(factor chemotactic monocitar) explicnd aglomerarea monocitelor preferenial ctre plmni. Acestea interacioneaz cu alte celule pentru formarea granulomului. * Limfocitele activate produc limfokine activeaz Limfocitele B produc gamma globuline * Macrofagele activate elibereaz: * gamma interferon * fibronectin * factor de cretere al macrofagelor alveolare pentru fibroblati (AMDGF)

* Modularea procesului imun in sarcoidoz este dependent de balan a dintre LT helper si supresoare prezente la nivelul leziunii.

Rezumnd, putem preciza ca etapele imunopatologiei si sarcoidoz sunt: * atenuarea reaciei cutanate la tuberculina. Sarcoidoza antreneaz o atenuare a reaciei la tuberculina si o limfopenie fr sa produc o imunodepresie manifesta pe plan clinic activarea LimfocitelorT: * * la nivelul plmnului se noteaz o acumulare si o activare a macrofagelor si a limfocitelor stimularea proprietilor secundare ale macrofagelor * * enzima de conversie a angiotensinei citokine: IL1

Majoritatea limfocitelor activate sunt fr o intervenie directa a antigenelor * formarea granulomului

Tablou clinic Pacienii cu sarcoidoz pot fi mprii in 3 categorii:

3

* asimptomatici 50% din pacieni pot fi, la depistarea bolii, fr acuze sau cu simptome discrete care in de organul afectat * simptome generale 40% dintre pacieni au simptome generale: fatigabilitate, astenie fizica, scdere in greutate, febra. Rareori apar forme severe cu dispnee, insuficienta cardio-respiratorie si/sau renala * simptome de organ sarcoidoza are determinri extratoracice si aproape ntotdeauna si toracice Determinari extratoracice * Adenopatie periferica 20% din cazuri * unice sau multiple, pot afecta orice grupa ganglionara * ganglionii sunt mobili, nedureroi, cu diametrul pana la 3-4 mm * ganglionii scalenici, epitrohleari, pre- si postauricular, axilari

Localizare oftalmologica 25% din cazuri * cea mai frecventa este uveita: lacrimare, roeaa, fotofobie, formele c ronice de uveita pot evolua spre cecitate * intumescenta a glandelor lacrimale * nevrita optica este rara Manifestri cutanate * Apar la 20% dintre pacienti * Sarcoidele (granuloame cutanate) este vorba de noduli, placarde, lupus pernio. Ei apar fie pe pielea indemna fie la nivelul unor cicatrici. * Eritemul nodos nu este o leziune specifica, reprezint doar o asociere morbida * Sindromul Lfgren asociere de adenopatii intratoracice hilare bilaterale plus eritem nodos, IDR la tuberculina negativ. Acesta are un pronostic bun cu o remisiune completa in 90% din cazuri dup 24 de luni. Localizare cardiaca

* Afecteaz in principal ventriculul stng * Apar manifestri clinice la 5% din bolnavi * Principalele manifestri sunt: tulburri de ritm ventricular, dureri toracice sau anginoase, insuficienta ventriculara stnga progresiva, tulburri de repolarizare, aspect EKG de IMA, pericardita, moarte subita * Disfuncia miocardica poate fi datorata si fibrozei pulmonare difuze severe care induce HTP si CPC * Pentru diagnostic este uneori necesara biopsie endomiocardic Manifestri neurologice * apar in 5% din cazuri * Sunt afectate in ordine descresctoare: meninge, SNC, nervi cranieni, rahidieni si musculatura * Afectarea perechii a 7-a de nervi cranieni este frecventa. * Meningita limfocitar sterila este frecventa * Atingerea SNC: epilepsie, tulburri mentale si psihice, hidrocefalie, deficite localizate pseudotumorale, manifestri neuroendocrine (in special diabet insipid ca o invazie a glandei hipofize) Alte manifestri * Manifestri renale * nefropatie interstiiala granulomatoas specifica (pronostic rezervat) * nefrocalcinoza sau litiaza calcica pot duce la insuficienta renala. (anomalie a metabolismului calciului cu hipercalcemie)

* Afectare hepato-splenic * in 50-60% din cazuri dar manifestrile clinice sunt rare * cretere moderata a fosfatazei alcaline si/sau transaminazelor in 20% din cazuri * colestaz intrahepatic cronica sarcoidotic simuleaz tabloul unei ciroze biliare primitive (lipsesc Ac antimitocondriali) * HT portal complicaie rara sau foarte grava
5

* splenomegalie cu sau fr hipersplenism indica fie localizarea granulomului sarcoidotic fie HT portal

Alte manifestri (2) * afectare parotidiana * 5% din cazuri * parotidita bilaterala nedureroasa * sindromul Heerfordt asociaz uveita cu parotidita, febra si atingerea unui nerv cranian adesea facial * alte localizri cu frecventa mai redusa * leziuni osoase radiologic la mini si picioare (geode, ruptura de corticala) sau la craniu * adenopatii abdominale * tiroida, stomac, sfera ORL, epididim rar * sindrom Mikulitz: asociaz kerato-conjunctivit uscata, hipo- sau anaciditate gastrica, poliartrita cronica, eczema Determinri mediastino-pulmonare

* reprezint cea mai frecventa manifestare a sarcoidozei 8 0-90% la nivelul ggl. hiliomediastinali si a parenchimului pulmonar * dispneea este rara la debut * auscultaia pulmonara este irelevant. Pot fi percepute in 15% din cazuri raluri crepitante * in stadiul tardiv pot apare semne de cord pulmonar cronic

Debutul sarcoidozei

* acut: aceasta forma este apreciata in a avea un pronostic favorabil

* insidios: cu tuse rebela productiva, dureri retrosternale, fatigabilitate. Aceasta forma are in general o evoluie spre cronicizare a determin rilor sarcoidotice pulmonare sau extrapulmonare. Explorri paraclinice Radiografia toracica - 80-90% din cazuri au adenopatie hilara bilaterala si/sau infiltrare pulmonara difuza * Din punct de vedere radiologic sarcoidoza poate fi stadializat: * Stadiul 0 imagine radiologica normala * Stadiul 1 * adenopatie hilara bilaterala, simetrica si necompresiv; * se asociaz sau nu cu adenopatie laterotraheal * adenopatiile sunt situate de preferina in mediastinul mediu * dup 5 ani de evoluie pot apare calcificri in coaja de ou * * Stadiul 2 * adenopatie hilara bilaterala asociata cu infiltrat pulmonar sau reticulo-micronodular * micronodulii pulmonari sunt difuzi in cmpurile pulmonare * rareori imagini in plaja, pseudo-tumorale * Stadiul 3 infiltrare pulmonara difuza, fr adenopatie * Stadiul 4 infiltrare pulmonara difuza cu fibroz. Retraciile predomina in lobii superiori la majoritatea cazurilor * Nu exista o corelatie stricta intre stadiile radiologice si statusul fiziopatologic pulmonar

CT pulmonar * aduce date suplimentare fata de radiografia toracica

* poate pune in evidenta o adenopatie infraradiografic * leziuni micronodulare distribuite peribronic sau subpleural * poate decela unele complicaii: fibroz pulmonara, broniectazie, grefa aspergilar * poate diferenia leziunile ireversibile (opaciti liniare, deformri ale scizurilor, distorsiuni, broniectazii) de cele cu potenial reversibil (opaciti nodulare sau in plaja)

Explorri funcionale respiratorii * nu sunt specifice sarcoidozei * in general exista o lipsa de corelaie intre modificrile radiologice si probele ventilatorii pulmonare * cele mai importante modificri sunt: * alterarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilara * creterea rigiditii pulmonare -> alterarea volumelor pulmonare statice * sindrom obstructiv periferic * raportul VEMS/CV e sczut la 5% din pacieni * gazele in sngele arterial sunt normale * au rol important in decizia terapeutica, evaluarea rspunsului la tratament si supravegherea evoluiei bolii Alte explorri paraclinice * Examen bronhoscopic: * granulaii endobronice/leziuni pseudotumorale * biopsia de mucoasa bronic * pozitiva in 50% din cazuri (noduli sarcoidotici); * Biopsia transbronsica are o sensibilitate mai mare cu rezerva posibilelor complicaii

* Lavajul bronho-alveolar: * hipercelularitate totala moderata (~ 500.000/ml) cu: * Limfocitoza alveolara in 80% din cazuri * Creterea raportului limfocite T CD4/CD8 * Neutrofilie in stadiile tardive de boala * Scintigrafia pulmonara cu Galliu 67 * este rar indicata, poate arata o captare anormala pulmonara, mediastinala, extrat oracic, datorita capacitii galiului de a se fixa la nivelul granulomului

Semnele biologice * hemograma: * * * * * * * * limfopenie trombopenie in caz de hipersplenism

probele funcionale hepatice anormale in 20 % din cazuri hipergammaglobulinemie policlonala la 50% din bolnavi nivelul enzimelor musculare poate fi crescut hipercalciurie la 40-60% din cazuri mai ales in formele diseminate hipercalcemie in 10% din cazuri parathormonul seric sczut Semnele biologice (2)

angiotensin convertaza serica (ACS) - in 60% din cazuri * creterea ACS - specificitate medie pentru sarcoidoz

* * * * * *

mai este crescuta si in: unele pneumoconioze, mielom multiplu, amiloidoza, limfom, hipertiroidism indicator util de urmrire a evoluiei bolii nu are valoare prognostica

fibronectina si neopterina crescute IDR tuberculina negativ ( hipersensibilitii de tip ntrziat) testul Kwein * injectare intradermic a 0,1 0,2 ml suspensie de esut sarcoid uman si examinarea histologic dup 4-6 sptmni a teritoriul in care s-a fcut inocularea. Se evidentiaza granulomul specificitate crescuta

biopsia * granulom tuberculoid fr necroza de cazeificare. (ggl., noduli cutanai, mucoasa bronic, parotida, amigdale) Diagnostic

Pentru diagnosticul de sarcoidoz este necesar sa se fac coroborarea dintre: * date radiologice adenopatie hilara bilaterala * simptomatologia clinica * determinri extratoracice * IDR la tuberculina negativ * prezenta granulomului tuberculoid fr cazeificare la examinarea histologica * testul Kwein pozitiv * observaia ndelungata pentru excluderea altor afeciuni Diagnostic diferenial - adenopatia intratoracica * Limfomul malign: * Adenopatie hilara unilaterala

* Astenie, inapetena * IDR tuberculina negativ * ACS normala sau sczuta * Histologic celule Sternberg-Reed sau granulom inflamator * Tuberculoza: * Adenopatie hilara unilaterala * Tuse, stare subfebrila * IDR tuberculina hiperergic * Ex. sputa Bk prezent * ACS normala sau sczuta * Histologic foliculi TBC cazeificai * Metastaze: * Adenopatie hilara sau unilaterala * Astenie, inapetena * IDR tuberculina negativ * ACS sczuta * Histologic aspect caracteristic cu atipii celulare

Diagnostic diferenial - atingerea pulmonara 1. Tuberculoza: Rx aspect de TBC miliara

11

 Lavaj bronic predomina granulocitele, BK pozitiv IDR tuberculina pozitiv Biopsie pulmonara foliculi tuberculoi 2. Silicoza: Adenopatie hilara bilaterala si cu desen reticulo-nodular pulmonar Dispnee IDR tuberculina frecvent pozitiv ACS uneori crescuta Histologic reacie granulomatoas fibroasa 3. Fibroza difuza idiopatica: Rx desen reticular sau reticulo-nodular Dispnee de efort Lavaj bronic granulocite neutrofile crescute IDR tuberculina normal ACS normala sau scazuta Biopsie infiltrarea peretelui alveolar cu limfo-plasmocite

Diagnostic diferenial * atingerea extratoracic granulomatoas * O infecie * Reacie de corp strin

* Reacie la un medicament * Patologie tumorala de vecintate (limfom sau cancer) * Alta granulomatoz idiopatica granulomatoza de organ) (boala Crohn, ciroza biliara primitiva,

Evoluie si prognostic * posibilitatea vindecrii spontane variaz in funcie de tipul radiologic * tipul I 80% * tipul II 60% * tipul III 20-30% * riscul de fibroz pulmonara este practic nul in primii 2 ani, pentru a deveni important la 5 ani de evoluie * exista unele semne cu valoare prognostica * semne favorabile: * latenta clinica a bolii * asocierea cu eritem nodos * semne nefavorabile: * diseminarea initiala a bolii * evolutivitatea clinica * prezenta unor localizari multiple (SNC, cord) * fibroza pulmonara Urmrire * orice bolnav cu sarcoidoz trebuie supravegheat periodic pana la vindecare in scopul depistrii precoce a complicaiilor si a instituirii tratamentului. * Se va face examen clinic si radiografie pulmonara la 3,6 si 12 luni, la care se adaug:

13

* pulsoximetrie * examen oftalmologic * EKG, hemograma * teste pentru funcia hepatica, renala * metabolismul calciului * ACS Complicaii Complicaii respiratorii precoce:

Insuficienta respiratorie subacut prezenta micronodulilor pulmonari * * * * dispnee progresiva sindrom restrictiv franc si o alterare a capacitii de transfer CO hipoxie arteriala de repaus, care se accentueaz la efort Corticoterapia este eficace

Atingerea severa a cailor aeriene: * * * dispnee subacut, tuse cronica, raluri sibilante si uneori hemoptizie Adesea se face confuzia cu astmul bronic Radiografie pulmonara cu aspect tipic

Complicaii respiratorii tardive:

- rezulta in principal datorita dezvoltrii fibrozei. * Insuficienta respiratorie prin fibroz pulmonara: * * * diagnosticata att Rx cat si la examenul CT sindrom restrictiv si tulburri de hematoza

Aspergilomul intracavitar: * * evideniat fie dup o hemoptizie, fie la examenul CT serologia pentru aspergilom este pozitiva

* *

Bronhopatia cronica obstructiva complicaie a unei sarcoidoze bronice severe Cord pulmonar cronic prin leziuni vasculare pulmonare sau prin insuficienta respiratorie determinata de fibroz pulmonara Tratament

* Evoluia spontan favorabila a bolii face ca tratamentul sa NU fie indicat in caz de: * Pacieni asimptomatici, cu leziuni radiologice tip I/II * Sindrom Lfgren tratament cu AINS sau colchicin cteva sptmni

Tratament (2) * Corticoterapie - indicaii:

* Boala recenta si prost tolerata * Granulomatoz bronic cu sindrom obstructiv * Leziuni pseudotumorale la bronhoscopie

15

* Localizri extrapulmonare: oftalmologice, neurologice, cardiace, hipotalamohipofizare, renale, hepatice, cu colestaz severa, ORL sau parotidiene * Hipercalcemia * Sarcoidoza stadiul III cu fibroz constituita pt prevenirea in continuare a evolu iei fibrozei

Tratament (3) * Corticoterapie doz * 30-40 mg/zi prednison timp de 1-2 luni, dup care doza se scade treptat la pana la 10-15 mg/zi, doza care se menine 6-18 luni * se prefera actual administrarea intermitenta a prednisonului adic : 50 - 60 mg la 2 zile, apoi dozele se scad treptat pana la 20 - 25 in zile alternative * Sub acest tratament se obine in cele mai multe cazuri remisiunea semnelor clinice. * Corticosteroizii mai pot si aplicai: * pe cale inhalatorie in doza de 1500-2000 g/zi * local pt localizrile cutanate si oftalmologice Tratament (4) * Se mai folosesc: * * * antimalaricele de sinteza (clorochin si hidroxiclorochin) citostatice (clorambucil, methotrexat) AINS

Precauii igienodietetice - la pacienii netratai: * * Nu se indica vit. D sau complexe vitaminice care sa conin vitamina D Aportul alimentar al preparatelor bogate in calciu sa fie redus

Interzisa expunerea la soare NB

* *

Methotrexat a fost utilizat mai puin in tratamentul sarcoidozei Azathioprina a fost utilizata cu succes in unele cazuri de sarcoidoz

S-au mai utilizat: * * * * Ciclosporina Radioterapie Melatonina Pentoxifilin

17