Definiie

Boala granulomatoas sistemic, de etiologie necunoscuta, care afecteaz in special adultul tnr.

Boala se manifesta cu predilecie in sfera mediastinopulmonara avnd in general o evoluie favorabila, sub rezerva complicaiilor att respiratorii i extrarespiratorii. primul caz de sarcoidoz - descris de Hutchinson (1869), boala fiind cunoscuta sub denumirea de boala Besnier-Boeck-Schaumann. In 1940 s-a acceptat denumirea de sarcoidoz.

Epidemiologie
60% din cazurile de sarcoidoz sunt descoperite intre 2040 de ani mai frecventa la femei, unde exista si un al doilea vrf al incidenei crescute perimenopauza Boala este mai frecventa si mai severa la negri In Romnia prevalenta bolii se apreciaz in jur de 4 la 10.000

Anatomie patologica
Leziunea caracteristica = granulomul epitelioid necazeificat granuloame tuberculoide, fr necroza, caracteristice unui rspuns imunitar de tip celular Acestea sunt constituite dintr-o coroana de limfocite dispuse in jurul unui folicul central, format in principal din celule epiteliale, celule gigante si limfocite. NB.Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoz. El mai poate fi ntlnit si in tuberculoza, lepra, sifilis, bruceloza, ciroza biliara primitiva, infecii fungice; in aceste cazuri nu exista depresia imunitii celulare.

Anatomie patologica (2)

Plmnul sarcoidotic are trei aspecte distincte: Alveolita infiltrarea peretelui alveolar cu celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, mastocite, limfocite B, macrofage si limfocite T), care apar si in spaiul alveolar. Macrofagele si limfocitele T sunt celulele predominante in sarcoidoz. Granulomul se poate resorbi in totalitate fr urme, poate persista perioade lungi de timp sau poate evolua spre fibroz. Granuloamele mai pot fi ntlnite si de-a lungul esutului conjunctiv, invadnd peretele bronsiolelor Fibroza fibrele de reticulina se ngroa si se transform in fibre de colagen sub aciunea unor factori necunoscui

Microscopie optic
Granulom epitelioid - mrire 10x Granulom epitelioid - mrire 40x

Microscopie optic (2)

Granulom epitelioid - mrire 40x Granuloame epitelioide in esut interstiial pulmonar

Aspecte macroscopice (1)

Aspecte macroscopice (2)

Etiopatogenie
Etiologia sarcoidozei nu este cunoscuta. A fost incriminata: predispoziie genetica sugerata de o anumita frecventa mai cunoscuta in cadrul unei familii antigene diferite cu rol de determinani ai dezvoltrii unor granuloame sarcoidotice (polen de fin, beriliu, infecii cu mycobacterii tipice sau atipice, virusuri, fungi)

Patogenie
Sarcoidoza este secundara unui rspuns imunologic exagerat care este responsabil de formarea granulomului Stimulul antigenic este necunoscut Antigenul este preluat de macrofage pentru a-l distruge si pentru a-l prezenta limfocitului T specific Interaciunea dintre monocite, macrofage si limfocite T duce la eliberarea a numeroi mediatori celulari, care joaca rolul patogenic central. Limfocitele secreta IL2, iar macrofagele IL1. Limfocitele T pulmonare prolifereaz in contract cu IL2 explicnd numrul lor mare in sarcoidoz.

Patogenie (2)
Antigen necunoscut

Macrofag

Limfocit

IL 1

IL 2

Acumulare de limfocite T care produc:

IL2 Factori chemotactici monocitari (MCF) Factori inhibitori ai migrrii macrofagelor (MIF) Factori de activare macrofagic (MAF) Interferon

Patogenie (3)
Limfocitele T pulmonare secreta o cantitate mare de MCF(factor chemotactic monocitar) explicnd aglomerarea monocitelor preferenial ctre plmni. Acestea interacioneaz cu alte celule pentru formarea granulomului. Limfocitele activate produc limfokine activeaz Limfocitele B produc gamma globuline acestea pot Macrofagele activate elibereaz: initia fixarea si gamma interferon proliferarea fibronectin fibroblastilor si factor de cretere al macrofagelor alveolare deci procesul de fibroza pentru fibroblati (AMDGF) Modularea procesului imun in sarcoidoz este dependent de balana dintre LT helper si supresoare prezente la nivelul leziunii.

Patogenie (4)
Rezumnd, putem preciza ca etapele imunopatologiei si sarcoidoz sunt: atenuarea reaciei cutanate la tuberculina. Sarcoidoza antreneaz o atenuare a reaciei la tuberculina si o limfopenie fr sa produc o imunodepresie manifesta pe plan clinic activarea LimfocitelorT: la nivelul plmnului se noteaz o acumulare si o activare a macrofagelor si a limfocitelor stimularea proprietilor secundare ale macrofagelor enzima de conversie a angiotensinei citokine: IL1 Majoritatea limfocitelor activate sunt fr o intervenie directa a antigenelor formarea granulomului

Tablou clinic
Pacienii cu sarcoidoz pot fi mprii in 3 categorii: asimptomatici 50% din pacieni pot fi, la depistarea bolii, fr acuze sau cu simptome discrete care in de organul afectat simptome generale 40% dintre pacieni au simptome generale: fatigabilitate, astenie fizica, scdere in greutate, febra. Rareori apar forme severe cu dispnee, insuficienta cardio-respiratorie si/sau renala simptome de organ sarcoidoza are determinri extratoracice si aproape ntotdeauna si toracice

Determinari extratoracice
Adenopatie periferica 20% din cazuri
unice sau multiple, pot afecta orice grupa ganglionara ganglionii sunt mobili, nedureroi, cu diametrul pana la 3-4 mm ganglionii scalenici, epitrohleari, pre- si postauricular, axilari

Localizare oftalmologica 25% din cazuri

cea mai frecventa este uveita: lacrimare, roeaa, fotofobie, formele cronice de uveita pot evolua spre cecitate
intumescenta a glandelor lacrimale nevrita optica este rara

Localizare oftalmologica
Uveita

Nevrita optica

Manifestri cutanate
Apar la 20% dintre pacienti Sarcoidele (granuloame cutanate) este vorba de noduli, placarde, lupus pernio. Ei apar fie pe pielea indemna fie la nivelul unor cicatrici. Eritemul nodos nu este o leziune specifica, reprezint doar o asociere morbida Sindromul Lfgren asociere de adenopatii intratoracice hilare bilaterale plus eritem nodos, IDR la tuberculina negativ. Acesta are un pronostic bun cu o remisiune completa in 90% din cazuri dup 24 de luni.

Localizare cardiaca
Afecteaz in principal ventriculul stng Apar manifestri clinice la 5% din bolnavi Principalele manifestri sunt: tulburri de ritm ventricular, dureri toracice sau anginoase, insuficienta ventriculara stnga progresiva, tulburri de repolarizare, aspect EKG de IMA, pericardita, moarte subita Disfuncia miocardica poate fi datorata si fibrozei pulmonare difuze severe care induce HTP si CPC Pentru diagnostic este uneori necesara biopsie endomiocardic

Manifestri neurologice
apar in 5% din cazuri Sunt afectate in ordine descresctoare: meninge, SNC, nervi cranieni, rahidieni si musculatura Afectarea perechii a 7-a de nervi cranieni este frecventa. Meningita limfocitar sterila este frecventa Atingerea SNC: epilepsie, tulburri mentale si psihice, hidrocefalie, deficite localizate pseudotumorale, manifestri neuroendocrine (in special diabet insipid ca o invazie a glandei hipofize)

Alte manifestri
Manifestri renale
nefropatie interstiiala granulomatoas specifica (pronostic rezervat) nefrocalcinoza sau litiaza calcica pot duce la insuficienta renala. (anomalie a metabolismului calciului cu hipercalcemie)

Afectare hepato-splenic
in 50-60% din cazuri dar manifestrile clinice sunt rare cretere moderata a fosfatazei alcaline si/sau transaminazelor in 20% din cazuri colestaz intrahepatic cronica sarcoidotic simuleaz tabloul unei ciroze biliare primitive (lipsesc Ac antimitocondriali) HT portal complicaie rara sau foarte grava splenomegalie cu sau fr hipersplenism indica fie localizarea granulomului sarcoidotic fie HT portal

Alte manifestri (2)

afectare parotidiana
5% din cazuri parotidita bilaterala nedureroasa sindromul Heerfordt asociaz uveita cu parotidita, febra si atingerea unui nerv cranian adesea facial

alte localizri cu frecventa mai redusa

leziuni osoase radiologic la mini si picioare (geode, ruptura de corticala) sau la craniu adenopatii abdominale tiroida, stomac, sfera ORL, epididim rar sindrom Mikulitz: asociaz kerato-conjunctivit uscata, hipo- sau anaciditate gastrica, poliartrita cronica, eczema

Determinri mediastino-pulmonare
reprezint cea mai frecventa manifestare a sarcoidozei 80-90% la nivelul ggl. hilio-mediastinali si a parenchimului pulmonar dispneea este rara la debut auscultaia pulmonara este irelevant. Pot fi percepute in 15% din cazuri raluri crepitante in stadiul tardiv pot apare semne de cord pulmonar cronic

Debutul sarcoidozei
acut: aceasta forma este apreciata in a avea un pronostic favorabil
insidios: cu tuse rebela productiva, dureri retrosternale, fatigabilitate. Aceasta forma are in general o evoluie spre cronicizare a determinrilor sarcoidotice pulmonare sau extrapulmonare.

Explorri paraclinice
Radiografia toracica - 80-90% din cazuri au adenopatie hilara bilaterala si/sau infiltrare pulmonara difuza Din punct de vedere radiologic sarcoidoza poate fi stadializat: Stadiul 0 imagine radiologica normala Stadiul 1 adenopatie hilara bilaterala, simetrica si necompresiv; se asociaz sau nu cu adenopatie laterotraheal adenopatiile sunt situate de preferina in mediastinul mediu dup 5 ani de evoluie pot apare calcificri in coaja de ou Stadiul 2 adenopatie hilara bilaterala asociata cu infiltrat pulmonar sau reticulo-micronodular micronodulii pulmonari sunt difuzi in cmpurile pulmonare rareori imagini in plaja, pseudo-tumorale Stadiul 3 infiltrare pulmonara difuza, fr adenopatie Stadiul 4 infiltrare pulmonara difuza cu fibroz. Retraciile predomina in lobii superiori la majoritatea cazurilor Nu exista o corelatie stricta intre stadiile radiologice si statusul fiziopatologic pulmonar

CT pulmonar
aduce date suplimentare fata de radiografia toracica poate pune in evidenta o adenopatie infraradiografic leziuni micronodulare distribuite peribronic sau subpleural poate decela unele complicaii: fibroz pulmonara, broniectazie, grefa aspergilar poate diferenia leziunile ireversibile (opaciti liniare, deformri ale scizurilor, distorsiuni, broniectazii) de cele cu potenial reversibil (opaciti nodulare sau in plaja)

Explorri funcionale respiratorii

nu sunt specifice sarcoidozei in general exista o lipsa de corelaie intre modificrile radiologice si probele ventilatorii pulmonare cele mai importante modificri sunt:
alterarea factorului de transfer prin membrana alveolocapilara creterea rigiditii pulmonare -> alterarea volumelor pulmonare statice sindrom obstructiv periferic raportul VEMS/CV e sczut la 5% din pacieni gazele in sngele arterial sunt normale

au rol important in decizia terapeutica, evaluarea rspunsului la tratament si supravegherea evoluiei bolii

Alte explorri paraclinice

Examen bronhoscopic:
granulaii endobronice/leziuni pseudotumorale biopsia de mucoasa bronic pozitiva in 50% din cazuri (noduli sarcoidotici); Biopsia transbronsica are o sensibilitate mai mare cu rezerva posibilelor complicaii

Lavajul bronho-alveolar:
hipercelularitate totala moderata (~ 500.000/ml) cu: Limfocitoza alveolara in 80% din cazuri Creterea raportului limfocite T CD4/CD8 Neutrofilie in stadiile tardive de boala

Scintigrafia pulmonara cu Galliu 67 este rar indicata, poate arata o captare anormala pulmonara, mediastinala, extratoracic, datorita capacitii galiului de a se fixa la nivelul granulomului

Semnele biologice
hemograma:
limfopenie trombopenie in caz de hipersplenism

probele funcionale hepatice anormale in 20 % din cazuri hipergammaglobulinemie policlonala la 50% din bolnavi nivelul enzimelor musculare poate fi crescut hipercalciurie la 40-60% din cazuri mai ales in formele diseminate hipercalcemie in 10% din cazuri parathormonul seric sczut

Semnele biologice (2)

angiotensin convertaza serica (ACS) - in 60% din cazuri

creterea ACS - specificitate medie pentru sarcoidoz mai este crescuta si in: unele pneumoconioze, mielom multiplu, amiloidoza, limfom, hipertiroidism indicator util de urmrire a evoluiei bolii nu are valoare prognostica

fibronectina si neopterina crescute IDR tuberculina negativ ( hipersensibilitii de tip ntrziat) testul Kwein injectare intradermic a 0,1 0,2 ml suspensie de esut sarcoid

uman si examinarea histologic dup 4-6 sptmni a teritoriul in care s-a fcut inocularea. Se evidentiaza granulomul specificitate crescuta granulom tuberculoid fr necroza de cazeificare. (ggl., noduli cutanai, mucoasa bronic, parotida, amigdale)

biopsia

Diagnostic
Pentru diagnosticul de sarcoidoz este necesar sa se fac coroborarea dintre: date radiologice adenopatie hilara bilaterala simptomatologia clinica determinri extratoracice IDR la tuberculina negativ prezenta granulomului tuberculoid fr cazeificare la examinarea histologica testul Kwein pozitiv observaia ndelungata pentru excluderea altor afeciuni

Diagnostic diferenial - adenopatia intratoracica

Limfomul malign:
Adenopatie hilara unilaterala Astenie, inapetena IDR tuberculina negativ ACS normala sau sczuta Histologic celule Sternberg-Reed sau granulom inflamator

Tuberculoza:
Adenopatie hilara unilaterala Tuse, stare subfebrila IDR tuberculina hiperergic Ex. sputa Bk prezent ACS normala sau sczuta Histologic foliculi TBC cazeificai Metastaze: Adenopatie hilara sau unilaterala Astenie, inapetena IDR tuberculina negativ ACS sczuta Histologic aspect caracteristic cu atipii celulare

Diagnostic diferenial - atingerea pulmonara

1. Tuberculoza: Rx aspect de TBC miliara Lavaj bronic predomina granulocitele, BK pozitiv IDR tuberculina pozitiv Biopsie pulmonara foliculi tuberculoi 2. Silicoza: Adenopatie hilara bilaterala si cu desen reticulo-nodular pulmonar Dispnee IDR tuberculina frecvent pozitiv ACS uneori crescuta Histologic reacie granulomatoas fibroasa 3. Fibroza difuza idiopatica: Rx desen reticular sau reticulo-nodular Dispnee de efort Lavaj bronic granulocite neutrofile crescute IDR tuberculina normal ACS normala sau scazuta Biopsie infiltrarea peretelui alveolar cu limfo-plasmocite

Diagnostic diferenial
atingerea extratoracic granulomatoas O infecie Reacie de corp strin Reacie la un medicament Patologie tumorala de vecintate (limfom sau cancer) Alta granulomatoz idiopatica (boala Crohn, ciroza biliara primitiva, granulomatoza de organ)

Evoluie si prognostic
posibilitatea vindecrii spontane variaz in funcie de tipul radiologic tipul I 80% tipul II 60% tipul III 20-30% riscul de fibroz pulmonara este practic nul in primii 2 ani, pentru a deveni important la 5 ani de evoluie exista unele semne cu valoare prognostica semne favorabile: latenta clinica a bolii asocierea cu eritem nodos semne nefavorabile: diseminarea initiala a bolii evolutivitatea clinica prezenta unor localizari multiple (SNC, cord) fibroza pulmonara

Urmrire
orice bolnav cu sarcoidoz trebuie supravegheat periodic pana la vindecare in scopul depistrii precoce a complicaiilor si a instituirii tratamentului. Se va face examen clinic si radiografie pulmonara la 3,6 si 12 luni, la care se adaug: pulsoximetrie examen oftalmologic EKG, hemograma teste pentru funcia hepatica, renala metabolismul calciului ACS

Complicaii
Complicaii respiratorii precoce:
Insuficienta respiratorie subacut prezenta micronodulilor pulmonari dispnee progresiva sindrom restrictiv franc si o alterare a capacitii de transfer CO hipoxie arteriala de repaus, care se accentueaz la efort Corticoterapia este eficace Atingerea severa a cailor aeriene: dispnee subacut, tuse cronica, raluri sibilante si uneori hemoptizie Adesea se face confuzia cu astmul bronic Radiografie pulmonara cu aspect tipic

Complicaii
Complicaii respiratorii tardive:
- rezulta in principal datorita dezvoltrii fibrozei. Insuficienta respiratorie prin fibroz pulmonara: diagnosticata att Rx cat si la examenul CT sindrom restrictiv si tulburri de hematoza Aspergilomul intracavitar: evideniat fie dup o hemoptizie, fie la examenul CT serologia pentru aspergilom este pozitiva Bronhopatia cronica obstructiva complicaie a unei sarcoidoze bronice severe Cord pulmonar cronic prin leziuni vasculare pulmonare sau prin insuficienta respiratorie determinata de fibroz pulmonara

Tratament
Evoluia spontan favorabila a bolii face ca tratamentul sa NU fie indicat in caz de: Pacieni asimptomatici, cu leziuni radiologice tip I/II Sindrom Lfgren tratament cu AINS sau colchicin cteva sptmni

Tratament (2)
Corticoterapie - indicaii:
Boala recenta si prost tolerata Granulomatoz bronic cu sindrom obstructiv Leziuni pseudotumorale la bronhoscopie Localizri extrapulmonare: oftalmologice, neurologice, cardiace, hipotalamo-hipofizare, renale, hepatice, cu colestaz severa, ORL sau parotidiene Hipercalcemia Sarcoidoza stadiul III cu fibroz constituita pt prevenirea in continuare a evoluiei fibrozei

Tratament (3)
Corticoterapie doz 30-40 mg/zi prednison timp de 1-2 luni, dup care doza se scade treptat la pana la 10-15 mg/zi, doza care se menine 6-18 luni se prefera actual administrarea intermitenta a prednisonului adic: 50 - 60 mg la 2 zile, apoi dozele se scad treptat pana la 20 - 25 in zile alternative Sub acest tratament se obine in cele mai multe cazuri remisiunea semnelor clinice. Corticosteroizii mai pot si aplicai: pe cale inhalatorie in doza de 1500-2000 g/zi local pt localizrile cutanate si oftalmologice

Tratament (4)
Se mai folosesc:
antimalaricele de sinteza (clorochin si hidroxiclorochin) citostatice (clorambucil, methotrexat) AINS

Precauii igienodietetice - la pacienii netratai:

Nu se indica vit. D sau complexe vitaminice care sa conin vitamina D Aportul alimentar al preparatelor bogate in calciu sa fie redus Interzisa expunerea la soare

NB
Methotrexat a fost utilizat mai puin in tratamentul sarcoidozei Azathioprina a fost utilizata cu succes in unele cazuri de sarcoidoz S-au mai utilizat: Ciclosporina Radioterapie Melatonina Pentoxifilin

Utilizri limitate in cazurile refractare la alte tratamente