CAP. X.

SINDROAMELE NEUROCUTANATE

GENERALITATI Sindroamele neurocutanate implic anomalii genetice i de dezvoltare ale structurilor de origine ectodermal. Ele sunt de mare importan pentru pediatru deoarece prezint aspecte clinice ale afectrii sistemului nervos central i periferic, ochiului i pielii. Stigmatele cutanate sunt prezente adesea la vrst mic, chiar la natere, permind punerea diagnosticului naintea apariiei simptomelor neurologice Afectarea dezvoltrii esutului nervos , care variaz de la un sindrom la altul, are loc probabil ntre sptmnile 8 - 24 de gestaie, care este o perioad de proliferare i migrare celular foarte activ. De aceea, n sindroamele neurocutanate sunt frecvente defectele de migrare neuronal i pot fi ntlnite modificri corticale focale sau malformaii ale SNC. Hemimegalencefalia (mrirea i displazia unei emisfere cerebrale) poate apare sporadic ca o manifestare izolat sau poate face parte dintr-un sindrom neurocutanat (Sarnat 1992). Termenul de facomatoze, folosit adesea pentru ntregul grup de boli, a fost introdus de Van der Hoeve (1923) care se referea la tumorile retiniene (facoamele retiniene) observate frecvent n scleroza tuberoas. n neurofibromatoz sunt ntlnite adesea leziuni similare, dar nu i la ali membri ai grupului, de aceea pare inadecvat folosirea sa ca un termen generic. Dintre sindroamele neurocutanate determinate genetic, unele sunt transmise autosomal dominant, dar pot apare i ca mutaii de novo i n unele dintre ele expresivitatea este foarte variabil. De aceea rudele unui copil afectat pot prezenta numai aspectele cutanate ale bolii pe care le pot transmite la jumtate dintre descendeni. Stigmatele cutanate ale acestor boli devin de obicei mai evidente cu vrsta, numai n incontinentia pigmenti nevii dispar dup copilrie. Se pot ntlni i alte modaliti de
113

transmitere: autosomal recesiv, X-linkat sau mozaicism cromozomial. Exist controverse n legtur cu includerea anumitor boli n acest grup. Ataxia-telangiectazia i sindromul Von HippelLindau sunt discutate separat de unii autori, alteori fiind clasificate printre facomatoze. Lista sindroamelor neurocutanate este foarte lung; dintre cele listate n tabelul de mai jos prezentm pe larg scleroza tuberoas, neurofibromatoza i sindromul Sturge Weber care sunt cel mai frecvent ntlnite n practica pediatric neurologic i neurochirurgical. Tabelul: CLASIFICAREA SINDROAMELOR NEUROCUTANATE Nr. Sindrom neurocutanat crt .
1. 2. 3. Scleroza tuberoas Neurofibromatoza Angiomatoze cutanate nsoite de anomalii ale SNC a. Sindromul Sturge-Webber (angiomatoza encefalo-trigeminal); b. Hemengioame dermatomerice i malformaii vasculare spinale +/_ hipertrofia membrelor ca n sd.KlippelTrenaunay-Weber c. Sindromul nevului sebaceu linear; d. Telangiectazia familial (boala OslerRendu-Weber) e. Sindromul Hippel-Lindau (hemangioblastom de cerebel i retin) f. Ataxia- telangiectazia (boala LouisBar) g. Angiokeratoza difuz (boala Fabry)

4. 5. 6. 7. 8.

Sindromul nevului bazocelular Ihtioza congenital, hipogonadism i retard mental Xeroderma pigmentosum Sindromul SjgrenLarssen Poikiloderma congenitale (Sindrom

114

9. 10. 11.

Rothmund-Thompson) Incontinentia pigmenti (Sindrom BlochSulzberger) Hipoplazia dermal focal Altele (rare)

a. b. c. d.

Melanoz neurocutanat Boala melano-lisosomal neuroectodermal cu retard mental Progeria Sindrom Cockayne

SCLEROZA TUBEROASA (ST)(Boala Bourneville; epiloia)

ISTORIC: Boala a fost observat iniial n 1962 de ctre Recklinghausen la un nou-nscut cu tumori cardiace multiple i un numr mare de scleroze cerebrale. Bourneville a fost ns cel care a descris-o pentru prima dat n 1880. Angiofibroamele faciale au fost descrise ulterior independent n cteva publicaii dectre Vogt (1908). El le-a numit adenoame sebacee i le-a asociat cu scleroza tuberoas descris de Bourneville. Vogt a observat i faptul c tumorile cardiace i renale fceau parte din tabloul bolii i a descris o triad de aspecte clinice caracteristice incluznd retardul mental, convulsiile i adenoamele sebacee. DEFINITIE. Scleroza tuberoas este o boal transmis autosomal dominant, cu penetran variabil care afecteaz diverse aparate i sisteme producnd o expresie clinic variabil caracterizat n principal prin: pete acromice, angiofibroame dispuse n fluture pe nas i pomei, diverse tipuri de convulsii, calcificri intracerebrale. EPIDEMIOLOGIE. Frecvena bolii este dificil de apreciat datorit existenei numeroaselor forme fruste i monosimptomatice, adesea chiar nediagnosticate. Prevalena este estimat la 1 caz la 15000 locuitori. GENETICA. n mod clasic transmiterea bolii se face autosomal dominant , dar studii recente au demonstrat c cele mai multe cazuri sunt mutaii de novo (86%) deoarece prinii nu prezint elementele clinice ale bolii. Prin studii de lincaj genetic s-a
115

evideniat gena pentru ST (Fryer, colab, 1987): TSCI pe cromozomul 9q32-34. Kandt i colab., 1992, au identificat un locus situat pe gena rinichiului polichistic tip I (PKDI), pe cromozomul 16p13, pe care au denumit-o TSC2 i care pare a fi o gen supresoare tumoral. Nu este posibil diferenierea clinic ntre pacienii TSCI i TSC2 i multe familii nu sunt suficient de mari pentru a se folosi tehnici de genetic molecular pentru diagnosticare. Pentru sfatul genetic este necesar examinarea atent a ambilor prini (piele, FO pentru facoame, Rx cranian sau CT pentru calcificri intracerebrale), efectuarea arborelui genealogic i cercetarea antecedentelor heredocolaterale pentru depistarea eventualelor decese precoce prin cardiopatie, tumori renale. Dac cazul cercetat este cu siguran de novo, prognosticul genetic este favorabil pentru ceilali copii ai cuplului care nu vor face boala. ASPECTE CLINICE. Aspectul clinic depinde de vrsta pacientului, organele afectate i severitatea afectrii. I. AFECTAREA CUTANATA Petele acromice sunt leziuni diagnostice. Sunt cele mai precoce leziuni cutanate n ST, putnd apare de la natere sau imediat dup, de obicei spre 5 ani. La vrsta adult sunt prezente la 6090% dintre pacieni. Numrul lor variaz de la 3 la maximum 10, rar mai multe. Nu este unanim stabilit numrul de pete acromice care s defineasc ST. Unii autori consider c 3 pete, alii 5 pete sunt suficiente pentru a defini ST. Ele sunt de fapt nevi amelanotici, cu dimensiuni variind de la civa milimetri la civa centimetri, dispui n special pe trunchi i membre, dar se pot ntlni rar i pe fa. Se vd cu uurin la lumin puternic sau la lampa Wood (cu ultraviolete). Histologic, la nivelul maculelor hipopigmentate exist o reducere a melanocitelor, n care melanosomii sunt prezeni, dar coninutul de melanin este foarte sczut. Pot apare cel puin 3 tipuri de pete acromice (Fitzpatrick, 1991): - poligonale, similare amprentei degetului mare, de 0,5-2 cm, forma cea mai frecvent; - frunz de frasin, cu margini dantelate, form foarte caracteristic, dar nu cea mai frecvent , de 1-12 cm; - confetii- macule mici, multiple de 1-3 mm.
116

Petele cresc ca numr i dimensiuni n primii civa ani de via. Diagnosticul diferenial se face cu vitiligo cu care este adesea confundat. Unii pacieni prezint polioz (me de pr alb) sau fire albe n sprncene. Adenoma sebaceum este cea mai bine cunoscut, dar nu cea mai precoce manifestare cutanat n ST, const ntr-un rash papular, acneiform roz sau roiatic dispus n fluture pe nas i pomeii obrajilor (cunoscut sub numele de fluturele lui Pringle). Este rareori observat sub vrsta de 2 ani i uneori nu apare pn trziu, spre 4-6 ani. Leziunile cresc n numr i dimensiuni odat cu vrsta, au un caracter evolutiv accentundu-se la pubertate. Din punct de vedere anatomopatologic, leziunile sunt angiofibroame. Alte leziuni cutanate constau n: - pete shagreen - zon de piele reliefat, rugoas, neregulat, situat de obicei lombosacrat sau fesier; apar rar nainte de 10 ani; - pete caf au lait; - fibroame; - angioame; - tumorile Koenen, care sunt fibroame sub- sau periunghiale, prezente la aproximativ 20% dintre pacieni, rare la copii, apar de obicei n timpul adolescenei, afectnd cu frecven mai mare degetele de la picioare dect cele de la mn. Sunt un semn important de diagnostic dac apar la printele unui copil afectat, artnd transmiterea autosomal dominant; - fibroamele sau papiloamele orale apar la aproximativ 10% din pacieni i sunt situate de obicei n partea anterioar a gingiei; - defectele de smal dentar au fost ntlnite la toi pacienii aduli cu scleroz tuberoas, comparativ cu 7% dintre subiecii control; II . AFECTAREA NEUROLOGICA 1. Convulsiile - sunt cel mai frecvent simptom i, dei pot apare n orice moment dup natere, debuteaz cu maximum de frecven sub vrsta de 1 an ca spasme infantile (debut 4-7 luni, hipsaritmie, rezisten la medicamente antiepleptice) sau convulsii pariale , ocazional putnd i coexista.. n ciuda tratamentului corect condus ele se transform in alte tipuri de convulsii generalizate incluznd episoade tonice, clonice, mioclonice i akinetice. Mai mult de 25% dintre pacienii cu
117

spasme infantile dezvolt mai trziu ST (Gomez 1997, Pampiglione i Moynihan 1976). Cu ct convulsiile apar mai precoce, cu att retardul mental asociat este mai mare. De obicei convulsiile recurente sunt rebele la treatment i responsivitatea la orice medicament antiepileptic (MAE) nu este predictibil. 2. Tumorile cerebrale apar n aproximativ 10% din cazuri i sunt localizate de obicei n preajma gurii Monro pe care o pot bloca datorit creterii lor progresive. Obstrucia unui foramen Monro sau a apeductului lui Sylvius printr-un nodul plasat strategic poate determina fenomene de HIC i hidrocefalie. O complicaie neurochirurgical rar este transformarea unui nodul benign vechi sau tumor n astrocitom sau glioblastom. Din punct de vedere anatomo-patologic, cel mai frecvent a fost ntlnit astrocitom subependimar cu celule gigante. La nou-nscui la termen cu ST au fost ntlnite tumori cerebrale congenitale. La autopsia unui copil de 28 spt. gestaie care a decedat la 9 ore dup natere s-au evideniat tuberculi corticali i noduli subependimari. Diagnosticul de ST a fost pus antenatal la un fetus de 33 de sptmni, la care RMN a artat noduli subependimari multipli i tuberculi corticali (Curatola i Brinchi 1993). 3. Afeciuni psihiatrice Hunt i Dennis (1987) au revzut incidena afeciunilor psihiatrice ntr-un grup de 90 de copii cu ST. Peste jumtate prezentau comportament psihotic, 59% erau hiperkinetici i 13% sever agresivi. Aspecte autiste au fost prezente la 57% dintre copiii care avuseser spasme infantile. Dezvoltarea psihic variaz foarte mult printre pacienii cu ST i, dei retardul mental este o caracteristic a bolii, jumtate dintre pacienii diagnosticai prin alte semne clinice au o inteligen normal. Prognosticul funciilor mentale la copiii cu ST i epilepsie este n general considerat prost, n special la copiii care au debut precoce al epilepsiei, ca n cazul spasmelor infantile (Lagos i Gomez 1967). Unii copii se pot dezvolta normal n timpul primilor ani de via, prezentnd deteriorare progresiv mai trziu, n prima decad de via (Borberg, 1951). Deficiena mintal poate avea gravitate variabil de la sever cu tulburri de comportament, pn la tulburri de tip psihotic. Deficitul mental este legat de precocitatea crizeor i de gravitatea epilepsiei. III. AFECTAREA ALTOR ORGANE SI SISTEME
118

Ochi . Examinarea fundului de ochi poate arta un facom retinian , o leziune reliefat, albicioas, situat chiar lng discul optic, uneori acoperindu-l, sau mai periferic. Aceste leziuni se pot dezvolta chiar de la cteva luni de via, sunt de obicei asimptomatice i neevolutive. La copii pot fi prezente la aprox.20% din cazurile de ST, frecvena lor crescnd cu vrsta. Cord . Rabdomioamele cardiace sunt ntlnite la aproximativ jumtate dintre pacieni, sunt de obicei pediculate, pot fi solitare, multiple sau infiltrative, afectnd difuz miocardul. Diagnosticul se poate pune uor prin tehnici echocardiografice (au fost descoperite chiar i la ft). Alte tehnici imagistice valoroase sunt CT i RMN. Frecvena lor diminu cu vrsta. Dispariia sau regresia tumorii cardiace a fost documentat la doi copii prin echografii seriate. Cel mai important impact clinic al tumorii este n perioada perinatal i neonatal, cnd pot apare hidrops fetalis, insificien cardiac, murmure, aritmii i sindrom Wolff Parkinson White. Cel puin 80% dintre copiii cu rabdomioame cardiace au ST (Webb&Osborne, 1995). La vrsta adult sunt de obicei asimptomatice dar pot fi depistate prin ecografie. Rinichi . Rinichiul pare cel mai frecvent afectat organ, ntre 5080% dintre pacienii cu ST prezentnd afectare renal. Boala polichistic a rinichiului este frecvent i trebuie ntotdeauna s ridice suspiciunea de ST. De asemenea pot fi ntlnite adenoame, mioame, lipoame, fibroame, angioame, teratoame. Aceste anomalii renale pot apare separat sau mpreun i sunt de obicei multiple i bilaterale. De obicei sunt asimptomatice, dar pot deveni simptomatice datorit creterii dimensiunilor rinichiului i complicaiilor ce decurg din aceasta. Tumorile chistice renale, de exemplu,se pot asocia cu debutul precoce al hipertensiunii i n cele din urm a insuficienei renale. Mai mult, aceti pacieni prezint un risc crescut de carcinom renal la vrste tinere. Tumorile renale pot fi diagnosticate prin echografie, CT sau RMN. Pulmon . Modificrile pulmonare se caracterizeaz prin infiltrat reticular fin i modificri multichistice. Aceste modificri apar aproape numai la sexul feminin spre vrsta adult i se pot manifesta clinic prin dispnee, hemoptizie sau pneumotorax spontan. Sunt rare, aprnd la 1% sau mai puin la pacienii cu ST. Sistem endocrin: au fost citate anomalii variate izolate. Tiroida, ficatul, suprarenalele pot fi rareori sediul unor hamartoame.
119

Sistemul osos. Modificrile osoase includ scleroz difuz i distrucie osoas i pot fi ntlnite n oasele late, cum ar fi coastele, n timp ce oasele minii i piciorului pot prezenta leziuni chistice, n special la nivelul metatarsului i poate fi observat apoziie periostal. Aparatul digestiv poate fi sediul unor hamartoame localizate la nivelul colonului, rectului. IMAGISTICA CT cerebral este foarte important pentru confirmarea diagnosticului de scleroz tuberoas demonstrnd unul sau mai muli noduli calcificai periventriculari (noduli subependimari). Calcificrile periventriculare nu sunt specifice pentru ST, putnd fi ntlnite i n toxoplasmoz, boala incluziilor citomegalice, boala Fahr. n ST sunt prezente n 85% din cazuri nainte de vrsta de 2 ani. Substana alb din jurul leziunilor cerebrale este fie calcificat, fie hipodens, modificri ntlnite la aproximativ jumtate dintr pacieni. Mineralizarea hamartoamelor poate apare de la vrsta de 5 luni i se intensific cu vrsta. Uneori CT cerebral este normal. RMN cerebral evideniaz leziunile nodulare subependimare care nu sunt nc calcificate i alterarea citoarhitectonicii cerebrale. Leziunile calcificate mari se pot vedea pe imaginile T2 ca lips de semnal; calcificrile mici sunt mai bine vizualizate pe CT. Echografia cardiac este foarte important, n special n primii ani de via, cnd rabdomioamele cardiace pot fi amenintoare de via. PET relev focare de hipometabolism care coincid cu tuberii corticali. ANATOMOPATOLOGIE Modificrile anatomopatologice n ST sunt variate datorit afectrii frecvente a diferitelor aparate i sisteme incluznd creierul, inima, rinichii, plmnul i osul. Se citeaz hamartoame ale suprarenalei, duodenului, ficatului, ovarului i glandei tiroide. Greutatea creierului este de obicei normal; poate fi moderat redus; ocazional este crescut i ST este o cauz rar de megalencefalie. Configuraia creierului este de obicei normal cu excepia ariilor de scleroz tuberoas care pot fi localizate oriunde la nivelul emisferelor cerebrale . Tuberculii sunt localizai de obicei
120

n girusurile corticale, dar leziuni mici nodulare sunt mult mai frecvent gsite n regiunea sulcus terminalis i al ganglionilor bazali i protruzioneaz n ventriculi. Dac sunt localizaI n aria apeductului Sylvius sau orificiilor Monro , tuberculii pot obstruciona circulaia normal a LCR, rezultnd creterea presiunii intracraniene. Ariile sclerotice conin un numr sczut de neuroni, dar numr crescut de neuroni mari, bizari, uneori vacuolai monstruos. Apar proliferarea astrocitelor fibrilare, citoarhitectonic cortical anormal i demielinizare. Studiul leziunilor cerebrale prin tehnici histologice speciale sugereaz dou populaii de neuroni i glie. O populaie const din celule normal difereniate ce apar dintr-o plac cortical normal, n timp ce al doilea grup celular este slab difereniat, nu se organizeaz ntr-o arhitectur cortical normal i formeaz o varietate de agregate celulare anormale i regiune subcortical. Nu exist o explicaie cunoscut pentru heterogenitatea genei ST. Un aspect celular caracteristic al acestor leziuni este prezena celulelor foarte mari (celule gigante) care pot avea aspect mixt astrocitic i neuronal. Originea, neclar, poate fi din celulele bipoteniale. Cea mai important tumor SNC este astrocitomul subependimar cu celule gigante care amintete de nodulul subependimar. n tuberculi sunt adesea prezente calcificri care variaz n dimensiuni de la microscopice la adevrate pietre cerebrale. PATOGENIE. Mecanismul bolii este necunoscut. Se presupune a exista o anomalie n diferenierea celulelor embrionare cu o tendin la proliferarea hamartoamelor i o tulburare n procesul de migrare a celulelor SNC. ABORDARE, TRATAMENT Convulsiile sunt tratate prin administrarea MAE adecvate; oricum, responsivitatea la aceast medicaie nu este asigurat. Dac leziunile cutanate sunt supuse unor traume repetate, pot fi nlturate chirurgical sau tratate dermatologic. Dac o leziune cerebral se mrete i determin HIC, este necesar intervenia neurochirurgical. Odat diagnosticul stabilit, este necesar sfatul genetic pentru ceilali membri ai familiei.

121

NEUROFIBROMATOZA (NF) (BOALA VON RECKLINGHAUSEN)

DEFINIIE: NF este o boal genetic transmis autosomal dominant caracterizat printr-o mare variabilitate a expresiei clinice, manifestrile principale ale bolii fiind pete cutanate hiperpigmentate i tumori multiple cu punct de plecare - celulele sistemului nervos central i periferic, datorate disgeneziei ectodermului periferic. ISTORIC: Dei von Recklinghausen este creditat cu descrierea iniial a bolii n 1882, el citeaz pe Tilesius (1793) care a descris pentru prima dat un pacient cu multiple tumori cutanate fibroase. Wishard 1822 i Smith (1849) au descris elemente clinice ale bolii naintea publicaiei lui Recklinghausen. O descriere general complet a NF 1 la copii a fost fcut de Holt (1978). CLASIFICARE: Sunt recunoscute dou tipuri distincte de NF: - NF-1(tipul periferic), afectnd 1:4000 persoane, include pacieni cu macule hiperpigmentate multiple (pete caf au lait) i neurofibroame periferice; - NF-2 (tipul central), care apare n 1:50 000 cazuri, se caracterizeaz prin neurinoame de nerv acustic i alte tumori intracraniene i / sau intraspinale; - NF tipul S (NF segmental), cu manifestri cutanate aparinnd tipului NF-1, dar cu distribuie exclusiv segmentar (poate fi afectat orice dermatom). CRITERII DIAGNOSTICE PENTRU NEUROFIBROMATOZA Criterii diagnostice pentru NF-1: - 6 macule caf au lait > 5 mm la indivizi prepubertari; >15mm la indivizi postpubertari; - 2 neurofibroame de orice tip sau un neurinom plexiform situate n regiuni diferite ale corpului;
122

- pistrui in zona axilar sau inghinal; - gliom optic; - 2 noduli Lisch (hamartoame iriene); - o leziune osoas distinctiv, de exemplu displazie sfenoidal sau subierea cortexului oaselor lungi cu sau fr pseudoartroz; - o rud de gradul I (printe, frate sau copil) cu NF-1 ce ntrunete criteriile de mai sus. Criterii diagnostice pentru NF-2: - mase bilaterale la nivelul nervului VIII, diagnosticate cu CT sau RMN; - o rud de gradul I cu NF-2 fie cu mas unilateral de nerv VIII, fie cu dou din urmtoarele: neurofibrom, meningeom, gliom, schwannom i opacitate subcapsular posterioar lenticular juvenil. ASPECTE CLINICE Neurofibromatoza apare la ambele sexe; dei studii recente sugereaz o predominan a sexului masculin, aceast tendin nu a fost nc confirmat. Manifestri specifice NF 1: 1. Leziunile cutanate sunt fie focale, fie difuze, i de obicei preced orice anomalie neurologic. Aceste modificri cutanate includ pete caf au lait, moluscum, pete hipopigmentate, arii peteiale sau difuze de hipopigmentare i angioame. - petele caf au lait, o manifestare important a neurofibromatozei, sunt prezente de la natere, variaz de la civa milimetri la centrimetri i sunt localizate mai frecvent pe trunchi dect pe membre. Nu cresc semnificativ ca numr dup primii doi ani de via. Respect scalpul, palmele i plantele. Pot apare arii difuze, parcelare de hiperpigmentare ce acoper neurinoamele plexiforme. Pacienii cu ase sau mai multe pete caf au lait (mai mari de 1,5 cm n diametrul cel mai mare) au diagnostic prezumptiv de neurofibromatoz. Aceste criterii au fost revizuite (National Institutes of Health, 1987 a se vedea Criterii diagnostice pentru neurofibromatoz). Pistruii axilari i inghinali sunt de asemenea citai ca o manifestare important a bolii. Petele caf au lait sunt prezente la aproximativ 10% din populaia general, de accea nu sunt n mod necesar un semn diagnostic al bolii. Hiperpigmentaia din NF i din sindromul Albright pot fi similare; oricum, examinarea microscopic relev granule gigante pigmentate n celulele malpighiene sau
123

n melanocitele pielii normale i n petele caf au lait la toi pacienii cu NF; asemenea granule se pot evidenia numai la 10% dintre pacienii cu sd. Albright [11]. - tumorile cutanate sunt papule de consisten ferm sau moale, cu dimensiuni variabile, de la civa milimetri la civa centimetri; ele pot fi plate, sesile sau pedunculate. Din punct de vedere anatomopatologic sunt neurofibroame (constituite din celule Schwann grupate n fascicule diseminate ntr-o tram conjunctiv din fibre de colagen). Tumorile sunt n general bine delimitate. Ele pot apare la orice vrst i pot avea orice localizare, de la ganglionul situat pe rdcina posterioar pn la ultimele ramificaii ale terminaiilor nervoase. Sunt localizate mai frecvent pe trunchi dect pe membre, pe abdomen i cervical. La copii, neurofibroamele apar numai n 8% din cazurile de NF. Neurofibroamele plexiforme se formeaz atunci cnd sunt interesate numeroase filete nervoase. Ele pot apare n orice localizare,cel mai frecvent afectnd regiunile orbital i periorbital. Atunci cnd sunt afectate membrele poate apare hipertrofia membrului afectat. Singura manifestare precoce a unui neurofibrom plexiform poate fi o hiperpigmentare cutanat. 2. Leziuni oculare - Nodulii irieni Lisch sunt hamartoane melanocitare, sunt o alt manifestare tipic pentru neurofibromatoz i ajut la stabilirea diagnosticului pozitiv la pacienii care au numai pete caf au lait. Nodulii Lisch sunt bilaterali, sunt dependeni de vrst (apar la 10% dintre pacienii mai mici de 6 ani, la 50% dintre pacienii sub 30 de ani i la toi pacienii de peste 60 de ani) - Glaucomul congenital poate fi o manifestare a neurofibromatozei care apare de obicei apare cnd neurofibroamele afecteaz pleoapele. - Glioamele optice apar cu frecven mai mare la pacienii cu neurofibromatoz n comparaie cu populaia general (1520% dintre pacieni) i pot determina scderea acuitii vizuale, defecte de cmp vizual sau semne i simptome de cretere a presiunii intracraniene. Gliomul poate fi localizat la nivelul nervilor optici, chiasmei, radiaiilor optice sau hipotalamusului. Cteodat (rar)poate determina pubertate precoce. Glioamele optice care apar la copii sunt probabil hamartoame i au cretere lent.
124

3. Alte manifestri frecvent ntlnite n NF: - tumorile centrale sunt de obicei glioame ale chiasmei optice, descoperite n cele mai multe cazuri spre vrsta de 5 ani. - tumorile intraspinale sunt frecvent ntlnite la copiii cu NF i trebuie suspectate la pacienii cu pete hipercrome i disfuncie progresiv a mduvei spinrii. Din pcate diagnosticul este adesea tardiv, cu consecine dezastruoase asupra funciei mduvei spinrii (compresie medular). Neurofibroamele intramedulare pot apare la orice nivel al mduvei spinrii, n special n regiunea toracic, pot fi unice sau multiple. Tumora prolifereaz de obicei prin gurile intervertebrale, rezultnd o tumor n clepsidr sau n bisac. Clinic produc semne de compresie medular, cu scderea forei musculare, modificri de reflexe la nivelul leziunii i semne piramidale sau alte semne de ci lungi sub nivelul leziunii. Se citeaz ependimoame, mai rar astrocitoame ca neoplasme frecvent asociate la nivelul mduvei spinrii, uneori asociind siringomielie. - alte maligniti frecvent ntlnite: n NF exist o inciden crescut a neoplaziilor, incluznd leucemii, tumor Wilms, neuroblastom, feocromocitom. - retardul mental apare mult mai frecvent la pacienii cu NF 1 (n 10% din cazuri) dect n populaia general, este de obicei uor sau mediu i neprogresiv. Cauza apariiei sale este neclar . La unii copi se citeaz defecte de migrare neuronal cu heterotopii sau malformaii cerebrale (hemimegalencefalie). Dac exist o progresiune a deteriorrii mentale trebuie suspectat existena unui gliom cerebral - crizele convulsive se asociaz frecvent cu NF 1 (9% din cazuri). Se citeaz asocierea de spasme infantile cu evoluie bun a crizelor i intelectului. Mai trziu apar crize pariale i generalizate, uneori fr legtur cu o leziune focal cerebral. - leziunile osoase sunt asociate frecvent cu NF 1 (47% din cazuri). ntre 1-15 ani poate apare scolioz angular sever datorat displaziei corpilor vertebrali, cu localizare frecvent dorsal. Manifestri specifice NF 2: 1. Neurinoamele de acustic sunt tumori dezvoltate pe traiectul nervului VIII, frecvente la adulii cu NF 2, dar care
125

apar rar la copii. Au fost descrise familii ntregi avnd aceast boal la care au aprut neurinoame de acustic uni- sau bilaterale pe mai mult de 5 generaii. n cele mai multe cazuri aceste tumori au aprut dup vrsta de 30 de ani, dar au fost descrise i cazuri cu debut la 16-17 ani. 2. Meningeoamele sunt tumori ce apar frecvent n NF 2, de obicei sunt multiple i asociate cu neurinoame bilaterale. 3. Alte manifestri: por fi ntlnite cteva pete hipercrome; nodulii Lisch nu apar; lipsesc retardul mental, afectarea osoas, feocromocitomul. PATOGENIE SI ANATOMOPATOLOGIE Se crede c neurofibromatoza este o anomalie de dezvoltare a celulelor crestei neurale, o neurocristopatie, care afecteaz migrarea i localizarea celulelor crestei neurale. Factorii de cretere ai nervilor au rol n diferenierea celulelor crestei neurale. Se pare c ei joac un rol important n patogenia NF, dar acesta nu este nc cunoscut. Aspectele anatomo-patologice tipice din NF sunt multiple tumori craniene, spinale i ale nervilor periferici. Cele mai frecvente sunt tumorile nervilor periferici, dar se pot ntlni i tumori craniene, spinale, ale nervilor autonomi, precum i ale ganglionilor spinali. Neurinoamele plexiforme afecteaz de obicei regiunile orbitar i periorbitar, dar pot apare i n alte regiuni. Leziunea neurofibromatoas const din proliferarea i hiperplazia celulelor Schwann n nervii periferici i rdcinile nervoase, inclusiv n nervii cranieni GENETICA NF-1, transmis autosomal dominant, afecteaz ambele sexe, are o prevalen estimat la 1:4000, dintre care aproximativ jumtate sunt mutaii de novo. Studiile de lincaj genetic au evideniat gena pentru NF-1 lng centromerul cromozomului 17. S-a dovedit poziia genei ce codific receptorul pentru factorul de creter al nervului pe 17q12-17q22; deoarece apar fenomene de reacie ncruciat, s-a sugerat c gena pentru NF-1 nu coincide cu gena pentru receptorul factorului de cretere. NF-2 este transmis de o gen situat pe cromozomul 22. TRATAMENT Nu exist un tratament specific. Tratamentul pacienilor cu NF este simptomatic. Neurofibroamele de pe traiectul nervilor
126

periferici sunt n general leziuni asimptomatice i nu este nevoie s fie nlturate dect dac se transform malign n urma repetatelor iritaii i traumatisme. Unele neurinoame plexiforme pot fi nlturate chirurgical pentru motive cosmetice. Tumorile intracraniene sunt tratate prin metode neurochirurgicale, iradiere, chemoterapie. Tratamentul glioamelor optice ale copilului este nc controversat, dar, deoarece aceste tumori sunt de obicei hamartoame, de natur benign, se recomand urmrirea tumorii, cuantificarea funciei vizuale, dect operaia imediat, iradierea sau ambele. Crizele comiiale se trateaz cu medicamente antiepileptice. Pentru scolioz se va face tratament ortopedic.

SINDROM STURGE-WEBER (angiomatoza encefalofacial sau encefalotrigeminal)

DEFINIIE : Sindromul Sturge-Weber (SSW) este o afeciune rar, de obicei sporadic, ce afecteaz ambele sexe i toate rasele, care asociaz angiom facial n teritoriul trigeminal i angiom leptomeningeal homolateral i care se manifest prin convulsii i parez n hemicorpul contralateral angiomului, iar pe radiografia cranian sau pe tomografia computerizat cerebral se evideniaz calcificri n form de in de tren sau de elemente de calorifer (tabelul: Caracteristicile sindromului Sturge Weber). Aceast afeciune este clasificat de unii autori n capitolul de boli cerebrovasculare, malformaii vasculare cerebrale. Considerm oportun s tratm angiomatoza encefalotrigeminal n acest capitol, tegumentele i SNC fiind afectate concomitent. Tabelul: Caracteristicile sindromului Sturge Weber: 1. angiomatoz cutanat n teritoriul trigeminal; 2. angiomatoz leptomeningeal homolateral care se poate depista prin CT cerebral (calcificri n form de in de tren sau de elemente de calorifer);
127

3. manifestri neurologice contralaterale nevului (crize epileptice focale, hemiparez, hemianopsie). MANIFESTRI CLINICE: 1. Angiomatoza cutanat (angiomul facial) Angiomul cutanat este nevul care este congenital i permite diagnosticarea afeciunii de la natere. Afecteaz faa, cuprinznd invariabil fruntea i de obicei obrazul, aripa nasului i buza superioar, ntr-o distribuie corespunznd parial primei i celei de-a doua diviziuni a nervului trigemen. Este de obicei unilateral, dar destul de frecvent apare bilateral (n 1/3 din cazuri n unele statistici). Marginea medial a nevului poate s nu ajung sau s depeasc linia median a feei. Filtrumul buzei superioare este adesea cruat. Pe partea afectat pot fi prinse ochiul i buza. Nevul este de fapt un hemangiom plat i rou (ca vinul de porto). Datorit distribuiei sale poate fi uor difereniat de alte tipuri comune de nev rou. Ocazional pe trunchi, membre i fa exist nevi sub form de flacr i, rareori, exist o suprapunere cu sindromul Klippel Trenaunay. Foarte rar apar cazuri cu aspecte tipice radiologice i neurologice ale sindromului, dar fr nev facial (Sindrom Sturge Weber fr nev) care au manifestri clinice mai blnde dect cazurile clasice. Gobbi i colab. (1992) au sugerat c asemenea cazuri pot fi un exemplu de boal celiac, epilepsie i calcificri cerebrale. 2. Angiomul leptomeningeal (pial) Angiomul leptomeningeal este limitat la pia mater, este extracerebral, la suprafaa cortexului i conine venule dilatate care pot forma cteva straturi n spaiul subarahnoidian, dar care nu ptrund n creier dect foarte rar. Angiomul poate fi localizat oriunde n creier, dar este ntlnit cel mai frecvent n lobul occipital, de obicei unilateral, dar nu este exclus afectarea bilateral. esutul cerebral subiacent angiomului leptomeningeal sufer datorit hipoxiei i se produce necroz cortical cu distribuie laminar; la acest nivel se depun n timp sruri de calciu, mecanism prin care apar calcificri corticale superficiale ce urmeaz conturul circumvoluiilor, n in de tren (radiologic). Angiomul pial este responsabil de severitatea bolii. 3. Aspectele neurologice sunt de obicei contralateral nevului i/sau generalizare Aspectele neurologice principale sunt acelea comune tuturor anomaliilor cerebrale cu debut precoce convulsii, retard n
128

dezvoltare i semne neurologice de focar (paralizie cerebral n forma hemiplegiei spastice). Convulsiile sunt de obicei primul simptom neurologic; rareori lipsesc (apar la 75-90% dintre pacieni). Ele debuteaz de obicei n primul an de via, frecvent n perioada neonatal, rar dup 2 ani. Debutul crizelor este brusc i copilul poate suferi un regres sever al dezvoltrii dup primul episod. Dup debutul convulsiilor se poate detecta hemiplegie contralateral angiomului care se poate nruti progresiv dup fiecare criz. Manifestrile sunt de obicei unilaterale, contralateral nevului, dar se pot generaliza. Au fost descrise i crize atone sau spasme infantile. Aura vizual este surprinztor de rar n ciuda afectrii frecvente a lobului occipital i prezenei obinuite a hemianopsiei. Convulsiile rspund greu la tratamentul antiepileptic, exist frecvent status epilepticus, n asemenea cazuri nregistrndu-se o deteriorarea progresiv. Retardul mental (40% din cazuri) devine mai evident cu trecerea timpului, cu recurena crizelor i hemiplegia care se poate agrava. Motivul nrutirii nu este absolut clar, dar se poate datora n parte efectului convulsiilor. Aspectul cianotic al vaselor angiomatoase observat n timpul operaiei unui copil sugereaz c ele nu pot furniza necesarurile nalte de oxigen i energie pentru neuronii care descarc n timpul crizelor. Hipoxia localizat poate explica necroza cortical cu distribuie laminar. EEG poate prezenta arii de linite electric la nivelul lobilor i lobulilor afectai i electrocorticografia circumscrie arii de potenial sczut. Unii pacieni pot prezenta scderea fluxului vascular cerebral regional n ariile leziunilor lor i afectarea reactivitii vasomotorii. Hemipareza sau hemiplegia se pot observa n cel puin 1/3 din cazuri, contralateral nevului facial, cu excepia a ctorva pacieni care, probabil, au hemangiom bilateral. Hemipareza devine evident de obicei dup primul episod de convulsii, aa cum s-a discutat anterior. 4. Aspecte oftalmologice: - Glaucomul se dezvolt n primul an de via i se datoreaz angiomului coroidian. Creterea tensiunii intraoculare este ntlnit la 1/3 din cazurile de SSW cu buftalmie (exist risc antenatal). De obicei glaucomul apare n primul an de via. Acest aspect este adesea neglijat; necesit atenie pentru a preveni afectarea vederii.
129

hemangiomul episcleral este ntlnit la toi pacienii cu glaucom i SSW studiai de Phelbs n 1978. hemianopsia omonim este foarte frecvent, adesea nediagnosticat. retinita pigmentar se poate asocia cu SSW (Berkow 1966). PATOGENIE. Tegumentul i celulele endoteliale ale sistemului venos pial au origine embrionar comun, ectodermal. Una dintre teorii sugereaz c hemangiomul facial se datoreaz persistenei plexului vascular primordial embrionar, primul stadiu n dezvoltarea arterelor i venelor capului. Ectodermul, care mai trziu va forma pielea prii superioare a feei, acoper acea parte a tubului neural destinat formrii regiunilor occipital i adiacent a cortexului cerebral, cele mai frecvent afectate de angiomatoz. Separarea malformaiilor vasculare cutanate de cele profunde apare ca rezultat al creterii ulterioare a emisferelor cerebrale. DIAGNOSTIC: Diagnosticul clinic al sindromului Sturge Weber este foarte uor de pus. n cazurile foarte uoare este dificil, n special la nou-nscut, dac un hemangiom facial (hemangioamele plane sunt foarte frecvente la nou-nscut) se asociaz cu hemangiom leptomeningeal, mai ales dac nu sunt prezente manifestri neurologice (acestea pot fi evideniate sau pot apare mai trziu). EEG poate ajuta la punerea diagnosticului, deoarece evideniaz scderea amplitudinii traseului de fond sau anomalii paroxistice sau ambele n regiunea cortical afectat de hemangiomul leptomeningeal. Radiografia simpl de craniu poate evidenia calcificrile tipice n form de in de cale ferat sau de elemente de calorifer, cel mai frecvent n regiunile parieto-occipitale. Calcificrile au fost detectate ocazional n perioada neonatal, dar ele sunt un semn tardiv, uneori aprnd dup perioada adolescenei. Angiografia nu evideniaz angiomul, dar poate demonstra lipsa venelor corticale superficiale, lipsa de umplere a sinusurilor durale i venele anormale, sinuoase. Tomografia computerizat cerebral este un instrument mult mai puternic dect radiografia simpl n ceea ce privete
130

detectarea calcificrilor cerebrale, pe care le poate evidenia i la vrsta de sugar, sau chiar la nou-nscui. Tomografia evideniaz i atrofia cerebral la nivelul angiomului leptomeningeal. Rezonana magnetic nuclear (RMN) poate pune diagnosticul la pacieni la care CT cerebral nu evideniaz hemangiomul, dar nu se pot vedea calcificrile, dect dac au dimensiuni mari. PET (proton emission tomografy) i SPECT (single proton emission tomografy) ajut la depistarea angioamelor latente evideniind o zon de hipometabolism n zona angiomului pial TRATAMENTUL vizeaz controlarea crizelor cu medicamente antiepileptice. Se poate indica tratamentul chirurgical n cazul crizelor care nu pot fi controlate (lobectomie sau chiar hemisferectomie, calosotomie). Se poate face tratamentul hemangiomului facial, cu laser terapie, sau, tratament ndelungat ccorticoterapic (Prednison, 1mg/kg) cu rezultate favorabile. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL include calcificri cerebrale i de atrofii corticale. alte cauze de

EVOLUIA depinde de existena, persistena i rezistena crizelor la tratament.

131