Coreea

Termenul de coree provine de la cuvantul latin “khoreia”

grec “ khoros “

• Federatia Mondiala de Neurologie defineste coreea ca

fiind:
“miscare spontane, involuntara, aritmica, neregulate,
nerepetitive, fara sens, cu debut brusc”.
Aceste miscari pot diferi in functie de severitate, de la
miscari fine abia sesizabile → modificari ale * mimicii =
mimica de paiata
*gesturilor
*mersului = mers dansant
pana la miscari violente, dizabilitante
• Caracteristicile clinice a coreei:
– Impersistenta motorie: imposibilitatea de a mentine o activitate fizica sustinuta/
contractie -de a mentine o anumita postura
-de a apuca obiecte=“ semnul mulgatoarei” (“milkmaid’s grip”;
-de a protruziona limba=“ limba de paiata” (Harlequin tongue )

– Parakinezii- incercarea voluntara de a ascunde miscarile coreiforme

– Afectare a musculaturii proximale

– De obicei normotonie, dar poate aparea si hipotonia → ROT- pendulare

 ≠ Atetoza provine de la cuvantul grecesc “athetos”= fara
pozitie/nefixat.
“miscare spontane, involuntara, aritmica, neregulate, nerepetitive, fara
sens, cu amplitudine mai mica , distributie distala”

Reprezinta o forma lenta, usoara a coreei. Miscarile sunt de

flexie/extensie a degetelor, vermiforme.

• Se asociaza frecvent coreei → coreo-atetoza.

≠ Balismul reprezinta o forma severa de coree, in care miscarile sunt

extrem de violente + distributie proximala.
• Provine de la cuvantul grecesc “ ballismos”= a sari sau a dansa.

• Balismul se defineste ca miscari bruste, continue, violente, implicand

musculatura axiala si proximala a membrelor.
• De obicei afecteaza doar un hemicorp ( hemibalism). Ocazional
poate aparea bilateral ( bibalism sau parabalism)

• Multi pacienti cu hemibalism prezinta si miscari coreiforme si vice-

versa. Mai mult hemibalismul poate progresa catre hemicoree.
Diagnosticul de coree se bazeaza pe

Istoric

Tabloul clinic
Pacientii cu coree
pot sa nu fie constienti in stadiul incipient datorita modificarilor fine
pot camufla sau ascunde aceste miscari
impersistenta motorie
parakinezii
Hipotonie - Reflexe pendulare.
Mers dansant

Alte simptome motorii: dizartrie, disfagie, instabilitate posturala, ataxie,

distonie sau mioclonii.
Cauze de coree
Cu transmitere genetica:
• Ataxia teleangiectazica
• Coreea ereditara benigna
• Feritinopatii (Boala Hallervorden-Spatz )
• Ataxia spinocerebeloasa ereditara
• Boala Huntington
• Tulburri de metabolism
– Acidemia propionica si glurarica, homocistinuria, fenilcetonuria, deficit de sulfit-oxidaza
– Encefalomiopatia mitocondriala
– Neuroacantocitoza
• Alte afectiuni:
– Paroxysmal kinesiogenic choreoathetosis
– Paroxysmal nonkinesiogenic choreoathetosis
• Deficienta de piruvat carboxilaza
• Boala Wilson
Medicamentosa
• Anticolinergice
• Anticonvulsante (ex fenitoin, carbamazepine, fenobarbital)
• Agenti Antidopamina (ex, fenotiazine, haloperidol, metoclopramid)
• Antihistamine
• Stimulanti SNC(ex, amfetamine, methylfenidat, pemoline)
• Litiu
• Agonisti dopaminergici(ex, levodopa)
• Contraceptive orale

Endocrine
• Hipertiroidism
• Coreea gravidarum
• Hipoparatiroidism, pseudohipoparatiroidism
Imune/infectioase
• Boala Behçet
• Alte infectii - Pertussis, difteria, varicella
• Sindromul primar Ac antifosfolipidici
• Coreea Sydenham
• Lupus eritematos sistemic
• Endocardita bacteriana
• Encefalita herpetica
• HIV
• Mononucleoza infectioasa
• Boala Lyme
• Pneumonie cu Mycoplasma
• Meningoencefalitele virale (ex, rujeola, rubeola, varicela)
Vasculare
• Malformatii arteriovenoase
• AVC ischemic/hemoragic la nivelul ganglionilor bazali

• Vasculopatii/vasculite: sindrom Churg-Strauss, moyamoya

Metabolice
• Hipocalcemie
• Hipoglicemie and hiperglicemie
• Hipomagnezemie
• Hiponatremie, hipernatremie, demielinizari pontine
• Insuficienta renala
Alte patologii
• Paralizia cerebrala
• TCC
• Displazie bronhopulmonara (coreea infantila)
• Bypass cardiopulmonar - "Postpump chorea“
Neoplazice
• Tumori cerebrale primare sau metastaze cerebrale
• Limfom primar cerebral
Toxine
• CO, Mg, organofosfati
Biologic. Diagnosticul primar al coreei

Studiile de laborator utile in diferentierea formei primare fata de

cele secundare

– Boala Huntington: pentru confirmare HD –testare genetica- anomalii la nivelul

cromozomului 4, repetitie anormala de trinucleotide CAG, lungime ce poate preciza debutul
aparitiei bolii(anticipare).
– Boala Wilson:nivel scazut de ceruloplasmina, cupru seric si urinar crescut
– Functia hepatica: AST, ALT crescut
Diagnostic incert biopsie hepatica pt confirmarea diagnosticului.
– Coreea Sydenham: posibil etiologie streptococica, cu 1-6 luni anterior, uneori pana la 30de
ani. Astfe Ac anti streptococ pot sa nu fie crescuti la prezentare. Fara documentare de
infectie streptococica in antecedente necesita diagnostic de excludere, cu evaluarea altor
cauze.
– Neuroacantocitoza: prezenta acantocitelor in sangele periferic. CK, CKMB crescut.

– Alte studii de laborator

– Nivelul complementului, nivelul ANA, Ac antifosfolipidici, amino acizi plasmatici/ urinar,
biopsie cutanata -fibroblaste, hormoni tiroidieni, paratiroidieni.
Imagistic:

• IRM
– In Boala Huntington(HD) si neuroacantocitoza se
observa hiposemnal in neostriatum, caudat si
putamen. Fara diferente semnificative intre cele 2
patologii. Semnalul scazut in neostriat se coreleaza cu
depozite crescute de fier.
Atrofia generalizata, precum si atrofia la nivelul
neostriatumului, predominant la nivelul nucleului
caudat, cu cresterea dimensiunilor coarnelor frontale
apar dupa modificarile de semnal din neostriat.
 Patofiziologia si principii generale de tratament in
coree

• Tulburarile de miscare (in special coreea, atetoza si distonia) sunt

datorate afectarii ganglionilor bazali

• Coreea apare o data cu cresterea activitatii neuronilor dopaminergici

din substanta neagra la nivelul striatumului rezultand in scaderea
activitatii GABAergice de la nivelul globus pallidus.

– Majoritatea medicamentelor folosite in tratamentul simptomatic

al coreei actioneaza prin diminuarea activitatii dopaminergice
sau prin cresterea activitatii GABAergice

– Medicatia anticonvulsivanta poate supresa/agrava coreea in

special la pacientii cu disfunctie a ganglionilor bazali.
Terapie:

• Tratamentul simptomatic reprezinta baza terapiei, deoarece

multe dintre afectiunile cauzatoare nu au tratament
etiologic sau patogenic
• Coreea poate duce la complicatii dizabilitante precum traumatisme
prin cadere, fracturi, incapacitatea de a se alimenta singuri

• Tratamentul de electie: neurolepticele. Mecanismul de actiune –

blocarea receptorilor de dopamina.

Pot fi clasifacti ca neuroleptice tipice sau atipice.

Neuroleptice tipice: haloperidol, flufenazina.
Neuroleptice atipice:risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapine

• Depletive de dopamina: reserpina, tetrabenazina

• GABAergic : clonazepam, gabapentin, valproat .

• I.V. imunoglobuline sau plasmafereza pot ameliora severitatea
simptomelor si progresia bolii in coreea Sydenham

Tratament chirurgical

• Stimulare cerebrala profunda –folosita predominant la pacientii cu

Parkinson; rezultate promitatoare in coree.

• Transplant celular –stadiul experimental cu rezultate variabile in HD

Coreea reumatica (Sydenham) = coreea minor

• In 1684, Thomas Sydenham a descris sindromul clinic ce-i poarta

numele. Numit initial St. Vitus' dance, in prezent coree reumatica.
Prima legatura intre coree si boala reumatismala- 1780.

• In 1889, Cheadle descrie sindromul reumatismal cu: cardita,

poliartrita, coree, noduli subcutanati, si eritem marginal.
• Cateva decenii mai tarziu se confirma rolul etiologic al infectiei
streptococice.

• Mai recent, coreea Sydenham (SC) este asociata cu numeroase

patologiii neuropsihiatrice: tulburare obsesiv-compulsiva, tulburari
de atentie, hipereactivitate, depresie sau anxietate.
Epidemiologic

• Coreea Sydenham cea mai frecventa cauza de coree dobandita la tineri.

Asociat cu faringita cauzata de streptococ de grup A.

• Incidenta faringitei streptococice in SUA- 0,5-2 la 100 000 pe an.

• Coreea manifestare majora a febrei reumatice- intalnita in aprox 20% din
caazuri

• In alte studii- aprox 30% din cazuri

• Mai frecvent la tineri 5-15 ani ; raport F:B- 2:1

Clinic

• Criteriile Jones modificate – coreea ca unica manifestare

poate fi suficienta pentru diagnosticul de RAA, daca se exclud
alte cauze.

• De obicei insoteste alte manifestari a RAA, dar in 20% din

cazuri = unicul simptom sau simptomul de debut

• Clinic: miscari involuntare,hipotonie, deficit motor usor-

moderat.

• Poate fi: generalizata/ unilateral /predominant la nivelul fetei,

membrelor superioare.
• Simptomatologia este prezenta in repaus si poate fi agravata
de conditii stresante. Se amelioreaza pe parcursul noptii.
• Miscarile coreice se intrepatrund cu miscarile normale
rezultand:, caderi, tulburare de echilibru
• Se asociaza cu dizartrie.
 – Milkmaid’s grip
– Semnul pronator-hiperpronarea mainilor cand bratele sunt
deasupra capului
– Harlequin tongue
– Hipotonie- articulatii laxe

• Coreea paralitica (rar)- hipotonie importanta-> pacient extrem

de flasc, hipoton-> imobilizare la pat.

• Simptome psihiatrice- depresie, anxietate, tulburari de

personalitate, OCD, tulburari de atentie.
• Ocazional, aceste manifestari preced debutul coreei.
• Evolutie- regresie spontana 3-6 luni, rar >1an

• Formele usoare cu disabilitati usoare pot fi gasite pana la 10 ani de

la primul episod de coree

• 20% dintre pacienti prezinta 2-10 episoade de recurenta, deobicei

dupa 2 ani de la episodul initial
Fiziopatologic

• Imunologic: hiperproductie de Ac Ig G cu reactie

incrucisata fata de Ag membranare streptococ si Ag din
citoplasma neuronala ( tubulina intracelulara si
lisogangliozide extracelulare) a neuronilor de la nivelul
nucleului subtalamic si caudat

• Ac anti neuronali- se regasesc in LCR la pacientii cu

coree reumatica acuta →Imunofluorescenta- 50% dintre
copii cu CS prezinta Ac anti Ag citoplasmatic neuronal la
nivelul caudatului si nc. subtalamic

• Titrul Ac antineuronali serici scade o data cu rezolutia

bolii.

• In recaderi- severitatea simptomelor se coreleaza cu un

titru crescut al Ac
Imagistic IRM poate fi normal.

Neuroimagistica functionala ( PET-CTF) –hipermetabolism

la nivelul striatumului

• Diagnostic
Manifestari clinice ( coree ) in relatie cu o infectie
streptococica(grup A) +/- afectare reumatica( cardita,
noduli subcutanati, eritem marginal sau poliartrita
migratorie ).
Diagnostic
• Nu exista un test diagnostic specific.

• Apare la pacientii 3-13 ani, precedat de infectie streptococica

Unele infectii pot fi subclinice si preced aparitia

simptomatologiei neurologice cu 1-6 luni
25% din pacientii cu CS au serologie negativa de infectie
streptococica

• Coreea poate fi singura manifestare clinica a RAA, totusi,

ecocardiografia poate pune in evidenta si alte afectari, precum
cardita la pacientii cu tablou clinic cardiologic normal.
 Tratament
• Preventia si tratamentul necesitao abordare pluridisciplinara –boli
infetioase, cardiologie, neurologie, reumatologie

• A. Etiologic: Tratamentul infectiei streptococice :

Penicilina este tratamentul de electie la pacientii

Cefalosporinele orale sunt recomandate ca alternativa la pacientii alergici la

peniciline. De notat ca exista un procent de 20% cu reactivitate incrucisata
intre cefalosporine si peniciline.

• Macrolide= cel mai indicat la persoanele alergice la

penicillina=azithromycin
B. Patogenic: Steroizii au fost utilizati la scara larga, dar fara studii controlate
care sa-i ateste eficienta.
Pacientii cu cardita necesita totusi prednison. Scopul este de a reduce
inflamatia miocardica prin scaderea permeabilitatii capilare si supresarea PMN-
urilor. Doza se reduce cu 25% in fiecare saptamana

Plasmafereza/ imunoglobuline i.v.- eficienta crescuta, in special

in cazurile cu dizabilitate severa . Tratament scump,ce poate fi asociat uneori
cu efecte adverse importante.

• Prezenta Ac-antinucleari – plasmafereza sau I.V. IgG pot fi eficiente

• Studii mai recente arata o eficienta mai sigura a imunoglobulinelor, dar

datorita costului ridicat se rezuma doar la formele severe de boala.
C.Simptomatic:
• CS este de obicei autolimitata, iar tratamentul ar trebui tintit catre
formele severe.

• Anticonvulsantele (acid valproic si carbamazepina) sunt utile in a

reduce frecventa miscarilor involuntare la dozele uzuale pentru
controlul crizelor. Particular, valproatul are o eficienta mai crescuta
la copii cu CS.

• Blocantii dopaminergici (pimozide si haloperidol) – eficienti in doze

mici si bine tolerati.

• Neurolepticele- haloperidol/pimozidele tratament util in special la

adolescenti
• TRATAMENTUL MANIFESTARILOR PSIHIATRICE
• Parintii, precum si personalul scolar ar trebui informati asupra
posibilitatii aparitiei de manifestari psihiatrice, precum labilitate
emotionala, deficit de atentie sau hiperreactivitate.

• Copii cu CS necesita profilaxia antistreptococica pana la varsta de

18 ani.
 Coreea gravidarum

Generalitati

• Coreea gravidarum (CG) reprezinta miscarile coreiforme

aparute pe parcursul sarcinii. Nu reprezinta o entitate
etiologica sau patologica distincta, ci reprezinta coreea de
orice cauza aparuta pe timpul sarcinii.

• Coreea gravidarum este mai degraba un sindrom decat o

boala specifica.
Incidenta

• Willson si Preece (1932) – 1 caz la 300 de sarcini. In prezent

frecventa mult mai rara.
• Declinul se datoreaza in principal scaderii numarului cazurilor de
febra reumatica o data cu aparitia antibioterapiei antistreptococice.
In trecut febra reumatoida era principala cauza de coree
gravidarum.

• In prezent principalele cauze: sindrom antifosfolipidic (APLS), lupus

eritematos sistemic[SLE], boala Huntington).

• In general, 50% dintre cauze- idiopatice, urmate de RAA si

sindromul antifosfolipidic ( APLS).
Profilul pacientului

• Majoritatea tinere, cu media de varsta de 22 ani.

• 80% apar in cursul primei sarcini →1/2 in primul
trimestru. O alta treime incep in semestrul II.

• Dintre femeile afectate, 60% dintre acestea au avut un

episod de coree in antecedente

• Recurenta poate aparea pe timpul sarcinii in special la

pacientele cu sindromul antifosfolipidic.
Fiziopatologic
Exista cateva definitii etiopatogenice, dar niciuna nu este validata in prezent

• Willson si Preece au observat ca 70% dintre pacienti au avut istoric

de febra reumatica sau coree.
• Dintre pacientii cu coree, fara afectare cardiaca,20% pot dezvolta
ulterior boala cardiaca reumatismala.
De asemenea, 50% dintre pacientele care utilizau
contraceptive orale cu un episod de coree, prezentau in istoric
episoade de coree, cu 41% din cazuri fiind de cauza reumatismala.

Fiziopatologic- estrogenii si progesteronul ar putea sensibiliza

receptorii de dopamina ( incllusiv la nivelul striatumului ) si sa
induca coree, in special la cei cu afectarea ganglionilor bazali.

• Modificarile patologice obiectivate in urma autopsiei- leziuni

degenerative perivasculare la nivelul nc. caudat.
Tratament

• CG nu reprezinta indicatie de intrerupere a sarcinii sau de nastere

prematura.
• Indicat la pacientele cu forme severe :
Reserpina = CI
Haloperidol – efect pozitiv
Pimozida, valproat, carbamazepina

Intreruperea contraceptivelor orale

2/3 din CG dureaza pana la nastere

Mortalitate– 12%
21% prezinta recurente la sarcinile ulterioare ulterioare
 Boala Huntington

Generalitati:

• Boala incurabila
• Debut la adult
• Boala autozomal dominanta asociata cu pierderea
neuronilor din ganglionii bazali si cortex
• HD denumita dupa George Huntington, medicul care a descris patologia ca
fiind ereditara in 1872
• Caracteristicile HD: miscari involuntare, dementa,
tulburari comportamentale.
Fiziopatologic:

• Afectarea cea mai severa- neostriatum, unde apare atrofie marcata

a nc. caudat si putamen. Are loc o pierdere a neuronilor cu aparitia
astrogliozei.
Pierdere selectiva - > 90% din neuronii spinosi (“medium spiny
neurons”) din striat
• Coreea de la debut – expresia afectarii caii indirecte • Sdr.
Parkinsonian tardiv – afectarea caii directe

• De asemenea, atrofie marcata se observa si in straturile profunde

ale cortexului.

• Alte regiuni: globus pallidus, talamus, nc. subtalamic, substanta

neagra, cerebel.

• Extensia leziunilor striatale, pierderii neuronale si gradului de glioza

permite o stratificare a severitatii in grade (0-4)
• Gradul 0, 1 – fara atrofie striatala.

• Gradul 1: fara atrofie marcata, modificari microscopice.

• Gradul 2, atrofie striatala, dar cu nc. caudat cu margine

mediala convexa
• Gradul 3, atrofie striatala severa, nc caudat cu margini
plate.

• Gradul 4, atrofie striatala foarte severa, margine mediala

concava a nc. caudat.
 Genetica din HD

• Expansiunea complexului CAG – cisteina-adenozina-guanina cu

formarea unui lant poliglutamat la nivelul zonei N-terminale a
proteinei numita huntingtin.
• Proteina citoplasmatica ubicuitara, concentrata in creier, dar bine
reprezentata si la nivel pulmonar, cardiac si hepatic

• Functia huntingtinei nu este cunoscuta. In mod normal aceasta se

localizeaza la nivelul citoplasmei. Asocierea acesteia cu o varietate
de organite celulare, precum vezicule de transport, vezicule
sinaptice, microtubuli sau mitocondrie pot explica implicarea
acesteia in procesele de neurodegenerare.

• Fragmentele N-terminale mutante ale huntingtinei se acumuleza si

duc la formarea de incluziuni ( atat la om cat si la animal).

• Prezenta incluziunilor intranuclear ( NNIs) au efect toxic asupra

celulei neuronale inducand astfel modifcarile
 HD este una din multiplele tulburari genetice in care o secventa de
trinucleotide se repeta, cauzate de o supraexpresie genica.

• Gena HTT localizata pe bratul scurt a cromozomului4,4p16.3. HTT contine

contine o secventa de 3 baze ADN- citozina-adenina-guanina (CAG) ce se
reproduce de mai multe ori.

• CAG reprezinta codonul genetic al aminoacidului glutamina, care transcris la

scara larga duce la formarea complexului polyglutamat

• Clasificarea repetarii secventei de trinucleotide depinde de numarul de

repetari

• In mod normal, la om exista mai putin de 36 de repetari rezultand astfel o

proteina numita Huntingtina. Totusi, o secventa :36 de repetari va duce la
formarea unei proteine cu diferite caracteristici ce duce la cresterea ratei de
degenerare a neuronilor.
• • Sexul parintelui care transmite gena – infuenteaza
• expansiunea CAG:
• - feminin: se mentine constant nr de repetitii CAG
• - masculin: expansiune medie 4 repetitii CAG intre generatii
• (instabilitate genetica a expansiunii CAG in timpul spermatogenezei)
Neurodegeneration, First Edition,Anthony Schapira, Zbigniew Wszolek, Ted M. Dawson and Nicholas
Wood, 2017 – ch. 21, “Huntington’s Disease and Other Choreas”
Epidemiologie
In SUA

• Prevalenta: 4.1-8.4 la 100.000 persoane

International

• Prevalenta in Europa: 1.63-9.95 la 100.000 .

Finlanda si Japonia < 1 la 100.000.
Mortalitate/Morbiditate

HD reprezinta o patologie progresiva, ireversibila ce duce

la dizabilitate severa si deces, deobicei prin intercurenta
altor patologii.

• Varsta medie de deces 51-57 ani.

• Durata bolii variaza, media de supravietuire fiind de

aprox. 19 ani. Majoritatea au o durata de viata de la
debut de 10-25 de ani.

• Intr-un studiu larg, pneumonia si comorbiditatile

cardiovasculare au reprezentat principala cauza de
deces..
 Forma juvenila HD (<20 de ani)

• 5-10% dintre pacienti

• Mostenita pe cale paternala.

• La cei cu debut tardiv mosternirea este mai degraba pe cale

maternala. Mostenirea pe cale paternala duce la un debut precoce a
bolii, fenomen numit anticipatie. Aceste modificari sunt explicate de
variabilitatea alelei pentru HD pe parcursul spermatogenezei.

• Lungimea CAG se coreleaza invers proportional cu varsta de debut.

Astfel lungimea CAG reprezinta cel mai important factor de predictie
a debutului bolii.

• Majoritatea studiilor arata o varsta de debut medie de 35-44 ani

CAG repeat size → age of onset (the larger the size
of repeat, the earlier the disease onset)

• >50 CAG → onset<30 y

• Numarul repetitiilor CAG contribuie in

proportie de 50-70% in variatia varstei de
debut, alaturi de: - factori genetici
(modifier genes) - factori de mediu
 Manifestarile clinice

• Caracteristicile clinice: tulburari motorii, tulburari cognitive

( dementa) sau de comportament. Pot exista una sau toate
caracteristicile de mai sus.

• Coreea reprezinta principalul simptom.

– I: Initial - coree usoara + atetoza predominant la nivelul
degetelor.

– II: Pe parcursul progresiei, coreea coexista cu si este

gradual inlocuita de:
- distonie si parkinsonism – bradikinezie,
rigiditate, instabilitate posturala manifestari cu caracter mai
dizabilitant decat coree

– III: Boala avansata - sindrom rigiditate-akinezie , cu coree

minima sau absenta.

– IV: Stadiul final: spasticitate, clonus, RCP extensie

Dizartria si disfagia - sunt semne comune.

Tulb. De Oculomotricitate – alterarea miscarilor de urmarire
– ! Precoce - sacade (verticale>orizontale)
– !! Tardiv – paralizie supranucleara completa

Nistagmus - poate fi prezent in fazele incipiente ! optokinetic

Alte tulburari de miscare – ticuri, mioclonii.

Forma juvenila HD (varianta Westphal)- parkinsonism,

distonie, semne de piramidalitate, dementa, epilepsie,
coree ( usoara sau absenta).
• Tulburari cognitive frecvent in HD, iar rata progresiei poate varia
considerabil. Dementa si manifestarile psihiatrice- indicatori
importanti ai dizabilitatii.

• Dementa – in fazele incipiente, de debut- tulburari comportamentale

iritabilitate, scaderea interesului social, apatie
- tulburarile cognitive apar mai tarziu
- dementa subcorticala- disfunctie subcortico-frontala

• Tulburarile cognitive: initial, afectarea memorie recente, ulterior

fluiditate verbala scazuta, scaderea atentiei,afectarea functiilor
executive. Tulburarile de limbaj apar in stadiul final de boala cu
elemente anomice numeroase in discurs.
• Tulburari de comportament:
mai ales tulb.de tip afectiv

• Depresie – simptomul majoritar

• unii pacienti prezinta episoade de manie-
• rar tulburarii bipolare
rata de sinucidere crescuta.

• Alte manifestari: psihoza, simptome obsesiv-compulsive,

tulburari sexuale si de somn, tulburari de personalitate
• ROT- de la diminuate la clonus.

• RCP initial in flexie, ulterior, in formele avansate- extensie

• Hiperkinezii- ticuri, mioclonii.

• Tulburari de oculomotricitate.

Imagistic

• Necesita investigatii seriate.

• Masurarea diametrului bicaudat (distanta intre capul nucleului

caudat) – TC sau IRM.
Alte teste

• Testare genetica – in prezent existenta testarii numarului

de repetitii CAG.

– Nu este necesara la pacientii cu simptomatologie clinica specifica si

istoric familial evidentiat genetic.

– In absenta istoricului familial de HD, pacientii cu simptomatologie

clinica sugestiva ar trebui testati genetic pentru
excludere/confirmare HD.

• Daca testarea genetica este negativa – ar trebui cautata o

cauza secundara precum lupus eritematos sistemic,
sindrom antifosfolipidic, patologie tiroidiana,
neuroacantocitoza, boala Wilson.
Tratament:

• Nu exista un tratament etiopatogenic

• Tratament simptomatic:
– A. tulburari motorii
– B. tulburari psihiatrice sau comportamentale.

A.Tratament:
- agenti depletivi de dopamina: reserpina, tetrabenazina ;
- antagonisti de dopamina: neuroleptie;

Boala Huntington avansata – ingrijiri paleative

 • • No disease
Prima linie: modifying
therapy
TETRABENAZINA 50-75 mg/zi –
Inhiba reversibil transportorul vezicular
VMAT2 → depletie de dopamina la nivel
presinaptic, scadere concomitenta a NE, S
Reactii adverse: suicid, depresie, anxietate,
sedare, parkinsonism, akatisie, afectare

• • ONLY
cognitiva –
Minim 6 saptamani de administrare
pt.aparitia unui raspuns clinic –
Eficacitatea poate sa scada in timp -
symptomatic
Metabolizare hepatica (CYP2D6) – therapy!
interactiuni medicamentoase (atentie la SSRI
– necesita injumatatirea dozei de
tetrabenazina)
B.Tulburari psihiatrice si comportamentale- tratament

• Depresie: Inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina(SSRIs) tratament

de prima linie.
Alte antidepresive: bupropion, venlafaxina, nefazodona,
antidepresive triciclice.
Terapie electroconvulsiva (ECT) –depresie refractiva.

• Psihoza: medicatie antipsihotica- halucinatii, iluzii, sindrom schizofrenic-

quetiapine, clozapine, olanzapine, risperidone.

• Iritabilitate: poate fi tratate cu antidepresante-SSRIs;

acid valproic, carbamazepina sau neuroleptice atipice.

• Alte manifestari mai rare ce necesita tratament: maniae, tulburare obsesiv-

compulsiva, anxietate, disfunctii sexuale, mioclonii, ticuri, distonii, epilepsie.
Boala Wilson
Generalitati

• Boala autozomal recesiva caracterizata de afectarea

metabolismului cuprului cu aparitia depozitelor de Cu la nivel
tisular- hepatic, cerebral.

• Fiziologic: absorbtie crescuta de Cu la nivel intestinal si

scaderea metabolismului la nivel hepatic.

• Genetic: afectarea genei ce codifica o enzima cu rol

transportor al Cu la nivel hepatic– gena ATP7B.
• Clinic: manifestari hepatice in prima decada de viata
manifestari neuropsihiatrice mai tardiv, decada 3

• Diagnostic:
nivelul seric de ceruloplasmina
excretia urinara de cupru
presenta inelului Kayser-Fleischer
biopsie hepatica.
Etiologie

• Cantitatea normala de Cu: 50-100 mg Aportul zilnic :2-5 mg, in functie de

consumul de legume, carne,crustacee sau ciocolalta.

• Cuprul reprezinta un element important in activitatea a numeroase enzime-

lisil oxidaza, citocrom c oxidaza, superoxid dismutaza si dopamin beta-
hidroxilaza.

• 50-75% din aportul de Cu este absorbit si transportat la nivel

hepatic . Aceasta cale este intacta in B. Wilson .

• La nivel hepatic: formeaza complexe cu enzime si proteine (Copper Binding

Proteins –CBP), inclusiv ceruloplasmina ( feroxidaza) . La sugari ( <6 luni)-
granule de CBP – fiziologic. Dupa 6 luni persistenta acestor depozite
sugereaza o patologie hepatica precum B. Wilson, ciroza, tumori hepatice
primare sau o patologie biliara ( ciroza biliara primara, scleroza biliara
primara).
METABOLISMUL CUPRULUI
• Excesul de Cupru este inlaturat fiziologic prin formarea de complexe cu apo-
metalothionina sau excretat la nivel biliar. Balanta normala a Cu este mentinuta
mai degraba de reglarea excretiei, principala modalitate de excretie ( 95%) fiind
cea biliara.

• In B. Wilson mecanismul de excretie este perturbat. Astfel transportul

Cu de catre copper-transporting P-type ATPaza este perturbat secundar
unor mutatii la nivelul genei ATP7B locus 13q14-q21.
 Ceruloplasmina reprezinta principala proteina de transport al Cu si
indirect are rol in metabolismul fierului – feroxidaza.

• Ceruloplasmina este o enzima hepatica ce contine 6

atomi de Cu in structura sa.

• Transporta 95% din cantitatea totala de Cu.

• Ceruloplasmina-in asociere cu ionii de Cu posibil rol

antioxidant al Fe ( Fe2+ -> Fe3+) .

• Drept urmare activitatea ei este similara cu cea a

transferinei ( transporta doar Fe2)
• Excesul de Cu -> cresterea radicalilor liberi -> oxidarea lipidelor si
proteinelor.

• Microscopic: afectarea reticulului endoplasmatic, mitocondrie, peroxizomi si

a nucleului celular. Initial la nivel hepatic.

• Cresterea nivelului seric de Cu-> depunerea la nivelul altor organe.

Histologic

Histologic la nivel cerebral:

• Depozite de Cu la nivelul ganglionilor bazali

• Celule Opalski - coloratie Schiff pozitiv - celule gliale

• Glioza

• Pierdere neuronala
Epidemiologic

• SUA- purtator -1 la 90; prevalenta 1 la 30 000

• Global – 10-30 milioane de cazuri. Purtator heterozigot – 1 la

100 de persoane, mutatia genetica fiind intalnita intre 0.3-
0.7%.

Corelatia clinica in functie de momentul prezentarii

• Prezentare precoce- simptome hepatice

• Prezentare tardiva – simptome neurologice.
• Debutul simtomatologiei neurologice –
decada 2-3

• 50% simptomatici pana la varsta de 15 ani

• Initial depozite de Cu la nivel hepatic->

afectare hepatica.
 Manifestari clinicce
Disfunctia hepatica prezenta la >50% dintre pacienti
• Afectarea hepatica in b.Wilson necesita excluderea altor
patologii hepatice cronice la pacientii tineri, precum
hepatitele cronice virale cu perioade de acutizare.

Cele 3 caracteristici ale afectarii hepatice:

• (1) hepatita activa, cronica;
• (2) ciroza,
• (3) hepatita fulminanta.

Cea mai frecventa prezentare- stadiul de ciroza

Semne de hepatita fulminanta :
• Ascita
• Stelute vasculare
• Eritem palmar
• Asterixis
• Hematemeza
• Icter
Manifestari neuropsihiatrice

Majoritatea pacientilor cu manifestari neuropsihiatrice prezinta ciroza.

Cel mai comun simptom neurologic- tremorul , predominant de repaus, postural sau
kinetic.
Alte semne frecvente:
• Tulburari de vorbire
• Hipersalivatie
• Ataxie
• Pareza faciala
• Tulburari de personalitate
Manifestari tardive(in prezent rare datorita diagnosticului si tratamentului precoce):
• Distonie
• Spasticitate
• Crize
• Rigiditate
• Contracturi in flexie
Semne neurologice

• Parkinsonism- Rigiditate, bradikinezie

• Dizartrie
• Tremor de repaus
• Distonie, predominant facial
• Disdiadocokinezia
• Modificari de scris
• Coordonare slaba
• Nistagmus( sacade lente, predominant la privirea pe verticala)
• Diskinezii
• Polineuropatii- pot fi reversibile la tratament
4 categorii majore de afectare neurologica ( conform unui studiu):

Grupul parkinsonian (45%) – tremor, bradikinezie

Grupul pseudosclerotic (24%) – tremor asemator celui din sceroza

Multipla

Grupul distonic (15%) – tulburare de tonus asociata cu tulburari de

miscare

Grupul coreic (11%) – coreo-atetoza asociata cu distonii

Manifestari psihiatrice(10-20% ) :
• Labilitate emotionala
• Impulsivitate
• Dezinhibitie

4 categorii psihiatrice:
• Comportamentale
• Afective
• Sindrom schizofrenic
• Tulburari cognitive
Semne psihiatrice

• Comportament hiperkinetic
• Iritabilitate, furie
• Labilitate emotionala
• Psihoza
• Manie
• Depresie
• Tulburari de concentrare
• Tulburari de personalitate
• Schizofrenie
Manifestari oftalmologice

Inele Kayser-Fleischer

• Depozite de Cu la nivelul membranei Descemet a corneei . Culoarea poate varia de

la verde-galbui la maro.

• Inelele se pot evidentia cu ochiul liber sau cu un oftalmoscop. Atunci cand nu sunt
vizibile necesita evaluare cu ajutorul unei lampi cu fanta sau prin gonioscopie.

• Se regasesc la 90% din pacientii cu B.Wilson si la aproape toti pacientii cu

manifestari neurologice.

• Nu reprezinta un semn patognomonic al B Wilson in afara prezentei

manifestarilor neurologice.

• Poate aparea in afectiunile cronice biliare

Alte semne oftalmologice

• Sunflower cataracts - cataracta multicolor vizibila doar la examinarea

cu lampa cu diafragma

• Modificarile oftalmologice din B.Wilson nu afecteaza vederea.

• Alte modificari: strabism exotropic, nevrita optica, atrofie de disc

papilar
Manifestari musculoscheletale

• Osteoartrita
• Afectarea articulara apare frecvent dupa varsta de 20 de ani
• Osteocondrita dissecans, condromalacia patelara , condrocalcinoza

Hematologic si renal:

• Hemoliza intravaculara (10-15%)

• Urolitiaza
• Hematurie
• Sindromul Fanconi acidoza urinara, pierderi urinare de amino-acizi,
glucoza, fructoza, galactoza.

• Urolitiaza- pana la 16% din pacientii cu B. Wilson datorat

hipercalciuriei si acidifierea scazuta

• Hematurie si nefrocalcinoza se pot intalni intr-o frecventa mai mica

Alte manifestari

• Manifestari cardiace ( tulburari de ritm, disautonomii)

• Manifestari cutanate: pigmentari cutanate, decolorari albastre la

nivelul patului unghial ( lunule azure)
 DIAGNOSTIC

Abordare

• Prezenta: inelului Kayser-Fleischer si nivele de ceruloplasmina

< 20 mg/dl ceruloplasmin la un pacient cu semne si simptome
neurologice sugestive de B.Wilson

• Pacient asimptomatic si lipsa inelelor Kayser-Fleischer:

-prezenta afectarii hepatice: depozite de Cu > 250
mg/g de tesut hepatic sau nivele scazute de ceruloplasmina
suficient pentru diagnostic .

Astfel absenta inelelor de la nivelul corneei, precum si lipsa

manifestarilor neurologice determina ca biopsia hepatica sa fie
esentiala in diagnosticul B.Wilson.
Diagnostic

Biologic:
• Ceruloplasmina serica<20 mg/dL ( N- 20-40 mg/dl) la aprox 90% dintre
pacienti

• Excretia urinara: > 100 mcg/zi ( N < 40 mcg/zi); poate fi prezenta si in

patologiile biliare cronice
Cei cu inel Kayser-Fleischer nivelul de ceruloplasmina < 20 mg/dL si
excretia urinare de Cu/24 h >40 mcg/day stabileste diagnosticul
de B.Wilson la pacientii cu manifestari neurologice

• Concentratia de Cu la nivel tisular >250 mcg/g la biopsia hepatica la

pacientii asimptomatici. Normal 15-55 mcg/g . Concentratia normala
exclude B. Wilson, dar nivele crescute se pot intalni si in alte patologii
cronice hepatice/biliare.

• Marker radiologic de evidentiere a metabolismului Cu hepatic

Ceruloplasmina serica

• La nou-nascut creste in primii 2 ani de viata. Aproximativ 90%

dintre pacientii cu B.Wilson au nivele < 20mg/dl.

• Ceruloplasmina este un reactant de faza acuta cu crestere in

inflamatiile hepatice, infectii, sarcina si in consumul de
anticonceptionale.

• Nivele fals scazute de ceruloplasmina – deficienta de proteina –

sindrom nefrotic, enteropatii, malnutritii.

• In 10-20 % din cazurile heterozigote, ceruloplasmina este redusa,

pacientii nu dezvolta boala si nu necesita tratament.
• Testare genetica: pentru screening familial. Exista peste 200 de
mutatii ale genei ATP7B astfel testarea pacientilor fara istoric
familial nu este utila.
• Utila doar pentru screeningul familial

• Imagistica cerebrala: IRM cerebral mai sensibil ca TC in evidentierea

leziunilor precoce

• Imagistica abdominala - modificari nespecifice

• ECG hipertrofie ventriculara, modificare de faza terminala, aritmii

• Detectia prin microscopie electronica a depozitelor de Cu la nivelul

lizozomilor hepatici- pentru stadiile incipiente.

• Spectrofotometrie
IRM cerebral

• Mai sensibil fata de TC cerebral in leziunile precoce

• Anomalii focale in substanta alba, punte, nucleii cerebrelosi. Leziunile

masoara intre 3-15 mm , sunt bilaterale, cu hiposemnal T1 si hipersemnal
T2 ca urmare a gliozei si pierderii neuronale. Alte studii arata semnal scazut
in putamen, ce poate semnifica fie prezenta de depozite de Cu/Fe.

• Caracterisitc: fata de urs panda - hipersemnal la nivelul tegmentului, cu

exceptia nucleului rosu
- semnal normal la nivelul pars reticulata ,
substanta neagra
- hiposemnal la nivelul coliculilor superiori
PET CT

• Reducere semnificativa a metabolismului la nivelul

cerebelului, striatumului si mai putin la nivelul
cortexului si talamusului.

• De asemenea, PET CT-ul la pacientii cu B.Wilson

evidentiaza o activitate scazuta a dopa-decarboxilaza la
nivel nigrostriatal.
Tratament

Principalele obiective:
• Utilizarea pe termen indefinit de chelatori de Cu
( penicilamine, trientine)

• Decompresia chirurgicala sau suntul

transjugular hepatic ( TIPS) pentru pacientii cu
varice esofagiene ce nu raspund la tratamentul
standard conservativ

• Transplantul hepatic- curativ

Alte terapii:

• Anticolinergicse, baclofen, antagonisti GABA, levodopa pentru

distonii sau parkinsonism
• Antiepileptice -crize epileptice
• Neuroleptics – manifestari psihiatrice
• Tratamentul encefalopatiei portale: restrictie proteica, lactuloza,
antibioterapie
Dieta

• De evitat alimentele cu continut crescut de Cupru- ficat,

ciocolata, nuci, fructe de mare, crustacee, consumarea apei
din surse necunoscute.
• Tratamentul cu chelatori de Cu la initierea acesteia pacientii
trebuie informati despre reactiile adverse

• Frecvent reactii adverse la penicilamine

La pacientii cu semne si simptome neurologice la care initierea terapiei
chelatoare agraveaza simptomatologia necesita scaderea dozelor/oprirea
tratamentului.

Biologic la cei tratati cu penicilamine: de verificat hemograma, biochimie,

sumar urina / biochimie urinara
• O data cu progresia bolii apar modificarile acute hepatice sau
cronicizare leziunilor preexistente -> afectare severa ->
evaluare in vederea efectuarii transplantului
• Agentii chelatori scad absorbtia intestinala de Cu de la nivel
intestinal.

• In afara de penicilaminele exista trientina, mult mai bine tolerata.

• Pacietii care nu raspund la terapia zilnicia cu Zn si care prezinta

modificari biologice hepatice trebuie luati in considerare pentru initierea
terapiei cu agenti chelatori.
Clasele terapeutice

Penicilaminele (Cuprimine, Depen)

• Penicilamina formeaza complexe solubile cu metalele excretate urinar. Terapia de prima

intentie inaintea aparitiei celor de generatie noua. Se administreaza impreuna cu piridoxina 25
mg, zilnic.
20% reactii adverse: lupus indus medicamentos ( rash si afectare articulara)
miastenie
agravarea manifestarilor neurologice ( aceste modificari impun schimbarea
tratamentului)

Cei intoleranti la penicilamine -> trientine hydrochloride. Unii recomanda ca prima linie, dar in
prezent nu exista studii suficiente.

Trientina(Syprine)

• Trientina induce cresterea excretiei de Cu la nivel urinar. Se foloseste la pacientii care nu

tolereza penicilaminele. Se administreaza in combinatie cu Zn

Zinc (Galzin)

• Zinc cofactor pt >70 enzime. Reprezinta terapie de intretinere la cei in tratament cu agenti
chelatori sau de prima intentie la cei asimptomatici.

Ammonium tetrathiomolybdate – chelator in curs de investigatie- actioneaza atat ca chelator de

Cu cat si prin scaderea absorbtiei GI.
Dupa ameliorarea biologica hepatica o data cu initierea terapiei chelatoare se recomanda
folosirea acetatului de Zinc pentru mentinerea unor nivele plasmatice scazute de Cu.
Zn stimuleaza metalo-tionina- cu rol de captare a atomilor de Cu de la nivel
intestinal..

Daca agentii chelatori nu sunt eficienti si exista manifestari neurologice severe se poate
incerca terapia cu dimercaprol intramuscular.

Pacientii asimptomatici – in special cei evidentiati prin screening genetic sau cei cu
modificari biologice sunt tratati datorita riscului de aparitie a complicatiilor severe o
data cu progresia bolii. Se poate opta atat pentru penicilamine cat si pentru terapia
cu Zn.
Transplantul hepatic

• ESTE TRATAMENTUL CURATIV AL BOLII

• Este foarte utilizat doar la cei cu hepatita acuta
fulminanta care nu raspund la terapia
medicamentoasa sau la cei cu boala hepatica
cronica in stadiul terminal.

• Nu are indicatie in manifestarile neuropsihiatrice

severe unde beneficiul nu a fost demonstrat.
 Prognostic

• Necesitatea diagnosticarii precoce a pacientilor tineri si cu

functie hepatica afectata.

• Netratata, B. Wilson tinde sa progreseze catre forme severe, inclusiv

deces.
• Detectia timpurie si tratamentul precoce – speranta deviata normala

• Complicatiile hepatice si neurologice datorate tratamentului de obicei

raman permanente -> incercarea de schimbare a agentilor chelatori o
data cu aparitia reactiilor adverse
 Complicatii

Complicatiile majore:
– Insuficienta hepatica acuta

– Disfunctie hepatica cronica

– Carcinom hepatocelular

– Ciroza

– Deces in lipsa transplantului hepatic la pacientii neresponsivi la tratament

REFERENCES
1. Adams and Victor`s: Principles of Neurology, Tenth
Edition, by McGraw-Hill education, Section 1 Disorders of
Motility Ataxia anad Disorders of Cerebellar Functon,
Section 3 Disorders of the Special Senses 2014
2. Hal Blumenfeld Neuroanatomy through clinical cases 15

https://www.Medscape.com