Boli cu afectarea motilității – II

Afecțiunile ganglionilor bazali – patologie

• ‘Sindromul extrapiramidal’ – noțiune definită de S.A.K. Wilson, 1912 – degenerescența hepatolenticulară –
degenerare bilaterală simetrică a ganglionilor bazali
• Tretiakoff 1919 – pierdere celulară în SN în paralizia agitantă (boala Parkinson)

Corelații anatomoclinice în afecțiunile extrapiramidale

Semne/simptome Localizarea leziunilor
Rigiditate cu tremor de repaus (parkinson) Substanta nigra plus alti centri din trunchiul cerebral
Hemibalism si hemicoree STN sau conexiunile luyso-palidale
Coreea cronica (Huntington) Nucleul caudat si putament (corpul striat)- calea indirecta
Atetoza si distonia Nucleul caudat si putamen (corpul striat) -calea indirecta
Tulburari de coordonare, tremor intentional Emisfera cerebeloasa (ipsi), pedunculii cerebelosi mijlocii sau
inferiori
Rigiditatea de decerebrare (extensia membrelor Mezencefalul superior (nucleul rosu)
superioare si inferioare, opistotonus)
Mioclonii difuze Neurodegenerare, de obicei difuza sau predominant in cortexul
cerebral sau cerebelos

Semne/simptome ale afectării ganglionilor bazali

• Hipokinezia / bradikinezia
• Tulburări de postură și echilibru
• Rigiditate și modificarea tonusului muscular
• Mișcări involuntare
– Coree
– Atetoză
– Balism
– Distonie
– Diskinezie (le cuprinde pe toate)

Coreea
• Greaca veche = dans
• Mișcări involuntare aritmice, relativ rapide, “smucite”, forțate, exagerate
• Mișcarile pot fi simple sau elaborate, au distribuție variabilă
• Mișcările sunt evident lipsite de scop, însă pot fi încorporate ăntr-un act voluntar (caracter exagerat, bizar)
• Hipotonie la nivelul membrelor, ROT pendulare
• Coreea diferă de miclonii:
– Rapiditatea mișcărilor (în mioclonii – viteză mai mare)
– Coreea este de obicei generalizată/ miocloniile afectează anumite grupe musculare

Boli in care intalnim coree

• Boli genetice/moștenite
– Boala Huntington (cromozomul 4)
– Coreea ereditară beingnă (cromozomul 14)
– Neuroacantocitoza
– Atrofia dentatorubropalidoluysiană
– Boala Wilson
• Coreea din reumatismul articular acut (Sydenham, corea gravidarium)

1
• Coreea indusă medicamentos:
– Neuroleptice
– Contraceptive orale
– Fenitoină
– Levo-dopa în exces
– Cocaină
• Coreea din bolile sistemice:
– Lupusul eritematos cu anticorpi antifosfolipidici
– Tireotoxicoza
– Policitemia vera
– Hiperglicemia hyperosmolară, non-ketozică
– SIDA
– Sindroame paraneoplazice
• Hemicoreea (rară):
– AVC
– Tumoră
– Malformație vasculară

Atetoza
• Greaca veche = schimbător, care nu poate sta fix
• Inabilitate de a susține degetele de la mb sup/inf, limba, orice segment al corpului in aceeasi pozitie
• Postura este întreruptă de mișcări lente, sinuoase, fără scop
• Mai pronunțate la nivelul degetelor, mâinilor, feței, limbii
• Flexia/extensia degetelor, eversia/inversia picioarelor, retracția/protruzia buzelor si limbii răsucirea gâtului
• Mișcările sunt tot neregulate, însă mai lente decât în coree – uneori cele două tipuri de mișcări apar împreună –
coreo-atetoză
• Explicație: eșecul gg. Bazali de a suprima activitatea motorie a anumitor grupe musculare
• Combinația coreei cu atetoza la nivelul tuturor celor patru membre = manifestare clinică fundamentală a bolii
Huntington

Balismul
• Mișcare involuntară foarte rapidă și violentă de aruncare, smucire, a unui membru
• Coexistă adesea cu coreea și atetoza
• De obicei unilateral (hemibalism) = cel mai frecvent efectul unei leziuni acute la nivelul STN contralateral (AVC
ischemic, mai rar AVC hemoragic sau boală demielinizantă)

Distonia
• O postură persistentă anormală produsă de contracția simultană a grupelor musculare agoniste și anatgoniste,
generând la nivelul corpului/unui segment al corpului o poziție nenaturală
• Exemple: hiperextensia / hiperflexia unei mâini, inversia unui picior, flexia laterală sau retroflexia capului,
torsiunea la nivelul coloanei vertebrale, închiderea necontrolată a pleoapelor

Boli în care întâlnim distonie

• Distonii ereditare neurodegenerative
– Boala Huntington
– Boala Wilson
– Distonia musculorum deformans
– Sindromul distonie-Parkinson juvenil (levo-dopa responsiv)
– Boala Parkinson
– Paralizia supranucleară progresivă

2
 • Distonii induse de medicamente
– Neuroleptice
– Exxces de levo-dopa în boala Parkinson
• Distonii secundare (simptomatice)
– Icterul nuclear
– SIDA
– Sceroza multiplă
– Calcificări de gg bazali – boala Fahr
– Necroza toxică a nucleilor lenticulari (metanol)
• Distonii focale idiopatice
– Torticolisul spasmodic
– Blefarospasmul
– Hemispasmul facial
– Distonia oro-mandibulară
– Disfonia spasmodică
– Crampa scriitorului și alte crampe ocupaționale

Boala Huntington
• De obicei – primele simptome ale b. Huntington clasice (cu coree) – debut la 35 – 45 de ani
• Foarte rar – înainte de 20 de ani: varianta Westphal (cu akinezie, bradikinezia, tremor de acțiune, mioclonii, crize
epileptice)
• Afecțiunea progresează inexorabil, este neurodegenerativă, fatală (15-20 ani de la debutul clinic)

Boala Huntington – patogeneză

• Neuropatologie: atrofie cerebrală generalizată, mai accentuată la nivelul striatului dorsal
• Neurochimie: deficit marcat de GABA și de glutamat-decarboxilază (enzimă implicată în sinteza GABA)
• Transmitere: autozomal dominantă cu penetranță completă
• Gena: IT15 (huntingtină) – capătul brațului scurt al cromozomului 4 (4p16.3) – conține repetiții de triplet CAG –
codifică glutamina
• Indivizii sănătoși: 11-35 repetiții CAG, pacienții cu Huntington: > 40 repetiții CAG
• Moștenirea de pe linie paternă: se asociază cu fenomenul de anticipație (nu apare pe linia de
moștenire maternă)
• Mecanismele patogenice – incomplet elucidate: creșterea transmisiei glutamatergice / receptori NMDA –
neuroexcitotoxicitate
• Există un test genetic direct care se poate efectua din probă de sânge periferic înainte de apariția simptomelor

Clasificarea repetitiilor celor trei nucleotide, statutul bolii care depinde de numarul de repetitii ale CAG
Numar de clasificare Statutul bolii Riscul de transmitere la
repetitii generatiile urmatoare
<26 Normal Nu va fi afectat Nu exista risc
27-35 Intermediar Nu fa vi afectat Crescut dar <<50%
36-39 Penetranta redusa Poate sau nu fi afectat 50%
40+ Penetranta intreaga Va fi afectat 50%

In bolile hiperkinetice, cum ar fi Huntington, proiectia din nc. Cadat si putamen pe globulus pallidus (seg. Extern) este
diminuat (sageti mai subtiri). Efectul cresterii inhibitiei tonice de la globulus pallidus la nucleul subtalamic (sageti
groase) fac nucleul subtalamic excitator mai putin eficient in opozitie cu actiunea caii directe (sageti subtiri). Totusi
excitatia cortexului e crescuta (sageti groase) ducand la activitate motorie mai crescuta si des neadecvata.

3
Normal Boala Huntington

Boala Huntington – semne și simptome

• Stadiul precoce
– Debut tardiv (forma clasică): predomină mișcările coreice
– Tulburări de comportament (depresie, tendințe suicidare, paranoia, iritabilitate, impulsivitate,
comportament agresiv, igienă precară, pierderea inițiativei, comportament sexual nepotrivit)
– Bradipsihie, tulburare cognitivă
– Toleranță la sters diminuată
– Tulburare mnestică, dificultate la concentrare
– Incapabili de a realiza activitățile zilnice uzuale acasă și la serviciu
– Coree (adesea maldiagnosticată ca “agitație nervoasă”) – dispare în timpul somnului
– Distonie, scăderea controlului motor voluntar
– Afectarea mersului și echilibrului, pierderea controlului motor postural
– Afectarea oculomotricității

• Stadiul clinic intermediar:

– Demență progresivă
– Pierderea motivației
– Coree generalizată, însoțită de distonii și bradikinezie
– Căderi frecvente

• Stadiul tardiv/terminal
– Pacienții ajung cașectici, cu atrofie musculară (în ciuda aportului caloric adecvat)
– Coreea este înlocuită treptat de akinezie
– Controlul motor imposibil
– Incontinență urinară
– Demență severă
– Necesitate de asistență/îngirjire permanentă

Boala Huntington
Tlb comportamentale -> Coree -> Dementa -> Akinezie / imobilizare la pat

4
Boala Huntington – tratament
• Haloperidol (antagonist dopaminergic) 2-10 mg/zi– suprimă eficient mișcarile involuntare și ameliorează
tulburarea de comportament, dar azi se preferă neuroleptice noi, atipice (clozapină – eficientă pentru psihoză dar
nu pentru coree, olanzapină – eficientă și pentru mișcările involuntare și pentru manifestprile psihiatrice)
• Anticonvulsivante (valproat) – poate reduce mișcările coreice și pentru tulburarea de comportament
(aggresivitate, iritabilitate)
• Coreea treuie tratată numai când devine invalidantă (tratamentul cu haloperidol poate duce atât la dikinezie
tardivă cât și la akinezie)
• Varianta juvenilă (rară, forma Westphal)- tratată cu antiparkinsoniene (formă fără coree ci cu akinezie)
• Curs evolutiv progresiv – deces la 15-20 de ani de la debut

Coreea Sydenham
• Asociată cu reumatismul articular acut (infecție streptococică) – unul dintre semnele clinice majore
• Uneori MRI cerebral arată imagini patologice la nivelul corpului striat (de obicei tranzitor)
• Anticorpi anti-neuronali – reacție autoimună (antigene neuronale de la nivelul gg bazali)
• Debut clinic insidios al mișcărilor involuntare
• Mișcari involuntare, fără scop, aritmice, forțate, exagerate, sporadice, la nivelul diferitelor segmente
• Dificultate a controlului mișcărilor fine, modificări ale scrisului
• Frecventă la sexul feminin, în perioada copilăriei/pubertății (posibilă dar rară la sexul masculin) – debut între 3-
17 ani
• Istoric de faringo-amigdalită în săptămânile precedente (4-8 săptămâni)
• Labilitate emoțională – plâns, râs facil, fără motiv, iritabilitate, agitație, simptome obsesiv-compulsive, depresie,
anxietate
• Teste diagnostice: VSH, PCR, ASLO, testul streptozimei, etc.
• Durata coreei: 1 săptămână – 2 ani (în medie 8-9 luni)
• Coreea poate reapărea mai târziu (20-30% cazuri)
• Pacientele pot dezvolta coree mai târziu în timpul sarcinii sau dacă iau tratament contraceptiv oral

Tratamentul coreei Sydenham

• Antibiotice (penicilină)
• Sedative (benzodiazepine, haloperidol, risperidonă)
• Corticosteroizi
• Anticonvulsivante (valproat de sodiu)
• Plasmafereză / IgG IV
• Profilaxi secundară cu benzatin-penicilină G)
• Prognostic: rezoluție spontană

Boala Wilson (degenerare hepatolenticulară)

• O boală ereditară cu transmitere autozomal recesivă, caracterizată printr-o tulburare biochimică în metabolismul
cuprului – prevalență 20-30 cazuri/milion locuitori
• Cu se acumulează în cantităţi însemnate la nivelul ficatului şi sistemului nervos central, ducând la ciroză şi
neurodegenerare la nivelul corpului striat.
•
• Gena mutantă este localizată pe cromozomul 13 şi codifică o proteină transportoare a cuprului la nivel hepatic
(ATP7B), cu funcţie de eliminare a cuprului în căile biliare.

Metabolismul cuprului
• Cu - multiple roluri în organism
– transferul de electroni în căile respiraţiei celulare
– apărarea antioxidativă
– sinteza pigmenţilor
– homeostazia fierului
– sinteza de proteine

5
• Nivelurile de Cu din organism se menţin prin absorţia intestinală şi excreţia biliară
• Odată absorbit, Cu ajunge la nivelul circulaţiei hepatice şi este transferat în hepatocite – acestea reglează
homeostazia cuprului, prin:
– excreția excesului în bilă, prin molecule transportoare specializate
– transferul în circulaţia sistemică Cu necesar pentru funcţiile sale la nivel tisular.
• În plasmă, Cu circulă legat de ceruloplasmină, sintetizată tot la nivel hepatic
• Gena care codifică ceruloplasmina este situată pe cromozomul 3 şi nu are legătură cu gena bolii Wilson
• Defectul proteinei transportoare (ATP7B) influenţează însă şi secreţia plasmatică de ceruloplasmină, care se
reduce. În plus, ceruloplamina care nu leagă cupru este rapid degradată în sângele periferic, astfel explicându-se
nivelurile plasmatice scăzute ale acestei proteine în boala Wilson.

Fiziopatologia bolii Wilson

• Ca o consecinţă a pierderii capacităţii hepatice de a fi excretat biliar, Cu se acumulează la nivelul ficatului,
creierului, cordului, rinichiului şi corneei
• Această acumulare la nivelul citoplasmei hepatocitelor duce la necroză celulară şi eliminarea cuprului în plasmă,
care fiind în exces continuă să se depoziteze în ţesuturile extrahepatice, inclusiv în ganglionii bazali, cortex,
trunchi cerebral şi cerebel, unde determină moarte neuronală progresivă
• Pe lângă manifestările neurologice, boala produce ciroză hepatică şi nefropatie interstiţială în final cu
insuficienţă renală la persoane tinere.
• Ocular, Cu se depune la nivelul cristalinului (aspect „în floarea soarelui”) şi în membrana bazală a corneei (inelul
Kayser-Fleischer). Inelul Kayser-Fleischer nu este patognomonic, însă regula este că dacă există semne
neurologice de boală, prezenţa inelului este obligatorie. Debutul bolii hepatice se produce de obicei între 8-16
ani.

Manifestările clinice neurologice

• Le preced pe cele generale în aproximativ jumătate din cazuri, mai ales când debutul este tardiv, în decadele a
treia sau a patra de viaţă.
• Simptomele neurologice apar rar înainte de vârsta de 12 ani
• Apar mişcări involuntare cu o componentă distonică importantă
• Tremorul este predominant intenţional, de tip cerebelos, cu agravare la finalul mişcării voluntare şi recul
• Adesea primele semne neurologice constau în dizartrie şi disfagie. Vorbitul variază de la cel cu viteză mare,
exploziv, la cel tărăganat şi uneori se însoţeşte de hipofonie
• Dizartria este foarte frecventă ca simptom, astfel încât toţi pacienţii tineri cu o tulburare de pronunţie
inexplicabilă ar trebui evaluaţi pentru boala Wilson
• Hipertonia extrapiramidală este prezentă atât la nivel axial cât şi cefalic şi în segmentul proximal al membrelor
– această rigiditate invalidează progresiv bolnavii
• Tulburările psihice apar invariabil, uneori de la debut, alteori pe parcursul evoluţiei – apare o
modificare progresivă a personalităţii, depresie, iritabilitate, labilitate emoţională

De reținut
• La orice distonie focală sau segmentară cu debut la tânăr de 10-15 ani trebuie făcut diagnostic diferenţial cu
Boala Wilson

Diagnosticul bolii Wilson

• Este esenţial să fie cât mai precoce având în vedere că tratamentul este eficace
• În copilărie primele manifestări sunt date de obicei de afecţiunea hepatică, vărsta obişnuită de prezentare fiind
10-12 ani.
• Dimpotrivă, cei la care boala debutează cu semne neurologice se prezintă cu cel puţin o decadă mai târziu.
• Nivelurile de ceruloplasmină serică sunt scăzute la peste 90% dintre pacienţi
• Nivelul Cu seric (cupremie) este scăzut iar Cu urinar (cuprurie) este crescut
• Examenul oftalmologic decelează inel Kayser-Fleischer la toţi pacienţii care prezintă simptomatologie
neurologică
• Nivelurile transaminazelor serice sunt crescute la cei cu boală activă hepatică

6
• Prin biopsie hepatică se poate detecta acumularea hepatică a cuprului dar aceasta este rareori necesară
pentru tranşarea diagnosticului
• Sumarul de urină poate decela glicozurie şi aminoacidurie în stadiile incipiente de afectare renală.
• Imageria cerebrală poate aduce informaţii folositoare diagnosticului
• uneori la CT cerebrală se poate pune în evidenţă o discretă hipodensitate sau atrofie la nivelul
putamenului bilateral sau ştergerea desenului caracteristic al ganglionilor bazali
• Examenul IRM cerebral este mult mai sensibil, demonstrând hiperintensităţi în secvenţa T2 la nivelul
ganglionilor bazali, cerebelulului, talamusului şi substanţei albe, atrofie corticală şi dilatarea sistemului
ventricular cerebral
• Ecocardiografia trebuie efectuată, diagnosticând uneori cardiomiopatie.

Prognosticul bolii Wilson

• Este rezervat pentru cei care prezintă insuficienţă hepatică fulminantă (decedează în procent de 70%) şi pentru
cei care ajung la o afectare hepatică severă înainte de a începe tratamentul, cu ciroză complicată cu varice
esofagiene
• Dacă nu este tratată, boala Wilson este letală
• După începerea tratamentului, ameliorarea simptomatologiei începe după 5-6 luni şi continuă până la 2 ani, când
situaţia clinică devine staţionară.
• Se consideră în general că simptomele care nu s-au remis după 2 ani de tratament nu se mai remit.

Tratamentul bolii Wilson

• Se face cu chelatori de cupru
• Cel mai folosit preparat este D-penicilamina (Cuprenil, comprimate de 250 mg), care se titrează progresiv până la
dozele eficace de 1 g/zi.
• Alte medicamente folosite sunt tetramolibdatul de amoniu si trientina, care blochează absorbţia cuprului din
intestin şi se leagă de cuprul tisular, inactivându-l, şi acetatul de zinc care interferă, de asemenea, cu absorbţia
intesinală.
• În plus se recomandă excluderea din alimentaţie a alimentelor bogate în cupru (ciuperci, ficat, fructe de
mare, ciocolată, nuci). Aportul de cupru nu trebuie să depăşească 1 mg/zi.
• Cazurile de boală Wilson complicate cu ciroză au indicaţie pentru transplant hepatic.