Sistemul ganglionilor bazali

(striat, extrapiramidal)
Semiologie

Anatomie

Caudat + putamen = striat

glob palid int + ext
nc subtalamic
subst neagra:pars reticulata, pars compacta

Circuitele gg bazali

Calea excitatorie

cale directa (D1)

descarcari
intermitente>
activitate de tip
fazic, cu durata
scurta

Calea inhibitorie

cale indirecta (D2)

activtate proprie,
ritmica, tonica

Functiile ganglionilor bazali

Modularea sistemelor motorii - aria
motorie suplimentara
programele miscarilor fine (scris)
program miscare repetitiva (locomotie)
miscarile sacadate ale globilor oculari
Conexiune prefrontala
comportament
memoria somato-spatiala

Clinic
Calitatea actului motor:
initiere, viteza,
complexitate
Asigurarea tonusului
muscular

Asigurarea posturii,
misc automate

Inhibarea miscarilor
involuntare

Perturbari ale calitatii actului

motor: bradi/akinezie sau
hipo/hiperkinezie
Tonusul muscular:
crescut: rigiditate
scazut: hipotonie
alternanta h/H-tonie =
paratonie
Reflexele:
de postura: exagerate
patologice/ linie mediana:
prezente
Miscari involuntare: distonie,
atetoza, coree, miscare balica,
tremor, diskinezii, mioclonii

SYMPTOMS

PRINCIPAL LOCATION OF
MORBID ANATOMY

Unilateral plastic rigidity with rest tremor

(Parkinson disease)

Contralateral substantia nigra plus (?) other

mesencephalic structures

Unilateral hemiballismus and hemichorea

Contralateral subthalamic nucleus of Luys

or luysialpallidal connections

Chronic chorea of Huntington type

Caudate nucleus and putamen

Athetosis and dystonia

Contralateral striatum (pathology of

dystonia musculorum deformans unknown)

Cerebellar incoordination,intention tremor

and hypotonia

Ipsilateral cerebellar hemisphere; ispilateral

middle or inferior cerebellar peduncle;
brachium conjunctivum (ipsilateral if below
decussation, contralateral if above)

Decerebrate rigidity, i.e., extension of arms

and legs, opisthotonos

Usually bilateral in tegmentum of upper

brainstem, at level of red nucleus or
between red and vestibular nuclei

Palatal and facial myoclonus (rhythmic)

Ipsilateral central tegmental tract, with

denervation of inferior olivary nucleus and
nucleus ambiguus

Diffuse myoclonus

Neuronal degeneration, usually diffuse or

predominating in cerebral or cerebellar
cortex and dentate nuclei

Sindroamele striate
Paleostriat (parkinsonian):
hipokinezie + hipertonie
Neostriat (coreic): hiperkinezie +
hipotonie
Panstriat (degenerescenta hepatolenticulara) : combinatie

Patogenia tulburarilor
extrapiramidale
distrugerea neuronilor dintr-o anume structura -> boala
neurodegenerativa (boala Parkinson, coreea Huntigton)
activitate sinteza anormala cu neuroni normali (sinteza
mitocondriala anormala, receptori anormali,
metabolismul receptorilor perturbat prin anomalii
enzimatice) ->boala neurochimica (distonii
neuromusculare primare)
leziuni dobandite, in care tulburarile extrapiramidale se
asociaza cu alte semne neurologice

Sindromul parkinsonian
(paleostriat)
Parkinsonism
Primar
(degenerareneuronala)
ParkinsonismAtipic

Nediagnosticat

Diagnosticat
-PSP
-AMS
-DCB
-B.corpiLewy

Secundar
(toxic,postencefalita,postraumatic,
vascular,paraneoplazicetc.)

BoalaParkinson(BP)
Idiopatica

Mostenita(515%)
-recesiv
-dominant

Boala Parkinson

Date de epidemiologie a bolii

Parkinson
Prevalenta
> 4 millioane de persoane in intreaga lume
aprox 70.000 in Romania
1% la 65 ani, 3,5% la 85 ani
Pana in 2040 se asteapta ca prevalenta bolii Parkinson sa
creasca de 4 ori datorita imbatranirii populatiei
Incidenta
11/100.000 populatia generala
50/100.000 peste 50 ani
Varsta medie de debut: 62 ani
4-10% sub 40 ani

Inicidena bolii Parkinson n funcie de vrst

150
Australia

Incidencela100.000

Anglia
Islanda
100

Finlanda
SUA

50

0
20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

Vrsta

70-79

80-89

90-

Patologie - Clinica

Patogenie
Degenerare neuronala progresiva a SNC
Trunchi cerebral -> SN pars compacta, ggl bazali-> cortex
Alterare structurale proteine celulare

Factori genetici
sugerat de agregarea familiala a bolii ce creste riscul de
aparitiei a bolii de 3 ori .
13 gene implicate in determinismul bolii
Parkin (responsabila de aproximativ 50% dintre cazurile de
boala cu debut precoce, sub 40 de ani),
LRRK2.
Factorii de mediu
Favorizanti: pesticide, apa, etc
Protectori: fumat, consumul de cafea cu continut scazut de
cofeina

Parkinsons disease: Pathology

Normal

PD
PETscan
showing
striatal
fluorodopa
uptake

Gross
pathologyof
themidbrain

Substantia nigra

Procesele patologice din boala

Parkinson

Diagnostic

Boala Parkinson
Tremor

Bradikinezie

Rigiditate

Instabilitate
postural

Faciesinexpresiv
Merscupaimici,afectareaposturii
Dificultinactivitateacotidian
Voalareavocii
Micrografie(=scrisdemnmic,contractat)
Disfagie
Constipaie
Hipersalivaie
Controldificilalmiciunii
Altesimptome,deex.fatigabilitate,durere
Depresie
Anxietate
Demen
Confuzieihalucinaii
Bradipsihie(=lentoareagndirii)

Examinare
Inspectie:

Mimica
Vorbirea
Tremorul
Postura
mersul

Probe bradikinezie: mana, picior

Probe rigiditate:
Roata dintata
Noica

Semnele cardinale ale sindromului

parkinsonian
Bradikinezia
= miscari initiate cu dificultate
si desfasurate minimal
(hipokinezie) si lent
(bradikinezie)
Afecteaza
Mersul mai lent
Scrisul - micrografie
activitatile profesionale,
sociale
de autoingrijire dificultati in
efectuarea toaletei, mancat,
imbracare

Tremorul
membre
mana: numarat bani
Picior: pedalare
+/- barbie, buze, limba
de repaos
Dispare in timpul miscarilor (stadii
tardive: si postural / continuu) si in
somn
Se accentueaza la emotii
lent: 4-7 c/s, amplu
Rigiditate musculara = musculatura cu
tonus crescut agonisti si antagonisti,
opune rezistenta la mobilizarea pasiva,
plastica
Asociata bradikinezie (topografie,
aparitie), instabilitate posturala
Aspect caracteristic:
Trunchi anteflectat (postura
cifotica)
Genunchi - flexie
Mana - flexie

Suspiciunea de boala Parkinson

1.Bradikinezie
2.Rigiditate
3.Tremor repaos
4.Debut unilateral / asimetric
Sugestive
Facies inexpresiv, clipit rar
Mers cu pai mici, afectarea posturii (flexie
anterioara)
Reducerea balansului bratului in timpul
mersului
Voalarea vocii
Premonitorii
Hiposmie (diminuarea olfactiei)
Constipatie
Dispozitie trista / depresie
Tulburari de somn

Excludere
Instabilitate posturala, freezing,
halucinatii in primii 3 ani
Dementa precede semnele motorii (I
an)
Paralizie oculomotricitate
Disautonomie simptomatica nelegata
de medicatie
Antecedente sugestive de a produce
sd parkinsonian: infectioase, toxice,
vasculare

Diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson

-

UK Brain Bank diagnostic criteria for the diagnosis of

Parkinson's Disease

Bradikinesia
+ Cel putin 1 din:
Rigiditate musculara
Tremor repaos de 4-6 Hz
Instabilitate posturala
Argumente suportive ( 3):
Debut unilateral
Tremor repaos
Evolutie progresiva a semnelor si simptomelor
Persistenta asimetriei cu dominanta topografica de la debut
Raspuns prompt si f bun la L-Dopa, persistent > 5 ani
Diskinezii induse de L-Dopa
Evolutie clinica > 10 ani

Diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson

-

UK Brain Bank diagnostic criteria for the diagnosis of

Parkinson's Disease
Criterii ce sugereaza alt dg decat BP:
Istoric de AVC repetata cu progresie in trepte a sd parkinsonian, TC
repetate, encefalita
Crize oculogire
Tratament neuroleptic anterior parkinsonismului
Remisiune persistenta
Paralizie oculomotricitate supranucleara
Manifestare strict unilaterala dupa 3 ani
Semne cerebeloase
Babinski
CT: tumora cerebrala, hidrocefalie
Expunere MPTP
Raspuns slab la doze mari de L-Dopa
Hughes et al , 2007

Forme clinice particulare

BP cu debut la varsta tanara

5% sub 40-45 ani
Frecventa mai mare a fluctuatiilor
Instabilitate posturala si dementa intarziate

BP cu debut senzitiv
radiculopatie, neuropatie focala, artrita, fibromialgie

Crampe, distonie dureroasa a piciorului

Durere: membre, axial, genital, oral
Parestezii, disestezii
Akatisie
Sd picioarelor nelinistite
Senzatie de tremor interior
dispnee

BP cu debut crural unilateral

Tremor repaos, bradikinezie, distonie dureroasa
Interpretat ca deficit motor, artropatie
Evaluare clinica: bradikinezie, rigiditate, micrografie,
reducerea balansului bratului in mers
Katzenschlager R, 2002

BP non-tremorigena (pseudoparetica)
Rigiditate
Fatigabilitate, greutate in membre
Micrografie, inabilitate ptr miscari fine
Foltyne T, 2002

Diagnostic diferential

Tremorul

BP

65-75%
Fara istoric familial
Pacienti < 65 ani
Repaos
Membre, barbie
Progresiv
Bradikinezie +
Trat: L-Dopa,
Propranolol

Tremor esential
100%
Istoric familial 50%
copilarie, adulti, varstnici
Postural, miscare
Maini, cap, voce
Lent progresiv
Bradikinezie
Trat: Propranolol,
Primidona, ALCOOL +

Paralizia Supranucleara
Progresiva
Contractura musculaturii faciale
Precoce: sacade verticale lente, atenuarea
nistagmusului optokinetic
Kuniyoshi S, 2002
Paralizie oculomotricitate verticala: initial
in jos, apoi in sus; paralizie orizontala cu
blocarea miscarilor oculare reflexe
Posturi distonice ale gatului si umerilor
Instabilitate posturala precoce
(retropulsie) - caderi frecvente
Raspuns inadecvat la L-Dopa: posibil discret dar
epuizabil (2 ani)

Atrofia Multi-Sistem
= Parkinsonism + sindrom cerebelos + disautonomie
Forme clinice:
Degenerescenta strio-nigrica

90%
Dominanta sd parkinsonian

Sd Shy-Drager

Dominanta disautonomiei

Atrofie olivo-ponto-cerebeloasa
50%
Dominanta sd cerebelos

Impotenta, incontinenta sfincteriana (denervare sfincteriana),

stridor inspirator, extremitati reci
Mioclonii ale degetelor
Imobilizare precoce in sacun rulant (Quinn N, 1995)
Raspuns slab si epuizabil la L-Dopa + distonie frecv craniocervicala
Hughes AJ 1992

Degenerescenta cortico-bazala
Parkinsonism
Asimetrie neta
Tremor de repaos si actiune
Rigiditate focala + distonie

Mioclonii
Apraxie
Dementa
Tulburare de sensibilitate corticala, alien limb

Boala cu corpi Lewy

Deficit cognitiv fluctuant ce precede parkinsonismul
Halucinatii vizuale recurente, precoce
Sincope, caderi frecvente, pierderi constienta

Senescenta
- hemiparkinsonism inferior
Varsta: >50% peste 85 ani
Manifestare in inf a corpului
Bradikinezie: dificultati de mers
initiat greu, cu pasi mici si tarsaiti, freezing, balans redus al bratelor
Baza larga de sustinere, caderi
Rigiditate minim
Tremor ocazional, de actiune
Facies expresiv
Voce normala
Fara raspuns la L-Dopa
Dg dif:
Hidrocefalie normotensiva
PSP
Vascular
Mielopatie cervicala
Duncan G, 1989

Parkinsonism asociat bolii vasculare

cerebrale
Parkinsonism: mers lent, pasi mici, abazie pred membre inferioare
Deficit cognitiv
Labilitate emotionala
Semne corticospinale/nucleare
Factori de risc vasculari
Existenta leziunilor structurale (lacune, leucoaraioza)
Debut brusc, evolutie in trepte
Hurtig, 1992

Hidrocefalia normotensiva
Parkinsonism: mers cu pasi mici, abazie, festinatie,
freezing, % bradikinezie
Deficit cognitiv
Incontinenta urinara

Parkinsonism medicamentos

Bilateral / simetric
Acuta / subacuta
Debut cu distonie, acatisie
Initial bradikinezie
Tremor repaos + postural simetric
Raspuns evident la anticolinergice
Remisiune pana la 1 an NU: debut BP !

Medicamente ce pot produce sd

Parkinsonian

Neuroleptice
Fenotiazine:
proclorperazina,clorpromazin,
tioridazin
Butirofenone: haloperidol,
droperidol
Benzamide: metoclopramid
Dibenzodiazepine: clozapine,
quetiapine
Benzisoxazole: risperidone
Tienobenzodiazepine:
olanzapine
Alte: ondansetron

Altele
Rezerpina
Tetrabenazina
Alfa-metildopa
Blocanti can Ca: cinarizina, flunarizina
Amiodarona
Piridostigmina
Litiu
Diazepam
SSRI: fluoxetina, paroxetina, sertralina
Amfotericina
Doxorubicina
Ac valproic
ecstasy

Evolutia BP

Manifestari motorii

Rigiditate progresiva - imobilizare

Akinezie
Blocaj motor, caderi frecvente
Mers cu sprijin
Tremor de repaos si actiune
Dizartrie severa + hipofonie = vorbire neinteligibila

Manifestari non-motorii
Manifestari disautonome
Disfagie
Constipaie
Hipersalivaie
Control dificil al miciunii
Alte simptome
fatigabilitate
durere

Manifestari
psihocognitive
Depresie
Anxietate
Demen
Confuzie i halucinaii
Bradipsihie (lentoare a gndirii)
Tulburari comportament (rel cu
tratamentul)

Tulburaridesomn

Medicamente n tratamentul
bolii Parkinson
Levodopa (mpreun cu DDCI*)
Inhibitori de catecol-O-metil
transferaz (COMT)
Agoniti de receptori de
dopamin (DRA)

Anticolinergice
Amantadina (efect
dopaminergic)
Inhibitori de
monoaminooxidaz-B (MAO-B)
(mpiedic degradarea
dopaminei)

Caracteristicile clinice ale levodopa

Standardul de aur n tratamentul simptomatic al bolii
Parkinson
Substituent indirect al dopaminei
(bariera hemato-encefalic)
agonist al tuturor receptorilor D
De obicei este introdus dup 1-3 ani de la diagnosticarea
bolii Parkinson
Unele simptome rspund mai greu la tratament: blocajul,
instabilitatea posturala, tulburarile vegetative, afective,
cognitive

Farmacocinetica
Adm orala
continut gastric
aciditate gastrica

Absorbtie intestinala
competitie cu aa
aromatici

decarboxilare hepatica (95%) - efecte periferice

penetrare SNC (1%) - efecte centrale
excretie renala

Complicatiile tratamentului cu
levodopa
Dopamina periferica
Cardiovasculare
hipotensiune ortostatica (rar HTA)
aritmie extrasistolica a/v

digestive
greata, varsaturi, anorexie
dureri abdominale, constipatie, diaree
disfagie, hemoragii gastro-intestinale

urinare
poliurie, disurie, incontinenta urinara

Ameliorarea L-dopa

1961 Levodopa - 1% convertita in Dopamina cerebral.

1963 DDCI - 10% din Levodopa convertita in Dopamina

2001 Entacapone - creste disponibilul Levodopa ~35%

Entacapone
Carbidopa or
Benserazide

Rspunsul la levodopa

Maibine

/3

85%

naintede
tratament

15%

Mairu

/3

/3
6

Anidetratamentculevodopa

Evolutia raspunsului terapeutic la

levodopa

Complicatiile tratamentului cu
levodopa
DA periferica
gastro-intestinale
cardio-vasculare: tahicardie, hTA ortostatica

DA centrala
fluctuatii motorii si non-motorii: wearing-off, on-off,
delayed-on, no-on
diskinezii: de varf de doza, difazice, distonia off
tulburari psihiatrice: tulburari somn (ritm circadian,
cosmaruri), halucinatii, atacuri de panica, dementa

Agonistii dopaminergici
intarzie introducerea L-Dopa
asociere: reducerea dozelor de LDopa
T1/2 lung (6-12 h): evita stimularea
pulsatila
efecte neuroprotectoare (?)

AD: profilul receptorilor si dozele

utilizate
Agonist
dopaminergic

Profil receptori

Doza de initiere
(mg/zi)

Doza uzuala
(mg/zi)

Bromocriptina

D1 (-) D2 (+)

1,25 BID/TID

7,5-40

Pergolid

D1 (+) D2 (+)

0,5 QD

0,75-6

Pramipexol

D2, D3

1,125 TID

0.75-3

Ropinirol

D2,D3

0,25 TID

9-24

Cabergolina

D2

0,25 QD

0,5-5

Rotigotina

D1, D2

Patch 2 mg

4-8

Lisuride

D2

0,2 QD

1-2

Apomorfina

D1,D2,D3

2-8

Avantaje/ dezavantaje
Afecte antiparkinsoniene atat in
monoterapie cat si ca terapie
asociata
Risc redus de dezvoltare a
complicatiilor legate de L-dopa
Nu genereaza metaboliti
oxidativi
Efect de crutare a L-dopa
Potentiale efecte
neuroprotectoare

Efecte secundare
dopaminergice (greata, varsaturi, hTA
ortostatica)

Efecte secundare
neuropsihiatrice (halucinatii, psihoza,
tulburari de control a impulsurilor)

Somnolenta diurna excesiva

Efectele secundare de tip ergot
la unii agonisti
Edeme la membrele inferioare si
crestere in greutate
Nu trateaza simptomele
nondopaminergice

INHIBITORII DE MONOAMINOXIDAZA-B (IMAOB)

inhibitorii selectivi i
ireversibili care inhiba
deaminarea oxidativa a
dopaminei (din regiunile
extrapiramidale ale SNC)

SELEGILINA
RASAGILINA

Weinraub O. J Neural Transm 2009

IMAO-B
IN MONOTERAPIE: efecte
antiparkinsoniene
IN ASOCIERE: reducerea
fluctuatiilor motorii si cresterea
perioadelor de on,
Efect de crutare a L-dopa,
Neuroprotectie pe modele
experimentale,
Doza zilnica unica,
Bine tolerate,
Introducerea precoce=>
beneficii care nu se mai obtin
prin introducerea tardiva.

Efect antiparkisonian modest,

Neuroprotectie in vivo- nu e
stabilita,
Metabolitii de tip amfetaminic pot
produce efecte secundare
(selegilina),
Teoretic: efect de tip tiramina si
sindrom serotoninergic

AMANTADINA: mecanism de actiune

nu este cunoscut,

interacioneaz cu catecolaminele i n special

cu dopamina.
Efecte nondopaminergice: actiune anticolinergica si
blocarea receptorilor glutamatergici NMDA
PRESINAPTIC:
stimuleaz eliberarea
catecolaminelor din
terminaiile dopaminergice
intacte i inhib recaptarea
acestora.

POSTSINAPTIC:
modific afinitatea
receptorilor dopaminergici.

Verhagen Metman L, Neurology 1998

Gianutsos G, Eur J Pharmacol 1985
Stoof JC, Clin Neurol Neurosurg 1992

AMANTADINA:
avantaje / dezavantaje

O oarecare eficacitate
antiparkinsoniana
Efect antidiskinetic la
unii pacienti
Efecte neuroprotectoare
posibile

Efecte antiparkinsoniene limitate

Efecte secundare cognitive
Livedo reticularis si edeme
Se poate dezvolta toleranta
La retragere pot asocia fenomene
secundare.

Olanow, C. W. et al. Neurology 2009;72:S1-S136

Algoritm de tratament
sub 65 ani

peste 65 ani

AD/

L-D+

L-D+

L-D+

L-D

AD/

AD

AD

IMAO

COMT

COMT

COMT

Am

IMAO

Acol

Am
CHIR

ani evolutie

Boala Parkinson avansat

Opiuni terapeutice n boala Parkinson avansat

inadecvat controlat cu terapia oral convenional
Infuzia intestinal de gel
levodopa/carbidopa (Duodopa)

Infuzia subcutan de apomorfin

Stimularea cerebral profund

(Deep Brain Stimulation DBS)

L-dopa gel

Principiu
Bypass-ul gastric:
Infuzia direct continu de levodopa n
duoden/jejun unde are loc absorbia
levodopa

A.
B.
C.
D.

Pompa
Duodopa
PEG
Tub intestinal