Leucemia limfocitara cronica

- curs studenti -

Definitie
este definita ca o tumora lichida
constituita dintr-o populaie clonal de
celule B CD19+ CD5+.
diagnosticat frecvent la indivizi intre 5070 ani (media de varsta 65 ani), de multe
ori cu evoluie indolent.
Cea mai frecventa boala limfoproliferativa
cronica!!!

Etiopatogenie
Aceasta boala a fost considerata timp
de 40 de ani o boala de acumulare[i]
este datorata unui defect in programul
de moarte celulara programata, cu
celule incompetente imunologic,
producnd la un moment dat boala.
[i]. Dameshek W. Chronic lymphocytic leukemia - an accumulative disease of

immunologically incompetent lymphocytes. Blood. 1967;29:Suppl:566-584

Subsetul lifmfocitelor
CD5+ (B-1)

Limfocitele B-1 apar devreme in ontogenie, si au o capacitate de rennoire,

originare din omentul fetal si suplinesc funcia mduvei osoase. Ele
reprezint cele mai multe dintre celulele B fetale din circulaie si scad la 6080% in sngele din cordonul ombilical.

Linia B-1 a fost mprit in 2 linii:

B-1a CD5+ CD11b+ CD23-IgM+++/IgD++, cu dispoziie in viata fetala in
oment, ficat, iar postnatal in splina, cavitatea peritoneala si pleurala
B-1b CD5- CD11b+ CD23- IgM+++/IgD++, cu dispoziie in viata fetala in
oment, ficat, postnatala in mduva osoasa, cavitatea peritoneala si pleurala

In viata adulta, celulele B-1 reprezint 5-30% dintre celulele B circulante, iar
celulele B-1a sunt foarte puine, in timp ce celulele B-1b persista[i]. Celulele
B-1 sunt dispuse in organele limfoide in viata adulta cca 10% in splina, si
aproape 30% in ganglioni, unde sunt dispuse in special in zona de manta[ii].

[i]. Kantor AB, Stall AM, Adams S, Herzenberg LA, Herzenberg LA. Differential development of progenitor activity for three B-cell lineages. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Apr
15;89(8):3320-4.
[ii]. Gobbi M, Caligaris-Cappio F, Janossy G. Normal equivalent cells of B cell malignancies: analysis with monoclonal antibodies. Br J Haematol. 1983 Jul;54(3):393-403.

ETIOPATOGENIE
Celula maligna: celula naiva B subset B-1
Celulele B sunt arestate in faza G0 a
Celula
ciclului celular[i].
maligna

[i]. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B-cell chronic lymphocytic leukemia: a bird of a different feather. J Clin Oncol. 1999 Jan;17(1):399-408.
Review.

B-1
CD5+

Etiopatogenie LLC
Evenimente de transformare Modificarie de micromediu Modificari cromozomiale

Transformare
Acumulare

Crestere
autonoma

Structura Imunoglobulinei
Este un heterodimer compus di 2
lanturi grele si 2 lanturi usoare
Constant Region
Joining Region
light chain
Diversity Region
k cr 2
Variable Region
cr 22

heavy chain
Cr 14

Rearanjamentul
Imunoglobulinelor
Are loc in maduva osoasa, in precursorii limfocitari
Lant usor VJ
Lant greu - VDJ

Germ line
V-gens D-gens

J-gens

DJ-Rearrangement

VDJ-Rearrangement

C-gen C-gen C-gen C-gen

Mecanisme antiapoptotice in
LLC rolul cyclin D1 si bcl-2

Interaciunile cu celulele stromale sau cu celulele nurse-like

interaciunea dintre CD38 si ligandul sau natural CD31 salveaz celulele
leucemice de apoptoza in vitro
intervin si celulele T si alte celule care exprima ligandul pentru CD40
citokinele cum sunt IL-4 si VEGF, si chemokinele SDF-1
activarea genelor anti-apoptotice BCL-2, survivin, MCL1 27

Diagnosticul LLC
Sange periferic
limfocitoza > 5000/mmc limfocite B,
cu limfocite mici cu nucleu regulat
tahicromatic, cu citoplasma putina
umbre nucleare

Figura 1- Frotiu sange

periferic LLC

Figura 2 - Frotiu sange

periferic LLC atipica

Figura 3 - Frotiu sange

periferic limfom de manta

Maduva osoasa in LLC

Hipercelulara
Infiltrat limfoid > 30%, dispus in 4 tipuri:
Interstitial
Nodular
Mixt
Difuz

Figura 4 infiltrat
nodular LLC M.O.

Figura 5 infiltrat
interstitial LLC M.O.

Figura 6 infiltrat difuz

LLC M.O.

Ganglionul in LLC
similar cu limfomul limfocitic: infiltrat
limfoid
Difuz
Pseudotrabecular
Nodular

2 variante:
LLC Atipic
LLC Prolimfocitara

Imunofenotipul LLC
Igs-/+ (IgM), CD19+ CD20+low
CD79b+low CD43+ CD5+ CD23+

10 0

10 1

10 2

CD19 PC5 ->

10 3

10 4

10 0

10 1

CD5 PE ->

10 2

10 3

10 4

10 0

10 1

FMC7 FITC ->

10 2

10 3

10 4

Aberatii cromozomiale in LLC

t(11;14) in LLC prolimfocitara
33% cazuri trisomie 12
25% cazuri
modificari in cr 13q,
deletii in cr 11 and 14

5-7% cazuri deletia cr 17 (mutatia p53)

Tablou clinic
Ganglioni mariti in volum
Hepatomegalie
Splenomegalie
Simptome B:
transpiratii
febra
Scadere ponderala

Modificari de laborator
Limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu
tahicromatic
Hipogamaglobulinemie susceptibilitate
la infectii prognostic rezervat
LDH crescut asociat cu progresia
Test Coombs direct pozitiv autohemoliza
Anemie, Trombopenie stadii avansate

Investigatii imagistice
Examen CT gat-torace-abdomen-pelvis
Pentru depistarea tuturor adenopatiilor,
organomegaliei

Evolutie
1. Indolenta
2. Progresiva

Stadializarea clinica prognostica

1. Rai
2. Binet

Stadializarea Rai
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 1975;46:219234
Stadiul

Grad de risc

Criterii

Supravietuirea medie
(ani)

Scazut

Limfocitoza sange periferic si

maduva osoasa

>10

Scazut

Limfocitoza + limfoadenopatii

II

Intermediar

Limfocitoza + splenomegalie
si/sau hepatomegalie +/limfoadenopatii

III

Intermediar

Limfocitoza + anemie (Hb<11

g/dl) +/- limfoadenopatii +/splenomegalie +/hepatomegalie

IV

Crescut

Limfocitoza + trombocitopenie
(<105/mmc) +/- anemie +/limfoadenopatii +/splenomegalie +/hepatomegalie

1,5

Stadializarea Binet
Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic
leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48:198206

Stadiul

Grad de risc

Criterii

Supravietuirea
medie (ani)

Scazut

Arii limfoide
implicate < 3

>10

Intermediar

Arii limfoide
implicate >3

Crescut

Anemie si/sau
trombocitope
nie

Markeri de prognostic prost in LLC

Studii de rutina

stadiu avansat Rai sau Binet

morfologie atipica sau LLC prolimfocitara

timp de dublare limfocitara periferica <12 luni

imunofenotip atipic

expresie inalta sIgM, FMC7 +, CD23 -, CD11b +, CD13 +

CD38 +

nivel inalt 2-microglobulina serica

histologie de infiltrare medulara difuza

nivel seric inalt al lactat-dehydrogenazei (LDH)

raspuns slab la chremoterapie

Studii Investigationale

lipsa mutatiei genei IgVH

Expresia proteinei ZAP-70

del 11q (pierderea genei ATM), del 17p (pierderea p53), sau
trisomia 12

cresterea nivelului deric al CD23, TNF-alfa, si TK

Complicatii
Anemia hemolitica autoimuna
- corticoterapie
- alchilanti
- imunoterapie
- splenectomie
Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa)
- antibioterapie, terapie antivirala
Nefropatie urica
- allopurinol
Transformarea Richteriana in limfom non-Hodgkin, B.
Hodgkin

Tratament
Stadiul 0

Watch and wait

Staiul 1-4

Watch and wait

chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie

Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine, sau pentostatin

Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu cotrimoxazol si

acyclovir 6 luni

iradiere Low dose pentru adenopatii

Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii

autoimune:
AHAI (stadiul III)
trombocitopenia (stadiul IV)

Chemoterapie combinata:

CVP: ciclofosfamida + vincristin + prednison

CHOP: ciclofosfamida + doxorubicin + vincristin + prednison

Fludarabine + ciclofosfamida (FC)

Fludarabine + chlorambucil

Tratament modern

Imunochimioterapie
Fludarabine + rituximab + ciclofosfamida (FCR) pacienti
fit
Ofatumumab / obinutuzumab + cloramabucil pacienti
less fit
Bendamustina + rituximab pacienti less fit
Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H) +/rituximab
Inhibitori cai de semnalizare:
Ibrutinib pacienti cu del 17p/mutatie p53
idelalisib
Transplant medular PBSC la pacienti tineri cu risc inalt