Leucemiile cronice

Leucemiile cronice
Leucemia granulocitara cronica
Reprezint o afeciune monoclonal, aparinnd
sindromului mieloproliferativ cronic, n care stimulul
leucemic acioneaz la nivelul celulei progenitoare
pluripotente, avnd ca rezultat proliferarea autonom a
liniei granulocitare.
Se caracterizeaz prin anemie, leucocitoz cu granulocite
aflate pe toate treptele de maturaie, bazofilie,
trombocitoz i splenomegalie.
Markerul citogenetic specific este reprezentat de
cromozomul Philadelphia (constnd ntr-o translocaie
reciproc ntre cromozomii 9 i 22), iar markerul
citoenzimatic de fosfataza alcalin leucocitar (FAL) care n
faza cronic a bolii este sczut sau 0.
Incidenta
20% din totalul leucemiilor
Primarily affects adults 25-60 years old, with a peak incidence at
40-59 si usoara prevalenta la sexul masculin
Etiologie, patogenie si fiziologie
Etiologia bolii este necunoscut, civa factori crescnd incidena
bolii
a.Radiaiile ionizante: argumentele n sprijinul acestei ipoteze :
incidena crescut a LGC la japonezii supui bombardamentului atomic
de la Hiroshima i Nagasaki (incidena maxim a bolii a fost la 7 ani de
la eveniment);
incidena crescut la bolnavii iradiai pentru spondilit anchilopoietic
i cancer uterin;
incidena crescut la medicii radiologi.
Experimental, in vitro, prin iradiere cu raze X s-a observat apariia
genei hibride BCR/ABL , avnd rol n patogenia bolii.
b. Factori leucemogeni chimici : solvenii organici (benzen, toluen),
insecticidele - rol discutabil.
c. Predispoziia genetic : bolnavii cu LGC au o frecven crescut a
antigenelor HLA CW3 i HLA CW4. Nu se observ totui o agregare
familial a bolii.
Leucemiile cronice
Leucemia granulocitar cronic este o boal clonal, fiind rezultatul
transformrii maligne a unei celule stem pluripotente ai crui
descendeni ajung s domine hematopoieza
Stimulul leucemogen acioneaz asupra CSP producnd mutaii genetice n
urma crora se dezvolt o clon anormal de celule stem Ph1+.
Aceast clon anormal prolifereaz n teritoriile intra- i extramedulare ale
hematopoiezei, difereniindu-se predominant ctre seria granulocitar
(cromozomul Ph1+ este prezent n mitozele tuturor granulocitelor, dar i la
nivelul monocito-macrofagelor, eritroblatilor, megacariocitelor cu exceptia
limfocitelor T si uneori a limfocitelor B).
Rezultatul creterii masei granulocitare totale este apariia splenomegaliei
i hepatomegaliei ct i eliberarea precoce n sngele periferic a unui
procent nsemnat din granulocitele produse n exces ( cu apariia
leucocitozei, bazofiliei, eozinofiliei).
In acelai timp are loc o distrugere exagerat de granulocite, cu apariia
hiperuricemiei, hiperhistaminemiei, creterea lizozimului seric,
LDH-ului i transcobalaminei I i III.
Cromozomul
Philadelphia
Rolul patogenic al
cromozomului Philadelphia
(Ph1) nu este nc deplin
stabilit n patogenia bolii.
-este rezultatul unei
translocaii reciproce,
echilibrate ntre braul lung
al cromozomului 9 i braul
lung al cromozomului 22,
t(9;22)(q34;q11).
-La examenul cariotipului se
observ un cromozom 22 mai
scurt, acesta fiind identificat
drept Ph1. Translocaia
intereseaz 2 oncogene
celulare: c-abl i c-sis.
Produsul oncogenei c-abl, o protein cu greutatea molecular de 145 kd are
activitate tirozinkinazic (transductor de mesaj de pe suprafaa celulei
spre nucleu);
c-abl este translocat pe braul lung al cromozomului 22 pe o zon relativ
restrns (5-6 perechi de baze) numit bcr (breakpoint cluster region).
Prin fuzionarea bcr-abl rezult o gen hibrid care d natere unui ARNm de
fuziune, responsabil de sinteza unei proteine cu greutatea molecular de 210 kd
numit P210-bcr-abl.
Aceast protein are activitate tirozinkinazic intens.
Gena bcr-abl are i efect antiapoptotic, celulele Ph 1+ scpnd ntr-o
oarecare msur procesului natural de moarte celular programat.
Oncogena c-sis este translocat de pe 22q pe 9q; c-sis codific factorul de
cretere derivat trombocitar, un stimulator al fibroblastului.
Clona leucemic Ph1+ prezint un avantaj de cretere fa de celelalte elemente,
celulele Ph1+ prezentnd o aderen sczut la matricea stromal, scap
temporar semnalelor de maturare stnd mai mult timp n faza proliferativ . De
asemenea , progenitorii bcr-abl au un oarecare grad de autonomie, nefiind supui
mecanismelor reglatorii normale.
Un aspect controversat n patogenia
LGC este rolul hematopoietic al splinei.
Exista ipoteze care sustin ca splina este
sediul transformrii blastice iniiale n
majoritatea cazurilor i c blatii
provenii din splin colonizeaz ulterior
mduva.
Leucemiile cronice
Evoluia LGC este bifazic: exist o faz cronic,
oligosimptomatic, controlabil terapeutic, care dureaz
n medie 3-5 ani, i o faz acut (blastic), n care
tabloul clinic i de laborator este asemntor unei
leucemii acute.
Trecerea spre faza blastic se poate face brusc sau
progresiv, prin intermediul unei etape de tranziie =
faza accelerat.
The clinical course of the disease occurs in three stages
Asymptomatic, proliferative stage Ph+ cells appear in the
bone marrow and the peripheral leukocyte count is normal
The symptomatic, chronic stage occurs after about 6.3 years
at this stage the peripheral leukocyte count is increased and
immature granulocytes appear in the peripheral blood.
Leucemiile cronice
The hyperproliferation is easily controlled with
chemotherapy, but the remission is only temporary
and patients still have Ph+ cells in the bone marrow.
Accelerated or acute stage this is also called a blast crisis
(>30% blasts in the bone marrow)
Cellular proliferation is uncontrollable and resembles
AML.
The medium survival is 10 weeks
Signs and symptoms
Malaise
Fatigue due to anemia
Fever
Weight loss
Sweating
Bone aches and fullness in upper abdomen due to
expansion of the bone marrow and organomegaly

Leucemiile cronice
Bleeding, petechiae, ecchymoses from abnormal
platlets
Lab features
Leukocytosis and anemia; have WBC counts> 100
x 10
9
/L
Normal appearing granulocytes at all stages of
maturation are seen in the peripheral smear (they
are not functionally normal, however); < 10% are
blasts and promyelocytes
Many have a thrombocytosis with variation in shape;
platlet function is frequently abnormal
Low to absent leukocyte alkaline phosphatase
activity (Low LAP score)
CML
CML abnormal platlet
CML blast transformation
Leucemiile cronice
Treatment
Median survival from the time of diagnosis used to be ~ 3
years
The prognosis is better if the WBC count is lower and the
% of blasts is low
Chemotherapy with a single agent has been used and ~
75% in the chronic phase of the disease go into remission.
However, Ph+ cells remain in the bone marrow
Bone marrow transplants during the chronic phase (high
dose chemo/radiotherapy followed by infusion of normal,
compatible bone marrow) used to be the best therapy
A new drug, Gleevec, is now available and it specifically
targets the BCR/ABL gene product. The Ph + cells are
destroyed, while normal cells are unaffected

Leucemia granulocitar cronic trebuie
difereniat de celelalte entiti ale
sindromului mieloproliferativ cronic:
policitemia vera, metaplazia mieloid cu
mieloscleroz, trombocitemia esenial.
Policitemia vera
Este o afeciune a celulei stem hematopoietice caracterizat prin
proliferarea medular excesiv a tuturor elementelor seriilor medulare, cu
predominana celei eritroide.
Boala intereseaz celula stem pluripotent sau precursorii sus-situai i
este datorat probabil unor mutaii la nivelul genei receptorului pentru
eritropoietin , cu apariia unei hipersensibiliti la aciunea Epo i
dezvoltarea coloniilor eritroide endogene n culturi.
Consecina acestor procese este hiperplazia eritroid i creterea
vscozitii sanguine.
Este prezent o sensibilitate crescut i a seriilor granulocitare i
trombocitare, cu apariia leucocitozei i hiperplachetozei.
Asocierea hipervscozitii i a hiperplachetozei crete riscul accidentelor
tromboembolice . Trombocitele prezint frecvent anomalii funcionale
responsabile de manifestrile hemoragice.
Eritromelalgia este consecina eliberrii anormale a metaboliilor acidului
arahidonic, care afecteaz endoteliul vaselor mici i favorizeaz agregarea
plachetar diseminat. Pruritul este consecina hiperplaziei mastocitare i a
eliberrii de substane vasoactive (histamin, prostaglandine).
Policitemia vera
Constante biologice modificate: creterea volumului eritrocitar total;
creterea Ht (60-92%), hemoglobinei(18-24g/dl), numrului de hematii(6-
10 milioane); creterea vscozitii sanguine de 5-8 ori normalul; densitate
sanguin: 1,075- 1,080; VSH sczut: 1-2mm/or; scurtarea duratei de
via a eritrocitelor odat cu progresiunea bolii ( consecutiv unui defect
intrinsec al hematiilor i sechestrrii lor splenice);
indicii eritrocitari evideniaz normocromie i normocitoz; valorile Epo
plasmatice i urinare sunt sczute (n concordan cu autonomia relativ a
eritropoiezei) , n contrast cu valorile Epo crescute n poliglobuliile
secundare;
FAL crescut; alterarea agregrii plachetare la ADP, adrenalin, colagen;
creterea nivelului -tromboglobulinei i a factorului 4 plachetar; timp de
sngerare prelungit; saturaia cu O2 a sngelui arterial este de obicei
normal (>92%);
semne ale turnoverului celular crescut: creterea histaminemiei, lizozimului
seric i urinar, LDH seric, vitB12, transcobalaminelor, uricemiei.
Policitemia vera
Examenul sngelui periferic relev eritrocitoz,
reticulocitoz, leucocitoz cu devierea la stnga a formulei
leucocitare, trombocitoz moderat; n evoluia bolii,
odat cu instalarea hemtopoiezei medulare ineficiente i a
hematopoiezei extramedulare apar: anizocitoz,
poikilocitoz cu ovalocitoz, eliptocitoz, hematii n
lacrim, creterea procentului de eritroblati;
Medulograma: mduv hiperplazic , cu predominana
seriei roii; fierul medular este redus.
Biopsia osteo-medular; hiperplazie mono, bi sau
triliniar; constant fibroz reticulinic;
Studiul cariotipului relev anomalii cromozomiale: 20q-,
1q+, 8+, 9+, 7-, 5q-;
Metaplazia mieloida cu
mieloscleroza (MMM)
Este o alt entitate aparinnd sindromului mieloproliferativ
cronic caracterizat prin metaplazie mieloid splenic, hepatic i
in alte esuturi, fibroz medular, tablou leuco-eritroblastic i
dacriocite in sngele periferic.
Reprezint o boal clonal a celulei stem hematopoietice in care
proliferarea are loc predominant pe seria granulocitar si
megacariocitar, iar fibroza medular este reactiv, corelndu-se
cu eliberarea din granulele alpha ale megacariocitelor displazice
de factori de cretere ai fibroblatilor : PDGF si TGF.
In periferie este prezent pancitopenia sau mai frecvent anemia
(datorat hematopoiezei ineficiente, insuficienei medulare,
hemolizei, sechestrarii splenice, creterii volumului plasmatic).
In orice organ sau esut pot apare focare de hematopoiez
extramedular (predominant nsa n ficat i splina).
Sunt implicate i mecanisme imune care determin o serie de
tulburri imunologice.
Metaplazia mieloida cu
mieloscleroza (MMM)
Examenul sngelui periferic evideniaz: anemie, leucocitoz
moderat sau leucopenie, trombocitoz sau trombocitopenie;
anizocitoz, poikilocitoz eritrocitar, hematii in lacrim,
eritroblati, devierea la stnga a formulei leucocitare,
bazofilie, anomalii calitative a neutrofilelor i trombocitelor;
Medulograma: puncie alb datorat fibrozei medulare;
Biopsia osteomedular: hiperplazia i displazia seriei
granulocitare i megacariocitare, fibroz reticulinic sau
colagenic de grade variabile;
Modificri imunologice: test Coombs pozitiv, AAN,
anticoagulant lupic, CIC crescute, amiloidoz prin depunere de
complexe imune;
Semne bioumorale ale turnoverului celular crescut:
hiperuricemie, hiperhistaminemie, creterea LDH,etc.
Trombocitemia esentiala
Este o afeciune clonal a celulei stem, caracterizat prin proliferarea
mieloid global, dar predominant pe seria megacariocitar, cu apariia
unei trombocitemii persistente , de obicei peste 1.000.000/mmc. Pot
coexista la acelai bolnav manifestri hemoragice i tromboembolice.
Trombozele sunt datorate numrului crescut de trombocite precum i unor
modificri calitative ale acestora (hiperagregabilitate, prin producia n
exces de TxA2). La nivelul microcirculaiei determin fenomene de
ischemie i necroz periferic, infarct intestinal i miocardic, fenomene
neurologice.
Complicaiile hemoragice sunt reprezentate de hemoragii mai ales la
nivelul mucoaselor, datorate se pare unor anomalii funcionale plachetare
(rspuns redus in vitro la adrenalin i ADP, scderea receptorilor la
adrenalin i acid arahidonic, anomalii ale ciclooxigenazei i lipooxigenazei)
i unor tromboze cu necroz n microcirculaie.
Trombocitemia esentiala
Constante biologice modificate: trombocitoz >
600000/mmc, anizocitoz trombocitar, funcii
plachetare alterate; leucocitoz moderat; anemie
moderat, normocrom, normocitar; anomalii
bioumorale: hiperuricemie, hiperhistaminemie,
creterea nivelului bitaminei B12;
Medulograma: hiperplazie megacariocitar i
granulocitar;
Biopsia osteomedular: hiperplazie megacariocitar i
granulocitar , fibroz medular.
Anomalii citogenetice: 21 q.
Leucemiile cronice
Eosinophilic leukemia
Is this a distinct entity or a variant of CML?
30-70% eosinophils with a WBC count > 30 x
10
9
/L and a shift to the left
The prognosis is poor with a median survival of <
1 year
Basophilic leukemia
Is this a distinct entity or a variant of CML?
Is extremely rare with 40-80% basophils and a left shift

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC
Leucemia limfocitara cronica (LLC)
Chronic lymphocytic leukemia
This is predominantly a disease of the elderly; >
90% are over 50 and 2/3 are over 60;
male:female is 2:1
Is characterized by peripheral and bone marrow
lymphocytosis and a survival of a few years to >
10 years
This is a B cell abnormality
The lymphocytes appear normal, but are
immunologically incompetent. However, some
functionally normal B cells remain and there is a
normal T cell pool
SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC
Leucemia limfocitara cronica (LLC)
Etiology
Genetic factors are important since it runs in families
Clinical course
The pace of the disease varies and is dependent on the
rate of accumulation of abnormal lymphocytes
Median survival is 3-4 years, but 10-15% survive >
10years
There is no tendency for blast transformation, but
complications of advanced disease result from
progressive accumulation of long-lived, poorly functional
lymphocytes.
Signs and symptoms
Organomegaly and lymphadenopathy
Often discovered accidentally
Fatigue
SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC
Leucemia limfocitara cronica (LLC)
Near the end bruising, pallor, fever, and weight loss
Lab features
Absolute lymphocytosis of 10-150 x 10
9
/L
Lymphocytes usually appear normal, but they are
markedly fragile and smudge cells are seen on the
peripheral smear
It is not necessary to do a bone marrow biopsy for
diagnosis.
Anemia occurs late in the disease and may be due to
decreased production secondary to marrow infiltration,
hypersplenism, or autoimmune hemolytic anemia: the
same things may cause neutropenia or
thrombocytopenia
Hypogammaglobulinemia as the disease progresses
SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC
Leucemia limfocitara cronica (LLC)
Prognosis is related to the extent and
distribution of the disease also called the
stage:
Stage A lymphocytosis without anemia or
thrombocytopenia and < 3 areas of lymphoid
involvement (lymph nodes, spleen, liver)
Stage B same as A, but > 3 areas of
lymphoid involvement
Stage C lymphocytosis with anemia,
thrombocytopenia, or both
Leucemia limfocitara cronica (LLC)
Treatment
Stage A observe only
Stage B with no symptoms same as A
Stage B with symptoms - therapeutic
intervention to relieve signs and symptoms
Stage C - therapeutic intervention to relieve
signs and symptoms
The goal of therapy is simply to relieve signs
and symptoms
Leucemia limfocitara cronica
(LLC)
Differential diagnosis
Must distinguish between CLL and
prolymphocytic leukemia, hairy cell
leukemia, large, granular lymphocyte
leukemia, Sezarys syndrome, and
circulating lymphoma cells
Prolymphocytic leukemia
Prolymphocyte
leukemia
This is an
aggressive
leukemic
disorder of
mature B or T
cells
> 55% of the
lymphocytes are
prolymphocytes
which are large
with moderate
amounts of pale
basophilic
cytoplasm,
mature
condensed
chromatin, and
a single
prominent
nucleolus
LLC Diagnostic diferential
Hairy cell leukemia
This is mainly a disease of elderly
men
Patients present with marked
splenomegaly, but not
lymphadenopathy
Patients have fatigue and malaise
Pancytopenia
The peripheral smear shows atypical
mononuclear lymphocytoid cells with
hairy projections on their surfaces
The bone marrow yields a dry tap
because the malignant cells are
often surrounded by fibrosis
Splenectomy and interferon as well
as new chemotherapeutic drugs are
successful in promoting long lasting
remissions
LLC Diagnostic diferential
Large, granular lymphocyte leukemia
T cell or NK cell in origin
Is characterized by a moderate
lymphocytosis composed of cells with
abundant pale-staining cytoplasm and
nuclei with mature, clumped chromatin
Anemia is common, but neutropenia is
rare
Most patients survive > 10 years

Sezarys syndrome
Occurs in patients with cutaneous T cell
lymphoma
The lymphocytes seen in the peripheral
smear have a very large, convoluted
nuclear outline and finely distributed
chromatin
LIMFOAMELE MALIGNE
Sunt neoplazii solide ale sistemului imunitar
caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor
celule aparinnd sistemului limfatic (n special
limfocite sau precursorii nedifereniati ai
acestora),care teoretic pot interesa orice organ sau
esut, dar afecteaz cu predilecie organele cu un
coninut mare limfocito-histiocitar (ganglionii
limfatici, splina, amigdalele, mduva osoas).
Proliferarea malign are caracter monoclonal, unele
forme evolund ca tumori solide, altele asemntor
leucemiilor ( difuzeaz rapid n mduva osoas
hematogen i sngele periferic).
Boala Hodgkin
Reprezint o proliferarea malign a sistemului
limfohistiocitar ( asociind proliferrii celulelor
maligne i o reacie inflamatorie
granulomatoas) caracterizat histologic prin
prezena de celule Reed-Sternberg, iar clinic
prin interesarea primar a organelor limfoide,
cu visceralizare ulterioar, asociat sau nu cu
manifestri generale (febr, transpiraii,
scdere ponderal).
Boala Hodgkin
Etiopatogenia bolii este necunoscut, putnd fi luai n
considerare factori virali, genetici sau modificri ale
statusului imun.
Se discut de o posibil stimulare antigenic permanent
indus de infecia cu virusul Epstein Barr (demonstrat de
existena unui risc crescut de a face boala dup
mononucleoz infecioas, ca i de un titru crescut al
anticorpilor anti-EBV i detectarea genomului viral n celulele
Reed-Sternberg).
Implicarea factorului genetic este argumentat de frecvena
ridicat a antigenelor HLA A1, B5, B8 ca i de incidena
familial crescut . Modificrile profilului imun sunt relevate
de asocierea frecvent a bolii Hodgkin cu sindromul
Chediak-Higashi la copii, cu sindromul ataxie-teleangiectazie
i posttransplant renal, LES, AHAI, SIDA ca i de modificrile
imunologice care apar n cadrul bolii.
Boala Hodgkin
Modificrile histologice (care permit i clasificarea histologic n cele patru
forme : cu predominan limfocitar, cu scleroz nodular, cu
celularitate mixt i cu depleie limfocitar) ce apar n cadrul bolii
sunt rezultatul interaciunii dintre transformarea malign a unor celule B, T
sau monocitare i reacia inflamatorie a celulelor ganglionare fa de
aceste celule transformate malign.
Celulele maligne sunt reprezentate de celulele gigante Reed-
Sternberg i de celulele Hodgkin. Celulele Reed-Sternberg exprim
antigene prezente pe limfocitele umane activate, comune pentru toate cele
4 tipuri histologice: CD30 (Ki-1), CD25 (receptor pentru IL2), HLA-DR i
CD71 (receptor pentru transferin) i antigene specifice .
La nivelul celulelor maligne au fost puse n eviden molecule implicate n
creterea i activarea celular ca i sinteza de citokine implicate n reacia
inflamatorie din cadrul bolii: IFN-, IL1, IL2, IL6, TNF (implicate n
rspunsul inflamator i stimularea fibroblastelor), IL5 ( implicat n
creterea i diferenierea eozinofilelor), TGF- (suprim proliferarea
celulelor T i B cu apariia imunodeficienei clinice). La nivelul celulei Reed-
Sternberg se sintetizeaz i prostaglandine implicate n imunitatea celular.
Boala Hodgkin
Din punct de vedere fiziopatologic, proliferarea malign este responsabil de
hipertrofia organelor limfoide, iar asocierea reaciei inflamatorii i existena
deficitului imun sunt rspunztoare de fenomenele generale din cadrul bolii.
Debutul este n general ganglionar, de obicei unifocal, generalizarea bolii fcndu-
se prin diseminare limfatica si sanguina.
Creterea de volum a grupelor ganglionare periferice i profunde (mediastinale,
abdominale) determin fenomene de compresiune pe organele din vecintate.
Afectarea visceral determin insuficiene parenchimatoase: interesarea pulmonar
difuz determin insuficien respiratorie, determinarea hepatic-insuficien
hepatic, afectarea renal-insuficien renal, iar invadarea mduvei osoase
hematogene-pancitopenie.
Interesarea splenic determin fenomene de hipersplenism i apariia de citopenii
sanguine. Asocierea la procesul tumoral, inflamator i a modificrii statusului imun
este responsabil de manifestrile generale de boal: febr, transpiraii profuze,
scdere ponderal, prurit. Inflamaia reactiv se nsoete de leucocitoz uneori cu
caracter leucemoid, i de hiperfibrinogenemie.
Boala Hodgkin
Anomaliile imunologice sunt reprezentate de :
- limfocitopenie paralel cu stadiul evolutiv; scad mai ales limfocitele T helper, iar
n stadiile avansate i limfocitele B;
-deficitul imun celular apare n toate stadiile de boal, la producerea lui fiind
asociate mai multe mecanisme: existena unui subset de limfocite T anormale,
supresie mediat prin prostaglandina E2, creterea sensibilitii limfocitelor T la
aciunea supresoare a monocitelor, sensibilitate crescut la aciunea limfocitelor T
supresoare, defect intrinsec al limfocitului T, scderea produciei de IL2, secreie
de TGF- de ctre celulele Reed-Sternberg.
Afectarea imunitii celulare este evideniat prin anergia dup IDR la tuberculin,
dinitroclorbenzen, candida; de ntrzierea respingerii homogrefei, de rspunsuri
alterate la mitogeni i de reducerea formrii de colonii T n culturi.
- imunitatea umoral este modificat numai n stadiile avansate de boal; nivelul
imunoglobulinelor serice este normal. Sinteza in vitro dup stimulare cu mitogeni
este alterat. Pot apare anticorpi antilimfocitari, anemie hemolitic sau
trombocitopenie autoimun.
- la nivelul sistemului monocito-macrofagic se evideniaz creterea numeric a
monocitelor periferice i perturbarea secreiei de IL2, PGE2 i radicali liberi de
oxigen.
Limfoamele maligne non-
Hodgkiniene (LMNH)
Sunt un grup heterogen de tumori monoclonale ale celulelor sistemului imunitar (limfocite,
histiocite).
Etiopatogenia nu este cunoscut, existnd factori predispozani genetici, imunologici i de
mediu.
* Implicarea factorilor genetici este argumentat de :
- incidena familial crescut;
- inciden crescut n strile imunodeficitare primare ( sindromul ataxie-teleangiectazie,
sindrom Wiscott-Aldrich, imunodeficiena legat de cromozomul X) n care o infecie cu
virusul Epstein-Barr determin frecvent apariia LMNH prin intermediul produselor specifice a
genelor virale: proteina nuclear EBNA2 activeaz markerul CD23 (marker de activare a
limfocitului B), care induce proliferarea limfocitelor B n conlucrare cu proteina de membran
LMP ( determin perturbri legate de activarea limfocitului B )
* Strile de imunodeficien dobndit (SIDA) ca i procesele imunoreactive de lung durat
(colagenoze, alte afeciuni autoimune) se pot nsoi de apariia LMNH.
* Infeciile virale au , de asemenea, un rol n apariia bolii. In afara virusului Epstein-Barr,
virusul HTLV1 (human T leukemia/lymphoma Virus-1) este implicat n apariia LMNH .
* Radiaiile sunt implicate n etiologia bolii, observndu-se o inciden crescut a LMNH
postradioterapie.
* Unele substane chimice (ierbicide, solveni) i medicamente ( fenitoinul) sunt implicate n
apariia bolii.
Limfoamele maligne non-
Hodgkiniene (LMNH)
Din punct de vedere fiziopatologic, hipertrofia organelor limfatice i determinrile
viscerale se nsoesc de tulburri funcionale ale organelor respective sau a celor
din vecintate. Afectarea inelului limfatic Waldeyer determin tulburri de
deglutiie, disfonie, surditate; localizarea digestiv determin simptomatologie
gastric sau intestinal. Invadarea medular se nsoete de citopenii periferice,
uneori severe, cu apariia anemiei, sindroamelor infecioase prin granulocitopenie
sau purpurei trombocitopenice . Diseminarea la nivelul SNC determin fenomene
de compresie nervoas sau iritaie meningeal.
Transformarea malign intereseaz limfocitele n 95% din cazuri (n special de tip
B, mai rar de tip T) i histiocitele n 5% din cazuri. Proliferarea este monoclonal,
celulele care prolifereaz avnd acelai fenotip. Proliferarea tumoral a celulelor
limfoide se nsoete de anomalii imunologice: hipogamaglobulinemie (legat de
funcia deficitar a limfocitelor B dar i de perturbarea activitii limfocitelor T
helper; favorizeaz instalarea infeciilor, n special n condiiile existenei unei
granulocitopenii indus de tratamentul specific), creteri policlonale de
imunoglobuline, apariia de componente monoclonale (asociate cu sindrom de
hipervscozitate, sindrom nefrotic i sindrom hemoragipar, prin interferena cu
factorii coagulrii). Se pot nsoi,de asemenea,de AHAI sau apariia de
crioglobuline.
DISCRAZII PLASMOCITARE
MIELOMUL MULTIPLU
Este o afeciune produs de proliferarea malign a
plasmocitelor care invadeaz mduva osoas, genernd
insuficien medular, tulburri ale metabolismului
imunoglobulinelor ( hiperproducie de proteine monoclonale-
imunoglobuline ntregi sau lanuri uoare), leziuni osteolitice
i frecvent insuficien renal.
Etiopatogenia bolii este necunoscut, existnd o serie de
factori favorizani pentru apariia ei: genetici, expunerea la
radiaii, stimularea antigenic continu din unele afeciuni (
poliartrit reumatoid, , colecistit, osteomielit,
microsferocitoza ereditar), expunerea la substane chimice
(pesticide, colorani, azbest, produi de petrol, monoxid de
carbon).
MIELOMUL MULTIPLU
Sub aciunea factorilor de risc o clon de limfocite B este stimulat s
prolifereze i s se expansioneze (expansiune controlat pn la un moment
dat- caracteristic gamapatiilor monoclonale benigne). In condiiile existenei
unor anomalii cromozomiale i sub aciunea unui stimul oncogen, sunt activate
oncogene celulare (c-myc, H-ras) avnd ca rezultat sinteza unei proteine
anormale care acioneaz ca factor de cretere, determinnd expansiunea
necontrolat i o difereniere anormal a clonei plasmocitare. Viteza mic de
proliferare a celulelor tumorale medulare sugereaz c originea acestor celule
ar fi de fapt la nivelul unui compartiment de celule premielomatoase,
clonogene n sngele circulant care au capacitatea de a se diferenia terminal la
nivelul mduvei osoase hematogene unde ntlnesc un micromediu propice. Un
rol important n patogenia mielomului multiplu revine citokinelor produse de
ctre celulele stromale medulare, n special IL6 (care este un factor normal
pentru proliferarea i diferenierea plasmoblatilor) a crei producie medular
este crescut la bolnavii cu mielom multiplu (nivelul plasmatic ridicat al IL6 este
corelat cu creterea proporional a proteinei C reactive, avnd valoare
prognostic). Sinergic cu IL6 acioneaz i ali factori de cretere
hematopoietici (GM-CSF, G-CSF, IL3, IL5). Celula mielomatoas nsi se pare
c sintetizeaz IL1, TNF i dup unii autori, chiar IL6.
MIELOMUL MULTIPLU
Consecinele fiziopatologice i tabloul clinic al mielomului
multiplu sunt rezulatul a 2 fenomene: proliferarea
plasmocitar i secreia de imunoglobuline monoclonale.
Proliferarea medular plasmocitar are ca rezultat apariia
tumorilor cu plasmocite, a leziunilor osteolitice (un rol
important revenind IL6, IL1, M-CSF, substane care
activeaz osteoclastul) cu apariia hipercalcemiei, nlocuirea
elementelor mieloide normale cu instalarea insuficienei
medulare i apariia citopeniilor periferice (pe primul loc
fiind anemia, IL6 inhib seria eritrocitar, dar stimuleaz
megacariopoieza, trombocitopenia fiind rar). Mecanismul
apariiei anemiei n mielomul multiplu este mixt : scderea
produciei, hemodiluie, hemoliz, insuficien renal.
MIELOMUL MULTIPLU
Consecinele hiperproduciei de proteine monoclonale sunt legate pe de o parte de scderea
imunoglobulinelor normale cu apariia hipogamaglobulinemiei policlonale i creterea riscului la infecii, iar
pe de alt parte de modificrile determinate de caracteristicile imunoglobulinelor mielomatoase:
-creterea volumului plasmatic, cu pseudoanemie, hiponatremie i precipitarea unei insuficiene cardiace
prin hipervolemie;
- instalarea sindromului de hipervscozitate (n special n formele de mielom tip IgG3 i IgA) generat de
hiperproteinemie, capacitatea imunoglobulinelor anormale de a agrega ntre ele formnd macromolecule i
interaciunea protein-hematii, cu apariia fiicurilor de hematii. Consecinele clinice ale sindromului de
hipervscozitate constau n apariia manifestrilor neurologice, oftalmologice, cardiace;
- existena unei pelicule de protein M la suprafaa celulelor, determin interaciuni protein-celule care
perturb funciile acestora. Pe lng apariia hematiilor n fiicuri i creterea VSH-ului, apar alterri ale
funciilor leucocitare (chimiotaxie, fagocitoz) i plachetare (adezivitate, agregare, eliberarea factorilor de
cretere plachetari); proteinele M interacioneaz i cu factorii plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VII, VIII,
X), sczndu-le activitatea, cu posibilitatea apariiei sindromului hemoragipar;
- eliminarea prin urin de lanuri uoare () determin alterarea epiteliului tubular renal direct sau indirect
prin eliberarea de enzime lizozomale , cu apariia acidozei renale, alterarea capacitii de concentrare a
rinichiului i apariia diabetului glico-fosfo-aminoaciduric (sindromul Toni-Debre-Fanconi al adultului).
Mecanismul apariiei suferinei renale este complex, la el contribuind pe lng fenomenele descrise i
infeciile urinare, hipercalcemia, hiperuricemia, hipervscozitatea, amiloidoza, infiltraia renal cu
plasmocite.
- unele proteine monoclonale sunt crioprecipitabile, fiind responsabile de apariia sindromului Raynaud sau
a urticariei la frig;
- depunerea de amiloid este frecvent n mielomul IgD, caracteristic fiind sindromul de tunel carpian.
MIELOMUL MULTIPLU
Constante biologice modificate: anemie moderat, normocrom, normocitar; prezena
hematiilor n fiicuri; VSH crescut; numr de leucocite normal sau sczut; uneori limfocitoz
relativ; rareori pe frotiu apar plasmocite ( plasmocitoza periferic peste 20% definete
leucemia cu plasmocite); numr de trombocite normal sau sczut; creterea nivelului PCR
proporional cu nivelul IL6;
Medulograma relev mduv hipercelular, cu plasmocitoz variabil ntre 10-90%.
Plasmocitul mielomatos este o celul mare, cu diametru de 15-30m, rotund sau ovalar,
cu nucleul sferoidal situat excentric (uneori celula este mai voluminoas, cu nuclei sau
nucleoli multipli); cromatina nuclear nu prezint dispoziia caracteristic n spi de roat
a plasmocitului normal; frecvent apare un halou clar perinuclear. Citoplasma este bazofil
(n mielomul tip IgA apar plasmociten flacr colorate n roz; la nivelul citoplasmei se pot
observa corpusculii Russel sub forma unor sferule hialine, vacuole multiple (ce dau un
aspect muriform celulei - celulele Mott) sau incluzii azurofile (cristale proteice)
asemntoare corpilor Auer din leucemia acut mieloblastic.
Biopsia osteomedular evideniaz infiltrate nodulare plasmocitice sau plasmoblastice sau
placarde de plasmocite.
Electroforeza i imunelectroforeza evideniaz hiperproteinemie (n medie 9g/dl), mobilitate
electroforetic n zona -; n 90% din cazuri proteina M este o imunoglobulin ntreag, n
restul cazurilor fiind prezente doar lanuri uoare;
Evidenierea proteinuriei Bence-Jones (lanuri uoare libere k sau ) se face prin
termoprecipitare ( precipit prin nclzire la 600C i se redizolv la fierbere), sau mai corect
prin utilizarea electroforezei, imunelectroforezei sau imunodifuziei radiale;
MIELOMUL MULTIPLU
Studiul citogenetic evideniaz: hipoploidie (asociat frecvent cu
prezena lanurilor uoare i rezisten primar la citostatice); anomalie
6q- (corelat cu leziunile osteolitice); anomalie 7q- (corelat cu
rezistena primar la tratament); t(8;14)-(mai fecvent n mielomul tip
IgA);
Examenul radiologic sau scintigrafic relev leziuni osteolitice n 70% din
cazuri la nivelul calotei craniene, coastelor, sternului, claviculelor,
omoplailor, vertebrelor, oaselor bazinului, epifizelor proximale ale
femurului i humerusului (dimensiunile leziunilor variaz de la civa mm
la civa cm, marginile sunt bine delimitate, fr osteogenez
marginal); n 20% din cazuri apare osteoporoza, iar n 1% din cazuri
osteoscleroza (ptat sau difuz). Plasmocitomul solitar osos ( leziune
osoas voluminoas polilobat) este rar.
Examene bioumorale: hiperuricemie; hipercalcemie; hiperfosfatemie
moderat; creterea 2-microglobulinei corelat cu volumul tumoral;
creterea LDH seric n special n formele cu interesare medular;
alterarea testelor de coagulare; fosfataza alcalin seric: normal sau
uor crescut.
MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM (MW)
Este o afeciune malign caracterizat prin
proliferarea monoclonal de elemente limfocitare i
limfoplasmocitare secretoare de imunoglobulin M.
Etiopatogenie: cauza bolii nu se cunoate, n apariia
ei fiind se pare implicai factori genetici (prezena
unor anomalii cromozomiale, inciden familial
uneori mai crescut dect la restul populaiei),
chimici (expunere la azbest), stimularea antigenic
prelungit dintr-o serie de afeciuni ( colecistita
cronic, osteomielita, boala Gaucher, poliartrita
reumatoid, microsferocitoza ereditar).
MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM (MW)
Sub aciunea factorilor etiologici se produce o proliferare monoclonal de limfocite B
secretoare de IgM, care va avea consecine fiziopatologice prin 2 fenomene importante:
localizarea procesului tumoral i efectele specifice determinate de macroglobulin. Celulele
tumorale invadeaz treptat mduva osoas hematogen , organele limfoide i alte esuturi i
organe , ducnd n timp la instalarea insuficienei medulare i apariia pancitopeniei n
periferie (anemie hiporegenerativ, granulocitopenie cu creterea riscului de infecie,
trombocitopenie cu tendin la hemoragii). Mecanismul de apariie al anemiei este mixt: pe
lng scderea produciei eritrocitare consecutiv infiltraiei limfoplasmocitare se asociaz
hemodiluia, hemoliza imun i hemoragiile. Pasajul permanent de celule maligne n sngele
circulant (deoarece acestea i pstreaz capacitatea de mobilizare i recirculaie) determin
diseminarea procesului patologic n diferite teritorii: organe limfoide, ficat, rinichi, plmni,
tub digestiv, sistem nervos, cu apariia adenopatiilor, hepatoslenomegaliei i a suferinelor de
organ. Proliferarea clonei maligne se nsoete de dislocarea elementelor limfoide normale,
scderea limfocitelor funcionale, deprimarea sintezei Ig normale i a produciei de anticorpi
(mpreun cu granulocitopenia determin un deficit de aprare i creterea riscului de apariie
al infeciilor).
Clona malign sintetizeaz i secret cantiti crescute de IgM omogen care se acumuleaz
n sistemul circulator determinnd hiperproteinemie, hipervscozitate, hipervolemie,
ncetinirea vitezei de circulaie a sngelui la nivelul vaselor mici, creterea VSH-ului. Elemetele
figurate sunt acoperite de paraprotein, aprnd tendina de dispunere n fiicuri a hematilor,
alterarea capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor neutrofile, perturbarea adeziunii,
agregrii plachetare i a eliberrii de F3plachetar, cu tendin la hemoragii.
MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM (MW)
O serie de proprieti fizice intrinseci ale paraproteinei
(vscozitatea intrinsec, capacitatea de precipitare sau de
gelaie la rece, interaciunea cu alte proteine plasmatice) sunt
responsabile de apariia unor manifestri ale bolii.
Sindromul de hipervscozitate este cel mai frecvent n MW, fiind
atribuit creterii vscozitii plasmei (determinat de prezena
pentamerilor de IgM, cu greutate molecular mare i
configuraie spaial particular), hipervolemiei , stazei n
microcirculaie (prin fenomen de sludge), distensiei capilare i
tulburrilor de hemostaz. Determin apariia manifestrilor
cerebrale, retiniene, hipervolemie, sindrom hemoragipar.
Tulburrile hemostazei sunt rezultatul trombocitopeniei,
anomaliilor funcionale trombocitare, afectrii vaselor mici i
interaciunii IgM cu factorii plasmatici ai coagulrii (II, V, VII,
VIII, X, XI).
MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM (MW)
Suferina renal const n principal n prezena leziunilor glomerulare
(afectarea tubular fiind mai rar) determinate de depunerile de IgM pe
faa endotelial a membranei bazale glomerulare care pot oblitera
capilarele glomerulare; poate exista i infiltrat limfoplasmocitar la nivel
renal. Afectarea renal este mai sever n MW asociat cu
crioglobulinemie, la nivelul segmentului terminal glomerular fiind
ndeplinite condiii adecvate pentru precipitare (circulaie ncetinit i o
scdere relativ a temperaturii sngelui). Insuficiena renal este mai rar
dect n mielomul multiplu, fiind determinat de depunerile glomerulare
ocluzive de macroglobulin, nfiltraia interstiial cu celule maligne,
hiperuricemie, infecii urinare, proteinurie Bence-Jones sau amiloidoz.
Deshidratarea reprezint un factor favorizant pentru decompensarea
funcional renal.
Tulburrile neurologice sunt rezultatul interaciunii IgM monoclonale cu
glicoproteina asociat mielinei, amiloidozei i hipervscozitii .
Paraproteina pote avea activitate de autoanticorp sau IgMk poate aciona
ca aglutinin la rece cu specificitate anti-I, cu apariia AHAI.