 MARKERI TUMORALI

Markeri tumorali = substantele produse direct de tumora sau ca raspuns la

prezenta ei, care pot fi dozate in diversele lichide biologice, in special sange
si urina.
 CLASIFICARE
 Markerii tumorali pot fi grupati in doua mari categorii:
 produsi directi ai celulelor tumorale si
 reactivi, produsi de organism ca rezultat al prezentei neoplaziei
 Markerul tumoral ideal ar trebui sa prezinte urmatoarele caracteristici:
 Specificitate tumorala 100%-nedetectabil in tumorile benigne
 Specificitate de organ 100% -produs exclusiv de o singura entitate tumorala
 Sensibilitate 100%- indica prezenta si numai in a catorva celule canceroase
 Markeri produsi direct de tumora

Majoritatea markerilor sunt produsi ai celulelor tumorale si reprezinta

diferiti constituenti ai membranei celulare sau sunt sintetizati activ de celule.
Markerul poate fi un constituent celular normal, dar prezent in exces, sau un
produs metabolic anormal sau ectopic
a) Antigene oncofetale - sunt substante intalnite in mod normal in cursul
dezvoltarii embrionare si care dispar in viata adultului.
 carcinoembrionar (CEA),
 alfa-fetoproteina (AFP)
 antigenul oncofetal pancreatic (POA),

POA este semnificativ corelat cu cancere pancreatice si

gastrointestinale, dar este crescut si in pancreatite.
 TAG 72, util pentru diverse tumori epiteliale: san, ovar, tub digestiv( cancer
gastric).
  CA 50- marker pentru cancer pancreatic si colorectal (monitorizare)
 carbohidrat antigen 27-29 (CA 27-29) se intalneste frecvent in circulatia
sanguina a pac cu cancer mamar, dar si in cancer colon , gastric, renal,
pulmonar, pancreas si in afectiuni benigne-sarcina, endometrioza, chiste
ovariene
Alte glicoproteine: reprezinta antigene specifice de organ sau de
diferentiere, ceea ce permite de multe ori confirmarea diagnosticului in cazuri
incerte sau o unor metastaze cu punct de plecare neprecizat.
Printre cele mai specifice si cu aplicabilitatea cea mai larga este
antigenul prostatic specific (PSA), pentru cancerul de prostata.
Pare sa aiba una din caracteristicile unui marker tumoral ideal -
specificitatea tisulara.

Concentratia sa este legata de stadiul si volumul tumoral

 Enzime
 lacticdehidrogenazaza (LDH): indicator util dar nu absolut al volumului
tumoral in limfoame si metastaze hepatice;
 gamma-glutamil transpepidaza (GGT): crescuta in metastazele hepatice,
aportul ei diagnostic creste in combinatie cu LDH si fosfataza alcalina;
 enolaza neuro-specifica (NSE): este o enzima glicolitica recent introdusa in
diagnosticul si monitorizarea cancerului pulmonar cu celule mici, fiind
corelata cu volumul tumoral.
 Tumor M2-PK
 In tumorile carcinoide dozarea serica sau urinara a serotoninei sau a acidului
5-hidroxiindolacetic, catabolit al serotoninei, precursor al 5-
hidroxitriptofanului, ofera posibilitatea atat a diagnosticului, cat si urmaririi
evolutiei bolii;
 catabolitii urinari ai catecolaminelor -acidul vanilmandelic (VMA) pentru
adrenalina si noradrenalina sau acidul homovanilic (HVA) pentru dopamina,
sunt crescuti in neuroblastom si feocromocitom;
 diverisi hormoni ectopici: ACTH, ADH, parathormon etc. care apar in
sindroame paraneoplazice de obicei asociate cancerelor bronhopulmonare.
 Markeri tumorali diversi: din aceasta categorie fac parte poliamidele si
imunoglobulinele.
 Concentratia lor este crescuta in diverse lichide biologice si sunt un indice
nespecific al agresivitatii pentru tumori digestive, mamare, ovariene,
prostatice, sarcoame, leucemii sau limfoame.
 Imunoglobulinele de tip monoclonal, sunt crescute in multe afectiuni
limfoproliferative si tumori epiteliale.
 Antigenul Ki-67- marker al ciclului celular si al proliferarii celulare,
exprimat in toate fazele ciclului celular mai putin in G0.
 Procentul celulelor tumorale in Ki67 poate fi corelat cu parametrii de
agresivitate sau de progresie tumorala.
 Produsi reactivi, indicatori ai raspunsului organismului
 In afara markerilor produsi direct de celulele tumorale, organismul, ca
raspuns la prezenta tumorii, elibereaza o serie de substante care reflecta
desfasurarea reactiilor de aparare, de tipul mecanismelor inflamatorii
nespecifice, sau reprezinta mediatori imunologici specifici.
 APLICATIILE CLINICE ALE MARKERILOR BIOLOGICI
TUMORALI
Depistare:
 In sarcinile molare, dozarea HCG (gonadotropina corionica umana) este
obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom si in aceste situatii,
persistenta unor valori ridicate reprezinta o indicatie ferma de chimioterapie,
chiar si in absenta unei confirmari histologice.
 Supravegherea indivizilor cu polipoza familiala include dozarea periodica a
CEA pentru depistarea unei posibile transformari, completand informatiile
endoscopice.
 Dozarea calcitoninei in familiile cu cancer tiroidian medular sau a AFP la
bolnavii cirotici sau purtatori cornici ai virusului hepatitei B pot indentifica
leziunile maligne in stadii pecoce.
 Diagnostic, clasificare si stadializare, valoare prognostica
 In anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau in prezenta
unor metastaze cu punct de plecare neprecizat, markerii prezenti sau absenti
pot orienta diagnosticul.
 Dozarea antigenului prostatic specific sau al fosfatazei acide
prostatice la un bolnav cu metastaze osoase poate confirma un punct de
plecare prostatic.
 In tumorile abdominale la copii, dozarea VMA si HVA este o indicatie
de rutina pentru diagnosticul de neuroblastom.
 Diagnostic, clasificare si stadializare, valoare prognostica
 Dozarea markerilor orienteaza stabilirea originii celulare a diferitelor
tumori, cum este cazul tumorilor testiculare: chiar daca aspectul histologic
corespunde unui seminom pur, un test pozitiv pentru AFP indica fara dubii
existenta unei componente neseminomatoase si conduita terapeutica
trebuie adaptata acestei variante tumorale.
 Valorile initiale crescute ale markerilor sunt corelate cu un prognostic
rezervat, ele fiind corespondentul unui volum tumoral important. Cresterea
CEA in tumorile de rect si colon este corelata semnificativ cu severitatea
prognosticului, ca si pentru NSE in cancerul pulmonar cu celule mici.
 Monitorizarea tratamentului si supravegherea postterapeutica
 Dozarea secventiala a markerilor permite corelarea valorilor lor cu evolutia
favorabila sau nu a bolii.
 Un tratament eficace local sau sistemic trebuie sa duca la normalizarea
valorilor markerilor.
 Perioada de injumatatire a multor markeri este cunoscuta si este folosita
pentru monitorizarea tratamentului.
 CEA revine la normal dupa o perioada intre 15 zile si 2 luni dupa exereza
chirurgicala completa a unui cancer de san, colon sau rect. In tumorile
 seminomatoase HCG se normalizeaza dupa 3-4 saptamani dupa orhiectomie,
iar AFP in cca 2 saptamani.
 Monitorizarea tratamentului si supravegherea postterapeutica
 Acelasi lucru se observa si dupa chimio- sau radioterapie daca tumora
raspunde la tratament.
 Valorile stationare corespund unei rezistente la tratament care trebuie
modificat pentru a obtine rezultatul dorit.
 Cresterea markerilor dupa o perioada de normalizare anunta o resuta a bolii
care poate preceda, cu cateva luni chiar, manifestarea ei clinica.
 Markeri tumorali nu pot diagnostica singuri in absenta histologiei prezenta
unei tumori maligne cu exceptia hepatocarcinomului unde exista consensuri
internationale.
 Abordarea proteomică
 Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului în totalitate),
transcriptomica (studiului întregului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor
proteinelor organismului).
 Dintre aceste trei tehnologii, transcriptomica sau determinarea profilului
expresiei genetice, este cea mai utilă în practică.
 Determinarea expresiei profilului genetic implică măsurarea multiplelor
specii de ARNm.
 Aceasta poate fi realizată prin două tehnici: “microarray” (cipuri genetice)
sau “multiplex reverse transcriptase-polymerase chain reaction” (RT-PCR).
 Abordarea proteomică
 Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la
pacienţii care sunt diagnosticaţi cu neoplazii.
 Deşi au fost raportate “semnături genetice” pentru câteva tipuri de
neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat.
 Două profiluri au fost studiate în detaliu: MammaPrint şi Oncotype DX.
 MammaPrint este un profil alcătuit din 70 de gene care erau cunoscute ca
factori predictori la pacientele cu cancer mamar fără implicare ganglionară
(N0), cu vârste sub 55 de ani.
 În 2007, FDA a aprobat folosirea MammaPrint pentru stabilirea
prognosticului la pacientele mai tinere de 61 de ani.
 Abordarea proteomică
 Oncotype DX măsoară expresia a 21 de gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5
de control) folosind RT-PCR pentru ţesuturile tumorale fixate la parafină sau
prin formaldehidă.
 În prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicţia recurenţei
la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 şi ER+ tratate cu
Tamoxifen în adjuvanţă.
 Eficacitatea poate fi exprimată în termenii beneficiului absolut sau relativ.
 Beneficiul relativ, referindu-ne la supraviețuire, este exprimat ca un risc
relativ (cunoașterea riscu de deces într-un grup) sau în “odds ratio” (șansa de
a supraviețui într-un grup controlat).
 Probabilitatea sau rata de hazard este utilizată pentru a exprima riscul
relative (11,13).
 Adjuvant online –scor de recidiva
 Varsta
 Dimensiunile tumorii
 Status menopauzal
 RE, RPg
 Grading de diferentiere
 Utilitatea cea mai crescută a markerilor tumorali este reprezentată de
supravegherea postoperatorie şi monitorizarea tratamentului la pacicenţii cu
boală avansată
 Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser
la toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite
situaţii trebuie utilizaţi şi markeri de linia a II-a.
 Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după introducerea unei
noi metode terapeutice.
 Amplificarea este datorată apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor
tumorale şi NU sunt datorate progresiei bolii.
 Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali.
 Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, în funcţie de anomalie.
 Totuşi, amplificările observate în cazul bolii benigne sunt, rareori, de
magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.
 Este important de menţionat faptul că mulţi dintre markerii disponibili în
prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilităţii clinice.
 Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de pancreas, SCC în
carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi calcitonina în tumorile
neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame .