Markerii tumorali

Definitie
Intr-o acceptiune generala, markerii tumorali (MT) sunt molecule asociate cu malignicitatea constituind
posibili factori cheie in prognoza, diagnosticarea si tratamentul cancerului.
Rolul markerilor tumorali
Markerii tumorali pot fi folositi in diferite scopuri pentru screeningul populatiei, pentru prognostic, pentru
diagnosticare, pentru determinarea stadiului bolii sau pentru monitorizarea raspunsului organismului la tratament
etc. In utimii ani, MT au fost folositi si ca tinte pentru inter!entii terapeutice in terapia cancerului.
"entru detectarea unei boli in stadiul initial este ne!oie de teste de screening foarte sensibile, teste care trebuie sa
aiba o specificitate foarte inalta pentru a prote#a pacientii de un raspuns fals poziti!. In grupuri selectate de
pacienti, markerii tumorali au insa un rol foarte important fiind folositi cu rezultate satisfacatoare in detectarea
bolii si monitorizarea raspunsului la terapie. $n e%emplu eloc!ent este acela al reducerii mortalitatii in cazul
cancerului de san ca urmare a screeningului populatiei pentru diangnosticul incipient. Din pacate, multe din boli
sunt in continuare diagnosticate dupa ce procesul metastatic a inceput, ceea ce indica in continuare un prognostic
foarte slab.
Monitorizarii pacientilor pentru o e!entuala recurenta a cancerului, ar trebui determinata doar atunci cand e%ista
un potential tratament eficace. &oncentratia markerilor tumorali poate sa scada dupa tratament, re!enirea la
normal, ceea ce ar putea indica !indecarea si implicit, faptul ca e!entualele tumori reziduale nu sunt !iabile.
In!ers, concentratia markerilor tumorali poate sa creasca dupa un tratament eficace, ceea ce nu atrage de la sine
concluzia ca tratamentul a esuat. In schimb, cresterea consitenta a ni!elelor markerilor tumorali, cuplata cu lipsa
imbunatatirii clinice, sunt do!ezi clare ale esecului terapiei. &resterea reziduala dupa un tratament definiti!, de
obicei indica persistenta bolii.
$rmarirea ni!elelor markerilor tumorali este de foarte mare folos mai ales cand alte do!ezi ale prezentei bolii nu
sunt foarte e!idente.
'''.referat.ro
$nele proteine sunt normal e%primate de catre celulele diferentiate, dar sunt suprae%primate in celulele
tumorale corespunzatoare, moti! pentru care o crestere relati!a a concentratiei sanguine a acestora poate fi
folosita drept marker tumoral. (cesta este cazul antigenului specific prostatic din cancerul de prostata. "roteinele
specifice celulare sunt folosite in general in scop de diagnostic (e%emplu - tirozinaza e%primata in melanocite).
"entru a fi specific, un marker tumoral trebuie sa fie e%primat doar de un anumit tip de celulele tumorale.
&el mai bun e%emplu il reprezinta asa zisele )proteine de fuziune asociate unui proces malign), in care o
oncogena este translocata si fuzionat cu un promotor acti! al unei alte gene. Rezultatul este o formarea unei
proteine de fuziune care se secreta continuu, conducand in final la dez!oltarea unei clone maligne. &romozomul
asa numit )"hiladelphia) din leucemia mieloida cronica este cel mai cunoscut e%emplu.
(ntigenele oncofetale sunt o alta categorie de markeri de un foarte mare folos. *le sunt e%primate in
celule in timpul dez!oltarii embrionare, dar ele apar si la ni!elui celulelor canceroase. &el mai folosit antigen
oncofetal + antigenul carcinoembrionic + este e%primat in principal in toate tumorile tractului gastrointestinal.
(ntigenul carcinoembrionic, nu este suficient de specific pentru screening dar este foarte util in managementul
bolii.
Metode uzuale de identificare a proteinelor tumorale
-imunohistochimia,
-hibridizarea fluorescenta in situ (,I-.)
-reactia in lant re!ers-transcriptaza - polimeraza (Re!ersed transcriptase and pol/merase chain reaction
(RT"&R)
- Imunohistochimia
Ma#oritatea metodelor folosesc anticorpi monoclonali si metode imunohistochimice pentru identificarea
proteinelor cu rol de marker tumoral. (ceste metode pot fi folosite pentru identificarea proteinelor direct pe
tumori,sau pentru a identifica proteinele in ser. In scopul imbunatatirii proceselor de prognostic si, determinare a
stadiului bolii s-a incercat detectarea markerilor tumorali detectabili si in alte zone ca de e%emplu sangele
periferic, madu!a osoasa si nodulii limfatici.
Identificarea micrometastazelor a folosit initial metodele histologice si mai apoi pe cele imunohistologice.
Din pacate, nici una din aceste metode nu s-a do!edit a fi suficienta pentru a oferi informatii rele!ante suficiente
pentru a putea fi incluse in protocoalele de determinare a stadiului bolii.
-Reactia in lant re!ers-transcriptaza - polimeraza (Re!ersed transcriptase and pol/merase chain reaction
(RT"&R)
RT-"&R a fost folosit pentru prima data in 0122 pentru a demonstra translocarea bcr3abl la pacientii cu
leucemie mieloida cronica. (ceasta tehnica poate fi aplicata si pentru amplificarea (R4-ului, dar doar dupa ce
acesta a fost transformat in (D4 prin intermediul unei reactii enzimatice ce foloseste ca enzima re!ers
transcriptaza. (ceasta metoda numita )reactia in lant re!ers-transcriptaza + polimeraza) 5 )re!ersed transcriptase
and pol/merase chain reaction) (RT"&R), face posibila studirea din punct de !edere al e%presiei genice a unor
cantitati foarte mici de probe. --a demonstrat in acelasi timp ca aceasta metoda este mult mai sensibila in
detectarea micrometastazelor. In prezent, procedeul este folosit pentru detectarea micrometastazelor unei !arietati
de boli maligne. -uccesul markerului detectat depinde de specificitatea si sensibilitatea sa. Detectarea markerilor
specifici in cazul tumorilor solide este limitata din cauza faptului ca multi dintre acesti markeri sunt e%primati
doar intr-o proportie mica.
Markerii tumorali din diferite boli
Mai #os sunt prezentati markerii tumorali si alti factori de prognostic intalniti in cele mai comune boli
maligne.
Tipul de cancer Marker tumoral 6ocalizare
Tumori solide (pancreas, pulmonar,
mamar)
*7,R Tesut
&ancer mamar Receptorul *strogenic
Receptorul "rogesteronic
.er-834eu
Tesut
&ancer mamar (ntigenul tumoral &( 89-81 -er
&arcinom hepatocelular, cancer
pulmonar,
(lfa-fetoproteina ((,") ( -er
Mielom si limfom :8M (:eta-8 microglobulina) -er
&an!er o!arian, mamar, pulmonar (ntigenul tumoral &(-0;-< -er
&ancer pancreatic (ntigenul tumoral &( 0;-< -er
&ancer o!arian (ntigenul tumoral &(-98-=
(ntigenul tumoral &(-08;
-er
&ancer tiroidian Tiroglobulina, hormonului
paratiroidian, calcitonina
-er
&ancer pancreatic, tiroidian, cer!i%, de
!ezica, colorectal, pulmonar,
(ntigen carcinoembrionic ((&*) -er
4euroblastoma, cancer pulmonar
(celule mici)
*nolaza neuro specifica (*4-) -er
"rostata (ntigen specific prostatic ((-")
(ntigenul specific prostatic
membranar
-er
Melanom Tirozinaza.
Melanom-metastaza --0>>, -er
Melanom-metastaza T(-1> -er
&ancer tiroidian Tiroglobulina -er
&ancer testicular 7onadotropina chorionica -er, urina
Mielom Imunoglobuline monoclonale -er, urina
6eucemie (lterari citogenice numeroase -er, urina
&ancer de !ezica 4M"88 $rina
&ancer de !ezica (ntigen tumoral !ezicular :T(
(:ladder tumor antigen)
$rina
Receprorul estrogenic. *ste singurul marker tumoral folosit in clinica in mod uzual, fiind folosit pentru
stabilirea utilizarii tratamentului ad#u!ant cu hormoni. Multi alti markeri sunt inca in faza e%perimentala de
studiu, deocamdata nefiind folositi in clinica.
-uprae%primarea .*R-83neu este legata de un prognostic slab in cancerul de san, ceea ce a facut ca in
prezent sa fie introdusi in testele clinice anticorpi directionati catrea aceasta proteina.
(ntigenul tumoral &( 89-81 este un anticorp monoclonal directionat catre glicoproteina M$&0 prezenta
pe suprafata apicala a celulelor epiteliale normale. &( 89-81 este foarte des asociat cu cancerul mamar, desi
ni!elul sau este crescut si in alte boli maligne. 4i!elul &( 89-81 este crescut la apro%imati! o treime din cazurile
cancerelor de san in stadiu incipient (stadiul I sau II) si la doua treimi din cele in stadiu terminal (stadiul III sau
I?). (ntigenul nu poate fi folosit pentru screening sau diagnostic deoarece nu are capacitate predicti!a in stadiile
incipiente ale bolii,. In ceea ce pri!este capacitatea antigenului &( 89-81 de a detecta recurenta asimptomatica
dupa un tratament curati!, rezulataele e%istente la aceasta ora sant contradictorii. $n studiu asupra pacientilor cu
risc inalt de recurenta a cancerului de san a e!identiat ca &( 89.81 este foarte specific si sensibil in detectarea
preclinica a metastazelor. Timpul mediu scurs de la detectarea cresterii ni!elului de &( 89.81 pana la instalarea
simptomelor a fost de ; luni. -e testeaza &(89.81 pentru determinarea probabilelor zone de metastaza, prin
aceasta dorindu-se scaderea morbiditatii prin inceperea din timp a tratamentului.
(cest antigen poate fi intalnit si la pacientii cu boli benigne la ni!elul sanului, ficatului si rinichilor,
precum si la pacientii cu chisturi o!ariene.
Mai nou, multe tipuri de sarcom au fost asociate cu translocarile cromozomiale si cu proteinele de fuziun.
$n pas inainte in procedeul de diagnosticare a constituit-o identificarea cator!a produse de fuziune specifice
pentru sarcoamele foarte rare. $n diagnostic patologic clinic e%act este de cele mai multe ori foarte dificil, in timp
ce prezenta acestor proteine de fuziune are rol de diagnostic clar in aceste sarcoame rare. (cest lucru a dus la
dez!oltarea unor medicamente directionate catre aceste proteine. In acelasi fel de#a au aparut medicamentele
impotri!a .*R-83neu din cancerul de san.
(ntigenul carcinoembrionic ((&*) este o glicoproteina oncofetala e%primata in mod normal in celulele
mucozale. (cest antigen a fost folosit de foarte mult timp ca marker tumoral specific pentru detectarea relapsului
timpuriu al cancerului colonorectal. ,olosirea sa este contro!ersata, iar beneficiile clinice nu sunt foarte bine
do!edite. Recent s-a demonstrat ca detectarea sa folosind RT-"&R din nodulii limfatici, poate fi un factor de
prognostic al fazei II de cancer colonorectal. --a sperat astfel ca aceasta metoda sa poata fi folosita pentru
identificarea subgrupului de pacienti care ar putea beneficia de tratamentul ad#u!ant. (ntigenul (&* este
suprae%primat in adenocarcinoame, in special in cancerul de colon, dar si in alte boli maligne.
$n numar mic de pacienti cu boli la ni!elul colonului au un ni!el ridicat al (&*, sensibilitatea crescand
odata cu a!ansarea in stadiu@ =;-;>A din pacientii cu e%tinderea cancerului la ni!elul nodulilor limfatici si
apro%imati! 9;-2>A din pacientii cu metastaza au !alorile (&* crescute.
4i!elul antigenului (&* sta in monitorizarea pacientilor cu cancer colonorectal cu risc de relaps. &and
pacientii cu un ni!el normal preoperator al (&* sufera o recurenta a bolii, cresterea (&* este un indicator in =;-
;>A din cazuri. Din aceasta cauza, se rcomanda monitorizarea ni!elelor (&* la fiecare 8-< luni pentru cel putin 8
ani la pacientii din stadiile II si III candidati la operatie cu repetarea testului in cazul in care se obser!a un ni!el
anormal al antigenului. Daca se confirma cresterea (&*, pacientii ar trebui sa fie supusi procesului de imagistica
pentru determinarea potentialelor zone de recurenta. Recurente locale sau metastaze limitate la ni!elul ficatului
sau plamanilor ar trebui e%tirpate in scop curati!. Testele clinice au demonstrat o imbunatatire cu 1A in rata de
supra!ietuire (!aloarea absoluta) dupa ; ani la pacientii carora li s-a monitorizat (&* dupa tratament.
(&* nu este folositor in screeningul pentru cancerul de colon sau in e!aluarea diagnosticarii bolilor nedefinite.
?erificarea ni!elului (&* ar trebui sa se faca abia dupa confirmarea cancerului. ?alorile (&* re!in la normal
dupa apro%imati! ; saptamani de la indepartarea chirurgicala a tumorii.
Dintre factorii care pot duce la cresteri ale ni!elului de &*( enumeram hipotiroidismul, obstructia biliara, ciroza,
pancreatita, fumatul etc
In bolile hematologice, procesul de aparitie a proteinelor de fuziune prin translocare este foarte des intalnit. &el
mai bun e%emplu il constituie cromozomul )"hiladelphia) din leucemia limfocitara cronica. ;>A din cazurile
copiilor suferinzi de leucemie limfocitara acuta sunt hiperdiploide, ceea ce indica o inalta prognoza fa!orabila.
&romozomul )"hiladelphia) din leucemie limfocitara acuta este un indicator slab de prognosticare. "e langa
aceste rearan#ari cromozomale, cate!a sute de schimbari citogenetice sunt folosite in scopul obtinerii unor
informatii de prognostic aditional in diferite cazuri de boli maligne hematologice. De asemenea, in limfoame s-au
obser!at multe rearan#ari cromozomale,care deocamdata nu sunt folosite in clinica uzuala. T(20=) este
caracteristic limfomului de tip :urkitt si leucemiilor. (cesta este rezultatul unei #u%tapuneri si acti!ari a genei c-
m/c. --a demonstrat prin studii e%perimentale pe limfoame ca &D8; solubil este cel mai sensibil marker seric
pentru sar#ele tumorale si ca &D== solubil in concentratii mari nu ofera un prognostic foarte bun.
(ntigenul speific prostatic si antigenul specific prostatic membranar, doi antigeni determinati prin metode
imunohistochimice, se utilizeaza ca markeri de determinarea a relapsului cancerului de prostata. (cesti markeri
au fost folositi pentru diagnostic si chiar pentru screeningul populatiei. Recent s-a studiat ca factor de prezicere a
esecului chirurgical detectarea in flu%ul sanguin a acestor celule canceroase prostatice. Determinarea antigenului
specific prostatic s-a facut prin metode de RT-"&R.
(lfa-fetoproteina ((,"), un marker de carcinom hepatocelular, se foloseste pentru e!aluarea afectiunilor
hepatice la pacientii cu risc crescut de a dez!olta tumori hepatice si in procedeul de screening al unei populatii
inalt selectionate
Testari combinate ale (," si beta-h&7 se folosesc in monitorizarea raspunsului la terapie precum si
pentru determinarea posibilelelor origini ale cancerului metastatic slab diferentiat.
(ntigenul tumoral &( 08; este o glicoproteina e%primata in mod normal in timpul dez!oltarii fetale de
catre epiteliul celomic care captuseste ca!itatile organismului si imbraca o!arele. *ste un nou antigen folosit
pentru monitorizarea tratamentului pacientilor cu cancer de san, dar si pentru detectarea bolilor recurente
&oncentratii crescute de &(08; sunt asociate de cele mai multe ori cu cancerul epitelial o!arian. 4i!elul
&(08; este crescut in 2>-2;A din cazurile de femei cu cancer o!arian, si numai in =>-;>A din cele aflate in
stadiul I al bolii. In prezent, cancerul o!arian este tratat prin inter!entie chirurgicala. Deoarece studiile au
demonstrat concordanta dintre &(08; si gra!itatea bolii, oncologii folosesc aceste !alori pentru alegerea
tratamentului potri!it. Datorita faptului ca acest antigen in concentratii ridicate indica recurenta bolii se
obisnuieste ca dupa terminarea definiti!a a tratamenului cancerului o!arian, sa se determine concentrati &(08; la
fiecare < luni pentru o perioada de 8 ani, urmand ca dupa acesta perioada sa se determine mult mai rar.
Markerul &(98-= a fost folosit e%perimental intr-un mod similar pentru a urmari pacientii cu
adenocarcinom o!arian mucinous. Informatiile e%istente despre oricare marker de cancer o!arian sau de san nu
sunt suficiente pentru recomandarea in uzul curent.
$n alt marker tumoral este tirozinaza. *a se foloseste in diagnosticarea melanoamelor. In 0110 s-au folosit
procedee de RT-"&R pentru detectarea in circulatia sanguina periferica a celulelor de melanom pro!enite dintr-o
tumora solida.
In cazul pacientilor cu cancer testicular, se folosesc markerii embriologici specifici gonadotropina
chorionica si alfa-fetoproteina.
*%presia specifica tisulara a tiroglobulinei si hormonului paratiroidian este folosita curent pentru
diagnosticarea si monitorizarea pacientilor cu cancer tiroidian.