Markerii tumorali

Definitie
Intr-o acceptiune generala, markerii tumorali (MT) sunt molecule asociate
cu malignicitatea constituind posibili factori cheie in prognoza, diagnosticarea si
tratamentul cancerului.

Rolul markerilor tumorali

Markerii tumorali pot fi folositi in diferite scopuri: pentru screeningul populatiei,

pentru prognostic, pentru diagnosticare, pentru determinarea stadiului bolii sau pentru
monitorizarea raspunsului organismului la tratament etc. In utimii ani, MT au fost folositi si
ca tinte pentru interventii terapeutice in terapia cancerului.
Pentru detectarea unei boli in stadiul initial este nevoie de teste de screening foarte
sensibile, teste care trebuie sa aiba o specificitate foarte inalta pentru a proteja pacientii
de un raspuns fals pozitiv. In grupuri selectate de pacienti, markerii tumorali au insa un rol
foarte important fiind folositi cu rezultate satisfacatoare in detectarea bolii si monitorizarea
raspunsului la terapie. Un exemplu elocvent este acela al reducerii mortalitatii in cazul
cancerului de san ca urmare a screeningului populatiei pentru diangnosticul incipient. Din
pacate, multe din boli sunt in continuare diagnosticate dupa ce procesul metastatic a
inceput, ceea ce indica in continuare un prognostic foarte slab.
Monitorizarii pacientilor pentru o eventuala recurenta a cancerului, ar trebui determinata
doar atunci cand exista un potential tratament eficace. Concentratia markerilor tumorali
poate sa scada dupa tratament, revenirea la normal, ceea ce ar putea indica vindecarea
si implicit, faptul ca eventualele tumori reziduale nu sunt viabile. Invers, concentratia
markerilor tumorali poate sa creasca dupa un tratament eficace, ceea ce nu atrage de la
sine concluzia ca tratamentul a esuat. In schimb, cresterea consitenta a nivelelor
markerilor tumorali, cuplata cu lipsa imbunatatirii clinice, sunt dovezi clare ale esecului
terapiei. Cresterea reziduala dupa un tratament definitiv, de obicei indica persistenta bolii.
Urmarirea nivelelor markerilor tumorali este de foarte mare folos mai ales cand alte dovezi
ale prezentei bolii nu sunt foarte evidente.
Unele proteine sunt normal exprimate de catre celulele diferentiate, dar sunt
supraexprimate in celulele tumorale corespunzatoare, motiv pentru care o crestere

1
relativa a concentratiei sanguine a acestora poate fi folosita drept marker tumoral. Acesta
este cazul antigenului specific prostatic din cancerul de prostata. Proteinele specifice
celulare sunt folosite in general in scop de diagnostic (exemplu - tirozinaza exprimata in
melanocite).
Pentru a fi specific, un marker tumoral trebuie sa fie exprimat doar de un anumit
tip de celulele tumorale. Cel mai bun exemplu il reprezinta asa zisele “proteine de fuziune
asociate unui proces malign”, in care o oncogena este translocata si fuzionat cu un
promotor activ al unei alte gene. Rezultatul este o formarea unei proteine de fuziune care
se secreta continuu, conducand in final la dezvoltarea unei clone maligne. Cromozomul
asa numit “Philadelphia” din leucemia mieloida cronica este cel mai cunoscut exemplu.
Antigenele oncofetale sunt o alta categorie de markeri de un foarte mare folos. Ele
sunt exprimate in celule in timpul dezvoltarii embrionare, dar ele apar si la nivelui celulelor
canceroase. Cel mai folosit antigen oncofetal – antigenul carcinoembrionic – este
exprimat in principal in toate tumorile tractului gastrointestinal. Antigenul
carcinoembrionic, nu este suficient de specific pentru screening dar este foarte util in
managementul bolii.

Metode uzuale de identificare a proteinelor tumorale:

-imunohistochimia,
-hibridizarea fluorescenta in situ (FISH)
-reactia in lant revers-transcriptaza - polimeraza (Reversed transcriptase and
polymerase chain reaction (RT-PCR)

- Imunohistochimia
Majoritatea metodelor folosesc anticorpi monoclonali si metode imunohistochimice
pentru identificarea proteinelor cu rol de marker tumoral. Aceste metode pot fi folosite
pentru identificarea proteinelor direct pe tumori,sau pentru a identifica proteinele in ser. In
scopul imbunatatirii proceselor de prognostic si, determinare a stadiului bolii s-a incercat
detectarea markerilor tumorali detectabili si in alte zone ca de exemplu: sangele periferic,
maduva osoasa si nodulii limfatici.
Identificarea micrometastazelor a folosit initial metodele histologice si mai apoi pe
cele imunohistologice. Din pacate, nici una din aceste metode nu s-a dovedit a fi

2
suficienta pentru a oferi informatii relevante suficiente pentru a putea fi incluse in
protocoalele de determinare a stadiului bolii.

-Reactia in lant revers-transcriptaza - polimeraza (Reversed transcriptase and

polymerase chain reaction (RT-PCR)
RT-PCR a fost folosit pentru prima data in 1988 pentru a demonstra translocarea
bcr/abl la pacientii cu leucemie mieloida cronica. Aceasta tehnica poate fi aplicata si
pentru amplificarea ARN-ului, dar doar dupa ce acesta a fost transformat in ADN prin
intermediul unei reactii enzimatice ce foloseste ca enzima revers transcriptaza. Aceasta
metoda numita “reactia in lant revers-transcriptaza – polimeraza” = “reversed
transcriptase and polymerase chain reaction” (RT-PCR), face posibila studirea din punct
de vedere al expresiei genice a unor cantitati foarte mici de probe. S-a demonstrat in
acelasi timp ca aceasta metoda este mult mai sensibila in detectarea micrometastazelor.
In prezent, procedeul este folosit pentru detectarea micrometastazelor unei varietati de
boli maligne. Succesul markerului detectat depinde de specificitatea si sensibilitatea sa.
Detectarea markerilor specifici in cazul tumorilor solide este limitata din cauza faptului ca
multi dintre acesti markeri sunt exprimati doar intr-o proportie mica.

Markerii tumorali din diferite boli

Mai jos sunt prezentati markerii tumorali si alti factori de prognostic intalniti in cele
mai comune boli maligne.
Tipul de cancer Marker tumoral Localizare
Tumori solide (pancreas, EGFR Tesut
pulmonar, mamar)
Cancer mamar Receptorul Estrogenic Tesut
Receptorul Progesteronic
Her-2/Neu
Cancer mamar Antigenul tumoral CA 27- Ser
29
Carcinom hepatocelular, Alfa-fetoproteina (AFP) ( Ser
cancer pulmonar,
Mielom si limfom B2M (Beta-2 microglobulina) Ser
Canver ovarian, mamar, Antigenul tumoral CA-15-3 Ser
pulmonar
Cancer pancreatic Antigenul tumoral CA 15-3 Ser
Cancer ovarian Antigenul tumoral CA-72-4 Ser
Antigenul tumoral CA-125

3
 Cancer tiroidian Tiroglobulina, hormonului Ser
paratiroidian, calcitonina
Cancer pancreatic, tiroidian, Antigen carcinoembrionic Ser
cervix, de vezica, colorectal, (ACE)
pulmonar,
Neuroblastoma, cancer Enolaza neuro specifica Ser
pulmonar (celule mici) (ENS)
Prostata Antigen specific prostatic Ser
(ASP)
Antigenul specific prostatic
membranar
Melanom Tirozinaza.
Melanom-metastaza S-100, Ser
Melanom-metastaza TA-90 Ser
Cancer tiroidian Tiroglobulina Ser

Cancer testicular Gonadotropina chorionica Ser, urina

Mielom Imunoglobuline monoclonale Ser, urina
Leucemie Alterari citogenice numeroase Ser, urina
Cancer de vezica NMP22 Urina
Cancer de vezica Antigen tumoral vezicular Urina
BTA (Bladder tumor antigen)

Receprorul estrogenic. Este singurul marker tumoral folosit in clinica in mod uzual,
fiind folosit pentru stabilirea utilizarii tratamentului adjuvant cu hormoni. Multi alti markeri
sunt inca in faza experimentala de studiu, deocamdata nefiind folositi in clinica.
Supraexprimarea HER-2/neu este legata de un prognostic slab in cancerul de san,
ceea ce a facut ca in prezent sa fie introdusi in testele clinice anticorpi directionati catrea
aceasta proteina.
Antigenul tumoral CA 27-29 este un anticorp monoclonal directionat catre
glicoproteina MUC1 prezenta pe suprafata apicala a celulelor epiteliale normale. CA 27-
29 este foarte des asociat cu cancerul mamar, desi nivelul sau este crescut si in alte boli
maligne. Nivelul CA 27-29 este crescut la aproximativ o treime din cazurile cancerelor de
san in stadiu incipient (stadiul I sau II) si la doua treimi din cele in stadiu terminal (stadiul
III sau IV). Antigenul nu poate fi folosit pentru screening sau diagnostic deoarece nu are
capacitate predictiva in stadiile incipiente ale bolii,. In ceea ce priveste capacitatea
antigenului CA 27-29 de a detecta recurenta asimptomatica dupa un tratament curativ,
rezulataele existente la aceasta ora sant contradictorii. Un studiu asupra pacientilor cu
risc inalt de recurenta a cancerului de san a evidentiat ca CA 27.29 este foarte specific si

4
sensibil in detectarea preclinica a metastazelor. Timpul mediu scurs de la detectarea
cresterii nivelului de CA 27.29 pana la instalarea simptomelor a fost de 5 luni. Se testeaza
CA27.29 pentru determinarea probabilelor zone de metastaza, prin aceasta dorindu-se
scaderea morbiditatii prin inceperea din timp a tratamentului.
Acest antigen poate fi intalnit si la pacientii cu boli benigne la nivelul sanului,
ficatului si rinichilor, precum si la pacientii cu chisturi ovariene.
Mai nou, multe tipuri de sarcom au fost asociate cu translocarile cromozomiale si
cu proteinele de fuziun. Un pas inainte in procedeul de diagnosticare a constituit-o
identificarea catorva produse de fuziune specifice pentru sarcoamele foarte rare. Un
diagnostic patologic clinic exact este de cele mai multe ori foarte dificil, in timp ce
prezenta acestor proteine de fuziune are rol de diagnostic clar in aceste sarcoame rare.
Acest lucru a dus la dezvoltarea unor medicamente directionate catre aceste proteine. In
acelasi fel deja au aparut medicamentele impotriva HER-2/neu din cancerul de san.
Antigenul carcinoembrionic (ACE) este o glicoproteina oncofetala exprimata in mod
normal in celulele mucozale. Acest antigen a fost folosit de foarte mult timp ca marker
tumoral specific pentru detectarea relapsului timpuriu al cancerului colonorectal. Folosirea
sa este controversata, iar beneficiile clinice nu sunt foarte bine dovedite. Recent s-a
demonstrat ca detectarea sa folosind RT-PCR din nodulii limfatici, poate fi un factor de
prognostic al fazei II de cancer colonorectal. S-a sperat astfel ca aceasta metoda sa
poata fi folosita pentru identificarea subgrupului de pacienti care ar putea beneficia de
tratamentul adjuvant. Antigenul ACE este supraexprimat in adenocarcinoame, in special
in cancerul de colon, dar si in alte boli maligne.
Un numar mic de pacienti cu boli la nivelul colonului au un nivel ridicat al ACE,
sensibilitatea crescand odata cu avansarea in stadiu; 45-50% din pacientii cu extinderea
cancerului la nivelul nodulilor limfatici si aproximativ 75-80% din pacientii cu metastaza au
valorile ACE crescute.
Nivelul antigenului ACE sta in monitorizarea pacientilor cu cancer colonorectal cu
risc de relaps. Cand pacientii cu un nivel normal preoperator al ACE sufera o recurenta a
bolii, cresterea ACE este un indicator in 45-50% din cazuri. Din aceasta cauza, se
rcomanda monitorizarea nivelelor ACE la fiecare 2-3 luni pentru cel putin 2 ani la pacientii
din stadiile II si III candidati la operatie cu repetarea testului in cazul in care se observa un
nivel anormal al antigenului. Daca se confirma cresterea ACE, pacientii ar trebui sa fie

5
supusi procesului de imagistica pentru determinarea potentialelor zone de recurenta.
Recurente locale sau metastaze limitate la nivelul ficatului sau plamanilor ar trebui
extirpate in scop curativ. Testele clinice au demonstrat o imbunatatire cu 9% in rata de
supravietuire (valoarea absoluta) dupa 5 ani la pacientii carora li s-a monitorizat ACE
dupa tratament.
ACE nu este folositor in screeningul pentru cancerul de colon sau in evaluarea
diagnosticarii bolilor nedefinite. Verificarea nivelului ACE ar trebui sa se faca abia dupa
confirmarea cancerului. Valorile ACE revin la normal dupa aproximativ 5 saptamani de la
indepartarea chirurgicala a tumorii.
Dintre factorii care pot duce la cresteri ale nivelului de CEA enumeram: hipotiroidismul,
obstructia biliara, ciroza, pancreatita, fumatul etc
In bolile hematologice, procesul de aparitie a proteinelor de fuziune prin translocare este
foarte des intalnit. Cel mai bun exemplu il constituie cromozomul “Philadelphia” din
leucemia limfocitara cronica. 50% din cazurile copiilor suferinzi de leucemie limfocitara
acuta sunt hiperdiploide, ceea ce indica o inalta prognoza favorabila. Cromozomul
“Philadelphia” din leucemie limfocitara acuta este un indicator slab de prognosticare. Pe
langa aceste rearanjari cromozomale, cateva sute de schimbari citogenetice sunt folosite
in scopul obtinerii unor informatii de prognostic aditional in diferite cazuri de boli maligne
hematologice. De asemenea, in limfoame s-au observat multe rearanjari
cromozomale,care deocamdata nu sunt folosite in clinica uzuala. T(8:14) este
caracteristic limfomului de tip Burkitt si leucemiilor. Acesta este rezultatul unei juxtapuneri
si activari a genei c-myc. S-a demonstrat prin studii experimentale pe limfoame ca: CD25
solubil este cel mai sensibil marker seric pentru sarjele tumorale si ca CD44 solubil in
concentratii mari nu ofera un prognostic foarte bun.
Antigenul speific prostatic si antigenul specific prostatic membranar, doi antigeni
determinati prin metode imunohistochimice, se utilizeaza ca markeri de determinarea a
relapsului cancerului de prostata. Acesti markeri au fost folositi pentru diagnostic si chiar
pentru screeningul populatiei. Recent s-a studiat ca factor de prezicere a esecului
chirurgical detectarea in fluxul sanguin a acestor celule canceroase prostatice.
Determinarea antigenului specific prostatic s-a facut prin metode de RT-PCR.

6
 Alfa-fetoproteina (AFP), un marker de carcinom hepatocelular, se foloseste pentru
evaluarea afectiunilor hepatice la pacientii cu risc crescut de a dezvolta tumori hepatice si
in procedeul de screening al unei populatii inalt selectionate
Testari combinate ale AFP si beta-hCG se folosesc in monitorizarea raspunsului la
terapie precum si pentru determinarea posibilelelor origini ale cancerului metastatic slab
diferentiat.
Antigenul tumoral CA 125 este o glicoproteina exprimata in mod normal in timpul
dezvoltarii fetale de catre epiteliul celomic care captuseste cavitatile organismului si
imbraca ovarele. Este un nou antigen folosit pentru monitorizarea tratamentului pacientilor
cu cancer de san, dar si pentru detectarea bolilor recurente
Concentratii crescute de CA125 sunt asociate de cele mai multe ori cu cancerul
epitelial ovarian. Nivelul CA125 este crescut in 80-85% din cazurile de femei cu cancer
ovarian, si numai in 40-50% din cele aflate in stadiul I al bolii. In prezent, cancerul ovarian
este tratat prin interventie chirurgicala. Deoarece studiile au demonstrat concordanta
dintre CA125 si gravitatea bolii, oncologii folosesc aceste valori pentru alegerea
tratamentului potrivit. Datorita faptului ca acest antigen in concentratii ridicate indica
recurenta bolii se obisnuieste ca dupa terminarea definitiva a tratamenului cancerului
ovarian, sa se determine concentrati CA125 la fiecare 3 luni pentru o perioada de 2 ani,
urmand ca dupa acesta perioada sa se determine mult mai rar.
Markerul CA72-4 a fost folosit experimental intr-un mod similar pentru a urmari
pacientii cu adenocarcinom ovarian mucinous. Informatiile existente despre oricare
marker de cancer ovarian sau de san nu sunt suficiente pentru recomandarea in uzul
curent.
Un alt marker tumoral este tirozinaza. Ea se foloseste in diagnosticarea
melanoamelor. In 1991 s-au folosit procedee de RT-PCR pentru detectarea in circulatia
sanguina periferica a celulelor de melanom provenite dintr-o tumora solida.
In cazul pacientilor cu cancer testicular, se folosesc markerii embriologici specifici:
gonadotropina chorionica si alfa-fetoproteina.
Expresia specifica tisulara a tiroglobulinei si hormonului paratiroidian este folosita
curent pentru diagnosticarea si monitorizarea pacientilor cu cancer tiroidian.