CAPITOLUL 11.

MARKERII TUMORALI
Bogdan Gafton

A. Biomarkerii tumorali
Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului,
sunt substanţe, molecule, receptori, etc. – prezente în mod normal în organism,
sintetizate de tumora însăşi sau produse de gazdă ca răspuns la agresiunea
tumorală – care pot fi măsurate în sânge, secreţii, țesuturi şi utilizate în principal
pentru monitorizarea evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la
tratament (rolul predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei tumorii
(1).
11.1. DEFINIŢIA MARKERILOR TUMORALI
Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată
ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns
farmacologic la o intervenţie terapeutică (2).

Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea
rolului hormonilor ca markeri tumorali datează din 1930, când Zondek a pus în evidenţă
prezenţa gonadotrofinei corionice umane în urina unei femei cu coriocarcinom placentar. În
1938, E.R. şi A.B. Gutman au evidenţiat prezenţa unei fosfataze acide în ţesuturile pacienţilor
cu cancere de prostată. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) şi antigenului carcino-embrionar
(CEA) în anii ’60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea şi
introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceşti doi markeri sunt produşi atât
de ţesutul fetal cât şi de tumori (3). În anii ’70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de
immunoadsorbed assay (ELISA), şi descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creşterea
acurateţei detectării şi măsurării de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafaţă celulare (ex.
CA125, CA15.3).
Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene şi gene supresor tumorale, şi dezvoltarea
tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacţia de polimerizare în lanţ a polimerazei [RT-
PCR], secvenţierea automată etc.) au contribui la înţelegerea utilizării markerilor tumorali la
nivel molecular (4). Noile metode de genomică şi proteomică precum microarray, matrix
assisted laser desorption/ionisation – time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor
contribui nu numai la descoperirea de noi markeri dar şi a noi metode de cuantificare a acestora
(5).
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată în 1975 de
Heberman, care a definit caracterele ideale ale unei astfel de substanţe:
 aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus
 detectabilitate (existenţa unei metode de dozaj): permite evidenţierea unei
diferenţe cantitative semnificative între subiecţii normali şi cei cu neoplazii
 sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există un
număr redus de „fals negativi”)
 specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea
primară (specificitate de organ)

131
 ONCOLOGIE GENERALĂ
 corelare cu masa de celule tumorale: permite „cuantificarea” eficienţei
terapiei, monitorizarea bolii reziduale (dozări repetate) şi detecţia precoce a
recidivei sau metastazării.
Astfel, deşi se poate vorbi de o adevărată revoluţie a markerilor tumorali în
ultimele decade, şi în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală,
utilitatea clinică a markerilor este variabilă, nu toți markerii fiind utili, iar lumea
medicală este într-o continuă căutare de markeri mai utili (2).
B. Caracteristicile markerului tumoral ideal
Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
 să prezintă o acurateţe de 100% în diferenţierea dintre celulele normale ale
organismului şi cele maligne;
 din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să dea
nici un rezultat fals pozitiv şi/sau fals negativ, cu alte cuvinte să posede o
valoare predictivă pozitivă şi o valoare predictivă negativă egale cu 100%;
 să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice;
 să aibă valoare prognostică (să permită anticiparea evoluţiei naturale a bolii)
şi predictivă (să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament);
 să prezinte specificitate de organ;
 să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu uşor accesibil precum
serul sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă);
 să aibă un preţ de cost accesibil.
Aşa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri
pe care acesta trebuie să-i prezinte (6), precum:
1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienţi cu rezultat
pozitiv şi numărul de pacienţi la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde
pe cei cu rezultate adevărat pozitive şi cele fals negative);
număr de rezultate adevărat pozitive
Sensibilitate    100
număr de rezultate (adevărat pozitive + fals negative)

2. Specificitatea - reprezintă raportul dintre numărul de subiecţi sănătoşi, cu

rezultat negativ, şi numărul de subiecţi sănătoşi la care s-a efectuat testul pentru
markeri (rezultatele cu adevărat negative plus rezultatele fals pozitive).
număr rezultate adevărat negative
Specificitate    100
număr de rezultate (adevărat negative + fals pozitive)

Valoarea predictivă pozitivă reprezintă probabilitatea prezenţei bolii maligne la

cei cu teste pozitive.
Valoarea predictivă negativă reprezintă probabilitatea ca valori negative ale
testului să corespundă absenţei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere optimă a testelor
disponibile, în funcţie de patologie. De exemplu, pentru a se susţine (din punct

132
 ONCOLOGIE GENERALĂ
de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedează la alegerea unui marker cu
sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se preferă un test cu
specificitate crescută (7).
11.2. LIMITELE MARKERILOR TUMORALI
În practică se atrage atenţia asupra prezenţei anumitor limite în impactul clinic şi
utilizarea markerilor tumorali:
– absenţa specificităţii absolute (asociaţi frecvent şi cu patologii non-neoplazice) –
absenţa unui paralelism real între valoarea serică şi volumul masei tumorale
Nici o moleculă cunoscută actual nu are toate caracteristicile unui marker
tumoral ideal.

C. Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura
lor biochimică; evident, această listă (Tabel 11.1) nu poate fi exhaustivă, pentru
că permanent sunt propuşi noi markeri pentru practica clinică.
Tabel 11.1. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici”
Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP): carcinoame hepatocelulare, teratoame, adenocarcinoame;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale (testiculare, ovariene), embrionare,
adenocarcinoame mamare, digestive, plămân;
- proteina S-100 – melanonum malign, salivare, histiocitoza X, condrom;
- gonadotropina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom;
- tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine;
- mioglobuline – sarcoame;
- antigenul specific prostatic (PSA)  cancer de prostată;
- beta2-microglobuline – mielom, limfoame;
3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.
4. Enzime specifice de ţesut:
- fosfataza acidă prostatică;
- neuron-specific-enolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,;
- gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) – metastaze hepatice, obstrucţii biliare.
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 – sân, plămân;
- CA.19-9 – adenocarcinoame digestive, în special cancer pancreatic și de căi biliare;
- CA.72-4 (TAG-72) – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas;
- NKI/C3 sau MIB-5 – melanom.
Oncogene şi produşii lor finali:
1. Factori de creştere:
- sis cu omologul lanţului  PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia
mieloidă cronică;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) – în tumori mamare la şoarece.
2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;

133
 ONCOLOGIE GENERALĂ
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.
3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică;
- mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la:
- H-ras cu treoninkinaza – sarcoame, carcinoame, leucemii;
- K-ras – limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras – neuroblastom.

D. Rolul markerilor tumorali

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea
diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile şi
simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente, ceea ce reprezintă
fundamentul cercetării markerilor tumorali biologici.
Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante:
 depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în
carcinomul medular tiroidian forma familială) (8),
 diagnostic – foarte rar în diagnosticul pozitiv (ex. AFP în hepatocarcinom,
HCG în coriocarcinom), utilizați mai mult în diagnosticul diferențial,
 stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare)
 selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri
tumorali tisulari, în stadiile precoce
 prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii
terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii
 măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale (nouă abordare a farmacologiei
clinice) (2).

Rolul în screening
Deși rezultatele screeningului prin markeri tumorali este departe de a fi perfect,
existând o lipsă de sensibilitate în cazul neoplaziilor incipiente sau a leziunilor
premaligne, aceștia sunt utilizați în câteva situații clinice:
- utilizarea controversată a PSA în cancerul de prostată,
- CA 125 în cancerul ovarian singur sau în combinație cu ecografia
transvaginală pare să nu aducă beneficii semnificative de supraviețuire,
- AFP la pacienții cirotici în combinație cu ecografia abdominală pentru
screeningul carcinomului hepatocelular.
Rolul diagnostic
Markerii tumorali pot fiutilizați în diagnosticul diferențial. Spre exemplu, în cazul
diagnosticului imagistic a unei carcinomatoze peritoneale, putem folosi o baterie
de markeri tumorali pentru a ne orienta în identificarea punctului de plecare, ceea
ce ar permite efectuarea de noi teste diagnostice țintite sau inițierea unui
tratament. O creștere a CA 19-9 ar orienta diagnosticul către o tumoare
pancreatică, o creștere a ACE ridică suspiciunea unei tumori colo-rectale, CA 125
poate sugera existența unui cancer ovarian, etc. Mai mult, markerii tumorali pot

134
 ONCOLOGIE GENERALĂ
face diagnosticul diferențial între tumori benigne și tumori maligne. De exemplu,
în cazul identificării unei tumori ovariene, o valoare crescută a CA 125 poate
sugera, la o femeie în postmenopauză, prezența unei tumori maligne. AFP
prezintă o reală importanță în cazul carcinoamelor hepatocelulare, valori mai
mari de 200g/L în corelație cu un aspect caracteristic radiologic fiind acceptate
ca patognomonice, facând diferența între nodulii de regenare și tumorile hepatice
primitive (9).
Rolul prognostic
Markerii prognostici au o mare utilitate în prezent, în condițiile în care este
importantă evitarea supratratamentului la pacienții care nu prezintă neoplazii
agresive. O situație elocventă o oferă cancerul mamar, în stadiile incipiente, unde
utilitatea chimioterapiei adjuvante este discutabilă. Teste cu valoare prognostică
precum Oncotype DX sau Mammaprint oferă suport clinicienilor în decizia
alegerii tratamentului adjuvant.
Rolul predictiv
Markerii cu rol predictiv au capacitatea de a estima răspunsului sau absența
acestuia la o anumită terapie. Rolul predictiv al markerilor tumorali a luat un mare
avânt în ultimul deceniu, mai ales ca o consecință a evoluției spectaculoase a
terapiilor moderne care au atras și un cost crescut, identificarea de markeri
predictivi fiind foarte utilă în personalizarea terapiei. Identificarea gradului de
expresie a receptorilor estrogenici pe suprafața celulelor tumorale din cancerul
mamar stă la baza recomandării utilizării terapiei hormonale în această localizare.
Tot în cazul cancerului mamar, identificarea expresiei Her2-neu pe suprafața
celulelor tumorale face pacientul eligibil pentru terapia antiher cum ar fi
trastuzumab, lapatinib, pertuzumab sau ado-trastuzumab etamsine. Identificarea
statusului ras în cazul pacienților cu tumori colo-rectale oferă clinicienilor o
perpectivă asupra posibilității răspunsului la terapii anti-EGFR cu anticorpi
monoclonali precum cetuximab sau panitumumab. În cancerul bronho-pulmonar,
identificarea mutațiilor activatoare în receptorul EGFR indică o probabilitate
înaltă de răspuns la terapiile anti-EGFR cu inhibitori tirozin-kinazici precum
erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib. Prezența mutațiilor BRCA 1 sau 2 este
un indicator de răspuns pentru pacientele cu carcinom ovarian la tratamentul cu
olaparib. La momentul actual, imunoterapiile au luat avânt și, deși datele nu sunt
încă clare, se pare ca PD-L1 poate deveni un marker predictiv (10).
Rolul în supraveghere
Probabil domeniul în care markerii tumorali excelează, este rolul lor în
monitorizarea eficienței terapiilor, prin capacitatea de a indica recidiva sau
prezența metastazelor la pacienții care au beneficiat de terapii cu viza curativă
sau de a indica evoluția favorabilă la unii pacienți la care volumul tumoral total
se corelează cu valoarea markerului respectiv. Exemple de utilitate clinică sunt:
ACE în cancerele colo-rectale, AFP și HCG în tumorile germinale, CA 125 în
cancerul ovarian, PSA în cancerul de prostată, CA 15-3 în cancerul mamar.
Tabel 11.2. Markeri tumorali serici uzuali in practica clinică

135
 ONCOLOGIE GENERALĂ

Principalii markeri utilizaţi

Markerul Cancer Alte patologii/ Creşteri Timpul de
cancere nespecifice înjumătăţire.
Normalizarea
valorilor după
tratamentul
chirurgical
CA 15-3 Mamar (monitorizare Ovarian Ciroza hepatică 5-7 zile. Normalizare:
postoperatorie, Uterin Hepatite 30 de zile
monitorizarea Pancreatic
tratamentului) Colo-rectal
Bronho-
pulmonar
CA 125 Ovar (monitorizarea Mamar Ciroza hepatică 5-10 zile.
tratamentului, diagnostic Colo-rectal Hepatite Normalizare: 10-90
diferenţial cu tumori Pancreas Pancreatită zile
benigne sau maligne la Bronho- Endometrioză
femeia în postmenopauză) pulmonar Serozite
Perioada
menstruală
Sarcină
AFP Ovar Boli hepatice 4-5 zile
Alfa feto- Testicul benigne
proteina Hepatic
βHCG Ovar 1-2 zile
(gonado- Testicul
tropina Coriocarcinom
corionică (specificitate 100%)
umană)
ACE Colo-rectal Gastric Tabagism Normalizare: 8-30 zile
(antigen Tiroidian medular Ovar Patologie
carcino- Hepatic benignă:
embrionar) Bronho- respiratorie,
pulmonar digestivă,
Mamar insuficienţă renală
Pancreas
CA 19-9 Colo-rectal Stomac Pancreatită 2 zile. Normalizare
Pancreas Mamar Colecistită 10-30 zile
Ovar Ciroză
NSE Bronho-pulmonar Patologie benignă
(neuron anaplazic cu celule mici respiratorie
specific Neuroblastom Feocromocitom
enolaza)
LDH Tumori germinale, Rol numai prognostic.
melanom malign
PSA Prostată Mamar Permanent: 3 zile. Normalizare: 5-
(prostate Colo-rectal prostatite, 15 săptămâni
specific Pancreas adenoame
antigen) Bronho- Tranzitor: după
pulmonar tuşeul rectal, după
ejaculare, după
rezecţie
transuretrală
FAP Prostată Idem PSA
(fosfataza
acidă
prostatică)

136
 ONCOLOGIE GENERALĂ
Tiro- Tiroidian diferenţiat Patologie
globulina tiroidiană benignă

E. Cinetica markerilor tumorali

Adeseori, cinetica concentraţiilor markerilor tumorali este mai importantă decât
valoarea absolută. Prin urmare, o creştere rapidă a concentraţiilor serice, într-un
anumit interval de timp, poate avea valoare clinică superioară unei valori unice,
chiar mult crescute. În anumite situaţii creşterea unui concentraţiei unui marker
poate diferenţia o patologie benignă, caracterizată de augmentări tranzitorii şi
limitate, de boala malignă, caracterizată de o creştere rapidă sau lentă, dar în orice
caz persistentă, a concentraţiei markerului respectiv.
Valoarea prognostică a unui marker depinde şi de componenţa antigenică a
celulelor tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiaşi tumori primare
nu secretă antigenele tumorale datorită pierderii unor caracteristici iniţiale. Prin
urmare, expresia markerilor tumorali depinde de producţia, secreţia, eliberarea
sau timpul de înjumătăţire al antigenelor tumorale, vascularizaţia tumorii etc .
F. Interferenţe în dozarea markerilor serici
Dozarea anumitor markeri poate fi influenţată de anumiţi factori, precum:
 disfuncţii hepatice şi renale care modifică formarea urinei sau bilei;
 momentul chirurgical (eliberare acută în timpul manipulării chirurgicale) sau
chimio- şi/sau radioterapia (liză celulară);
 anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA în
cancerul de prostată);
 anumite manevre medicale (tuşeul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea
tranzitorie a markerului prin microleziuni ale organului respectiv;
 dificultăţi tehnice (ex. existenţa în ser a anticorpilor împotriva reactivilor
specifici utilizaţi la dozare, proasta conservare a eşantioanelor);
 patologie asociată: prostatite, hepatite virale, pancreatite, colite;
 fumatul.

Abordarea „-omică”
Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica
(studiului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului) (11).
Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice) este
cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea multiplelor specii
de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse
transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex (12).
Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii
care sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice”
pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat, două
profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie (2,13).

137
 ONCOLOGIE GENERALĂ
MammaPrint® este un profil alcătuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele
cu cancer mamar fără interesare ganglionară (N0), cu vârste sub 55 ani.
OncotypeDX® măsoară expresia a 21 gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5 de control) în
ţesuturile tumorale fixate la parafină sau formaldehidă. În prezent, principalul rol al testului este
reprezentat de predicţia recurenţei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 şi RE+
tratate cu tamoxifen în adjuvanţă.
În concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili în urmărirea postoperatorie şi
monitorizarea tratamentului la pacienţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când
utilizăm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare:
 Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser la
toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite
situaţii trebuie utilizaţi şi markeri „de linia a doua”.
 Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazată numai pe
modificarea singulară a valorii unui marker tumoral, ci şi pe o nouă
determinare, precum şi criterii clinice şi/sau imagistice suplimentare (14).
 Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după introducerea unei
noi metode terapeutice (datorită apoptozei sau necrozei induse de terapie şi nu
progresiei bolii).
 Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor observate
în contextul bolii maligne.
 Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali (precum şi
intervalele de dozare) în ceea ce priveşte rezultatul terapiei nu este clar, însă
această abordare rămâne un standard în multe neoplazii.
 Mulţi dintre markerii disponibili în prezent nu satisfac criteriile bazate pe
dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de
pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi
calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite
tipuri de carcinoame (7,15).

Rezumat
 Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de
laborator şi imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea şi
evaluarea factorilor prognostici compun procesul diagnostic în oncologie.
 Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.
 În oncologie, diagnosticul trebuie să fie precoce (semne „de alarmă”), cert
(histologie) şi complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbidităţi).
 Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică, prin
anticiparea evoluţiei bolii şi/sau selectarea metodelor de tratament. În ciuda
deficienţelor inerente, sistemul TNM realizează o legătură esenţială între
cercetarea ştiinţifică şi practica medicală.

138
 ONCOLOGIE GENERALĂ
 Markerii tumorali sunt substanţe cu concentraţii crescute în unele cancere,
care pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate pentru a diferenţia o
tumoră de ţesutul normal sau pentru a urmări evoluţia bolii.
 Deoarece sunt în esenţă nespecifici, diagnosticul sau decizia de schimbare a
protocolului terapeutic nu vor fi niciodată bazate numai pe modificarea
singulară a valorii unui marker tumoral.

139