Markeri Tumorali

Prin markeri tumorali se inteleg substantele produse direct de tumora sau ca raspuns la
prezenta ei, care pot fi dozate in diversele lichide biologice, in special si urina.
Clasificare:
Markerii tumorali pot fi clasificati in doua mari categorii:
Produsi directi ai celulelor tumorale si
Reactivi, produsi de organism ca rezultat al prezentei neoplazii
Markerul tumoral ideal ar trebui sa prezinte urmatoarele caracteristici:
Specificitate tumorala 100%-nedetectabil in tumorile benigne
Specificitate de organ 100%- produs exclusiv de o singura entitate tumorala
Sensibilitate 100%- indica prezenta si numai in a catorva celule canceroase
Markeri produsi direct de tumora
Majoritatea markerilor sunt produsi ai celulelor tumorale si reprezinta diferiti constituienti ai
membranei celulare sau sunt sintetizati activ de celule.Markerul poate fi un constituient
celular normal, dar prezent in exces, sau un produs metabolic anormal sau ectopic.
a)Antigene oncofetale-sunt substante intalnite in mod normal in cursul dezvoltarii embrionare
si care dispar in viata adultului.
Carcinoembrionar(CEA)
Alfa-fetoproteina(AFP)
Antigenul oncofetal pancreatic(POA)
CEA-glicoproteina care se gaseste la niveluri ridicate la bolnavii cu adenocarcinoame de
colon si rect, san , plaman, stomac, vezica urinara, esofag si pancreas in stadii avansate,
niciodata in stadii incipiente.
Depistat si in afectiuni benigne-ciroza hepatica, boli pulmonarem pancreatite, fumatori
cronici.
AFP-proteina plasmatica fetala majora, cu structura similara sero-albuminei.Este o
componenta majora a plasmei fetale, atinge concentratia maxima de 3 mg/ml in sapt a
12 de sarcina.Dupa nastere, concentratia plasmatica scade, la adult val N<20mg/ml.
Valori constant crescute au fost inregistrate in cancere hepatice, tumori germinale testiculare
si ovariene dar si in anomaliile congenitale ale tubului neural.
Valori crescute se intalnesc si in hepatita virala, ciroza hepatica , metastaze hepatice.

POA este semnificativ corelat cu cancere pancreatice su gastrointestinale , dar este crescut si
in pancreatite.

b)Mucin glicoproteine sunt structuri antigenice de greutate moleculara ridicata al caror

prototip este antigenul de grup sanguin Lewis.
Cele mai importante ca posibilitati de aplicabilitate clinica sunt:
CA 15-3-marker foarte sensibil in toate stadiile cancerului mamar, dar si in cancer
pulmonar, ovar, prostata
CA 549- marker in monitorizare C mamar
CA 19-9- in tumorile gastrointestinale-pancreas, colon, stomac, tract biliar;
 CA 125- foarte specific in adenocarcinomul ovarian dar identificat si in neoplasme
pancreatice, pulmonare, endometriale, afectiuni hepatice si pancreatice benigne, boli
autoimune, endometrioza;
HE4-Proteina epididimala umana 4
-prezinta eficacitatea cea mai mare in detectarea cancerului ovarian epitelial, avand o
sensibilitate mai buna decat CA 125- marker-ul,,gold standard pentru aceasta
afectiune(72.9% vs 43.3% la o specificitate de 95%).
-sensibilitatea HE4 este net superioara in stadiul 1 de boala(45.9%, la o specificitate de 95%)
situatie in care determinarea izolata de CA 125 este lipsita de importanta.
HE4 prezinta urmatoarele indicatii clinice:
Monitorizarea evolutiei bolii si a recurentelor la pacientele avand cancer ovarian
epitelial;
Impreuna cu CA125, estimarea riscului de cancer ovarian epitelial la femei pre-
menopauza si post-menopauza care prezinta masa pelvina.
TGA72 util pentru diverse tumori epiteliale:san, ovar, tub digestiv(cancer gastric).
CA 50- marker pentru cancer pancreatic si colorectal(monitorizare).
Carboidrat antigen 27-29(CA27-29) se intalneste frecvent in circulatia sanguina a
pacientilor cu cancer mamar, dar si in cancer de colon, gastric, renal, pulmonar, pancreas
si in afectiuni benigne-sarcina, endometrioza, chiste ovariene.
c)Alte glicoproteine:Reprezinta antigene secifice de organ sau de diferentiere, ceea e
permite de multe ori confirmarea diagnosticului in cazuri incerte sau a unor metastaze cu
punct de plecare neprecizat.
Printre cele mai speifice si cu aplicabilitate cea mai larga este antigenul prostattic (PSA),
pentru cancerul de prostata.
Pare sa aiba una din caracteristicile unui marker tumoral ideal- specificitate tsulara.
Concentratia sa este legta de stdiul si volumul tumoral.
d)Enzime:Cresterea enzimelor sau a izoenzimelor este in multe cauzri suficient de specific
pentru facilitarea sau orientarea diagnosticului.Aplicabilitatea cea mai larga o au urmatoarele
enzime:
Fosfataza acida prostatica: este pozitiva in cancerul de prostata, in special in formele
in care depaseste capsula,dar corelatia cu volumul tumoral este destul de
aproximativa;
Fosfatazele alcaline:sunt crescute in metastazele osoase sau hepatice indiferent de
originea tumorii primare sau in osteosarcom.Fosfataza alcalina placentara este
intalnita in concentratii ridicate in tumorile ovariene si seminom.
Enzime:
Lacticdehidrogenaza(LDH):indicator util dar nu absolut al volumui tumoral in
limfoame si metastaze hepatice;
Gamma-glutamil transpeptidaza(GGT):crescute in metastazele hepatice , aportul ei
diagnostic creste in combinatie cu LDh si fosfataza alcalina;
Enolaza neuro-specifica(NSE):este o enzima glicolitica recent introdusa in
diagnosticul si monitorizarea cancerului pulmonar cu celule mici, fiind corelata cu
volumul tumoral.
 Tumor M2-PK
-detectarea in materii fecale este utila in screening-ul tumorilor colorectale;
-detectarea in plasma, impreuna cu cea a markerilor tumorali conventionali, poate fi folosita
in diagnosticul si monitorizarea diverselor tumori digestive.
Deoarece Tumor M2-PK reprezinta un marker al activitatii metabolice, cresteri ale
concentratiei sale in plasma sunt intalnite in diverse tipuri de tumori:gastrointestinale,
mamare, pulmonare, renale si prostatice.
e)Hormoni:secretiile hormonale pot reprezenta o secretie normala dar in exces sau o productie
ectopica in mod normal non-endocrine:
Gonadotropina corionica umana, fractiunea beta-HCG produsa in mod normal de
placenta este asociata tumorilor trofoblastice si testiculare;
Calcitonina si tiroglobulina sunt markeri specifici cancerului tiroidian medular,
respectiv formelor bine diferentiate;
Glucagonul, insulina, polipeptidina gastrointestinala(GIP), etc sunt prezente in
cantitati crescute in diverse tumori digestive.
In tumorile carcinoide dozarea serica sau urinara a serotoninei sau a acidului 5-
hidroxiindolacetic, catabolit al serotoninei, precusor al 5-hidroxitriptofanului, ofera
posibilitatea atat a diagnosticului, cat si urmaririi evolutiei bolii;
Catabolitii urinari ai catecolaminelor acidul vanilmandelic(VMA) pentru adrenalina si
noradrenalina sau acidul homovanilic(HVA) pentru dopamina sunt crescute in neuroblastom
si feocromocitom.
Diversi hormoni ectopici:ACTH,ADH, parathormon etc., care apar in sindroame
paraneoplazice de obicei asociate cancerelor bronhopulmonare.
f)Oncogene:constituie categoria ce mai recenta a markerilor biologici.
Amplificarea oncogenelor N-myc, HER2 ras sau C-erb corespunde unei agresivitati crescute
in neuroblastom , cancere pulmonare sau mamare.
Fata de ceilalti markeri biologici, oncogenele caracterizeaza mai fidel potentialul evolutiv al
tumorii respective si nu sunt atat de dependente de volumul sau extinderea tumorala.

Myc- in cacerele pulmonare , mamar, gastric, renal , prostata.

C-erB-2- supraexprimat in adenocarcinoame genitale care include neoplazii mamare,
ovariene, endometriale.
P53- deletia sau mutatia genei reprezinta cel mai frecvent defect genetic intalnit;
BRCA1, BRCA2- mutatiile care constituie factori de risc pentru cancer mamar si
ovarian.
DD3(PCA3) este gena ARN cea mai specifica pentru CP, fiind prezenta in 95%dintre
tumorile prostatice primare sau in determinarile secundare prostatice.
DD3 este este localizat la nivelul cromozomului 9 si apare exclusiv in celulele
epiteliale prostatice
Oncogena HER2/neu situata pe cromozomul 17 codifica sinteza unei proteine
transmembranare cu greutate moleculara de 185 k Da ce face parte din familia
receptorilor tirozin-kinazici.
Acesti receptori prezinta omologie structurala si functionala cu receptorul pentru factorul de
crestere epidermal.
2 din cei 4 membri ai familiei , HER-1 si HER-2/neu, sunt frecvent asociati cu cancerul de
san.
Factorul de crestere care se leaga de receptorul HER-2 stimuleaza cresterea si diviziunea
celulara.
Amplificarea genei HER-2/neu determina acumularea receptorilor la nivelul supreafetei
celulare si are ca rezultat diviziunea celulara continua.
Supraexpresia oncogenei HER-2/neu se intalneste in 25-30% din cancerele mamare precum si
in cancerele ovriene, colorectale, pulmonare sau ale glandelor salivare.
Determinarea serica a HER-2/neu este mult mai utila ca marker de prognostic decat de
diagnostic, deoarece numai 5-10% din pacientele cu cancer de san au la momentul stabilirii
diagnosticululi valori crescute ale oncoproteinei.
Concentratiile ridicate ale HER-2/neu inregistrate inainte de inceperea tratamentului specific
se asociaza cu o masa tumorala mare, cu invazia ganglionilor limfatici si cu un stadiu avansat.

Markerii tisulari ai cancerului mamar

Biomarkeri prognostici(de supravietuire)
Factorii de risc ai diseminarii metastatice infraclinice, cei mai studiati, apartin familiei
proteazelor si inhibitorilor acestora.
Cei mai performanti , la analiza multifactoriala:
Activatorul urokinazic al plasminogenului(uPA) si
Inhibitorii activatorilor plasminogenului(PAI 1 si PAI 2)
Ansamblul acestor parametri (uPA,PAI 1 si PAI 2), permit definirea unei subpopulatii
purtatoare a unei neoplazii fara interesare ganglionara(N0).

In cancerul mamar, populatia N0 reprezinta o populatie cu un risc redus, in care 30% dintre
pacienti au o evolutie catre metastazare la 10 ani.
In contrast, la pacientii cu interesare ganglionara (N+), concentratia redusa a acelorasi
parametri, defineste o subpopulatie cu evolutie lenta, care raspunde bine la terapie.

Biomarkeri predictivi(raspunsului la tratament)

Receptorii hormonali

Prima dozare a receptorilor hormonali a fost realizat in 1972 pentru a selectiona pacientii
susceptibili de a raspunde la castrare, care reprezenta, la acea data, singura modalitate de
supresie hormonala, in cadrul tratamentului paliativ.

Multiple studii au aratat relatiile existente intre prezenta receptorilor hormonali si raspunsul la
hormonoterapia antiestrogenica, asociata sau nu, chimioterapiei.
Mai mullt , durata raspunsului este in relatie direct proportionala cu concentratia receptorilor.
Utilizarea receptorilor estrogenici(RE) permite o predictie a raspunsului la tratament in
75%din cazuri.
Lipsa de precizie este data de absenta raspunsului anumitor tumori RE+.
Acest fenomen poate fi explicat prin heterogenicitatea expresiei RE in celulele tumorale sau
de prezenta unor receptori deprivati de actiunea biologica.
Receptorii progesteronici(RP) a caror sinteza este indusa de RE, sunt utilizati pentru a creste
valoarea predictiva a RE.
Un paradox aparent a fost descris in cazul tumorilor aparute in postmenopauza , care prezinta
un nivel foarte ridicat de RE;
Aceste tumori prezinta o evolutie naturala , rapida dar raspund extrem de bine la
hormonoterapie, sugerand existenta unei stimulari tumorale de catre factori endocrini
endogeni , asociati unei activitati aromatazice tisulare peritumorale.
Dozarea receptorilor hormonali continua sa joace un rol central in orientarea tratamentului
hormonal.
Se considera, in prezent, ca receptorii hormonali se coreleaza in special cu raspunsul la
tratament si mai putin cu evolutia bolii.
Anumite tumori RE+ nu raspund la tratamentul hormonal, ceea ce face necesara dozarea
secventiala a receptorilor atat din tumora primitiva, cat si din metastaze, pentru ajustarea
protocoalelor terapeutice.

Markeri asociati proliferarii tumorale

Cuantificarea potentialului de cresterea unei tumori poate fi evaluat histologic prin:

Aprecierea numarului mitozelor
Granding-ul histopatologic
Indicele de marcare cu timidina TLI(thymidine-labeling index)
Determinarea imunohistochimica a proteinelor nucleare in functie de faza ciclului
celular Ki67(Mib1),
Masurarea procentului de celule aflate in faza S sau
Distributia AND-ului obtinuta la citometria in flux.

Tumorile aneuploide au o evolutie defavorabila , fata de cele diploide.De asemenea,

amplificarea fazei S induce un risc crescut de recidiva si deces.

Markeri tumorali diversi:din aceasta categorie fac parte polamidele si

imunoglobulinele.Concentratia lor este crescuta in diverse lichide biologice si sunt un indice
nespecific al agresivitatii pentru tumori digestive, mamare, ovariene, prostatice, sarcoame,
leucemii sau limfoame.
Imunoglobulinele de tip monoclonal sunt crescute in multe afectiuni limfoproliferative si
tumori epiteliale.
Antigenul ki-67 marker al ciclului celular si al proliferarii celulare , exprimat in toate fazele
ciclului celular mai putin in G0.
Procentul celulelor tumorale in ki67 poate fi corelat cu parametri de agresivitate sau de
progresie tumorala.
Produsi reactivi , indicatori ai raspunsului organismului.
In afara markerilor produsi direct de celulele tumorale, organismul , ca raspuns la prezenta
tumorii, elibereaza o serie de substante care reflecta desfasurarea reactiilor de aparare, de tipul
mecanismelor inflamatorii nespecifice , sau reprezinta mediatori imunologici specfici.
a)Substante care reflecta modificarile biologice induse de tumora:
 prezenta unui neoplasm induce o serie de reactii locale si generale ale organismului
gazda , care pot fi evidentiate biochimic.
In mare parte acesti indicatori biochimici sunt nespecifici si apartin grupului mare de
proteine inflamatorii de faza acuta:alfa 1, alfa 2 si beta-globulinele, proteina C
reactiva, feritina etc.
In ultimii ani, rezultate interesante au fost obtinute cu inhibitor ai tripsinei asociat
tumorilor(TATI), in special in cancerele ovariene, pancreatice dar si in afectiuni
benigne.
Cresterea TATI corespunde unei disfunctii tisulare care in cancer este corelata cu
invazia tumoara, dar fara sa fie specifica.
b)Markeri ai raspunsului imunologic:
Monitorizarea reactiei imune antitumorale este posibila prin determinarea unor
citokine, dintre care cele mai folosite in prezent sunt receptorii pentru IL2, neopterina
si factorul de necroza tumorala(TNF).

Aplicatiile clinice ale markerilor biologici tumorali

Depistare:
In sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de
coriocarcinom si in aceste situatii, persistenta unor valori ridicate reprezinta o indicatie
ferma de chimioterapie, chiar si in absenta unei confirmari histologice.
Supravegherea indivizilor cu polipoza familiala include dozarea periodica a CEA
pentru depistarea unei posibile transformari, completand informatiile endoscopice.
Dozarea calcitoninei in famiile cu cancer tiroidian medular sau a AFP la bolnavii
cirotici sau purtatori cronici ai virusului hepatitei B pot identifica leziunile maligne in
stadii foarte precoce.

Diagnostic, clasificare si standalizare, valoarea prognostica

In anumite cazuri clinice care sugereaza un cancersau in prezenta unor metastaze cu

punct de plecare neprecizat, markerii prezenti sau absenti pot orienta diagnosticul
Dozarea antigenului prostatic specific sau al fosfatazei acide prostatice la un bolnav cu
metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic.
In tumorile abdominale la copil , dozarea VMA si HVA este o indicatie de rutina
pentru diagnosticul de neuroblastom.
Dozarea markerilor permite stabilirea originii celulare a diferitelor tumori, cum este
cazul tumorilor testiculare:chiar daca aspectul histologic corespunde unui seminom
pur, un test pozitiv pentru AFP indica fara dubii existenta unei componente
neseminomatoase si conduita terapeutica trebuie adaptata acestei variante tumorale.
 Valorile initiale crescute ale markerilor sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele
fiind corespondentul unui volum tumoral important.Cresterea CEA in tumori de rect si
colon este corelata semnificativ cu severitatea prognosticului ca si pentru NSE in
cancerul pulmonar cu celule mici.

Monitorizarea tratamentului si supravegherea postterapeutica

Dozarea secventiala a markerilor tumorali permite corelarea valorilor cu evolutia

favorabila sau nu a bolii
Un tratament eficace local sau sistemic trebuie sa duca la normalizarea valorilor
markerilor.
Perioada de injumatatire a multor markeri este cunoscuta si folosita pentru
monitorizarea tratamentului.
CEA revine la normal dupa o perioada cuprins aintre 15zile si 2 luni dupa exereza
chirurgicala completa a unui cancer de san, colon sau rect.In tumorile seminomatoase
HCG se normalizeaza dupa 3-4 saptamani dupa orhiectomie, iar AFP in cca 2
saptamani.
Aceelasi lucru se observa si dupa chimio sau radioterapie daca tumora raspunde la
tratament.
Valorile stationare corespund unei rezistente la tratament care trebuie modificat pentru
a obtine rezultatul dorit.
Cresterea markerilor dupa o perioada de normalizare anunta o reusita a bolii care poate
preceda, cu cateva luni chiar, manifestarea ei clinica.
Markerii tumorali nu pot diagnostica singuri in absenta histologiei prezenta unei
tumori maligne cu exceptia hepatocarcinomului unde exista consensuri internationale.

Abordarea proteomica
Principala utilitate clinica o reprezinta determinarea prognosticului la pacientii care
sunt diagnosticati cu neoplazii.
Desi au fost raportate ,,semnaturi genetice pentru cateva tipuri de neoplazii, cancerul
mamar este cel mai studiat.
Doua profiluri au fost studiate in detaliu:MammaPrint si Oncotype DX.
MammaPrint este un profil alcatuit din 70 de gene care erau cunoscute ca factori
predictori la pacientele cu cancer mamar fara implicare ganglionara(N0), cu varste sub
55 ani.
In 2007, FDA a aprobat folosirea MammaPrint pentru stabilirea prognosticului la
pacientele mai tinere de 61 de ani.
Ocotype DX masoara expresia a 21 de gene (16 in relatie cu neoplazia si 5 de control)
folosind RT-PCR pentru tesuturile tumorale fixate la parafina sau prin formaldehida.
In prezent, principalulrol al tesutului este reprezentat de predictia recurentei la
pacientele cu cancer mamar non diagnosticat cu N0 si ER+tratate cu Tamoxifen in
adjuvanta.
Eficacitatea poate fi exprimata in termenul beneficiului absolut sau relativ.
 Beneficiarul relativ, referindu-ne la supravietuire, este exprimat ca un risc
relativ(cunoasterea riscului de deces intr-un grup) sau in odds ratio (sansa de a
supravietui intr-un grup controlat).
Probabilitatea sau rata de hazard este utilizata pentru a exprima riscuri relativ(11,13).
Utilitatea cea mai crescuta a markerilor tumorali este reprezentata de supravegherea
postoperatorie si monitorizarea tratamentului la pacientii cu boala avansata.
Cu exceptia bolii trofoblastice(HCG), nici un marker nu este crescut in ser la
toti pacientii, chiar si in prezenta bolii avansate.Prin urmare, in anumite situatii
trebuie utilizati si markeri de linia a II-a.
Cresteri tranzitorii ale concentratiilor pot fi observate dupa introducerea unei
noi metode terapeutice.
Amplificarea este datorata apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor
tumorale si NU datorate progresiei bolii.
Bolile benigne pot induce cresteri ale valorilor markerilor tumorali
Aceste cresteri pot fi trecatoare sau persistente, in functie de anomalie
Totusi, amplificarile observate in cazul bolii benigne sunt rareori, de
magnitudinea celor observate in contextul bolii maligne.
Este important de mentionat faptul ca multi dintre markerii disponibili in
prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale unitatii clinice.
Prin acestia sunt inclusi CA19-9 in cancere de pancreas, SCC in carcinoamele
scuamocelulare, NSE , cromogranina si calcitonina in tumorile neuroendocrine
si citokeratinele specifice in diferite tipuri de carcinoame.