MEDICAȚIA CITOSTATICĂ

CURS 10
PROFESOR: FARM ILEANA POPESCU
 CITOSTATICE
DEFINIȚII
Nucleozide = molecule organice formate dintr-o bază purinică (adenină
sau guanină) și dezoxiriboză (pentoză); sau dintr-o bază pirimidinică
(citozină,uracil, tiamină) și dezoxiriboză. Nucleozidele poartă
denumirea derivată după baza din compoziție: adenozină, guanosină,
citidină,uridină. Prin unirea cu o moleculă de acid fosforic din
nucleozide se formează nucleotidele.
Nucleotidele= molecule organice formate prin unirea unui nucleozid cu
acid fosforic.Poartă denumirea derivată de la nucleozid: adenilat,
guanilat, citidilat,uridilat.Nucleotidele se asociază în număr foarte mare
alături de alți compuși și alcătuiesc acizii nucleici.
 CITOSTATICE
DEFINIȚII
ADN = acid dezoxiribonucleic=acid nucleic format dintr-o
macromoleculă bicatenară, ( două lanțuri helicoidale gigante
antiparalele de nucleotide) având forma unei scări în spirală. Barele
lungi și răsucite ale acestei scări sunt formate din schelete de
dezoxiriboză+acid fosforic, iar numeroasele trepte sunt alcătuite din
perechi de baze purinice și pirimidinice unite prin legături de hidrogen.
ARN = acid ribonucleic=acid nucleic cu structură monocatenară, cu
multiple funcții în transmiterea caracterelor ereditare. Se deosebește
de ADN prin faptul că pentoza din moleculă este riboza, iar baza
pirimidinică este uracilul, pe când la ADN este tiamina.
 CITOSTATICE
Medicamentele anticanceroase, cunoscute şi sub denumirea de
medicamente antineoplazice, antitumorale, citotoxice, citostatice sunt
substanţe capabile să blocheze proliferarea celulară în procese proliferative
maligne; efectul citotoxic înseamnă omorârea celulei maligne. Principala
acţiune a acestor substanţe este cea antitumorală.
Dată fiind incidența ridicată a bolilor neoplazice , în ultimele două decenii
cercetarea medicală s-a axat permanent pe această clasă de agenți
terapeutici, ajungându-se la o mare diversitate de preparate. Au fost
concepute , pentru fiecare tip de cancer, protocoale terapeutice bine
precizate, în care se folosesc concomitent sau secvențial mai multe
citostatice, realizându-se cure repetate de polichimioterapie antineoplazică,
cu durată variabilă. Doza de citostatic se calculează pe m² de suprafață
corporală și doar la câteva dintre ele pe kg/corp de greutate.
 CITOSTATICE
Zona terapeutică a acestor medicamente este îngustă. La acţiunea
citotoxică a citostaticelor sunt expuse nu numai celulele canceroase, ci şi
ţesuturile normale care proliferează rapid (măduva hematopoietică, sistemul
limfatic, epiteliul digestiv, foliculii piloşi, epiteliul germinativ al gonadelor,
structurile embrionare), de aici rezultând şi o multitudine de efecte
secundare, care se pot manifesta ca o boală a întregului organism-boala
citostatică. De aceea curele de citostatice includ și alți agenți terapeutici sau
procedee terapeutice: glucocorticoizi; medicamente care să anihileze unele
reacții adverse intense ale citostaticelor (stimulente ale coloniilor
granulocitare din măduva hematopoietică, antiemetice); medicamente
protectoare față de reacțiile adverse importante; diferite preparate
antianemice; transfuzii cu preparate hematologice (concentrat eritrocitar,
concentrat trombocitar); terapie de iradiere cu cobalt radioactiv.
 CITOSTATICE
Trebuie însă menționat numărul mare de reacții adverse:
• mielosupresia cu apariţia de leucopenie, trombocitopenie, anemie;de
aceea, curele cu anticanceroase se fac intermitent cu doze mari o perioadă
de timp după care este necesară o pauză ce permite procesul de refacere a
unor celule normale şi a apărării imunologice;
• căderea părului (alopecia);
• inhibarea proliferării mucoasei digestive (a stratului germinativ), cu apariţia
de ulceraţii, stomatite, enterite;
• greaţă, vomă;
• spermatogeneza şi ovogeneza pot fi perturbate atât cantitativ cât şi prin
producere de mutaţii (malformaţii). În graviditate au efect teratogen. Prin
acţiunea mutagenă au efect cancerigen în anumite condiţii;
 CITOSTATICE
• efecte metabolice: hiperuricemia, uricozuria, datorită omorârii
masive a celulelor;
• efectul imunodepresiv poate fi atât nedorit, cu scăderea capacităţii
de apărare antitumorală (favorizând astfel proliferarea celulelor
maligne şi metastazarea), cu apariţia de infecţii (în special virotice, dar
şi bacteriene, micotice sau parazitare) dar poate fi şi dorit (alături de
corticosteroizi putând fi utili pentru menţinerea homogrefelor şi a altor
ţesuturi transplantate, precum şi în unele boli autoimune).
 CITOSTATICE
Clasificarea citostaticelor se face după modul de acțiune asupra celulelor atipice maligne. Unele
citostatice intervin asupra celulelor canceroase în diferite faze ale ciclului de viață celular, iar altele
sunt ”independente de ciclu”, acționând prin mecanisme diferite.
1. Agenți alchilanți
Aceste substanțe au capacitatea de a introduce un radical alchil ( CnH2n+1) în moleculele organice
ale proteinelor sau nucleoproteinelor din celula canceroasă, îndeosebi în macromolecula de ADN.
1.1. Derivați de azotiperite
Ciclofosfamidă ( Endoxan). Agent alchilant, derivat de azotiperită, folosit ca antineoplazic și ca
imunosupresor. Este agentul alchilant cel mai folosit terapeutic, administrându-se unic sau în
asociaţii polichimioterapice. Se poate administra oral sau parenteral. Pe lângă efectele secundare ca
greaţă, vomă, toxicitate mieloidă, are şi un efect secundar caracteristic şi anume cistita hemoragică
severă, motiv pentru care este obligatorie asocierea în schema de tratament cu o substanță
protectoare, uromitexan (Mesna). Indicaţiile principale sunt limfoamele nehodgkiniene şi boala
Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoame (pulmonar microcelular, de col uterin, mamar), tumori
solide, etc.
 CITOSTATICE
Ifosfamidă ( Holoxan)- Medicament înrudit cu ciclofosfamida; ambele au spectru
oncostatic larg, fiind utilizate în numeroase malignități. Administrare în PEV. Indicat
în: carcinomul bronșic, pancreatic, ovarian, endometrial; cancer mamar; tumori
testiculare;sarcoame ale țesuturilor moi; leucemie acută limfoblastică(LAL); limfom
malign nehodkinian(LMNH).
Clorambucil ( Leukeran)- Administrare orală. Este stabil, mai puţin toxic, ceea ce îl
face avantajos în folosirea pe cale orală, în condiţii cronice. Indicaţiile majore sunt:
leucemia limfatică cronică, boala Hodgkin şi limfoamele nehodgkiniene.
1.2. Alchilsulfonați
Busulfan (Mileran)- având toxicitate electivă pentru granulocitopoieză, are
indicație terapeutică în leucemia granulocitară cronică. Este și component al
programului mieloablativ ( care distruge măduva hematopoietică) de condiționare
pentru transplant medular. Administrare per os.
 CITOSTATICE
1.3.Derivați de nitrosouree
Fotemustină ( Mustophoran), cu administrare in PEV și Lomustină
(Nipalkin), cu administrare per os. Acestea traversează cu ușurință bariera
hemato-encefalică, având indicații în tumori cerebrale și localizări
meningeale ale leucemiilor.
1.4. Triazene
Procarbazină(Natulan), citostatic administrat per os.
Dacarbazină(Daltrizen), administrabil i.v. Ambele acționează prin blocarea
sintezei acizilor nucleici și a proteinelor din anumite celule canceroase, având
indicație limitată la limfoamele maligne hodkiniene; dacarbazina este
utilizată în plus în melanomul malign și sarcoame ale țesuturilor moi. Sunt
citostatice foarte emetizante și hepatotoxice.
 CITOSTATICE
2. Antimetaboliți
Aceștia acționează pe baza unor structuri chimice asemănătoare cu unele substanțe
din celule, substituindu-se fie unor componente vitale pentru celula malignă ( cum
ar fi acidul folic, necesar sintezei de acizi nucleici), fie unor molecule de baze
purinice sau baze pirimidinice din care se formează ADN-ul celular.
2.1. Analogi ai acidului folic.
Metotrexat (Antifolan). Este unul dintre puținele citostatice care se pot
administra pe toate căile:per os, i.m., i.v., în PEV și i.t. Se indică în: leucemii
limfatice acute; coriocarcinom; alte tumori solide, în asociere cu alte citostatice; ca
imunodepresiv la bolnavii cu transplant de măduvă. În plus , este utilizat și ca
imunosupresor în boli cu mecanism imun (poliartrita reumatoidă, lupus eritematos
sistemic, psoriazis). În cazul dozelor foarte mari, se asociază obligatoriu, ca
medicament de protecție, folinat de calciu (Leucovorin).
 CITOSTATICE
Reactii adverse: depresie medulară cu leucopenie severă, trombocitopenie și
anemie; grețuri, vărsături, ulcerații gastrointestinale cu sângerări; mucosită bucală
cu afte și ulcerații; efecte hepatotoxice până la apariția de subicter; afectare renală
cu creșterea azotemiei; dismenoree, sterilitate; alopecie, erupții cutanate; în unele
cazuri de administrare i.t. cefalee, hemipareză, convulsii.
2.2. Analogi ai bazelor purinice .
Cu structură asemănătoare hipoxantinei, acționează substituindu-se bazelor
purinice(adenina și guanina), necesare celulei maligne pentru formarea de
nucleotide din care să sintetizeze acizii nucleici.
6-Mercaptopurină ( Purinethol) este o substanţă stabilă, care se administrează
oral.Indicată în leucemie acută limfoblastică, leucemie acută mieloblastică,
leucemie granulocitară cronică. Reacții adverse: depresie medulară cu leucopenie
și trombocitopenie; efecte toxice asupra ficatului; grețuri, vărsături.
6-Tioguanină (Lanvis), administrare orală.
 CITOSTATICE
2.3. Analogi ai bazelor pirimidinice
Au structură asemănătoare bazelor pirimidinice, substituindu-se acestora în structura nucleotidelor
celulelor maligne.
Citozin-arabinozid ( Cytarabină; Cytosar; Alexan). Având structură asemănătoare citidinei (care este
nucleozid pirimidinic) , împiedică sinteza ADN în celula malignă. Administrare i.v., s.c. și i.t. ( Atenție
: intratecal numai după dizolvare în ser fiziologic; este unul dintre puținele medicamente permise pe
această cale!). Indicații: toate tipurile de leucemie, limfom malign nehodkinian. Reacții adverse:
depresie medulară cu leucopenie, trombocitopenie , anemie; grețuri, vărsături , diaree; mucosită
bucală; poate apărea un sindrom specific constând din:febră+ erupție cutanată+dureri musculare,
osoase și toracice+cojunctivită.
5- Fluorouracil (Fluorosindan). Fiind analog al uracilului ( bază pirimidinică esențială pentru sinteza
ARN în celula malignă) se substituie acestuia în nucleotidul corespunzător, blocându-l. Administrare
i.v. Indicat în cancer gastric, de colon, rectal, pancreatic , mamar, cerebral, hepatic, pulmonar, al
vezicii urinare; cancere ale pielii. Reacții adverse: depresie medulară cu leucopenie,
trombocitopenie,anemie; grețuri, vărsături, diaree;mucosită bucală; alopecie, diverse erupții
cutanate.
 CITOSTATICE
3. Alcaloizi vegetali
Vincristină (Oncovin), alcaloid din Vinca rosea . Administrare strict i.v. Atenție:
scurgerea paravenoasă a substanței produce necroză locală importantă! Este
interzis administrarea i.t.(efect letal). Reacții adverse: depresie medulară cu
leucopenie; neuropatie periferică; constipație; alopecie reversibilă.
Vinorelbin , derivat semisintetic al vinblastinei ( alcaloid cu origine tot din Vinca
rosea). Administrare i.v. Indicat în carcinom pulmonar fără celule mici, cancer
mamar metastatic.
Etopozid ( Sintopozid; Vepesid), derivat semisintetic de podofilotoxină(citotoxic de
origine vegetală). Administrare în PEV. Indicații: carcinom pulmonar cu celule mici,
neoplasm mamar, tumori testiculare, sarcom Kaposi( ce apare asociat cu SIDA),
leucemie acută limfoblastică, limfom malign nehodkinian. Reacții adverse: depresie
medulară cu trombocitopenie, grețuri și vărsături,alopecie reversibilă.
 CITOSTATICE
Teniposid ( Vumon). Agent antineoplazic și imunomodulator. Administrare în PEV.
Indicații: tumori cerebrale; papilom al vezicii urinare; limfom malign hodkinian și
nehodkinian. Reacții adverse: depresie medulară cu leucopenie și trombocitopenie;
grețuri, vărsături, alopecie; hipotensiune arterială; neuropatie.
4. Antibiotice cu acțiune citotoxică.
Acționează prin blocarea sintezei de ADN și producerea de aberații cromozomiale în celula
canceroasă.
4.1. Antraciclinele sunt cele mai importante antibiotice anticanceroase, au culoare roşie.
Doxorubicină ( Adriblastin). Inhibitor al acizilor nucleici. Administrare i.v., dar și local
intravezical, în cancerul superficial de vezică urinară. Indicații: carcinom mamar, ovarian,
gastric, hepatic, bronșic, vezical, prostatic, tiroidian; sarcom; nefroblastom, neuroblastom;
leucemie; limfom;mielom multiplu. Reacțiile adverse sunt numeroase și importante:
hiperuricemie cu nefropatie uratică până la insuficiență renală; cardiomiopatie toxică cu
insuficiență cardiacă; plus cele expuse la celelalte citostatice.
 CITOSTATICE
Epirubicină ( Farmorubicin ). Administrare în PEV și instilații vezicale. Are
aceleași indicații cu doxorubicina, la fel și reacțiile adverse, dar este
cardiotoxică în mai puține cazuri. Monitorizarea cardiacă rămâne totuși
obligatorie și la curele citostatice care conțin epirubicină la fel cu cele ce
conțin doxorubicină.
Idarubicină ( Zavedos ). Administrare i.v. Indicații: leucemie acută
limfoblastică-LAL și leucemie acută mieloblastică-LAM. Reacții adverse:
asemănătoare cu ale doxorubicinei.
Mitoxantron ( Novantron; Onkotrone ). Administrare i.v. lent sau în PEV; se
poate instila și intrapleural, în doză mică și diluat. Determină o colorație
albastră-verzuie a urinei. Indicații: carcinom mamar, ovarian, carcinom
hepatic primitiv; LAM, LAL, limfom malign nehodkinian-LMNH. Reacții
adverse: leucopenie severă; trombocitopenie; mucosită bucală; grețuri;
vărsături.
 CITOSTATICE
4.2. Bleomicină . Antibiotic citotoxic cu formulă extrem de complexă.
Administrare i.v. Indicații multiple: cancere cutanate, ale cavității bucale; carcinom
maxilar, tiroidian, laringian, esofagian, pulmonar, uterin; LMH, LMNH. Reacții
adverse: leucopenie; febră; grețuri, vărsături, diaree; fibroză pulmonară;modificări
cutanate de tip sclerodermie; tulburări de micțiune.
4.3. Actinomicine .
Dactinomicină ( Actinomicină D, Cosmegen). Administrare în PEV. (
extravazare=necroză). Indicații: nefroblastom; carcinom de testicul, carcinom
uterin. Reacții adverse: depresie medulară cu anemie, leucopenie,
trombocitopenie; grețuri, vărsături,diaree; mucosită bucală cu ulcerații; hepatită
toxică; alopecie; diferite erupții cutanate; febră.
Mitomicină ( Mutamycin ) . Administrare i.v. și intravezical. Indicații: carcinom
gastric, colonic, rectal, pancreatic, mamar; tumori ale vezicii urinare.
 CITOSTATICE
5. Compuși platinați
Aceștia interferează cu moleculele de ADN ale celulelor maligne, de care se
leagă la fel ca agenții alchilanți, inhibând sinteza de ADN și ARN.
Cisplatin ( Sinplatin) indicat în cancer de testicul, prostată, ovar, col uterin,
endometru, vezică urinară, esofag; osteosarcom, neuroblastom; LMNH.
Toxicitate ridicată. Administrare în PEV (diluare sol glucoză 5%). Înainte și
după administrare este nevoie de hidratare intensă prin perfuzii
endovenoase.
Carboplatin. Administrare în PEV. Indicații: carcinom bronșic, ovarian;
tumori ale capului, gâtului, vezicii urinare și testiculelor; neuroblastom.
Reacții adverse: mielodepresie cu leucopenie și trombocitopenie; efecte
toxice asupra rinichiului; neuropatii periferice; hipoacuzie.
 CITOSTATICE
6.Anticorpi monoclonali
Acționează legându-se în mod specific de anumite antigene ale
celulelor tumorale sau de receptori ai factorilor de creștere a unor
țesuturi.
Bevacizumab (Avastin) indicat în cancerul colonic sau rectal
metastazat. Administrare i.v.
Cetuximab (Erbitux) indicat în cancerul colorectal metastazat.
Administrare în PEV.
Rituximab ( Mabthera ) indicat în tratamentul limfoamelor maligne
nehodkiniene recidivante sau chimiorezistente. Administrare în PEV.
 CITOSTATICE
7. Enzime ale aminoacizilor celulari
Prin scindarea unor aminoacizi vitali pentru celula tumorală, aceste enzime
împiedică sinteza proteinelor din celulele maligne.
L-asparaginaza (Asparaginase; Elspar). Este o enzimă produsă de bacteria
Escherichia coli și are proprietatea de a hidroliza asparagina, aminoacid
necesar sintezei proteice din celula malignă. Indicații: leucemia acută
limfoblastică. Administrare: i.m. sau i.v., după testare intradermică. Reacții
adverse: poate declanșa reacții alergice extrem de intense.
Pegasparaginaza (Onkaspar). Spre deosebie de L-asparaginază are o acțiune
de mai lungă durată, se administrează astfel la intervale mai rare.
Erwinaza. Este o asparaginază din Erwinia Chrysantemi. Mecanism de
acțiune asemănător asparaginazei,dar este mai puțin alergizantă.
Administrare i.m.
 CITOSTATICE
8. Citostatice cu diferite mecanisme de acțiune
Hidroxicarbamidă ( Hidroxiuree; Hydrea ). Inhibă dezoxiribonucleaza,
împiedicând formarea ADN. Administrare orală. Indicații: leucemia cronică
granulocitară; carcinom ovarian; melanom.
Imatinib ( Glivec). Indicat în leucemia granulocitară cronică LGC).
Administrare per os. Farmacotoxicologie: grețuri, vărsături, diaree; mialgii.
Irinotecan ( Irinotesin ). Administrare în PEV. Indicat în cancer colorectal
avansat. Reacții adverse: de tip colinergic ( congestia feței, transpirație,
hipersalivație, lăcrimare, mioză, diaree); leucopenie.
Remarcă: există posibilitatea rezistenței la unul sau mai multe citostatice, fie
condiționată genetic, fie dobândită. Acest fenomen explică lipsa de răspuns a
unor cazuri de boli maligne la curele de chimioterapie repetate.