Patologie tumorală

Neoplazia
• = proliferare tisulară anormală, a cărei dezvoltare o depășește pe cea a
țesuturilor normale; este necoordonată de acestea și continuă,
independentă, autoîntreținută, chiar și după ce încetează acțiunea agentului
care a generat-o.
• Neoplasmele au parenchim (format din celulele tumorale) și stromă (vase și
țesut conjunctiv) în cantitate variabilă.
• La originea tuturor neoplasmelor stă pierderea capacităţii celulei de a
răspunde la stimulii reglatori ai creşterii celulare normale.
• Celulele neoplazice sunt celule transformate; ele continuă să se multiplice,
fară a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează creşterea celulelor
normale.
• Neoplasmele ”concurează” cu ţesuturile normale pentru asigurarea
necesităţilor metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele pot
determina caşexia bolnavilor.
• Neoplasmele au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lor
continuă, dar totuşi sunt legate de organismul gazdă prin vase ce aduc
substanţe nutritive, oxigen şi alte substanţe ce pot favoriza sau nu tumora
→ autonomia tumorii nu este completă; toate neoplasmele depind de
gazdă prin nutriţie şi vascularizație sanguină.
• Termenul de „tumoră" a fost iniţial aplicat unei
măriri de volum a regiunii, datorită formării
exudatului inflamator (tumor - umflătură). Ulterior,
termenul a fost utilizat în sensul de neoplasm.
• Oncologia este specialitatea medicală care se ocupă
cu studiul şi tratamentul tumorilor / neoplasmelor
(termen din limba greacă oncos - tumoră).
• Un alt termen latin vechi este acela de „cancer" prin
care se înţelege totalitatea tumorilor maligne. Acest
termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne
sunt neregulate, infiltrative şi aderente la structurile
din jur, asemănătoare unui crab (sau rac).
 Terminologie
• Toate tumorile, benigne sau maligne, au două componente de
bază: parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor
transformate, proliferate şi stroma tumorii care este alcătuită
din ţesut conjunctiv şi vase.
• Deşi parenchimul reprezintă celulele proliferate care dau
numele tumorii, tipul de proliferare şi evoluţia, totuşi el este
dependent de stroma pe care o stimulează.
• În unele tumori stroma este redusă, tumora având o
consistenţă moale şi un aspect macroscopic cărnos (de unde
termenii descriptivi de encefaloid, medular).
• Alteori celulele tumorale stimulează formarea unei strome
colagene abundente, reacţie denumită „desmoplastică".
• Unele tumori (ex. o formă de cancer al glandei mamare) sunt
dure datorită desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul
descriptiv de „schir“ (carcinom sclerogen).
 Nomenclatura tumorilor benigne
• Tumorile benigne în general sunt denumite prin adăugarea
sufixului „om" la denumirea celulei de origine, transformate.
• În cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale,
aceasta este regula de denumire (ex. tumora benignă produsă
prin proliferarea fibroblastelor este denumită fibrom, cea
determinată de proliferarea condroblastelor poartă
denumirea de condrom etc.).
• În cazul tumorilor cu origine epitelială situaţia este mai
complexă. Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate după
criterii variate, unele fiind denumite după celula de origine,
altele după arhitectura microscopică (ex. papilom).

OBS! Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic

aspectele pot varia de la procese inflamatorii (polipi
inflamatori), la procese neoplazice precum adenomul
(adenoame tubulare) sau carcinomul (adenocarcinom colo-
rectal).
 Tumori epiteliale benigne
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul şi papilomul.
• Termenul „adenom" este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care
derivă din glande exocrine, endocrine şi organe parenchimatoase, cu
formarea unor aspecte variate (glandulare sau cordonale).
• În organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca
formaţiuni nodulare, cu capsulă inclusă în ţesutul de origine (ex. adenom
tiroidian, de corticosuprarenală, hepatocelular, renal etc.).
• Dacă celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreţie, se poate
forma o cavitate delimitată de celulele proliferate, tumora fiind denumită
chistadenom (ex. chistadenom ovarian).
• Când epiteliul proliferează realizând proiecţii în interiorul cavităţii, tumora
este denumită chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic).
• Când un neoplasm benign apare în organe cavitare producând proiecţii
vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos
(constituit din elemente glandulare).
• „Papilom" este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au
aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiecţii vizibile, papilare
sau aspecte microscopice în care epiteliul proliferat este dispus pe axe
conjunctivo- vasculare digitiforme (ex. papilom scuamos, papilom
urotelial).
 Tumorile maligne cu origine epitelială
sunt denumite carcinoame
• Carcinoamele sunt împărţite în două mari categorii: carcinom
scuamocelular (epidermoid/spinocelular/cu celule scuamoase) şi
adenocarcinom.
• În prima categorie sunt încadrate carcinoamele care își au originea
în epiteliul scuamos pluristratificat cheratinizat sau necheratinizat,
în epiteliul metaplaziat scuamos; (localizare: tegument, exocol,
endocol, vagin, penis, laringe, esofag, mucoasa bronșică, vezica
urinară)
• În adenocarcinom, celulele neoplazice își au originea în epiteliile
unistratificate ale glandelor şi ale organelor parenchimatoase,
având capacitatea de a forma structuri glandulare în tumorile
diferenţiate (localizări: tub digestiv - de la esofag la rect, gl.
salivare, pancreas, ficat, gl. mamară, ovar, endometru, endocol…)
• Uneori celulele tumorale nu sunt diferenţiate, tumorile fiind
denumite carcinoame slab diferenţiate / anaplazice.
• Parenchimul tumoral, atât în tumorile benigne cât şi în cele maligne,
provine dintr-o singură celulă, fiind monoclonal.
• Prin tehnici de biologie moleculară s-a demonstrat că majoritatea
neoplasmelor sunt monoclonale.
• În cursul proliferării, celula stem poate prezenta diferenţiere divergentă,
ceea ce va duce la apariţia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora
mixtă a glandelor salivare, caracterizată prin componenta epitelială
dispersată într-o stromă fibro-mixoidă, uneori cu formarea de insule de
cartilaj sau os. Aceste elemente celulare se consideră că derivă din
celulele epiteliale şi / sau mioepiteliale din glandele salivare (de aici
denumirea de adenom pleomorf).
OBS! Şi fibroadenomul de glandă mamară este considerat o tumoră mixtă
deoarece conţine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom)
incluse într-un ţesut fibros lax (fibrom). Deşi studiile recente au demonstrat
monoclonalitatea numai pentru componenta neoplazică fibroblastică,
proliferarea elementelor epiteliale fiind indusă de aceasta, termenul de
fibroadenom este menţinut.
• Tumorile mixte, cu multiple aspecte, nu trebuie confundate cu
un teratom (alcătuit din celule mature sau imature, sau din
ţesuturi reprezentative derivate din unul sau mai multe straturi
germinale, uneori chiar din resturi ale tuturor celor trei foiţe
embrionare). Teratoamele își au originea în celulele pluripotente
prezente în gonade (ovar, testicul) şi uneori sechestrate în
resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste
celule pluripotente au capacitatea de a se diferenţia în orice tip
de celulă prezentă în corp, astfel că în structura tumorii pot să
apară concomitent plaje de os, epitelii, muşchi, ţesut adipos,
nervos etc. Când toate componentele sunt bine diferenţiate,
tumora este denumită teratom matur şi are evoluţie benignă.
Când componentele sunt imature, tumora este denumită
teratom imatur (malign).
 A. Tumori formate dintr-un Benigne Maligne
singur tip celular
1. Tumori epiteliale
Epiteliu scuamos pluristratificat Papilom Carcinom cu celule scuamoase
(scuamos/epidermoid)
Celulele stratului bazal al pielii Carcinom bazocelular
și anexelor
Epiteliul glandelor și Adenom, Adenocarcinom,
conductelor Chistadenom, Carcinom papilar,
Papilom Chistadenocarcinom
Epiteliul căilor respiratorii Carcinom bronhogenic
Melanocite Nev nevocelular Melanom
Epiteliu tubular renal Adenom tubular Carcinom renal
Celule hepatice Adenom Carcinom hepatocelular
hepatocelular
Uroteliu Papilom Carcinom urotelial
(epiteliu tranzițional)
Epiteliu placentar Mola hidatiformă Coriocarcinom
Epiteliu testicular Carcinom embrionar
(celula germinală) Seminom
A. Tumori formate dintr-un Benign Malign
singur tip celular
2. Tumori mezenchimale
Țesut conjunctiv și derivate
 Fibroblaste Fibrom Fibrosarcom
 Lipoblaste Lipom Liposarcom
 Condroblaste Condrom Condrosarcom
 Osteoblaste Osteom Osteosarcom
Endoteliu și țesuturi înrudite
 Vase sangvine Hemangiom Angiosarcom
 Vase limfatice Limfangiom Limfangiosarcom
 Sinoviala Sinoviom
 Mezoteliu Tumora fibroasă solitară Mezoteliom malign
pleurală
 Meninge Meningiom Meningiom invaziv
Celule sangvine și înrudite
 Celule hematopoietice Leucemii
 Țesut limfoid Limfom malign
Celule musculare
 Netede Leiomiom Leiomiosarcom
 Striate Rabdomiom Rabdomiosarcom
B. Tumori formate din mai Benigne maligne
multe tipuri celulare
provenite din acelaşi strat
germinal - tumori mixte

 glande salivare Adenom pleomorf (tumora Tumoră mixtă malignă a

mixtă a glandelor salivare) glandelor salivare

 glanda mamară Fibroadenom Cystosarcoma phyllodes

malignă

 nefroblastem Nefroblastom
(tumora Willms)

C. Tumori formate din mai

multe tipuri celulare
derivate din mai multe
straturi germinale –
teratoame
 celule pluripotente din Teratom chistic matur Teratom imatur,
gonade sau din resturi teratocarcinom
embrionare
 Caracterele generale ale tumorilor
benigne și maligne

• Criteriile generale prin care se deosebesc

tumorile benigne de cele maligne sunt:
–gradul de diferenţiere şi anaplazia
–rata de dezvoltare a tumorii
–invazia locală
–metastazarea
 Diferenţierea şi anaplazia
• Termenii „diferenţiere" şi „anaplazie" se referă
numai la celulele transformate, care constituie
parenchimul tumoral.
• Stroma nu constituie un element de distincţie între
neoplasmele benigne şi cele maligne.
• Cantitatea stromei poate să definească consistenţa
unei tumori.
• Diferenţierea celulelor neoplazice se referă la
gradul lor de asemănare atât morfologic, cât şi
funcţional, cu corespondentele normale.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Neoplasmele benigne sunt alcătuite din celule bine
diferenţiate care se aseamănă foarte mult cu
celulele normale.
De exemplu: lipomul este alcătuit din adipocite
mature a căror citoplasmă este încărcată cu lipide;
condromul constă din celule cartilaginoase mature
care sintetizează matrice cartilaginoasă (condrina); în
ambele situaţii diferenţierea e atât morfologică, cât şi
funcţională.
• În tumorile benigne, mitozele sunt rare şi au o
configuraţie normală (respectă fusul de diviziune).
 Diferenţierea şi anaplazia
• Neoplasmele maligne se caracterizează printr-o
varietate mare a diferenţierii celulelor neoplazice, de la
bine diferenţiate, la complet nediferenţiate.
• Tumorile maligne ale căror celule nu prezintă nici un
aspect de diferenţiere sunt denumite anaplazice.
• Anaplazia reprezintă lipsa totală de diferenţiere şi
constituie unul din caracterele de bază ale tumorilor
maligne.
• Anaplazia semnifică „întoarcerea la celulele
embrionare", adică dediferenţierea sau pierderea
totală a diferenţierii structurale şi funcţionale a
celulelor normale.
• Cancerele apar prin proliferarea celulelor stem din
ţesuturi care au pierdut capacitatea de diferenţiere. Ele
nu provin din dediferenţierea celulelor specializate.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Celulele anaplazice prezintă un pleomorfism marcat (variaţie mare a
dimensiunilor şi formelor celulare).
• Caracteristic, nucleii sunt mari şi tahicromatici. Raportul nucleu / citoplasmă
este aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 în celulele normale).
• Pot să apară celule tumorale gigante (cu dimensiuni foarte mari, comparativ
cu cele din jur), fie mononucleate, fie cu mai mulţi nuclei.
• Nucleii anaplazici prezintă variaţii de dimensiuni şi formă şi uneori au
aspecte bizare (pleomorfism nuclear). Cromatina este dispusă în grămezi
voluminoase, iar nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este
numărul mare de mitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu
aspect tripolar sau quadripolar.
• Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la întâmplare unele faţă
de celelalte. Celulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fără să
respecte arhitectura ţesutului de origine (de exemplu structura glandulară).
• Anaplazia reprezintă modificarea extremă în creşterea celulară din spectrul
proliferărilor celulare → tumorile maligne diferă mult în ceea ce priveşte
diferenţierea: la o extremă sunt formele anaplazice, iar la cealaltă extremă
sunt tumorile maligne bine diferenţiate, asemănătoare cu ţesutul de
origine.
Caracterele funcţionale ale celulelor canceroase
• Celulele maligne diferenţiate vor prezenta aspecte funcţionale similare
corespondentelor normale.
Exemple:
• adenoamele şi carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate au capacitatea de a
sintetiza hormoni tiroidieni, cu producerea unor sindroame de hiperfuncţie
tiroidiană. Şi proliferările din alte glande endocrine se pot însoţi de secreție
de hormoni;
• carcinoamele scuamoase bine diferenţiate produc cheratină;
• carcinoamele hepatocelulare bine diferenţiate produc bilă.
• La cealaltă extremitate a spectrului funcţional se găsesc cancerele
anaplazice în care aspectele morfologice nediferenţiate corespund unor
funcţii celulare embrionare sau în care, prin depresarea unor gene, apar
capacităţi funcţionale aberante. Astfel, unele cancere elaborează proteine
fetale (antigene fetale) care nu sunt produse de ţesuturile adulte
corespunzătoare. Există cancere cu origine non-endocrină, care pot
sintetiza hormoni producând sindroame paraneoplazice endocrine ectopice.
De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni
adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulină, glucagon etc.
 Rata de creştere
• Tumorile benigne au o rată lentă de creştere, în timp ce majoritatea cancerelor
au o rată mai rapidă de dezvoltare, cu invazie locală şi diseminare la distanţă
(metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.
• Există şi excepţii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenţate de nivelul
sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid în timpul
sarcinii şi încetează să se dezvolte sau chiar se atrofiază devenind fibroase,
hialinizate şi calcificate după menopauză. Alţi factori, precum circulaţia
sanguină a tumorilor benigne, pot să afecteze ritmul lor de creştere.
Adenoamele glandei hipofize localizate în şaua turcească pot să se micşoreze la
un anumit moment deoarece dimensiunile mari determină compresie pe
vasele sanguine.
• În concluzie, tumorile benigne în general cresc lent, dar există o variaţie a ratei
de creştere de la un neoplasm la altul.
• Rata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor de
diferenţiere, existând o mare variaţie. Unele tumori maligne cresc încet timp de
mai mulţi ani, apoi pot intra într-o fază de proliferare rapidă, ceea ce semnifică
apariţia unei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne
cresc lent, iar în cazuri excepţionale pot stagna sau chiar pot să dispară spontan
prin necroză tumorală (ex. coriocarcinoamele gestaţionale). În afară de aceste
exemple, foarte rare, gradul de agresivitate al cancerelor se măreşte progresiv
în timp; cu cât tumora proliferează mai rapid, cu atât este favorizată apariţia
ariilor de necroză ischemică datorate circulaţiei care devine deficitară.
 Invazia locală
• Un neoplasm benign rămâne localizat la locul de origine; nu
are capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distanţă,
aşa cum se întâmplă în cancer (dar, există rare excepții).
Ex: tumorile benigne, ca fibroamele şi adenoamele, se măresc
încet prin expansiune şi comprimă ţesuturile din jur, ceea ce le
permite formarea unei capsule care le separă de ţesutul de
origine. Această capsulă este formată din stroma nativă a
ţesutului din jur, (pe măsură ce celulele parenchimatoase se
atrofiază sub presiunea expansiunii tumorale) şi din stroma
tumorii. Totuşi, nu toate tumorile benigne sunt încapsulate.
• Astfel, leiomiomul este delimitat de ţesuturile din jur printr-o
zonă comprimată a miometrului normal şi un plan de clivaj.
• Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul
dermului sau din organele profunde, au un caracter infiltrativ.
Aceste aspecte subliniază faptul că prezenţa capsulei este un
caracter al tumorilor benigne, dar absenţa capsulei nu
semnifică un aspect de malignitate.
 Invazia locală
• Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucţie şi penetrare a
ţesuturilor înconjurătoare.
• Tumorile maligne nu sunt încapsulate, deşi unele pot să prolifereze lent,
comprimând ţesuturile din jur şi formează o pseudocapsulă. În aceste
situaţii examinarea microscopică poate evidenţia celule canceroase care
penetrează marginea leziunii şi infiltrează structurile adiacente.
• Modul infiltrativ de creştere impune excizia chirurgicală largă, cu o cantitate
mare din ţesutul normal din jur, chirurgul trebuind să cunoască potenţialul
invaziv în variate forme de cancer.
• Vulnerabilitatea țesuturilor la invazie este diferită. Astfel, în țesutul
conjunctiv fibrele elastice sunt mult mai rezistente decât fibrele de colagen.
Această diferenţă poate fi în relaţie cu raportul înalt dintre
metaloproteinaze (colagenaze) şi elastază din tumorile maligne invazive.
Totuşi colagenul dens, compact, (ca cel din tendoane, membrane, capsule
articulare), rezistă la invazie mult timp. Arterele sunt mai rezistente decât
venele şi limfaticele.
• În concluzie, metastazarea şi invazia locală cu aspect penetrant şi distructiv
sunt caracterele cele mai importante care diferenţiază tumorile maligne de
cele benigne.
 Metastazarea
• Termenul „metastază" semnifică dezvoltarea de tumori secundare, la
distanţă şi în discontinuitate faţă de tumora primară. Această capacitate
este proprie tumorilor maligne.
• Invazivitatea permite celulelor maligne să penetreze cavităţile celomice ale
organismului (pleură, peritoneu, pericard), în vasele sanguine şi în cele
limfatice.
• Cu puţine excepţii, toate cancerele dau metastaze. Excepţii majore sunt
tumorile sistemului nervos central şi carcinomul bazocelular al pielii care au
caracter invaziv local și foarte rar dau metastaze. La cealaltă extremă sunt
sarcoamele osteogene care în momentul diagnosticului au deja metastaze
pulmonare.
• Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticaţi prezintă metastaze în
momentul diagnosticului, la care se adaugă 20% pacienți ce au metastaze
oculte. În general, cu cât tumora primară are dimensiuni mai mari şi este
mai anaplazică, cu atât este mai probabilă prezenţa metastazelor. Există şi
excepţii. De exemplu, cancere tiroidiene foarte mici /(oculte), pulmonare, se
pot manifesta iniţial prin metastaze, în timp ce alte cancere sunt
voluminoase, dar nu au metastaze.
• Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale: prin cavităţi
seroase sau de-a lungul unor suprafeţe, pe cale limfatică şi pe cale
hematogenă.
 Diseminarea prin cavităţile seroase
• Carcinomul de colon poate invada şi penetra peretele
intestinal şi se reimplantează la distanţă, în cavitatea
peritoneală.
• Similar, cancerele bronho - pulmonare pot disemina în
cavitatea pleurală, iar cancerele ovariene la nivelul
seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de
carcinoamele ovariene sau de cele intestinale umple
cavitatea peritoneală sub forma unei mase gelatinoase
numită „pseudomixoma peritonei".
• Neoplasmele SNC (meduloblastomul, ependimomul)
pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice
pot fi vehiculate prin LCR determinând implante pe
suprafeţele meningeale ale encefalului sau măduvei
rahidiene.
 Diseminarea limfatică
• Este caracteristică pentru carcinoame, sarcoamele preferând calea
hematogenă.
• Însă, deoarece există numeroase conexiuni între sistemul limfatic şi
cel sanguin, în final toate formele de cancer diseminează pe ambele
căi.
• Modul de afectare al ganglionului limfatic depinde de localizarea
neoplasmului primar şi de căile limfatice de drenaj.
• Astfel, carcinomul de glandă mamară localizat în cadranul supero-
extern, va afecta iniţial ganglionii axilari, în timp ce carcinomul
localizat în cadranele interne, va afecta ganglionii toracici de-a lungul
arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectaţi ganglionii
subclaviculari şi supraclaviculari.
• Carcinoamele bronhogene din căile aeriene principale metastazează
iniţial în ganglionii limfatici bronşici regionali, apoi în cei perihilari,
traheobronşici şi mediastinali. În unele cazuri, celulele maligne pot
doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecând la
ganglionii din staţia următoare (metastaze prin „omisiune" sau „pe
sărite"). În final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge în
compartimentul vascular pe calea ductului toracic.
 Diseminarea limfatică
• De regulă, limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm
primar malign este suspectată de metastază, dar nu
întotdeauna este așa.
• Produsele necrotice ale tumorii şi antigenele tumorale pot
iniţia modificări reactive în ganglionii limfatici, precum
hiperplazia foliculilor limfoizi şi acumularea histiocitelor în
sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoză sinusală)
• O limfadenopatie raportată la o tumoră malignă primară se
poate prezenta sub unul din următoarele aspecte:
– diseminarea şi proliferarea metastatică a celulelor
neoplazice;
– hiperplazia foliculară;
– hiperplazia ariei paracorticale T;
– histiocitoză sinusală
 Diseminarea hematogenă
Diseminarea hematogenă este cea mai gravă consecinţă a unui
cancer. Celulele canceroase invadează frecvent capilarele şi venulele,
în timp ce arteriolele şi arterele, având perete mai gros, sunt mai
rezistente la penetrarea celulelor maligne.
• Odată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul
fluxului venos care drenează ţesutul în care este localizată tumora.
• Vena portă drenează sângele venos de la organele abdominale
(stomac, intestin, splină) în ficat.
• Venele cave drenează sângele în plămân.
• Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor
metastaza în ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav,
tumorile localizate în aria de drenaj vor metastaza în plămân.
• Prin poziţia sa în circulaţia sanguină, plămânul poate trimite în
circulaţia arterială celulele canceroase, determinând metastaze în
orice organ sau ţesut care acceptă proliferarea lor (ficat, os, creier,
piele etc.).
• Cancerele care apar în vecinătatea coloanei vertebrale pot să
embolizeze prin plexul paravertebral, producând frecvent metastaze
vertebrale (carcinoamele de tiroidă şi de prostată).
• Unele carcinoame au tendinţa de a invada venele. Carcinomul renal
cu celule clare (tumora Grawitz) invadează vena renală, unde poate
creşte ca o masă tumorală ce se poate extinde până în vena cavă
inferioară şi chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice,
prin venele suprahepatice se pot extinde până în vena cavă
inferioară. Trebuie remarcat că proliferările intravenoase nu sunt
însoţite de diseminare hematogenă.
 Diseminarea hematogenă
• M: metastazele viscerale au aspect nodular, sunt
multiple, de culoare albicioasă, cu aspect slăninos, fără
nici o reacţie din partea ţesutului în care se dezvoltă.
• Plămânul, ficatul şi osul sunt cele mai frecvente
localizări ale metastazelor produse pe cale
hematogenă, urmând creierul, tegumentele şi glanda
suprarenală.
• Apar rar metastaze în rinichi, organele cavitare şi în
ţesuturile moi.
• μ, metastaza poate fi similară tumorii primare, poate
avea un grad de diferenţiere mai redus sau, în cazul
glandei tiroide, poate fi identică cu parenchimul
normal.
 CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
diferenţiere, anaplazie bine diferenţiate; variate grade de diferenţiere;
structura poate fi structură histologică atipică;
similară ţesutului de uneori lipsă totală de
origine diferenţiere (anaplazie)
rata de proliferare Lentă, progresivă rapidă
încapsularea Circumscrise, Neregulate, difuze, fară capsulă
frecvent încapsulate sau cu pseudocapsulă

relaţia cu ţesuturile din jur Compresie pe Invazie şi distrugerea ţesutului

ţesuturile din jur din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul
seroaselor, prin vasele limfatice
şi sanguine cu formare de
metastaze ganglionare şi
viscerale
efecte Prin compresie pe Distrug ţesuturile; îndepărtarea
structuri vecine; tumorii nu este urmată de
îndepărtarea tumorii revenirea la funcţia normală
este urmată de
revenire la normal
 Staging-ul și grading-ul tumoral
Gradul de diferenţiere tumorală (grading)
• Diferenţierea se referă la proprietatea prin care celulele
neoplazice se aseamănă cu celula normală, atât
morfologic cât şi funcţional; absenţa diferenţierii este
numită anaplazie
• Rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor
de diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor
maligne cresc mai repede decât tumorile benigne.
Grading-ul tumoral (G) este o măsură semicantitativă a
diferenţierii histologice comparativ cu a ţesuturilor
normale din care provine tumora.
• Tumorile bine diferenţiate (grad 1) se aseamănă foarte
mult cu ţesutul de origine, spre deosebire de tumorile
slab diferenţiate (grad 3 sau 4) care nu se aseamănă cu
țesutul de origine.
 Grading-ul tumoral
• este un indicator al agresivităţii neoplaziei.
• Absenţa diferenţierii, sau anaplazia este marcată de un număr de modificări
morfologice: -pleomorfism; atât celulele cât şi nucleii afişează pleomorfism, adică –
variaţie în mărime şi configuraţie.
• Pleomorfismul nuclear reprezintă gradul de variaţie al dimensiunii acestora, formei
şi a pattern-ului de colorare.
• Cu cât nucleii sunt mai pleomorfi, cu atât tumora este mai agresivă.
• Morfologie nucleară anormală; caracteristic, nucleii conţin o abundenţă de ADN şi
sunt intens coloraţi (hipercromi),
• Nucleii sunt disproporţionat de mari pentru celulă iar raportul nucleu/citoplasmă
se apropie de 1:1 faţă de normalul care este de 1:4 sau 1:6.
• Mitozele: alături de numărul de nuclei pleomorfici, numărul aspectelor mitotice
(celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii cu privire la potenţialul agresiv al
tumorilor;
OBS! prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă sau că
ţesutul este neoplazic. Ţesuturile cu turn-over rapid (măduva hematogenă, ţesut
germinal) prezintă celule non-neoplazice care conţin numeroase mitoze.
• Uneori tumorile sunt înconjurate de un infiltrat inflamator ce este expresia reacţiei
naturale de apărare a organismului.
• Pierderea polarităţii; orientarea celulelor anaplazice este perturbată
 Grading-ul tumoral
• Atunci când se observă diferite grade de
diferenţiere, pe preparatele histopatologice
examinate, de la nivelul aceleiași tumori, cel
mai probabil, cancerul va avea o creştere care
va urma cel mai mare grad (cel mai puţin
diferenţiat).
 Staging-ul tumoral
• Stadializarea este mult mai obiectivă şi are ca scop stabilirea
extensiei locale şi la distanţă a bolii.
• Stadializarea este independentă de grading
• Urmăreşte precizarea localizării şi a dimensiunilor tumorii
(importantă în stadializarea tumorilor), relaţia cu ţesuturile şi
organele învecinate, afectarea ganglionară loco-regională.
• Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie şi trebuie
precizată în cadrul fiecărei investigaţii.
• Se precizează alături de tipul histologic şi alţi factori
morfopatologici cu valoare prognostică precum:
• starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali (N),
invazia vasculară, gradul de invazie în profunzimea țesutului
(melanom, tub digestiv, vezică urinară)
 Clasificarea TNM
Se bazează pe:
• descrierea tumorii primare (T0-T4),
– pTx, când tumora primară nu poate fi evaluată;
– pT0 , fără evidenţierea tumorii primare;
– pTis carcinomul in situ,
– pT1-pT4 în funcţie de mărime şi / sau extensia tumorii primare,
• diseminarea celulelor maligne la ganglionii regionali (N0-3)
– Nx, când ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi histologic;
– N0 fără invazia ganglionilor limfatici;
– N1-N4, afectarea ganglionilor regionali (1-4 în funcție de nr. ggl afectați)
• şi diseminarea la distanţă (M)
– M, prezenţa metastazelor la distanţă, în alte organe
– M0, metastaze la distanță absente
– Mx, metastaze imposibil de apreciat
• Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptată odată cu introducerea procedurilor
de identificare și examinare a ganglionului santinelă cât şi determinarea celulelor
tumorale maligne izolate în ganglion.
• Odată cu introducerea clasificării TNM, cu mai mult de 50 de ani în urmă, sistemul
TNM a devenit cel mai important factor prognostic în managementul cancerului.
Sistemul TNM a fost revizuit periodic pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta
deficienţele identificate în practica clinică.
 Carcinogeneza
= procesul de apariție al unui cancer pornind de la o celulă
transformată prin mai multe mutații
• Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul
central al carcinogenezei.
• Leziunile genetice (mutaţiile) pot fi dobândite prin acţiunea
agenţilor din mediu (substanţe chimice, iradiere, virusuri) sau
pot fi transmise ereditar prin linia germinală.
• Mutație = fenomenul biologic de apariție al modificărilor
permanente în materialul genetic, prin care apar caractere
noi, căi metabolice sau structuri noi
• Ipoteza genetică a cancerului consideră că o masă tumorală
poate apare dintr-o expansiune clonală a unei singure celule
progenitoare cu mutaţii ale genelor care reglează proliferarea
celulară.
• Alterările genetice sunt similare în toate celulele neoplazice
ceea ce înseamnă că tumorile sunt monoclonale.
Etapele carcinogenezei
 Etapele carcinogenezei
• Inițierea – proces relativ rapid, ireversibil; afectarea
AND-ului celular este “tăcută”, dar permanentă; o
astfel de celulă poate evolua spre o clonă malignă,
dar celula “inițiată” nu este o celulă tumorală
• Promovarea – multiplicarea (celulele inițiate încep
să se dividă); prin dereglarea creșterii și diferențierii
celula suferă o serie de modificări ce-i conferă
autonomie (transformarea)
• Progresia – celulele devin nemuritoare, autonome,
(în evoluție pot invada local, își dezvoltă propria
rețea vasculară, pot metastaza)
 Carcinogeneza

• Este inițiată de agenții carcinogeni ce pot fi

endogeni (25%) și exogeni (75% din cazuri)
Agenții carcinogeni exogeni:
• Chimici
• Fizici
• Biologici (virusuri, bacterii, paraziți etc)
 Agenți carcinogeni chimici
• Carcinogeneza chimică a fost sugerată de clinicieni în urmă cu 255 ani:
• 1761 John Hill a observat o frecvență ↑ a polipilor nazali la cei care prizau
tutun
• Percival Pott - risc ↑ de a dezvolta cancer scrotal la coșari (curățarea
hornului expune la înghițirea accidentală a cărbunelui, a fumului de lemn
ars și alte reziduuri)
• Medicul german Rehn în 1895 a raportat ↑ nr. cancerelor de vezică urinară
la muncitorii din industria coloranților.
• în rândul bărbaților angajaţi în producția auraminei (colorant de culoare
galbenă pe bază de cetonă, de clorură de amoniu și de zinc, folosit pentru
vopsirea materialelor textile) – au fost găsite numeroase tumori la nivelul
vezicii urinare;
• riscuri ↑ de cancer pulmonar şi de cancer la vezica urinară au fost raportate
la muncitorii care lucrează la instalațiile de reducere a aluminiului;
• fumul de la produsele chimice pe care muncitorii îl pot inhala și expunerea
la smoala de gudron de cărbune, pe perioade lungi, poate cauza cancer;
• Expunere profesională la vaporii puternici de acizi anorganici care conțin
acid sulfuric - risc de cancer pulmonar
 Agenți carcinogeni fizici
• Radiațiile ionizante activează și transformă anumite
protooncogene în oncogene (produc mutații
punctiforme, translocații cromozomiale sau deleția
unor gene supresoare tumorale)
• Radiațiile ionizante sunt de tip α, β, X și ɣ
• Radiații α (Americium 241, Plumb 210, Radon 222,
Thoriu 232, Uraniu 235, Uraniu 238): putere de
penetrare slabă, parcurg câțiva cm în aer; sunt oprite
de stratul cornos al epidermului sau de o foaie de
hârtie, nu prezintă un risc semnificativ, decât dacă
pătrund în organism prin inhalare, ingestie sau prin
soluțiile de continuitate.
 Agenți carcinogeni fizici
• Radiații β (Cesiu 137, Iridiu 192, Fosfor 32, Sulf 35, Tritiu / Hidrogen
3): putere de penetrare limitată, parcurg câțiva metri în aer; în
organism parcurg distanţe mici (≈ 1 cm atunci când sursa este situată
în exterior); sunt oprite de o folie de aluminiu sau de plexiglas; sunt
deosebit de periculoase pentru țesuturile superficiale (cum ar fi
pielea, alveolele pulmonare sau vilozitățile intestinale); pentru
organele interne prezintă risc numai în cazul încorporării sau
depozitării în organism.

• Radiatii ɣ ( Cesiu 137, Iridiu 192, Aur 198, Techneţiu 99): putere de
penetrare mare, parcurg câteva sute de metri în aer; traversează
hainele și corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oţel
sau plumb; pericol și pentru organele interne.

• Radiatii X: parcurg câteva sute de metri în aer; traversează hainele și

corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oțel sau plumb;
sunt periculoase pentru organele interne.
 Agenți carcinogeni fizici
Radiațiile UV
• produc leziuni la nivelul ADN-ului
• Efectele cancerigene ale radiațiilor UV depind de mai
mulți factori: lungimea de undă, doza administrată,
durata și intensitatea expunerii și factori ce țin de
individ
• Incidența cancerelor cutanate majore (carcinoame
bazocelulare, cu celule scuamoase sau melanoame) ↑
pe suprafețele expuse la soare;
• Riscul unui cancer cutanat este mai mare pentru
persoanele cu pielea puțin pigmentată (nordici, blonzi).
 Mecanismele de acțiune ale
radiațiilor ionizante asupra materiei
• Afectarea directă a ADN conduce la susceptibilitatea
de ruptură chimică sau distrugere.
• Acțiune indirectă prin afectarea moleculelor din
preajma ADN și producerea de radicali liberi (radicalii
liberi sunt atomi neutri din punct de vedere electric,
cu un număr impar de electroni, cu reactivitate foarte
mare)
• În cazul unei expuneri a întregului organism,
prognosticul vital este în funcție de gradul de afectare
al țesuturilor cu radiosensibilitate mare (măduva
osoasă, tubul digestiv).
 Agenți carcinogeni biologici
Implicați în etiologia neoplaziilor sunt: virusuri, bacterii, paraziți;
• Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu un spectru larg de
afecțiuni benigne și maligne: mononucleoza infecțioasă, limfomul
Burkitt, sindromul limfoproliferativ posttransplant și carcinomul
nazo-faringian. Celula țintă pentru infecția EBV este limfocitul B.
• Virusurile hepatitei B (HBV) și C (HCV) constituie factori de risc în
apariția carcinomului hepatocelular
• Herpes virus 8 → sarcomul Kaposi
• Retrovirusul HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus)- virus ARN,
care utilizează o enzimă (reverstranscriptaza) pt a produce AND din
ARN. Afectează limfocitele T; poate provoaca leucemie cu celule T
(limfocite CD4);
• HPV (genotipurile cu risc ↑) este implicat în carcinoamele de col
uterin, vulvă, vagin, penis, anus
• Helicobacter pylori → factor de risc în apariția cancerului gastric,
dar și a limfomului gastric
Agenți carcinogeni biologici

45
 Agenți carcinogeni biologici
• Clonorchis sinensis, parazit care
trăiește în ficatul uman și este
identificat în principal în ductul
biliar comun și în vezicula biliară.
• Zone endemice: Japonia, China,
Taiwan.
• Încă se transmite activ în Koreea,
China, Vietnam și Rusia.
• Studii recente au demonstrat că
poate determina carcinoame
hepatice și de ducte biliare fiind
considerat din anul 2009 agent
biologic carcinogen.
46
 Agenți carcinogeni biologici

• Opisthorchis viverrini,
parazit ce atacă ductul
biliar. Infecția este
dobândită când are loc
ingestia peștelui crud sau
insuficient preparat.
• Infecția cu Opisthorchis
viverrini predispune la
apariția
colangiocarcinomului
47
 Agenți carcinogeni biologici
Schistosoma haematobium
• Schistosomiaza urinară determină dureri,
infecții secundare, afectare renală
(hidronefroză) și chiar cancer
• Studiile efectuate arată relația dintre infecția
cu S. haematobium și dezvoltarea
carcinomului scuamos de vezică urinară.

48
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
• Majoritatea neoplasmelor au etiologie multifactorială în sensul implicării în
patogeneza lor atât a factorilor moșteniți cât și a celor dobândiți. Factorii de
mediu determină și o anumită predispoziție în apariția neoplaziei.
• Cele trei clase de gene ce reglează creşterea celulară sunt:
– protooncogenele, care favorizează proliferarea celulară;
– genele supresoare tumorale (antioncogenele);
– genele reglatoare ale morţii celulare programate (apoptoza).
• Toate aceste gene sunt principalele ţinte ale mutaţiilor care, dacă nu sunt
reparate, pot transforma celula normală în celulă tumorală.
• ≈ 5% din pacienți au o predispoziție ↑ de a dezvolta neoplasme, ce este
moștenită; în cazul lor tumorile nu diferă dpdv histopatologic, dar ele pot să
apară la o vârstă mai tânără, pot fi bilaterale și / sau multifocale
Obs! Chiar dacă există predispoziție moștenită pt a dezvolta o anumită neoplazie,
alte evenimente sunt necesare pentru ca celulele să devină neoplazice
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
• Boli cu transmitere autozomal dominantă
– Neurofibromatoza
– Neoplazia endocrină multiplă
– Polipoza familială colonică
– Sindromul Li-Fraumeni
• Anomalii ale ADN / în repararea cromozomială – transmitere autozomal
recesivă
– Xeroderma pigmentosum
– Sindromul Fanconi
– Ataxia telangiectatică
• Sindroame de imunodeficiență: pacienții afectați au anomalii congenitale ale
funcției imunologice:
– agammaglobulinemia X-lincată
– Sindromul Wiscott-Aldrich
• Anumite predispoziții monogenice la neoplazie includ asocieri de tipul:
– Keratoză palmo-plantară – cancer esofagian
– Deficit de α 1- antitripsină – carcinom hepatocelular
 Anomaliile cromozomiale și neoplazia
Anumite anomalii
cromozomiale constituționale
sunt asociate cu o ↑ a
frecvenței unor malignități:
• Leucemia diagnosticată la 1%
din pacienții cu sindrom
Down
• Retinoblastomul se dezvoltă
la copiii cu deleția
cromozomului 13q14
• Tumora Wilms – la copii cu
deleția cromozomului 11p13
• anomalii cromozomiale dobândite se
produc în majoritatea tumorilor maligne
(modificările cariotipului se dezvoltă pe
parcursul evoluției neoplasmului)
• Modificări caracteristice anumitor
tumori:
– t(8:14)→ majoritatea limfoamelor Burkitt
– t(9:22) → leucemia mieloidă cronică (LMC);
cromozomul Philadelphia întâlnit în ≈ 90%
din LMC
• Anumite anomalii cromozomiale sunt
asociate cu diferențe în evoluția și
prognosticul tumorilor maligne:
– în leucemia mieloidă acută prezența t(8:21)
este un indicator de prognostic bun în timp
ce t(9:22) indică un prognostic rezervat
• Frecvent neoplasmele prezintă multiple
anomalii cromozomiale
51
 Malignitatea ca genotip
Două clase de gene sunt implicate în neoplazie: oncogenele și genele
supresoare tumorale:
• Oncogenele: gene normale care
atunci când sunt alterate, exprimate
inadecvat sau sunt supraexprimate,
conduc la neoplazie → oncogenele
sunt capabile de a cauza
transformarea celulelor normale în
celule canceroase, stimulând
proliferarea și creșterea celulară.
• După nivelul celular unde acționează
proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate în
oncogene care codifică factori de
creștere (PDGFB), receptori ai
factorilor de creștere (EGFR, RET),
componente ale căilor de semnalizare
intracelulară (familia ras, gena abl), ca
proteine nucleare, în special factori de
transcripție (myc), proteine implicate
în controlul ciclului celular (MDM2)
• PDGFB = Platelet-Derived Growth
Factor subunit B
• EGFR = Epidermal Growth Factor
Receptor
• RET= "rearranged during transfection“
• abl = Abelson murine leukemia viral
oncogene homolog
• MYC = V-Myc Avian Myelocytomatosis
Viral Oncogene Homolog
• MDM2 = Mouse double minute 2
homolog
• ras →
– KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral
oncogene homolog) ;
– NRAS (Neuroblastoma RAS Viral (V-Ras)
Oncogene Homolog);
– HRAS (transforming protein p21 enzimă
care codifică gena HRAS)
52
 Proto-oncogenele
• Gene normale ai căror produși sunt implicați în diviziunea și proliferarea
celulelor și care pot fi activate prin mutații sau alte mecanisme, devenind
oncogene.
• Potențialul oncogenic al proto-oncogenelor poate fi activat prin:
- Mutații punctiforme – apar la nivelul unei singure perechi de nucleotide
- Alterări structurale ale produșilor oncogeni: t(9:22) – translocația transferă
proto-oncogena c-abl de pe cromozomul 9 în regiunea bcr a cromozomului 22
(cromozomul Philadelphia – cromozom 22 scurtat; apare în ≈ 90% din
leucemiile mieloide cronice)
- Amplificarea genică: ↑ nr. de copii ale proto-oncogenelor normale din celulă;
structuri cromozomiale unice și regiuni omogene se pot forma în celulele
neoplazice care conțin multe copii ale unei oncogene
- Rearanjări cromozomiale:
– Plasarea unei oncogene sub controlul unui promoter activ (inserția unui
promoter retroviral în sau în vecinatatea unei secvențe proto-oncogenice)
– Plasarea proto-oncogenei sub controlul unei secvențe imbunătățite: mecanism
asociat cu o translocație cromozomială caracteristică anumitor malignități –
limfomul Burkitt în care c-myc în cromozomul 8 este translocat în proximitatea
locusului unei Ig, cel mai frecvent IgH pe cromozomul 14 care codifică lanțurile
grele de Ig
 Tratament
• în ultimii ani s-au realizat medicamente eficace,
care „țintesc specific“ anumite oncoproteine în
exces, de exemplu: BCR-ABL (Imatinib, în leucemia
mieloidă cronică și tumorile gastro-intestinale
stromale), HER2 (Trastuzumab, în cancerul glandei
mamare și în cel gastric), VEGF (Bevacizumab, în
cancerul colorectal, bronho-pulmonar, ovarian), B-
RAF (Vemurafenib, în melanoame).
 Genele supresoare tumorale
• Denumite antioncogene (exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc.)
• Gene normale care au rol în reglarea proliferării celulare; mutațiile lor
pot favoriza apariția tumorilor.
• Acționează ca gene autozomal dominante ce împiedică diviziunea
anormală a celulelor
• În cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaţii recesive,
succesive, ale ambelor alele, care produc „pierderea funcţiei“
diverselor proteine pe care le codifică, determinând accelerarea
proliferării celulare și reducerea apoptozei.
• Unele persoane se nasc cu o mutaţie constituţională în GST, iar
pierderea heterozigozității se poate produce printr-o mutaţie
dobândită la vârste tinere, generând „cancere ereditare sau familiale“.
 Genele supresoare tumorale

• Ex: genele Rb previn dezvoltarea retinoblastomului (incidența

1/20.000 copii). Majoritatea retinoblastoamelor apar sporadic, dar ≈
10% afectează copii care au un părinte diagnosticat cu retinoblastom
(retinoblastomul ereditar – AD). Retinoblastomul se dezvoltă când
ambele alele ale genei Rb supresoare tumorale sunt pierdute sau
inactivate în retinoblast.
• Riscul de cancer de sân la femeile cu mutații ale genelor BRCA 1 și/sau BRCA
2 este de până la 80%. Acestea au un risc mai mare de a dezvolta cancerul la
vârstă mai tânără și de a avea cancer bilateral.
• De asemenea, aceste persoane au un risc crescut de a dezvolta și alte
cancere: de ovar, colon, pancreas, tiroidă sau melanom.
• Bărbații cu mutații ale genei BRCA 2 au un risc crescut pentru
cancer de sân. Riscul de a dezvolta această boală până la vârsta de
80 de ani este de 8%.
• Bărbații cu mutații ale genei BRCA 1 au un risc ușor crescut de a
dezvolta cancer de prostată.
• Cei cu mutații ale genei BRCA 2 au un risc de 7 ori mai mare pentru
cancerul de prostată, comparativ cu cei care nu au mutații ale
acestor gene.
• Riscul pentru cancer de piele sau de tract digestiv este mai mare la
bărbații cu anomalii ale genelor BRCA 1 și /sau BRCA 2.
• Teste genetice pentru depistarea mutațiilor de BRCA 1 și BRCA 2 →
dacă testul este + → screening începând cu vârsta de 25 de ani: ex.
de 2 ori/an, + mamografie și RMN de sân efectuate anual.
Sunt de luat în considerare mastectomia bilaterală profilactică,
precum și salpingo-ovarectomia profilactică aplicată femeilor aflate
în premenopauză.
• Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante
deoarece ele pot să transforme celula normală, chiar şi în prezenţa
corespondentelor lor normale.
• Dimpotrivă, ambele alele normale ale genelor supresoare
tumorale trebuie să fie mutante pentru a produce transformarea,
motiv pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive.
• Genele care reglează apoptoza pot fi dominante ca
protooncogenele sau pot să se comporte ca genele supresoare
tumorale.
• În plus faţă de cele trei clase de gene, există o a patra, care
reglează repararea ADN-ului lezat, fiind şi ele implicate în
carcinogeneză.
• Genele reparatoare ale ADN afectează proliferarea sau
supravieţuirea celulară indirect, prin influenţarea capacităţii
organismului de a repara mutaţiile altor gene ca protooncogenele,
genele supresoare tumorale şi genele care reglează apoptoza.
• Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate să determine
mutaţii în genom, favorizând transformarea neoplazică.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din
etape multiple la nivel genetic, cu corespondent
fenotipic manifestat prin modificările microscopice
ale celulelor transformate.
Un neoplasm malign are mai multe atribute
fenotipice precum proliferarea excesivă, invazia
locală, capacitatea de a metastaza.
Aceste caracteristici sunt dobândite secvenţial,
fenomen denumit progresie tumorală.
La nivel molecular, progresia apare prin acumularea
mutaţiilor genetice care sunt favorizate de defecte în
repararea ADN
 Studiul modificărilor genetice din celulele tumorale a arătat o bază
moleculară fermă pentru conceptul de carcinogeneză, care se
desfăşoară în mai multe etape (multisecvenţial):
• experimente de transfecţie a ADN arată că pentru
transformarea totală a celulelor in vitro sunt necesare cel puţin două
gene (ex. genele myc şi ras pot transforma fibroblastele, dar fiecare
separat nu au efect);
• orice cancer uman analizat prezintă multiple alterări genetice ce
constau în activarea mai multor oncogene şi pierderea a două sau
mai multe gene supresoare. Oricare din aceste alterări reprezintă
etape cruciale în progresia de la o celulă normală la o tumoră
malignă;
• deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru
anumite tumori maligne, evidenţierea lor poate fi importantă pentru
diagnostic şi prognostic.
 Biologia proliferării tumorale
• Formarea unei tumori maligne poate fi realizată în mai multe etape:
– transformarea neoplazică a unei celule,
– expansiunea clonală a celulei transformate,
– invazia locală şi în final
– metastazarea.
• Astfel, formarea unei mase tumorale de către descendenţii clonali ai
unei celule transformate este un proces complex, influenţat de mai
mulţi factori.
• Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale,
sunt intrinseci celulelor transformate, în timp ce alţii, ca
angiogeneza, reprezintă răspunsul gazdei stimulate de celulele
tumorale sau de produsele lor.
• Factorii care influenţează proliferarea tumorală pot fi grupaţi astfel:
– ritmul proliferării celulelor tumorale;
– angiogeneza tumorală;
– progresia și heterogenitatea tumorală
 Angiogeneza tumorală
• În afară de cinetica celulară, cel mai important factor este irigarea
sanguină.
• Tumorile nu se pot mări peste 1-2 mm în diametru dacă nu sunt
vascularizate.
• Fară vascularizaţie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze.
• Angiogeneza este funcţională şi eficientă prin factorii secretaţi.
• Factorii angiogenici asociaţi tumorilor sunt produşi de celulele
tumorale şi de celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care
infiltrează tumora.
• Cei mai importanţi sunt:
– factorul de bază al creşterii fibroblastului (bFGF - basic fibroblast
growth factor)
– factorul de creştere al endoteliului vascular (VEGF- vascular
endothelial growth factor).
• De asemenea, contribuie şi TNF-α (tumor necrosis factor alpha)
derivat din macrofage
 Neovascularizaţia are un dublu efect asupra creşterii tumorale:
 perfuzia cu substanţe nutritive şi oxigen, şi
 secreţia factorilor de creştere pentru celulele tumorale de către
celulele endoteliale nou formate.
 Studii recente arată că angiogeneza este controlată printr-un
echilibru între factorii angiogenici şi cei inhibitori.
 În ultima categorie (inhibitori) sunt trombospondina şi angiostatina.
 Producţia de trombospondină este reglată de către gena p53. Odată
cu pierderea p53, producţia de trombospondină de către celulele
tumorale este redusă, balanţa înclinându-se către factorii
angiogenici.
 Angiogeneza nu este necesară numai pentru creşterea tumorală; ea
face posibilă şi producerea metastazelor prin facilitatea oferită
celulelor tumorale de a pătrunde în vase. Astfel, în cancerele glandei
mamare, densitatea microvascularizaţiei a fost considerată un factor
de prognostic. Datorită importanţei angiogenezei, există un interes
actual crescut în utilizarea inhibitorilor de angiogeneză ca terapie
adjuvantă în cancere.
 Progresia şi heterogenitatea genetică
tumorală
• După o perioadă de timp de evoluţie, multe tumori maligne devin
agresive şi dobândesc un potenţial mai mare de malignitate (=
progresia tumorală)
• Progresia tumorală ≠ de creşterea în volum a tumorii.
• Intensificarea malignităţii se manifestă prin proliferare accelerată,
invazivitate şi capacitate de a da metastaze la distanţă
• ↑ agresivității tumorale este corelată cu apariţia secvenţială a
subpopulaţiilor de celule care diferă din punct de vedere fenotipic
influențând capacitatea de invazie, rata de proliferare, capacitatea
de metastazare, cariotipul, susceptibilitatea la medicamente
antineoplazice.
• Deşi majoritatea tumorilor maligne sunt iniţial monoclonale, prin
acumularea mutaţiilor, se realizează subclone de celule tumorale
cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogenă
genetic, cu intensificarea malignităţii şi dobândirea unei rezistenţe
la chimioterapie
 Aspecte morfologice ale celulelor
transformate
Modificări nucleare:
• Nucleii conţin o cantitate mai mare de ADN → se colorează intens cu
hematoxilină (hipercromazie).
• Nucleii sunt disproporţionat de mari, astfel încât raportul nucleo-
citoplasmatic poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6.
• Forma nucleară este extrem de variată, iar cromatina formează frecvent
granule voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare.
• Un alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei giganţi,
pleomorfi, sau multinucleere.
OBS! Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele
gigante inflamatorii, tip Langhans sau cu cele de corp străin, în care nucleii
multipli au o configuraţie normală.
• În celula canceroasă gigantă, nucleii sunt hipercromatici, neregulaţi,
voluminoşi, cu nucleoli giganţi. Prezența nucleolilor mari, unici sau
multipli în nucleii celulelor maligne reflectă activitatea înaltă de sinteză a
acestor celule.
• Numărul de mitoze reprezintă un alt indicator al
activităţii proliferative, dar mitozele în sine nu sunt un
indicator de tumoră (chiar tumoră malignă).
• Multe ţesuturi normale (ex. măduva osoasă) ca şi
hiperplaziile mucoaselor prezintă un turn-over rapid şi
mitoze, dar acestea au configuraţie normală.
• În tumorile benigne numărul de mitoze este redus (cu
configuraţie normală) sau chiar absent.
• În tumorile maligne, numărul de mitoze poate să
reflecte capacitatea proliferativă, dar cel mai important
aspect este prezenţa de mitoze atipice, bizare, cu
producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau
multipolare.
• Mitozele anormale vor determina anomalii în
numărul şi structura cromozomilor.
• Citometria în flux poate fi utilizată pentru a
determina valorile ploidiei ADN în ţesuturile
neoplazice.
• Ţesuturile normale, reactive sau neoplazice
(benigne sau maligne) pot fi diploide.
• Modificarea numărului de cromozomi din nucleu
este denumită aneuploidie. Leziunile aneuploide
sunt obişnuit de natură tumorală malignă, dar există
şi excepţii. În unele tumori ploidia ADN are valoare
prognostică (aneuploidia indică o tumoră agresivă,
dificil de tratat). Totuşi, un număr mare de
neoplasme agresive sunt diploide.
Aspecte citoplasmatice:
• În celulele canceroase citoplasma este redusă şi intens
bazofilă datorită unui număr mare de ribozomi ARN.
Dispoziţia celulelor canceroase:
• Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhică. Ele
se dispun sub formă de insule, plaje sau mase mari cu
proliferare dezorganizată.
• Celulele bine diferenţiate, fie că sunt neoplazice benigne
sau maligne, deviază puţin de corespondentele lor normale.
Odată cu pierderea diferenţierii, se produce acumulare
progresivă a cromatinei nucleare sub formă de grunji,
simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creşterea
numărului de ribozomi liberi şi un pleomorfism marcat al
mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse ca dimensiuni
sau număr, cu distribuţie anormală în citoplasmă.
• Membrana celulară este neregulată, cu emiterea de mici
pseudopode.
 Aspecte funcţionale ale celulelor
transformate
• Celulele neoplazice diferenţiate au funcţie similară cu
cea a ţesutului de origine aşa cum a fost exemplificat
mai sus.
• În celulele neoplazice nediferenţiate morfologic, pot
apare aspecte ale unei lipse totale de diferenţiere
funcţională, astfel încât celula anaplazică are
capacitatea de a produce antigene embrionare sau,
prin depresarea genelor din linia germinală, poate
produce substanţe care nu au fost niciodată produse de
celulele normale corespunzătoare.
• Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot
asemăna unele cu celelalte şi nu cu celulele normale de
origine, fenomen denumit convergenţă biochimică.
 Mecanismele de producere ale invaziei
locale şi diseminării la distanță
• Invazia şi diseminarea celulelor canceroase =
procese complexe → implică mai multe etape
secvenţiale.
• Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt
heterogene ca potenţial metastatic. Numai unele
clone posedă combinarea produselor genice care
satisface toate etapele.
• Cascada metastatică poate fi subdivizată în două
faze: invazia matricei extracelulare şi diseminarea
vasculară.
 Invazia matricei extracelulare
Ţesuturile umane sunt organizate într-o serie de compartimente
separate unul de altul prin două tipuri de matrice extracelulară
(ECM): membranele bazale şi ţesutul conjunctiv interstiţial.
• Deşi organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alcătuit din
colagen, glicoproteine şi proteoglicani
• Celula tumorală interacţionează cu ECM în mai multe stadii în
cascada metastatică.
• Celulele maligne trebuie mai întâi să distrugă membrana bazală
subiacentă, apoi să traverseze ţesutul conjunctiv interstiţial şi în
final să aibă acces la vascularizaţie prin penetrarea membranei
bazale vasculare. Acest ciclu se repetă atunci când embolii
tumorali extravazează din vas. Invazia ECM este un proces activ
care poate fi efectuat în patru etape:
- detaşarea celulelor tumorale una de alta;
- ataşarea lor la componentele matricei;
- degradarea ECM;
- migrarea celulelor tumorale.
1. Detaşarea celulelor tumorale una de alta
• „libertatea" celulelor tumorale
• E-cadherinele acţionează ca un gel intercelular, iar
când acestea dispar, creşte potenţialul metastatic al
celulelor maligne.
• Expresia celulară redusă a unor integrine se asociază
cu o creştere a potenţialului malign al
melanoamelor.
2. Ataşarea celulelor la proteinele ECM
• proteinele ECM sunt laminina, fibronectina
• Celulele epiteliale normale au receptori pentru
laminina membranei bazale, care sunt polarizaţi la
suprafaţa lor bazală.
• În contrast, celulele carcinomatoase au mult mai mulţi
receptori distribuiţi în jurul membranei celulare.
• Între densitatea receptorilor pentru laminină ai
celulelor carcinomatoase ale glandei mamare şi
metastazele ganglionare există o corelaţie.
• O corelaţie similară există între capacitatea de a lega
fibronectina, glicoproteină majoră a ţesuturilor
interstiţiale şi invazivitate.
 3. Degradarea locală a membranei bazale şi a
ţesutului conjunctiv interstiţial
• Celulele tumorale secretă enzime proteolitice sau induc celulele gazdă
(ex. fibroblastele) să elaboreze proteaze.
• Mai multe enzime care degradează matricea sunt denumite
metaloproteinaze şi cuprind gelatinaze, colagenaze şi stromolizine.
• Colagenaza de tip IV: clivează colagenul tip IV din membranele bazale
epiteliale şi vasculare.
• Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului şi stomacului prezintă o
activitate colagenazică tip IV foarte redusă, în timp ce corespondentele
maligne au o supraexpresie a acestei enzime.
• Concomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinaze sunt reduse,
astfel că echilibrul este înclinat mult către degradarea tisulară.
• Corelaţii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D.
Supraexpresia acesteia apare în cancerele invazive ale glandei mamare.
Toate aceste observaţii subliniază eventuala includere a inhibitorilor de
proteaze printre agenţii terapeutici.
 4. Migrareea celulelor tumorale -
Locomoţia
• Etapa finală, propulsează celulele tumorale prin
membranele bazale degradate şi zonele de
proteoliză ale matricei.
• Migrarea pare să fie mediată de citokinele produse
de celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate
cu efect autocrin.
• Produsele de clivaj ale componentelor matricei (ex.
colagen, laminină) şi unii factori de creştere (ex.
factorii de creştere insulin-like I şi II) au activitate
chemotactică pentru celulele tumorale. Acest
aspect ar putea avea un rol în circulaţia selectivă de
organ a celulelor tumorale.
 Mijloacele de apărare ale organismului gazdă
împotriva tumorilor. Imunitatea antitumorală
• Transformarea malignă este determinată de alterări genetice,
dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care
apar ca non-self pentru sistemul imun.
• Ideea că tumorile nu sunt în întregime self a fost concepută
de către Ehrich care a propus că recunoaşterea mediată imun
de către celulele tumorale autologe poate fi un mecanism
pozitiv capabil să elimine celulele transformate. Ulterior,
Lewis Thomas şi McFarlone Burnet au formulat acest concept
sub termenul de „supraveghere imună". Faptul că tumorile
apar, înseamnă că supravegherea imună este imperfectă;
totuşi, dacă unele tumori pot scăpa de supravegherea imună,
aceasta nu înseamnă că altele nu au fost îndepărtate.
 Antigenele tumorale

• pot fi clasificate în două mari categorii:

–antigene specific tumorale (TSAs - Tumor
Specific Antigens) sunt cele prezente numai
pe celulele tumorale;
–antigene asociate tumorii (TAAs - Tumor
Associated Antigens) care sunt prezente atât
pe celulele tumorale, cât şi pe unele celule
normale.
 Mecanismele efectorii antitumorale
• Ambele tipuri de imunitate, mediată celular cât şi umoral, pot să aibă activitate
antitumorală. Efectorii celulari care mediază imunitatea pot fi:
• Limfocite T citotoxice. La om, par să joace un rol protector, mai ales pentru
neoplasmele asociate cu infecții virale (ex. limfomul Burkitt indus de virusul
Epstein-Barr şi tumorile induse de HPV). Prezenţa celulelor CD8+ restrictive MHC
(major histocompatibility complex) care pot distruge celule tumorale autologe în
tumorile umane, sugerează că rolul celulelor T în imunitatea împotriva tumorilor
umane poate fi mai mare decât s-a crezut până acum.
• Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele
tumorale fară o sensibilizare anterioară, constituind prima linie de apărare
antitumorală. După activarea cu IL-2, celulele NK pot să lizeze o mare varietate de
celule tumorale, chiar şi pe cele ne-imunogene pentru celulele T. Celulele T şi NK
pot acţiona antitumoral în mod complementar. Tumorile care nu exprimă antigene
MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de către celulele T, dar pot fi atacate de celulele
NK. Pe lângă liza directă a celulelor tumorale, celulele NK pot să participe şi la
citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (ADCC).
• Macrofagele. Macrofagele activate manifestă in vitro o citotoxicitate selectivă
împotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK şi macrofagele pot colabora,
deoarece interferonul y (IFN-y) secretat de celulele T şi NK, este un activator
puternic al macrofagelor. Aceste celule pot să distrugă celulele tumorale prin
mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor (ex. prin
metaboliţi de oxigen reactiv) sau prin secreţia factorului de necroză tumorală a
(TNF- α).
• Mecanismele umorale pot participa la
distrugerea celulei tumorale prin două
mecanisme: activarea complementului şi
inducerea ADCC (antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity ) de către celulele NK.
 Aspecte clinice în neoplazii
• Orice tumoră, chiar una benignă, poate să determine morbiditate şi
mortalitate.
• Pt orice tumoră trebuie stabilit dacă este malignă sau nu. Această
diferenţiere este cea mai importantă pentru instituirea unei terapii
corespunzătoare → toate tumorile trebuie evaluate histopatologic.
Efectele tumorii asupra gazdei
• Tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă decât tumorile
benigne. Totuşi ambele tipuri pot să determine probleme fie prin efecte
locale de compresie, fie prin producere excesivă de hormoni, sau producere
de sângerări şi infecţii secundare atunci când tumorile ulcerează pe
suprafeţe naturale. În plus, cancerele pot da metastaze, caşexie şi
sindroame paraneoplazice.

• Localizarea are o deosebită importanţă în ambele tipuri de tumori. Un

adenom de hipofiză de 1 cm poate să comprime şi să distrugă glanda
normală, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncţie sau hipofuncţie
hipofizară; un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat în peretele arterei renale poate
să determine ischemie renală cu hipertensiune severă reno-vasculară; un
carcinom cu dimensiuni mici în ductul biliar comun poate produce
obstrucţia tractului biliar, urmată de deces.
Efectele generale determinate de tumorile
maligne :
• Anemia - consecinţă a pierderii cronice de sânge (ex. în tumori gastro-
intestinale sau genito-urinare). Anemia feriprivă instalată poate fi
responsabilă pentru simptomele iniţiale de astenie în cancer. Anemia poate
fi şi rezultatul unui aport nutriţional deficitar, mai ales în cancerele cavităţii
orale şi în cele esofagiene sau al înlocuirii metastatice a măduvei osoase.
• Malnutriţia este frecvent observată în tumorile maligne localizate la cap,
gât sau tractul intestinal superior, dar şi în alte tipuri de cancer. Malnutriţia
poate fi determinată şi de greaţa şi vărsăturile bolnavului tratat prin
radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele pot produce
substanţe care să determine anorexie sau să împiedice absobția intestinală.
• Caşexia se manifestă în stadiile terminale; bolnavul pierde progresiv ţesutul
adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizică. În general există o corelaţie între
dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului şi gradul de severitate al
caşexiei.
• Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezintă un complex de
simptome care apar la bolnavii cu tumori maligne şi care nu pot fi explicate
prin extinderea locală sau la distanţă a neoplasmului sau prin producerea de
hormoni.
 Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame carcinom bronho-pulmonar Secreția unei substanțe
endocrinectopice cu celule mici, ACTH-like
• sdr. Cushing carcinom de pancreas,
tumori neurale

• hipersecreţie de ADH carcinom bronho-pulmonar hormon antidiuretic sau

cu celule mici, natriuretic atrial
tumori intracraniene

• hipercalcemie c. scuamo-celular bronho- Secreția unei substanțe

pulmonar, PTH-like
c. glandă mamară,
c. renal,
leucemie
limfom cu celule T adulte,
c. ovarian,
fibrosarcom,
alte sarcoame
• hipoglicemie c. Hepatocelular insulină sau substanțe
carcinoid bronşic, similare
c. pancreas,
c. gastric.
 Sindrom clinic Tip de Mecanism
cancer cauzal
•sdr. carcinoid carcinom renal, serotonină,
hemangiom bradikinină,
cerebelos,c. histamină
hepatocelular

• policitemie eritropoietină

Sindroame cu tulburări nervoase şi musculare

• Miastenie c. bronhogenic; imunologic
• Tulburări SNC şi periferic c. glandă
mamară

Tulburări osteo-articulare şi ale tesuturilor moi

• osteoartropatie hipertrofică cu mărirea degetelor c. bronhogenic necunoscut
(”beţe de toboşar”)
 Tulburări vasculare şi hemoragice
• tromboză venoasă (fenomen Trousseau, c. pancreas c. produşi tumorali
tromboflebita migratorie) bronhogenic alte (mucină) care
tipuri de cancere activează
coagularea

• endocardită trombotică ne- bacteriană cancer în stadii hipercoagulabilitate

avansate

• anemie c. tiroidiene necunoscut

Tulburări dermatologice c. gastric, c. Imunologic?
• acantozis nigricans bronho- Secreţie de factor
pulmonar, c. de creştere
endometrial epidermală?

• dermatomiozită b. bronhogenic, Imunologic

c. glandă
mamară

Alte sindroame Cancere variate Antigene tumorale,

• sdr. nefrotic complexe imune