Tumorile maligne

Curs 9
 Neoplazia
• = proliferare tisulară anormală, a cărei dezvoltare o depăseste pe cea
a tesuturilor normale, este necoordonată si continuă, independentă,
autoîntretinută, chiar si după ce încetează actiunea agentului initiator.

• Celulele neoplazice sunt celule transformate, ele continuă să se

multiplice, fară a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează
creşterea celulelor normale.

• Neoplasmele ”concurează” cu ţesuturile normale pentru asigurarea

necesităţilor metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele
pot determina caşexia bolnavilor.

• au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lor continuă, dar

totuşi sunt legate de organismul gazdă prin vase ce aduc substanţe
nutritive, oxigen şi alte substanţe ce pot favoriza sau nu tumora,
autonomia tumorii nu este completă; toate neoplasmele depind de
gazdă prin nutriţie şi vascularizatie sanguină.
• „tumoră" -iniţial aplicat unei măriri de volum a regiunii datorită
formării exudatului inflamator (tumor - umflătură). Ulterior,
termenul a fost utilizat în sensul de neoplasm.
• Oncologia este specialitatea medicală care se ocupă cu studiul şi
tratamentul tumorilor/neoplasmelor (termen din limba greacă oncos
- tumoră).
• Un alt termen latin vechi este acela de „cancer" prin care se
înţelege totalitatea tumorilor maligne. Acest termen a fost utilizat
deoarece tumorile maligne sunt neregulate, infiltrative şi aderente la
structurile din jur, asemănătoare unui crab (sau rac).
• Toate tumorile au două componente de bază:
1. parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor
transformate, proliferate şi
2. stroma tumorii care este alcătuită din ţesut conjunctiv şi vase.
• Parenchimul tumoral, atât în tumorile benigne cât şi în cele
maligne, provine dintr-o singură celulă, fiind monoclonal.
• Deşi parenchimul reprezintă celulele proliferate care dau numele
tumorii, tipul de proliferare şi evoluţia, totuşi el este dependent de
stroma pe care o stimulează.
• În unele tumori stroma este redusă, tumora având o consistenţă
moale şi un aspect macroscopic cărnos (de unde termenii
descriptivi de encefaloid, medular).
• Alteori celulele tumorale stimulează formarea unei strome
colagene abundente, reacţie denumită „desmoplazică".
• Unele tumori (ex. o formă de cancer al glandei mamare) sunt dure
datorită desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul descriptiv de
„schir“ (carcinom sclerogen).
 Terminologie
Tumorile maligne cu origine epitelială
• sunt denumite carcinoame
• exista 2 categorii principale de tumori maligne cu origine epiteliala:

1. carcinoamele cu originea în epiteliul scuamos

pluristratificat cheratinizat sau necheratinizat, în epiteliul metaplaziat
scuamos (localizare: tegument, exocol, endocol, vagin, penis, laringe,
esofag, mucoasa bronșică, vezica urinară)- carcinomul scuamos sau
spinocelular si carcinomul bazocelular;

2. Carcinoamele cu originea în epiteliile unistratificate ale

glandelor şi ale organelor parenchimatoase, având capacitatea de a
forma structuri glandulare în tumorile diferenţiate (localizări: tub
digestiv - de la esofag la rect, gl. salivare, pancreas, ficat, gl. mamară,
ovar, endometru, endocol, etc)- adenocarcinoame.

• Uneori celulele tumorale nu sunt diferenţiate, tumorile fiind

denumite carcinoame slab diferenţiate/anaplazice.
 A. Tumori formate dintr-un
singur tip celular
1. Tumori epiteliale
Epiteliu scuamos pluristratificat
Celulele stratului bazal al pielii si
anexelor cutanate
Epiteliul glandelor si ductelor
Epiteliul căilor respiratorii
Melanocite
Epiteliu tubular renal
Celule hepatice
Uroteliu
(epiteliu tranzitional)
Epiteliu testicular
(celula germinală)
Maligne
Carcinom cu celule
scuamoase
(scuamos/epidermoid)
Carcinom bazocelular
Adenocarcinom,
Carcinom papilar,
Chistadenocarcinom
Carcinom bronhogenic
Melanom
Carcinom renal
Carcinom hepatocelular
Carcinom urotelial
Carcinom embrionar
Seminom
 A. Tumori formate dintr-un singur tip Malign
celular
2. Tumori mezenchimale
Tesut conjunctiv si derivate
 Fibroblaste Fibrosarcom
 Lipoblaste Liposarcom
 Condroblaste Condrosarcom
 Osteoblaste Osteosarcom
Endoteliu si tesuturi înrudite
Vase sangvine Angiosarcom
Vase limfatice Limfangiosarcom
Sinoviala

Celule sangvine si înrudite

Celule hematopoietice Leucemii
Țesut limfoid Limfom malign
Celule musculare
Netede Leiomiosarcom
Striate Rabdomiosarcom
B. Tumori formate din mai multe tipuri maligne
celulare provenite din acelaşi strat
germinal - tumori mixte
 glanda mamară Tumora phyllodes
malignă
 nefroblastem Nefroblastom
(tumora Willms)
C. Tumori formate din mai multe tipuri
celulare derivate din mai multe straturi
germinale – teratoame
celule pluripotente din gonade sau din
resturi embrionare
Teratom imatur.
 Carcinogeneza
= procesul de aparitie al unui cancer pornind de la o celulă
transformată prin mai multe mutatii;

• Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al

carcinogenezei.
• Leziunile genetice (mutaţiile) pot fi dobândite prin acţiunea agenţilor
de mediu (substanţe chimice, iradiere, virusuri) sau pot fi transmise
ereditar prin linia germinală.

•Mutatie = fenomenul biologic de aparitie al modificărilor permanente

în materialul genetic, prin care apar caractere noi, căi metabolice sau
structuri noi.

•Ipoteza genetică a cancerului consideră că o masă tumorală poate sa

apara dintr-o expansiune clonală a unei singure celule progenitoare
cu mutaţii ale genelor care reglează proliferarea celulară.
•Alterările genetice sunt similare în toate celulele neoplazice ceea ce
înseamnă că tumorile sunt monoclonale.
Etapele carcinogenezei
 Etapele carcinogenezei

• Initierea – proces relativ rapid, ireversibil; afectarea ADN-

ului celular este “tăcută”, dar permanentă; o astfel de celulă
poate evolua spre o clonă malignă, dar celula “initiată” nu este
o celulă tumorală;

• Promovarea – multiplicarea (celulele initiate încep să se

dividă);

• Transformarea- prin dereglarea cresterii si diferentierii

celula suferă o serie de modificări ce-i conferă autonomie;

• Progresia – celulele devin nemuritoare, autonome, (în

evolutie pot invada local, îsi dezvoltă propria retea vasculară,
pot metastaza)
 Carcinogeneza

• Este initiată de agentii carcinogeni ce pot fi:

- endogeni (25%)
- exogeni (75% din cazuri)
• Agentii carcinogeni exogeni:
• Chimici
• Fizici
• Biologici (virusuri, bacterii, paraziti etc);
 Agenti carcinogeni chimici
• Carcinogeneza chimică a fost sugerată de clinicieni în urmă cu peste 250
ani:
• 1761 John Hill a observat o frecventă crescuta a polipilor nazali la cei care
prizau tutun;

• Medicul german Rehn în 1895 a raportat cresterea numarului cancerelor

vezicale la muncitorii din industria colorantilor.
• în rândul bărbatilor angajaţi în productia auraminei (colorant de culoare
galbenă pe bază de cetonă, de clorură de amoniu si de zinc, folosit pentru
vopsirea materialelor textile) – au fost găsite numeroase tumori la nivelul
vezicii urinare;
• riscuri ridicate de cancer pulmonar şi de cancer de vezica urinară au fost
raportate la muncitorii care lucrează la instalatiile de reducere a aluminiului;

• fumul de la produsele chimice pe care muncitorii îl pot inhala si expunerea

la smoala de gudron de cărbune pe perioade lungi pot cauza cancer;
• Expunere profesională la vaporii puternici de acizi anorganici care contin
acid sulfuric - risc de cancer pulmonar.
 Agenti carcinogeni fizici

• Radiatiile ionizante activează si transformă anumite protooncogene în

oncogene (produc mutatii punctiforme, translocatii cromozomiale sau deletia
unor gene supresoare tumorale);
• Radiatiile UV: produc leziuni la nivelul ADN-ului, efectele
cancerigene ale radiatiilor UV depind de mai multi factori: lungimea
de undă, doza administrată, durata si intensitatea expunerii si factori
ce tin de individ.
• Incidenta cancerelor cutanate majore (carcinoame bazocelulare, cu
celule scuamoase sau melanoame) creste pe suprafetele expuse la
soare. Riscul de cancer cutanat este mai mare la persoanele cu pielea
putin pigmentată (nordici, blonzi).
 Agenti carcinogeni biologici

- virusuri, bacterii, paraziti;

– HPV (genotipurile cu risc crescut 16 si 18) este implicat în
carcinoamele de col uterin- singurul agent etiologic dovedit al
unei tumori maligne- in carcinomul scuamos de col uterin.
Implicat si in carcinomul de vulvă, vagin, penis, anus.
– Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu un spectru larg de
afectiuni benigne si maligne: mononucleoza infectioasă, limfomul
Burkitt, sindromul limfoproliferativ posttransplant si carcinomul
nazo-faringian. Celula tintă pentru infectia EBV este limfocitul B.
– Virusurile hepatitei B (HBV) și C (HCV) constituie factori de
risc în aparitia carcinomului hepatocelular;
– Herpes virus 8 → sarcomul Kaposi;
– Retrovirusul HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus)-
afectează limfocitele T; poate provoaca leucemie cu celule T
(limfocite CD4);
– Helicobacter pylori → factor de risc în aparitia cancerului gastric,
dar si a limfomului gastric.
 Agenti carcinogeni biologici

• Clonorchis sinensis, parazit care trăieste în ficatul uman

si este identificat în principal în ductul biliar comun si în
vezicula biliară. Zone endemice: Japonia, China, Taiwan.
Studii recente au demonstrat că poate determina
carcinoame hepatice si de ducte biliare fiind considerat
din anul 2009 agent biologic carcinogen.

• Opisthorchis viverrini, parazit ce atacă ductul biliar.

Infectia este dobândită când are loc ingestia pestelui crud
sau insuficient preparat. Predispune la aparitia
colangiocarcinomului;
• Schistosoma haematobium: Schistosomiaza urinară
determină dureri, infectii secundare, afectare renală
(hidronefroză) si chiar cancer de vezica urinara.
16
 Cauzele genetice ale neoplaziilor

• etiologie multifactorială: factori mosteniti/dobânditi.

• Factorii de mediu determină si o anumită predispozitie în
aparitia neoplaziei.
• Cele trei clase de gene ce reglează creşterea celulară sunt:
– protooncogenele, care favorizează proliferarea celulară;
– genele supresoare tumorale (antioncogenele);
– genele reglatoare ale morţii programate (apoptoza).
• Toate aceste gene sunt principalele ţinte ale mutaţiilor care,
dacă nu sunt reparate, pot transforma celula normală în
celulă tumorală.
 Anomaliile cromozomiale si neoplazia
- anomalii cromozomiale constitutionale asociate cu o crestere a
frecventei unor malignităti:
•Leucemia diagnosticată la 1% din pacientii cu sindrom Down
•Retinoblastomul la copiii cu deletia cromozomului 13q14
•Tumora Wilms la copii cu deletia cromozomului 11p13

- Anomalii cromozomiale dobândite apar în majoritatea tumorilor

maligne (modificările cariotipului se dezvoltă pe parcursul evolutiei
neoplasmului)
• Modificări caracteristice:
– t(8:14)- majoritatea limfoamelor Burkitt
– t(9:22) - leucemia mieloidă cronică (LMC); cromozomul
Philadelphia;

• anomalii cromozomiale asociate cu diferente în evolutia si prognosticul

tumorilor maligne:
– în leucemia mieloidă acută prezenta t(8:21) este un indicator de
prognostic bun în timp ce t(9:22) indică un prognostic rezervat
•Frecvent neoplasmele prezintă multiple anomalii cromozomiale 18
 Implicatii in tratament
• în ultimii ani s-au realizat medicamente eficace, care „tintesc specific“
anumite oncoproteine în exces, de exemplu:
• BCR-ABL (Imatinib, în leucemia mieloidă cronică si tumorile gastro-
intestinale stromale),
• HER2 (Trastuzumab, în cancerul glandei mamare si în cel gastric),
• VEGF (Bevacizumab, în cancerul colorectal, bronho-pulmonar,
ovarian),
• B-RAF (Vemurafenib, în melanoame).
 Genele supresoare tumorale
• Denumite antioncogene (exemple: TP53, APC, RB,
BRCA1, BRCA2 etc.)
• Gene normale care au rol în reglarea proliferării celulare;
mutatiile lor pot favoriza aparitia tumorilor.
• În cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaţii recesive,
succesive, ale ambelor alele, care produc „pierderea funcţiei“
diverselor proteine pe care le codifică, determinând accelerarea
proliferării celulare si reducerea apoptozei.
• Riscul de cancer de sân la femeile cu mutatii ale genelor BRCA 1
si/sau BRCA 2 este de până la 80%. Acestea au un risc mai mare
de a dezvolta cancerul la vârstă mai tânără si de a avea cancer
bilateral.
• De asemenea, aceste persoane au un risc crescut de a dezvolta si
alte cancere: de ovar, colon, pancreas, tiroidă sau melanom.
 Genele supresoare tumorale
• Bărbatii cu mutatii ale genei BRCA 2 au un risc crescut pentru
cancer de sân. Riscul de a dezvolta această boală până la vârsta de
80 de ani este de 8%.
• Bărbatii cu mutatii ale genei BRCA 1 au un risc usor crescut de a
dezvolta cancer de prostată.
• Cei cu mutatii ale genei BRCA 2 au un risc de 7 ori mai mare
pentru cancerul de prostată, comparativ cu cei care nu au mutatii
ale acestor gene.
• Riscul pentru cancer de piele sau de tract digestiv este mai mare
la bărbatii cu anomalii ale genelor BRCA 1 si /sau BRCA 2.

• Teste genetice pentru depistarea mutatiilor de BRCA 1 si BRCA

2: dacă testul este + , screening începând cu varsta de 25 de ani:
ex. de 2 ori/an, + mamografie si RMN de sân efectuate anual.
Sunt de luat în considerare mastectomia bilaterală profilactică,
precum si salpingo-ovarectomia profilactică aplicată femeilor
aflate în premenopauză.
 Angiogeneza tumorală

• Un factor important este irigarea sanguină.

• Tumorile nu se pot mări peste 1-2 mm în diametru dacă nu sunt
vascularizate.
• Fară vascularizaţie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze.
• Angiogeneza este funcţională şi eficientă prin factorii secretaţi.
• Factorii angiogenici asociaţi tumorilor sunt produşi de celulele
tumorale şi de celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltrează
tumora.
• Cei mai importanţi sunt:
– factorul creşterii fibroblastice (bFGF - basic fibroblast growth
factor)
– factorul de creştere al endoteliului vascular (VEGF- vascular
endothelial growth factor).
• De asemenea, contribuie şi TNF-α (tumor necrosis factor alpha)
derivat din macrofage
• Neovascularizaţia are un dublu efect asupra creşterii
tumorale:
- perfuzia cu substanţe nutritive şi oxigen,
- secreţia factorilor de creştere pentru celulele tumorale de
către celulele endoteliale nou formate.

 Angiogeneza nu este necesară numai pentru creşterea

tumorală; ea facilitează şi producerea metastazelor prin
facilitatea oferită celulelor tumorale de a pătrunde în vase.

 Astfel, în cancerele glandei mamare, densitatea

microvascularizaţiei a fost considerată un factor de
prognostic.

 Datorită importanţei angiogenezei, există un interes actual

crescut în utilizarea inhibitorilor de angiogeneză ca terapie
adjuvantă în cancere.
 Progresia şi heterogenitatea genetică tumorală

• După o perioadă de timp de evoluţie, multe tumori maligne

devin agresive şi dobândesc un potenţial mai mare de
malignitate (progresia tumorală)

• Progresia tumorala ≠ de creşterea în volum a tumorii.

• Intensificarea malignităţii se manifestă prin proliferare

accelerată, invazivitate şi capacitate de a da metastaze la
distanţă

• Deşi majoritatea tumorilor maligne sunt iniţial monoclonale,

prin acumularea mutaţiilor, se realizează subclone de celule
tumorale cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind
heterogenă genetic, cu intensificarea malignităţii şi
dobândirea unei rezistenţe la chimioterapie
 Caractere generale ale tumorilor maligne
-macroscopic-

• Cresc rapid;
• Invadeaza tesutul local cu/fara distrugerea lui;
• Marginile nu sunt delimitate, nu au capsula;
• Invadeaza vasele sangvine si limfatice;
• Disemineaza in alte tesuturi si organe: metastaze;
 Caractere generale ale tumorilor maligne
-microscopic-

• Dimensiuni crescute ale celulelor, celule monstruoase/ gigante;

• Raportul nucleu/citoplasma este crescut in favoarea nucleului
(>1/3);
• Nucleii: dimensiuni crescute, anizocarie (nuclei inegali),
pleomorfism (forme anormale), tahicromazie (colorabilitate
crescuta), cromatina este condensata, grunjoasa sau dispusa in
gramezi;
• nucleoli in numar si dimensiuni crescute;
• Citoplasma: polimorfism celular (forme diferite), policromazie
(diferite culori),
• Mitoze atipice: fusuri de diviziune multiple/aneuploidie (nr.
anormal de cromozomi);
 CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
diferenţiere, anaplazie bine diferenţiate; variate grade de diferenţiere;
structura poate fi structură histologică atipică;
similară ţesutului de uneori lipsă totală de diferenţiere
origine (anaplazie)
rata de proliferare Lentă, progresivă rapidă
încapsularea Circumscrise, frecvent Neregulate, difuze, fară capsulă
încapsulate sau cu pseudocapsulă

relaţia cu ţesuturile din jur Compresie pe Invazie şi distrugerea ţesutului

ţesuturile din jur din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul
seroaselor, prin vasele limfatice
şi sanguine cu formare de
metastaze ganglionare şi
viscerale
efecte Prin compresie pe Distrug ţesuturile; îndepărtarea
structuri vecine; tumorii nu este urmată de
îndepărtarea tumorii revenirea la funcţia normală
este urmată de
revenire la normal
• Criteriile generale prin care se deosebesc tumorile benigne de
cele maligne sunt:
– gradul de diferenţiere şi anaplazia,
– rata de dezvoltare a tumorii,
– invazia locală;
– metastazarea.
 Diferenţierea şi anaplazia

• „diferenţiere" şi „anaplazie" se referă numai la celulele

transformate, care constituie parenchimul tumoral.
• Stroma nu constituie un element de distincţie între
neoplasmele benigne şi cele maligne.
• Cantitatea stromei poate să definească consistenţa unei
tumori.
• Diferenţierea celulelor neoplazice se referă la gradul lor de
asemănare atât morfologic, cât şi funcţional, cu
corespondentele normale.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Anaplazia reprezintă modificarea extremă în creşterea celulară
din spectrul proliferărilor celulare;

• tumorile maligne diferă mult în ceea ce priveşte diferenţierea: la

o extremă sunt formele anaplazice, iar la cealaltă extremă sunt
tumorile maligne bine diferenţiate, asemănătoare cu ţesutul de
origine.

• Tumorile maligne ale căror celule nu prezintă nici un aspect de

diferenţiere sunt denumite anaplazice.

• Anaplazia reprezintă lipsa totală de diferenţiere şi constituie unul

din caracterele de bază al tumorilor maligne.
• Anaplazia semnifică „întoarcerea la celulele embrionare", adică
dediferenţierea sau pierderea totală a diferenţierii structurale şi
funcţionale a celulelor normale.
 Anaplazia
• Celulele anaplazice au un pleomorfism marcat (variaţie mare a
dimensiunilor şi formelor celulare).

• Caracteristic, nucleii sunt mari şi tahicromatici.

• Raportul nucleu/citoplasmă este aproape 1:1 (1:4, 1:6 în celulele
normale).

• Apar celule tumorale gigante, mononucleate/ multinucleate;

• Nucleii prezintă variaţii de dimensiuni şi formă şi uneori au aspecte
bizare (pleomorfism nuclear).

• Cromatina este dispusă în grămezi mari, iar nucleolii pot avea

dimensiuni crescute.
• număr mare de mitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple,
cu aspect tripolar sau quadripolar.
• Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la întâmplare unele
faţă de celelalte.
• Celulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fară să respecte
arhitectura ţesutului de origine (de exemplu structura glandulară).
 Caracterele funcţionale ale celulelor canceroase

• Celulele maligne diferenţiate vor prezenta aspecte

funcţionale similare corespondentelor normale.

Exemple:
• adenoamele şi carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate au
capacitatea de a sintetiza hormoni tiroidieni, cu producerea
unor sindroame de hiperfuncţie tiroidiană. Şi proliferările din
alte glande endocrine se pot însoţi de secretie de hormoni;

• carcinoamele scuamoase bine diferenţiate produc keratină;

• carcinoamele hepatocelulare bine diferenţiate produc bilă.

 Caracterele funcţionale ale celulelor
canceroase

• La cealaltă extremitate a spectrului funcţional se găsesc cancerele

anaplazice în care aspectele morfologice nediferenţiate corespund
unor funcţii celulare embrionare sau în care, prin depresarea unor
gene, apar capacităţi funcţionale aberante.

• Există cancere cu origine non-endocrină, care pot sintetiza

hormoni producând sindroame paraneoplazice endocrine ectopice.

• De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni

adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulină, glucagon
etc.
 Rata de creştere
• majoritatea cancerelor au o rata rapidă de dezvoltare, cu invazie
locală şi diseminare la distanţă (metastazare) ceea ce poate
determina decesul bolnavului.

• Rata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor

de diferenţiere, existând o mare variaţie.

• Unele tumori maligne cresc încet timp de mai mulţi ani, apoi pot
intra într-o fază de proliferare rapidă, ceea ce semnifică apariţia
unei subclone agresive de celule transformate.

• Alte tumori maligne cresc lent, iar în cazuri excepţionale pot stagna
sau chiar dispar spontan prin necroză tumorală (ex.
coriocarcinoamele gestaţionale).
• În afară de aceste exemple foarte rare, gradul de agresivitate al
cancerelor se măreşte progresiv în timp; cu cât tumora proliferează
mai rapid, cu atât este favorizată apariţia ariilor de necroză
ischemică datorate circulaţiei care devine deficitară.
 Invazia locală
• Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucţie şi penetrare a
ţesuturilor înconjurătoare.
• Tumorile maligne nu sunt încapsulate, deşi unele pot să prolifereze lent,
comprimând ţesuturile din jur şi formând o pseudocapsulă. În aceste situaţii
examinarea microscopică poate evidenţia celule canceroase care penetrează
marginea leziunii şi infiltrează structurile adiacente.
• Modul infiltrativ de creştere impune excizia chirurgicală largă, cu o cantitate
mare din ţesutul normal în jur, chirurgul trebuind să cunoască potenţialul
invaziv în variate forme de cancer.
• Vulnerabilitatea tesuturilor la invazie este diferită. Astfel, în tesutul
conjunctiv fibrele elastice sunt mult mai rezistente decât fibrele de colagen.
Această diferenţă poate fi în relaţie cu raportul înalt dintre metaloproteinaze
(colagenaze) şi elastază din tumorile maligne invazive.
• Totuşi colagenul dens, compact din tendoane, membrane, capsule articulare,
rezistă la invazie mult timp.
• Arterele sunt mai rezistente decât venele şi limfaticele.
• În concluzie, metastazarea şi invazia locală cu aspect penetrant şi
distructiv sunt caracterele cele mai importante care diferenţiază tumorile
maligne de cele benigne.
 Metastazarea
• Termenul „metastază" semnifică dezvoltarea de tumori secundare, la
distanţă şi în discontinuitate faţă de tumora primară. Această capacitate este
proprie tumorilor maligne.
• Invazivitatea permite celulelor maligne să penetreze în cavităţile celomice
ale organismului (pleură, peritoneu, pericard), în vasele sanguine şi în cele
limfatice.
• Cu puţine excepţii, toate cancerele dau metastaze.
• Excepţii majore sunt tumorile sistemului nervos central şi carcinomul
bazocelular al pielii care au caracter invaziv local si foarte rar dau metastaze.
• La cealaltă extremă sunt sarcoamele osteogene care în momentul
diagnosticului au deja metastaze pulmonare.
• Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticaţi prezintă metastaze în
momentul diagnosticului, la care se adaugă 20% pacienti ce au metastaze
oculte.
• În general, cu cât tumora primară are dimensiuni mai mari şi este mai
anaplazică, cu atât este mai probabilă prezenţa metastazelor.
• Excepţii: cancere tiroidiene foarte mici/(oculte), pulmonare, se pot manifesta
iniţial prin metastaze, în timp ce alte cancere sunt voluminoase, dar nu au
metastaze.
 Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale:
1. prin cavităţi seroase sau de-a lungul unor suprafeţe,
2. pe cale limfatică şi
3. pe cale hematogenă.
 Diseminarea prin cavităţile seroase

• Carcinomul de colon poate invada şi penetra peretele intestinal şi

se reimplantează la distanţă, în cavitatea peritoneală.

• Similar, cancerele bronho - pulmonare pot disemina în cavitatea

pleurală, iar cancerele ovariene la nivelul seroasei peritoneale.
• Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau de cele
intestinale umple cavitatea peritoneală sub forma unei mase
gelatinoase numită „pseudomixoma peritonei".

• Neoplasmele SNC (meduloblastomul, ependimomul) pot penetra

ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi vehiculate prin
LCR determinând implante pe suprafeţele meningeale ale
encefalului sau măduvei rahidiene.
 Diseminarea limfatică
• caracteristică pentru carcinoame, sarcoamele preferând calea
hematogenă.
• deoarece există numeroase conexiuni între sistemul limfatic şi cel
sanguin, în final toate formele de cancer diseminează pe ambele căi.

• Modul de afectare al ganglionului limfatic depinde de localizarea

neoplasmului primar şi de căile limfatice de drenaj.

• Ex: carcinomul de glandă mamară localizat în cadranul supero-extern,

va afecta iniţial ganglionii axilari, în timp ce carcinomul localizat în
cadranele interne, va afecta ganglionii toracici de-a lungul arterelor
mamare interne. Ulterior vor fi afectaţi ganglionii subclaviculari şi
supraclaviculari.

• Carcinoamele bronhogene din căile aeriene principale metastazează

iniţial în ganglionii limfatici bronşici regionali, apoi în cei perihilari,
traheobronşici şi mediastinali.
 Diseminarea limfatică

• În unele cazuri, celulele maligne pot doar traversa canalele

limfatice dintr-un grup ganglionar trecând la ganglionii din
staţia următoare (metastaze prin „omisiune" sau „pe sărite").
• În final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge în
compartimentul vascular pe calea ductului toracic.

• limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm primar malign

este suspectată de metastază, dar nu întotdeauna este asa.

• Produsele necrotice ale tumorii şi antigenele tumorale pot iniţia

modificări reactive în ganglionii limfatici, precum hiperplazia
foliculilor limfoizi şi acumularea histiocitelor în sinusurile
subcapsulare sau medulare (histiocitoză sinusală)
 Diseminarea hematogenă
• Diseminarea hematogenă este cea mai gravă consecinţă a unui
cancer.
•Celulele canceroase invadează frecvent capilarele şi venulele, în
timp ce arteriolele şi arterele, având perete mai gros, sunt mai
rezistente la penetrarea celulelor maligne.
• Odată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul
fluxului venos care drenează ţesutul în care este localizată tumora.
• Vena portă drenează sângele venos de la organele abdominale
(stomac, intestin, splină) în ficat.
• Venele cave drenează sângele în plămân.
• Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor
metastaza în ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav,
tumorile localizate în aria de drenaj vor metastaza în plămân.
 Diseminarea hematogenă
• Prin poziţia sa în circulaţia sanguină, plămânul poate trimite în
circulaţia arterială celulele canceroase, determinând metastaze în
orice organ sau ţesut care acceptă proliferarea lor (ficat, os, creier,
piele etc.).
• Cancerele care apar în vecinătatea coloanei vertebrale pot să
embolizeze prin plexul paravertebral, producând frecvent
metastaze vertebrale (carcinoamele de tiroidă şi de prostată).
• Unele carcinoame au tendinţa de a invada venele. Carcinomul
renal cu celule clare (tumora Grawitz) invadează vena renală,
unde poate creşte ca o masă tumorală ce se poate extinde până în
vena cavă inferioară şi chiar la nivelul cordului drept.
Carcinoamele hepatice, prin venele suprahepatice se pot extinde
până în vena cavă inferioară.
 Diseminarea hematogenă

• Macroscopic metastazele viscerale au aspect nodular, sunt

multiple,
• Plămânul, ficatul şi osul sunt cele mai frecvente localizări ale
metastazelor produse pe cale hematogenă, urmând creierul,
tegumentele şi glanda suprarenală.
• Apar rar metastaze în rinichi, organele cavitare şi în ţesuturile
moi.
• Microscopic, metastaza poate fi similară tumorii primare sau
poate avea un grad de diferenţiere mai redus.
• Sedii preferentiale pentru metastazare:
-os: carcinomul de prostata; san, stomac, rinichi;
-plaman: osteosarcoame, sarcoame, coriocarcinoame;
-creier: carcinoamele pulmonare.
- rareori gazduiesc metastaze: splina, cordul (mobil).
Mecanismele de producere ale invaziei locale şi diseminării
la distantă

• Invazia şi diseminarea celulelor canceroase = procese

complexe → implică mai multe etape secvenţiale.

• Cascada metastatică poate fi subdivizată în două faze:

- invazia matricei extracelulare şi
- diseminarea vasculară.
 Invazia matricei extracelulare (ECM)
• Celulele maligne trebuie mai întâi să distrugă membrana bazală
subiacentă, apoi să traverseze ţesutul conjunctiv interstiţial şi în final
să aibă acces la vascularizaţie prin penetrarea membranei bazale
vasculare.

• Acest ciclu se repetă atunci când embolii tumorali extravazează din

vas.

• Invazia ECM este un proces activ care poate fi efectuat în patru

etape:
- detaşarea celulelor tumorale una de alta; E-cadherinele acţionează
ca un gel intercelular, iar când acestea dispar, creşte potenţialul
metastatic al celulelor maligne.
- ataşarea lor la componentele matricei (laminina si fibronectina);
- degradarea ECM metaloproteinaze şi cuprind gelatinaze,
colagenaze şi stromolizine;
- migrarea celulelor tumorale- propulsează celulele tumorale prin
membranele bazale degradate .
 Mijloacele de apărare ale organismului gazdă
împotriva tumorilor. Imunitatea antitumorală
• Transformarea malignă este determinată de alterări genetice, dintre
care unele pot favoriza expresia unor proteine care apar ca non-self
pentru sistemul imun.
• Antigenele tumorale pot fi clasificate în două mari categorii:
– antigene specific tumorale (TSAs - Tumor Specific Antigens) sunt
cele prezente numai pe celulele tumorale;
– antigene asociate tumorii (TAAs - Tumor Associated Antigens)
care sunt prezente atât pe celulele tumorale, cât şi pe unele celule
normale.
 Mecanismele efectorii antitumorale
• Imunitatea mediată celular/umoral, pot avea activitate antitumorală.
Efectorii celulari care mediază imunitatea pot fi:
• Limfocite T citotoxice.
• Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a
distruge celulele tumorale fară o sensibilizare anterioară, constituind
prima linie de apărare antitumorală.
• Macrofagele. Macrofagele activate manifestă in vitro o citotoxicitate
selectivă împotriva celulelor tumorale.
• Celulele T, celulele NK şi macrofagele pot colabora, deoarece
interferonul y (IFN-y) secretat de celulele T şi NK, este un activator
puternic al macrofagelor.

• Mecanismele umorale pot participa la distrugerea celulei tumorale

prin două mecanisme: activarea complementului şi inducerea ADCC
(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ) de către celulele NK.
 Aspecte clinice în neoplazii
Efectele tumorii asupra gazdei
• Tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă decât tumorile
benigne.
• ambele tipuri pot să determine probleme fie prin efecte locale de
compresie, fie prin producere excesivă de hormoni, sau producere de
sângerări şi infecţii secundare atunci când tumorile ulcerează pe
suprafeţe naturale.
• cancerele pot da metastaze, caşexie şi sindroame paraneoplazice.

• Localizarea are o deosebită importanţă în ambele tipuri de tumori.

• Un adenom de hipofiză de 1 cm poate să comprime şi să distrugă
glanda normală, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncţie sau
hipofuncţie hipofizară;
• un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat în peretele arterei renale poate să
determine ischemie renală cu hipertensiune severă reno-vasculară;
• un carcinom cu dimensiuni mici în ductul biliar comun poate produce
obstrucţia tractului biliar, urmată de deces.
 Efectele generale determinate de tumorile maligne
• Anemia - pierderii cronice de sânge (ex. în tumori gastro-intestinale
sau genito-urinare) sau aport nutriţional deficitar, mai ales în
cancerele cavităţii orale şi în cele esofagiene sau al înlocuirii
metastatice a măduvei osoase.
• Astenie- consecinta a anemiei feriprive.
• Malnutriţia poate fi determinată şi de greaţa şi vărsăturile bolnavului
tratat prin radioterapie sau chimioterapiesa de substanţele produse de
tumora care determina anorexie sau impiedica absobtia intestinală.
• Caşexia -în stadiile terminale; pierdere progresiva a ţesutului adipos,
cu anorexie, anemie, astenie fizică. În general există o corelaţie între
dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului şi gradul de
severitate al caşexiei.
• Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezintă un complex
de simptome care apar la bolnavii cu tumori maligne şi care nu pot fi
explicate prin extinderea locală sau la distanţă a neoplasmului sau prin
producerea de hormoni.
Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame carcinom bronho- Secretia unei substante
endocrinectopice pulmonar cu celule ACTH-like
• sdr. Cushing mici,
carcinom de pancreas,
tumori neurale
• hipersecreţie de carcinom bronho- hormon antidiuretic sau
ADH pulmonar cu celule natriuretic atrial
mici,
tumori intracraniene
• hipercalcemie c. scuamo-celular Secretia unei substante
bronho- pulmonar, PTH-like
c. glandă mamară,
c. renal,
leucemie
limfom cu celule T
adulte,
c. ovarian,
fibrosarcom,
alte sarcoame
• hipoglicemie c. hepatocelular insulină sau substante
carcinoid bronşic, similare
c. pancreas,
c. gastric.
Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism
cauzal
•sdr. carcinoid carcinom renal, serotonină,
hemangiom bradikinină,
cerebelos, histamină
c.hepatocelular

Sindroame cu tulburări nervoase şi

c. bronhogenic; imunologic
musculare c. glandă
•Miastenie mamară
•Tulburări SNC şi periferic

Tulburări osteo-articulare şi ale

c. bronhogenic necunoscut
tesuturilor moi
•osteoartropatie hipertrofică cu mărirea
degetelor (”beţe de toboşar”)
 Tulburări vasculare şi
c. pancreas c. produşi tumorali
hemoragice bronhogenic (mucină) care
•tromboză venoasă (fenomen alte tipuri de activează
Trousseau, tromboflebita cancere coagularea
migratorie)
• endocardită trombotică ne- cancer în hipercoagulabilitat
bacteriană stadii e
avansate
• anemie c. tiroidiene necunoscut
Tulburări dermatologice c. gastric, c. Imunologic?
• acantozis nigricans bronho- Secreţie de factor
pulmonar, de creştere
c. epidermală?
endometrial
• dermatomiozită bronhogenic, Imunologic
glandă
mamară
Alte sindroame Cancere Antigene
• sdr. nefrotic variate tumorale,
complexe imune
 Raportarea tumorilor maligne
Staging-ul si grading-ul tumoral (G)
Gradul de diferenţiere tumorală (grading)
• Diferenţierea se referă la proprietatea prin care celulele neoplazice
se aseamănă cu celula normală, atât morfologic cât şi funcţional,
absenţa diferenţierii fiind numită anaplazie.
• Rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de
diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai
repede decât tumorile benigne.
• Grading-ul tumoral (G) este o măsură semicantitativă a
diferenţierii histologice comparativ cu a ţesuturilor normale din
care provine tumora.
– G1- Tumorile bine diferenţiate G1(grad 1) se aseamănă
foarte mult cu ţesutul de origine,
– G2- cele moderat diferentiate (grad 2) au zone asemanatoare
cu tesutul de origine si zone care nu sunt;
– G3 sa G4- tumorile slab diferenţiate/nediferentiate (grad 3
sau 4) nu se aseamănă cu tesutul de origine.
 Staging-ul tumoral (stadializarea)

• Stadializarea are ca scop stabilirea extensiei locale a bolii şi la

distanţă.
• Stadializarea este independentă de grading;
• Urmăreşte precizarea localizării şi a dimensiunilor tumorii
(importantă în stadializarea tumorilor), relaţia cu ţesuturile şi
organele învecinate, afectarea ganglionară loco-regională.
• Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie şi trebuie
precizată în cadrul fiecărei investigaţii.
• Se precizează alături de tipul histologic şi alţi factori
morfopatologici cu valoare prognostică precum:
• starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali (N),
invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzimea
tesutului (melanom, tub digestiv, vezică urinară)
 Clasificarea TNM
T- descrierea tumorii primare
– pTx, când tumora primară nu poate fi evaluată;
– pT0 , fără evidenţa tumorii primare;
– pTis carcinomul in situ,
– pT1-pT4 în funcţie de mărime şi/sau extensia tumorii
primare,

• N- diseminarea celulelor maligne la nivelul ganglionilor

regionali
- Nx, când ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi histologic;
– N0 fără invazia ganglionilor limfatici;
– N1-N4, afectarea ganglionilor regionali

• M-diseminarea la distanţă
- M0, metastaze la distantă absente
– Mx, metastaze imposibil de apreciat;
– M1- prezenta metastazelor la distanta.
Tumori maligne epiteliale
 Leziunile preneoplazice

• Leziuni precursoare ale tumorilor maligne;

• Reprezinta proliferari celulare cu caractere de malignitate
lipsite de invazivitate;
• Modificarile celulare se petrec deasupra membranei bazale
fara a o depasi;
• Celulele au carectere de malignitate: hipercromazie nucleara,
pleomorfism nuclear si celular, raport N/C crescut;
• Leziuni preinvazive care pot evolua spre leziuni invazive:
• Sunt denumite: Carcinom in situ, leziuni intraepiteliale,
neoplazie intraepiteliala, displazie.
 Polipii intestinali neoplazici

Adenoamele sunt polipi neoplazici

(pot evolua spre malignitate)
• Adenomul tubular – >3-5 mm→
cm, pediculat/sesil, mai închis la
culoare decât mucoasa din jur
• Adenomul vilos – are pliuri
papilare neregulate
• Adenomul tubulo-vilos
Polip adenomatos colonic
 Polipoza adenomatoasă familială

• Boală autozomal dominantă caracterizată prin aparitia a

numeroase adenoame colorectale înainte de adolescentă
• este determinată de mutatii ale genei APC (adenomatous polyposis
coli)
• Diagnostic: se identifică minim 100 polipi care microscopic sunt
identici cu adenoamele sporadice;
• Risc de a dezvolta adenocarcinom de colon înainte de 30 ani dacă
nu este tratată
• Chiar si după colectomia profilactică există riscul de a dezvolta
neoplazii extraintestinale:
– Sdr. Gardner: polipoză colonică, tumori mezenchimale
tegumentare si de părti moi, osteoame (mandibulă, craniu, oase
lungi), tumori desmoide, carcinoame tiroidiene, anomalii
dentare (dinti supranumerari)
– Sdr. Turcot: polipoză colonică asociată cu tumori ale SNC:
glioblastoame (1/3 din pacienti) si meduloblastoame (2/3)
Polipoza (polipi multipli)
 Microscopic:
• Tumora este constituită din multiple
structuri glandulare cu forme si mărimi
diferite, unele dilatate chistic si o
stromă laxă cu redus infiltrat
mononuclear.
• Adenom tubular: componenta tubulară
> 75%
• Adenom vilos: componenta viloasă
reprezintă > 75%
• Adenom tubulo-vilos: componenta
viloasă reprezintă 25-50%, restul este
reprezentat de cea tubulară
Dimensiunea adenoamelor este un element importat ce se
corelează cu riscul de malignitate.
 Microscopic:
• Prin definitie
adenoamele gastro-
intestinale sunt
compuse din epiteliu
displazic.
• Nucleii sunt măriti,
au formă de trabuc,
un raport N/C
crescut, sunt
aglomerati si îsi pierd
polaritatea.
• Scade productia de
mucus.
Adenocarcinomul colorectal
• Tumora maligna epiteliala cu punct de
plecare la nivelul mucoasei colonului;
• rectul si sigmoidul fiind localizarea de
elecţie (60-70%);
• Cele mai frecvente metastaze sunt in
ficat.
 Factori de risc
• Incidenta maximă: 60-79 ani
• < 20% înainte de 50 ani
• Polipi colorectali neoplazici- leziuni precursoare
• Antecedente heredo-colaterale de cancer de colon
• Colită ulcerativă, boala Crohn
• Dietă bogată în grăsimi animale si săracă în fibre, folati, calciu
• Fumat
 MACROSCOPIC
• Forma vegetanta
(exofitica/polipoida/conopidiforma)
• Forma ulcerata;
• Forma stenozanta;
• Forma difuz infiltrativa.

• Culoare gri-rozată;
• margini proeminente,
• prin infectarea tumorii şi prin
pătrunderea în grăsimea pericolonică
şi în ganglionii limfatici regionali, pot
să apară abcese pericolonice sau
peritonită.
 Macroscopic:
-Localizare frecventă: cec, colon
ascendent si sigmoid
-Tumorile colonului drept sunt mai
mari, exofitice (polipoide) si în
general nu produc obstructie
(exceptie – afectarea valvei ileo-
cecale)
-Tumorile maligne ale colonului
stâng sunt frecvent obstructive
(ulcero-infiltrative) si au tendinta
de a ocupa întreaga circumferintă
Macroscopic:
 MICROSCOPIC
• Tumora este formata din structuri
glandulare care invadeaza
peretele colonic;

• Dimensiuni si forme diferite,

tapetate de celule inalte, epiteliu
pluristratificat sau
pseudostratificat, citoplasma
bazofila, nucleu voluminos,
tahicromatic;

• Frecvente mitoze atipice.

 Microscopic

• Structuri glandulare
delimitate de celule
neoplazice
• Celulele pot fi stratificate,
au nuclei hipercromi, cu
dimensiuni mari, nucleoli
• Absenta celulelor
caliciforme Normal Pierderea polaritatii
• Activitate mitotică crescuta
Adenocarcinom colonic bine diferentiat – G1
Mucoasa normala, infiltrare tumorala subiacenta
Infiltrare in tunica musculara
Infiltrare tumorala la nivelul seroasei
Stadializare
Stadializare
 Gradul de diferentiere

G1-Bine diferentiat

G3-slab diferentiat
 Carcinomul mamar
carcinomul ductal invaziv-tip comun-NST
• Tumora maligna a glandei mamare
cu punct de plecare la nivelul
epiteliului ductal.
• Localizata frecvent in cadranul
supero-extern al sanului stang.
• Apare de obicei în jurul vârstei de
40-55 de ani, odată cu debutul
menopauzei.
• Rar inainte de 25 ani, de obicei
asociat cu mutatii genetice;
• Screening prin: autopalpare,
ecografie (<35 ani), mamografie.
 Factori favorizanti
• Genetici:
• mutaţii ale genei BRCA1 de pe cromozomul 17q21 asociate şi cu
dezvoltarea carcinoamelor ovariene, mutaţii ale genei BRCA2 de
pe 13q21
• Sindrom Li-Fraumeni – multiple sarcoame si carcinoame (mutatii
ale p53)
• Boala Cowden (10q)
• Geografici: de 5ori mai frecvent în SUA fată de Japonia sau Taiwan
• Perioada fertilă lungă (menarha precoce, menopauza târzie)
• Paritatea (mai frecvent la nulipare)
• Vârsta primei nasteri (risc crescut> 30 ani)
• Obezitatea - cresterea riscului este atribuită sintezei de estrogeni în
depozitele adipoase
• Administrarea exogenă a estrogenilor – risc moderat crescut în cazul
tratamentului cu doze mari pentru simptomele menopauzei
• Modificări fibrochistice cu hiperplazie epitelială atipică;
• Carcinomul de glandă mamară contralaterală si carcinomul
endometrial.
 MACROSCOPIC
• Nodul unic, de obicei, dar poate
fi si multiplu;
• margini neregulate, aproximativ
2 cm;
• Greu mobilizabil pe planurile
profunde;
• Pe sectiune: aspect uscat,
culoare cenusie, dura ( scartaie
la cutit-forma de schir),
• forma de “crab” datorita
benzilor conjunctive care o
strabat si o inconjoara.
• zone de necroză si mici focare
de calcificare (textură descrisă
ca “pară necoaptă” si focare
punctiforme de culoare galbenă
ce reprezintă componenta in situ
de comedocarcinom)
• In formele avansate:
-aspect de “ coaja de
portocala”- contractia
papilelor dermice
supraiacent tumorii;
- Retractie mamelonara
(mamelon ombilicat) prin
invazia periductala;
 Schirul mamar

• Este o forma de carcinom mamar in care predomina componenta

conjunctiva;
• Apare mult mai frecvent la vârste înaintate.
• Se caracterizează printr-o evolutie lent progresivă si determină
retractia tegumentelor perilezionale, ajungând până la retractia
globală a sânului.
• Macroscopic:
-noduli slab delimitati, de consistentă mult crescuta cu diametrul de
1-2 cm, rar 4-5 cm;
-pe sectiune consistentă crescuta, aspect stelat;
-are culoare albiciosă-gălbuie cu striuri ce pleacă din centru spre
tesutul adipos din jur; tipic leziunea stelată se asociază cu fibroză
extensivă;
-în zona centrală sunt focare mici, punctiforme sau benzi alb-
cretoase necrotice si mici focare de calcificari
-Scartaie la sectionare datorita calcificarilor.
 MICROSCOPIC

• SCHIRUL: putine celule

neoplazice de forma
poligonala, stelata, fusiforme,
tahicromatice, atipice;
• Dispuse in cordoane, cuiburi,
tubi;
• Separate si comprimate de
fibre de colagen, tesutul fibros
reprezentand respunsul la
prezenta celulelor tumorale;
• La periferie celulele
neoplazice invadeaza tesutul
adipos vecin.
Aspect stelat, infiltrativ
Aspect infiltrativ si reactie stromala desmoplazica
• Celule tumorale Microscopic:
dispuse în grupuri,
cuiburi, cordoane,
plaje solide, celule
neoplazice izolate
• Structurile
glandulare/tubulare
nu prezintă stratul de
celule mioepiteliale
• Tumorile bine diferentiate, compuse din celule cu nuclei mici,
rotunzi, uniformi, lipsiti de nucleoli, care formează tubi sau
glande; activitate mitotică redusă/absentă
• Tumorile slab diferentiate au nuclei mari, pleomorfi, cu
nucleoli proeminenti si mitoze frecvente; predomină patternul
solid; formare redusă de tubi.
 Microscopic

• Infiltrat limfo-plasmocitar peritumoral dens în 20%

din cazuri;
• Invazie vasculară (sanguină si limfatică) sau
perineurală este frecventă;
• Leziuni in situ în zonele adiacente;
• Gradul histologic este stabilit în functie de:
– Formarea de tubi
– Pleomorfismul nuclear
– Activitatea mitotică
 Gradul histologic
Formare de tubi:
› 1 punct > 75% din tumoră;
› 2 puncte: 10-75% din tumoră;
› 3 puncte: < 10% din tumoră

Numărul mitozelor pe 10 HPF (din cea mai activă arie) Scor: 3-5→ G1
› 1-3 puncte Scor: 6-7→ G2
Scor: 8-9→ G3
Pleomorfism nuclear
› 1 punct: nuclei mici, regulati, uniformi, de < 1,5
ori mărimea celor din ductele normale;
› 2 puncte: moderată variabilitate de formă si
mărime (1, 5 -2 ori mărimea celor din ductele
normale)
› 3 puncte: marcată variabilitate de formă si mărime
(>2 ori), predominat veziculosi cu nucleoli vizibili
Stabilirea gradului histologic în functie de aspectele arhitecturale
si citologice
Pleomorfism celular si mitoze frecvente
 Carcinomul in situ

• Leziunea precursoare noninvaziva-carcinomul

intraductal-in situ (sunt prezente celule mioepiteliale in
periferia ductelor)
Carcinomul tubular
Carcinom mucinos

-rar; la vârstnice; crestere lentă

- macroscopic:consistentă moale, aspect
gelatinos, masă tumorală destul de bine
delimitată, culoare cenusiu-albăstruie
- microscopic: lacuri de mucus palid colorat în
interiorul cărora sunt prezente mici insule de
celule si celule maligne izolate.
 Carcinom medular

plaje solide cu celule mari, asemănătoare

sincitiului, cu nuclei veziculosi, cu mitoze
frecvente; infiltrat inflamator limfocitar
între plajele tumorale
Prognostic bun; mai frecvent la femeile
BRCA1 +
 Carcinom lobular invaziv

• Formă distinctă de carcinom mamar

cu originea în ductele terminale ale
lobulului glandei mamare;
• Prezintă 2 caracteristici importante:
-bilateral, mult mai frecvent decât
carcinomul ductal;
-multicentric în aceeasi glandă
mamară
•Microscopic: cordoane/siruri de
celule tumorale, dispersate într-o
stromă fibroasă; celule mici, relativ
uniforme, uneori dispuse în cuiburi si
plaje neregulate; dispozitie
concentrică în jurul ductelor normale.
Carcinom lobular invaziv
-aspect de siruri de celule-
Carcinom lobular invaziv-celulele sunt discoezive-
Carcinomul lobular in situ
 Factori de prognostic

• Statusul limfo-ganglionar;
• Dimensiunea tumorii;
• Gradul histologic;
• tipul histologic;
• Indicele de proliferare: Ki67
• statusul receptorilor hormonali-receptori de estrogen, receptori
pentru progesteron terapie antihormonala-Tamoxifen;
• Statusul c-erbB-2 (amplificarea genei HER-2/neu)-terapie cu
Herceptin
ER, 10x
CDI - IHC PgR, 10x

C-erbB2, 40x PCNA, 40x

 Carcinomul mamar invaziv-teste de hibridizare in
situpentru amplificarea genei her-2/neu

Cromatina, DAPI, 100x FITC, Ce17p, 100x

Texas RED, 100x DAPI – FITC - TR