Patologie tumorală

Neoplazia
• = proliferare tisulară anormală, a cărei dezvoltare o depășește pe cea a
țesuturilor normale; este necoordonată de acestea și continuă, independentă,
autoîntreținută, chiar și după ce încetează acțiunea agentului care a generat-o.
• Neoplasmele au parenchim (format din celulele tumorale) și stromă (vase și
țesut conjunctiv) în cantitate variabilă.
• La originea tuturor neoplasmelor stă pierderea capacităţii celulei de a răspunde
la stimulii reglatori ai creşterii celulare normale.
• Celulele neoplazice sunt celule transformate; ele continuă să se multiplice, fară
a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează creşterea celulelor normale.
• Neoplasmele ”concurează” cu ţesuturile normale pentru asigurarea necesităţilor
metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele pot determina caşexia
bolnavilor.
• Neoplasmele au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lor continuă,
dar totuşi sunt legate de organismul gazdă prin vase ce aduc substanţe nutritive,
oxigen şi alte substanţe ce pot favoriza sau nu tumora → autonomia tumorii nu
este completă; toate neoplasmele depind de gazdă prin nutriţie şi vascularizație
sanguină.  
• Termenul de „tumoră" a fost iniţial aplicat unei
măriri de volum a regiunii, datorită formării
exudatului inflamator (tumor - umflătură). Ulterior,
termenul a fost utilizat în sensul de neoplasm. 
• Oncologia este specialitatea medicală care se ocupă
cu studiul şi tratamentul tumorilor / neoplasmelor
(termen din limba greacă oncos - tumoră).
• Un alt termen latin vechi este acela de „cancer" prin
care se înţelege totalitatea tumorilor maligne. Acest
termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne
sunt neregulate, infiltrative şi aderente la structurile
din jur, asemănătoare unui crab (sau rac).
 Terminologie
• Toate tumorile, benigne sau maligne, au două componente de bază:
parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor
transformate, proliferate şi stroma tumorii care este alcătuită din
ţesut conjunctiv şi vase.
• Deşi parenchimul reprezintă celulele proliferate care dau numele
tumorii, tipul de proliferare şi evoluţia, totuşi el este dependent de
stroma pe care o stimulează.
• În unele tumori stroma este redusă, tumora având o consistenţă
moale şi un aspect macroscopic cărnos (de unde termenii descriptivi
de encefaloid, medular).
• Alteori celulele tumorale stimulează formarea unei strome colagene
abundente, reacţie denumită „desmoplastică".
• Unele tumori (ex. o formă de cancer al glandei mamare) sunt dure
datorită desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul descriptiv de
„schir“ (carcinom sclerogen).
 Nomenclatura tumorilor benigne
• Tumorile benigne în general sunt denumite prin adăugarea
sufixului „om" la denumirea celulei de origine, transformate.
• În cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale, aceasta
este regula de denumire (ex. tumora benignă produsă prin
proliferarea fibroblastelor este denumită fibrom, cea determinată
de proliferarea condroblastelor poartă denumirea de condrom etc.).
• În cazul tumorilor cu origine epitelială situaţia este mai complexă.
Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate după criterii variate,
unele fiind denumite după celula de origine, altele după arhitectura
microscopică (ex. papilom).

OBS! Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic aspectele

pot varia de la procese inflamatorii (polipi inflamatori), la procese
neoplazice precum adenomul (adenoame tubulare) sau carcinomul
(adenocarcinom colo-rectal).
 Tumori epiteliale benigne
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul şi papilomul.
• Termenul „adenom" este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care derivă din glande
exocrine, endocrine şi organe parenchimatoase, cu formarea unor aspecte variate
(glandulare sau cordonale).
• În organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca formaţiuni nodulare, cu
capsulă inclusă în ţesutul de origine (ex. adenom tiroidian, de corticosuprarenală,
hepatocelular, renal etc.).
• Dacă celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreţie, se poate forma o
cavitate delimitată de celulele proliferate, tumora fiind denumită chistadenom (ex.
chistadenom ovarian).
• Când epiteliul proliferează realizând proiecţii în interiorul cavităţii, tumora este denumită
chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic). 
• Când un neoplasm benign apare în organe cavitare producând proiecţii vizibile
macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos (constituit din
elemente glandulare).
• „Papilom" este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au aspecte
macroscopice de tumori vegetante cu proiecţii vizibile, papilare sau aspecte microscopice
în care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivo- vasculare digitiforme (ex.
papilom scuamos, papilom urotelial).
 Tumorile maligne cu origine epitelială
sunt denumite carcinoame
• Carcinoamele sunt împărţite în două mari categorii: carcinom
scuamocelular (epidermoid/spinocelular/cu celule scuamoase) şi
adenocarcinom.
• În prima categorie sunt încadrate carcinoamele care își au originea în
epiteliul scuamos pluristratificat cheratinizat sau necheratinizat, în
epiteliul metaplaziat scuamos; (localizare: tegument, exocol, endocol,
vagin, penis, laringe, esofag, mucoasa bronșică, vezica urinară)
• În adenocarcinom, celulele neoplazice își au originea în epiteliile
unistratificate ale glandelor şi ale organelor parenchimatoase, având
capacitatea de a forma structuri glandulare în tumorile diferenţiate
(localizări: tub digestiv - de la esofag la rect, gl. salivare, pancreas, ficat,
gl. mamară, ovar, endometru, endocol…)
• Uneori celulele tumorale nu sunt diferenţiate, tumorile fiind denumite
carcinoame slab diferenţiate / anaplazice.
• Parenchimul tumoral, atât în tumorile benigne cât şi în cele maligne,
provine dintr-o singură celulă, fiind monoclonal.
• Prin tehnici de biologie moleculară s-a demonstrat că majoritatea
neoplasmelor sunt monoclonale.
• În cursul proliferării, celula stem poate prezenta diferenţiere divergentă,
ceea ce va duce la apariţia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora
mixtă a glandelor salivare, caracterizată prin componenta epitelială
dispersată într-o stromă fibro-mixoidă, uneori cu formarea de insule de
cartilaj sau os. Aceste elemente celulare se consideră că derivă din
celulele epiteliale şi / sau mioepiteliale din glandele salivare (de aici
denumirea de adenom pleomorf).
OBS! Şi fibroadenomul de glandă mamară este considerat o tumoră mixtă
deoarece conţine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom)
incluse într-un ţesut fibros lax (fibrom). Deşi studiile recente au demonstrat
monoclonalitatea numai pentru componenta neoplazică fibroblastică,
proliferarea elementelor epiteliale fiind indusă de aceasta, termenul de
fibroadenom este menţinut.
• Tumorile mixte, cu multiple aspecte, nu trebuie confundate cu
un teratom (alcătuit din celule mature sau imature, sau din
ţesuturi reprezentative derivate din unul sau mai multe straturi
germinale, uneori chiar din resturi ale tuturor celor trei foiţe
embrionare). Teratoamele își au originea în celulele pluripotente
prezente în gonade (ovar, testicul) şi uneori sechestrate în
resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste
celule pluripotente au capacitatea de a se diferenţia în orice tip
de celulă prezentă în corp, astfel că în structura tumorii pot să
apară concomitent plaje de os, epitelii, muşchi, ţesut adipos,
nervos etc. Când toate componentele sunt bine diferenţiate,
tumora este denumită teratom matur şi are evoluţie benignă.
Când componentele sunt imature, tumora este denumită
teratom imatur (malign).
 A. Tumori formate dintr-un Benigne Maligne
singur tip celular
1. Tumori epiteliale
Epiteliu scuamos pluristratificat Papilom Carcinom cu celule scuamoase
(scuamos/epidermoid)
Celulele stratului bazal al pielii Carcinom bazocelular
și anexelor
Epiteliul glandelor și Adenom, Adenocarcinom,
conductelor Chistadenom, Carcinom papilar,
Papilom Chistadenocarcinom
Epiteliul căilor respiratorii Carcinom bronhogenic
Melanocite Nev nevocelular Melanom
Epiteliu tubular renal Adenom tubular Carcinom renal
Celule hepatice Adenom Carcinom hepatocelular
hepatocelular
Uroteliu Papilom Carcinom urotelial
(epiteliu tranzițional)
Epiteliu placentar Mola hidatiformă Coriocarcinom
Epiteliu testicular Carcinom embrionar
(celula germinală) Seminom
A. Tumori formate dintr-un Benign Malign
singur tip celular
2. Tumori mezenchimale
Țesut conjunctiv și derivate
 Fibroblaste Fibrom Fibrosarcom
 Lipoblaste Lipom Liposarcom
 Condroblaste Condrom Condrosarcom
 Osteoblaste Osteom Osteosarcom
Endoteliu și țesuturi înrudite
 Vase sangvine Hemangiom Angiosarcom
 Vase limfatice Limfangiom Limfangiosarcom
 Sinoviala Sinoviom
 Mezoteliu Tumora fibroasă solitară Mezoteliom malign
pleurală
 Meninge Meningiom Meningiom invaziv
Celule sangvine și înrudite
 Celule hematopoietice Leucemii
 Țesut limfoid Limfom malign
Celule musculare
 Netede Leiomiom Leiomiosarcom
 Striate Rabdomiom Rabdomiosarcom
B. Tumori formate din mai Benigne maligne
multe tipuri celulare
provenite din acelaşi strat
germinal - tumori mixte

 glande salivare Adenom pleomorf (tumora Tumoră mixtă malignă a

mixtă a glandelor salivare) glandelor salivare

 glanda mamară Fibroadenom Cystosarcoma phyllodes

malignă

 nefroblastem Nefroblastom
(tumora Willms)

C. Tumori formate din mai

multe tipuri celulare
derivate din mai multe
straturi germinale –
teratoame
 celule pluripotente din Teratom chistic matur Teratom imatur,
gonade sau din resturi teratocarcinom
embrionare
Caracterele generale ale tumorilor
benigne și maligne
• Criteriile generale prin care se deosebesc
tumorile benigne de cele maligne sunt:
– gradul de diferenţiere şi anaplazia
– rata de dezvoltare a tumorii
– invazia locală
– metastazarea
 Diferenţierea şi anaplazia

• Termenii „diferenţiere" şi „anaplazie" se referă

numai la celulele transformate, care constituie
parenchimul tumoral.
• Stroma nu constituie un element de distincţie între
neoplasmele benigne şi cele maligne.
• Cantitatea stromei poate să definească consistenţa
unei tumori.
• Diferenţierea celulelor neoplazice se referă la
gradul lor de asemănare atât morfologic, cât şi
funcţional, cu corespondentele normale.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Neoplasmele benigne sunt alcătuite din celule bine
diferenţiate care se aseamănă foarte mult cu
celulele normale.
De exemplu: lipomul este alcătuit din adipocite mature
a căror citoplasmă este încărcată cu lipide; condromul
constă din celule cartilaginoase mature care
sintetizează matrice cartilaginoasă (condrina); în
ambele situaţii diferenţierea e atât morfologică, cât şi
funcţională.
• În tumorile benigne, mitozele sunt rare şi au o
configuraţie normală (respectă fusul de diviziune).
 Diferenţierea şi anaplazia
• Neoplasmele maligne se caracterizează printr-o varietate
mare a diferenţierii celulelor neoplazice, de la bine
diferenţiate, la complet nediferenţiate.
• Tumorile maligne ale căror celule nu prezintă nici un aspect
de diferenţiere sunt denumite anaplazice.
• Anaplazia reprezintă lipsa totală de diferenţiere şi constituie
unul din caracterele de bază ale tumorilor maligne.
• Anaplazia semnifică „întoarcerea la celulele embrionare",
adică dediferenţierea sau pierderea totală a diferenţierii
structurale şi funcţionale a celulelor normale.
• Cancerele apar prin proliferarea celulelor stem din ţesuturi
care au pierdut capacitatea de diferenţiere. Ele nu provin
din dediferenţierea celulelor specializate.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Celulele anaplazice prezintă un pleomorfism marcat (variaţie mare a dimensiunilor şi
formelor celulare).
• Caracteristic, nucleii sunt mari şi tahicromatici. Raportul nucleu / citoplasmă este
aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 în celulele normale).
• Pot să apară celule tumorale gigante (cu dimensiuni foarte mari, comparativ cu cele
din jur), fie mononucleate, fie cu mai mulţi nuclei.
• Nucleii anaplazici prezintă variaţii de dimensiuni şi formă şi uneori au aspecte bizare
(pleomorfism nuclear). Cromatina este dispusă în grămezi voluminoase, iar nucleolii
pot avea dimensiuni mari. Mai important este numărul mare de mitoze, unele
atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau quadripolar.
• Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la întâmplare unele faţă de
celelalte. Celulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fără să respecte
arhitectura ţesutului de origine (de exemplu structura glandulară).
• Anaplazia reprezintă modificarea extremă în creşterea celulară din spectrul
proliferărilor celulare → tumorile maligne diferă mult în ceea ce priveşte
diferenţierea: la o extremă sunt formele anaplazice, iar la cealaltă extremă sunt
tumorile maligne bine diferenţiate, asemănătoare cu ţesutul de origine.
 
 Caracterele funcţionale ale celulelor canceroase

• Celulele maligne diferenţiate vor prezenta aspecte funcţionale similare

corespondentelor normale.
Exemple:
• adenoamele şi carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate au capacitatea de a
sintetiza hormoni tiroidieni, cu producerea unor sindroame de hiperfuncţie
tiroidiană. Şi proliferările din alte glande endocrine se pot însoţi de secreție de
hormoni;
• carcinoamele scuamoase bine diferenţiate produc cheratină;
• carcinoamele hepatocelulare bine diferenţiate produc bilă.
• La cealaltă extremitate a spectrului funcţional se găsesc cancerele anaplazice în
care aspectele morfologice nediferenţiate corespund unor funcţii celulare
embrionare sau în care, prin depresarea unor gene, apar capacităţi funcţionale
aberante. Astfel, unele cancere elaborează proteine fetale (antigene fetale) care
nu sunt produse de ţesuturile adulte corespunzătoare. Există cancere cu origine
non-endocrină, care pot sintetiza hormoni producând sindroame paraneoplazice
endocrine ectopice. De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni
adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulină, glucagon etc.
 Rata de creştere

• Tumorile benigne au o rată lentă de creştere, în timp ce majoritatea cancerelor au o rată

mai rapidă de dezvoltare, cu invazie locală şi diseminare la distanţă (metastazare) ceea ce
poate determina decesul bolnavului. 
• Există şi excepţii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenţate de nivelul sanguin al
hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid în timpul sarcinii şi încetează să se
dezvolte sau chiar se atrofiază devenind fibroase, hialinizate şi calcificate după menopauză.
Alţi factori, precum circulaţia sanguină a tumorilor benigne, pot să afecteze ritmul lor de
creştere. Adenoamele glandei hipofize localizate în şaua turcească pot să se micşoreze la un
anumit moment deoarece dimensiunile mari determină compresie pe vasele sanguine.
• În concluzie, tumorile benigne în general cresc lent, dar există o variaţie a ratei de creştere
de la un neoplasm la altul.
• Rata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor de diferenţiere, existând
o mare variaţie. Unele tumori maligne cresc încet timp de mai mulţi ani, apoi pot intra într-
o fază de proliferare rapidă, ceea ce semnifică apariţia unei subclone agresive de celule
transformate. Alte tumori maligne cresc lent, iar în cazuri excepţionale pot stagna sau chiar
pot să dispară spontan prin necroză tumorală (ex. coriocarcinoamele gestaţionale). În afară
de aceste exemple, foarte rare, gradul de agresivitate al cancerelor se măreşte progresiv în
timp; cu cât tumora proliferează mai rapid, cu atât este favorizată apariţia ariilor de necroză
ischemică datorate circulaţiei care devine deficitară.
 Invazia locală

• Un neoplasm benign rămâne localizat la locul de origine; nu are

capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distanţă, aşa cum se
întâmplă în cancer (dar, există rare excepții).
Ex: tumorile benigne, ca fibroamele şi adenoamele, se măresc încet prin
expansiune şi comprimă ţesuturile din jur, ceea ce le permite formarea
unei capsule care le separă de ţesutul de origine. Această capsulă este
formată din stroma nativă a ţesutului din jur, (pe măsură ce celulele
parenchimatoase se atrofiază sub presiunea expansiunii tumorale) şi din
stroma tumorii. Totuşi, nu toate tumorile benigne sunt încapsulate.
• Astfel, leiomiomul este delimitat de ţesuturile din jur printr-o zonă
comprimată a miometrului normal şi un plan de clivaj.
• Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul dermului
sau din organele profunde, au un caracter infiltrativ. Aceste aspecte
subliniază faptul că prezenţa capsulei este un caracter al tumorilor
benigne, dar absenţa capsulei nu semnifică un aspect de malignitate.
 Invazia locală
• Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucţie şi penetrare a ţesuturilor
înconjurătoare.
• Tumorile maligne nu sunt încapsulate, deşi unele pot să prolifereze lent,
comprimând ţesuturile din jur şi formează o pseudocapsulă. În aceste situaţii
examinarea microscopică poate evidenţia celule canceroase care penetrează
marginea leziunii şi infiltrează structurile adiacente.
• Modul infiltrativ de creştere impune excizia chirurgicală largă, cu o cantitate mare
din ţesutul normal din jur, chirurgul trebuind să cunoască potenţialul invaziv în
variate forme de cancer.
• Vulnerabilitatea țesuturilor la invazie este diferită. Astfel, în țesutul conjunctiv
fibrele elastice sunt mult mai rezistente decât fibrele de colagen. Această diferenţă
poate fi în relaţie cu raportul înalt dintre metaloproteinaze (colagenaze) şi elastază
din tumorile maligne invazive. Totuşi colagenul dens, compact, (ca cel din
tendoane, membrane, capsule articulare), rezistă la invazie mult timp. Arterele
sunt mai rezistente decât venele şi limfaticele.
• În concluzie, metastazarea şi invazia locală cu aspect penetrant şi distructiv sunt
caracterele cele mai importante care diferenţiază tumorile maligne de cele
benigne.
 Metastazarea

• Termenul „metastază" semnifică dezvoltarea de tumori secundare, la distanţă şi

în discontinuitate faţă de tumora primară. Această capacitate este proprie
tumorilor maligne.
• Invazivitatea permite celulelor maligne să penetreze cavităţile celomice ale
organismului (pleură, peritoneu, pericard), în vasele sanguine şi în cele limfatice.
• Cu puţine excepţii, toate cancerele dau metastaze. Excepţii majore sunt tumorile
sistemului nervos central şi carcinomul bazocelular al pielii care au caracter
invaziv local și foarte rar dau metastaze. La cealaltă extremă sunt sarcoamele
osteogene care în momentul diagnosticului au deja metastaze pulmonare.
• Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticaţi prezintă metastaze în momentul
diagnosticului, la care se adaugă 20% pacienți ce au metastaze oculte. În general,
cu cât tumora primară are dimensiuni mai mari şi este mai anaplazică, cu atât
este mai probabilă prezenţa metastazelor. Există şi excepţii. De exemplu, cancere
tiroidiene foarte mici /(oculte), pulmonare, se pot manifesta iniţial prin
metastaze, în timp ce alte cancere sunt voluminoase, dar nu au metastaze.
• Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale: prin cavităţi seroase
sau de-a lungul unor suprafeţe, pe cale limfatică şi pe cale hematogenă.
 Diseminarea prin cavităţile seroase
• Carcinomul de colon poate invada şi penetra peretele intestinal
şi se reimplantează la distanţă, în cavitatea peritoneală.
• Similar, cancerele bronho - pulmonare pot disemina în cavitatea
pleurală, iar cancerele ovariene la nivelul seroasei peritoneale.
Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau de cele
intestinale umple cavitatea peritoneală sub forma unei mase
gelatinoase numită „pseudomixoma peritonei".
• Neoplasmele SNC (meduloblastomul, ependimomul) pot
penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi
vehiculate prin LCR determinând implante pe suprafeţele
meningeale ale encefalului sau măduvei rahidiene.
 Diseminarea limfatică

 
• Este caracteristică pentru carcinoame, sarcoamele preferând calea
hematogenă.
• Însă, deoarece există numeroase conexiuni între sistemul limfatic şi cel
sanguin, în final toate formele de cancer diseminează pe ambele căi.
• Modul de afectare al ganglionului limfatic depinde de localizarea
neoplasmului primar şi de căile limfatice de drenaj.
• Astfel, carcinomul de glandă mamară localizat în cadranul supero-extern, va
afecta iniţial ganglionii axilari, în timp ce carcinomul localizat în cadranele
interne, va afecta ganglionii toracici de-a lungul arterelor mamare interne.
Ulterior vor fi afectaţi ganglionii subclaviculari şi supraclaviculari.
• Carcinoamele bronhogene din căile aeriene principale metastazează iniţial în
ganglionii limfatici bronşici regionali, apoi în cei perihilari, traheobronşici şi
mediastinali. În unele cazuri, celulele maligne pot doar traversa canalele
limfatice dintr-un grup ganglionar trecând la ganglionii din staţia următoare
(metastaze prin „omisiune" sau „pe sărite"). În final celulele canceroase din
vasele limfatice vor ajunge în compartimentul vascular pe calea ductului
toracic. 
 Diseminarea limfatică
• De regulă, limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm primar
malign este suspectată de metastază, dar nu întotdeauna este așa.
• Produsele necrotice ale tumorii şi antigenele tumorale pot iniţia
modificări reactive în ganglionii limfatici, precum hiperplazia
foliculilor limfoizi şi acumularea histiocitelor în sinusurile
subcapsulare sau medulare (histiocitoză sinusală)
• O limfadenopatie raportată la o tumoră malignă primară se poate
prezenta sub unul din următoarele aspecte: 
– diseminarea şi proliferarea metastatică a celulelor neoplazice;
– hiperplazia foliculară;
– hiperplazia ariei paracorticale T;
– histiocitoză sinusală
 Diseminarea hematogenă
Diseminarea hematogenă este cea mai gravă consecinţă a unui cancer.
Celulele canceroase invadează frecvent capilarele şi venulele, în timp ce
arteriolele şi arterele, având perete mai gros, sunt mai rezistente la
penetrarea celulelor maligne.
•Odată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului
venos care drenează ţesutul în care este localizată tumora.
•Vena portă drenează sângele venos de la organele abdominale (stomac,
intestin, splină) în ficat.
•Venele cave drenează sângele în plămân.
•Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza în
ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav, tumorile localizate în
aria de drenaj vor metastaza în plămân.
• Prin poziţia sa în circulaţia sanguină, plămânul poate trimite în circulaţia
arterială celulele canceroase, determinând metastaze în orice organ sau
ţesut care acceptă proliferarea lor (ficat, os, creier, piele etc.).
• Cancerele care apar în vecinătatea coloanei vertebrale pot să embolizeze
prin plexul paravertebral, producând frecvent metastaze vertebrale
(carcinoamele de tiroidă şi de prostată).
• Unele carcinoame au tendinţa de a invada venele. Carcinomul renal cu
celule clare (tumora Grawitz) invadează vena renală, unde poate creşte ca
o masă tumorală ce se poate extinde până în vena cavă inferioară şi chiar
la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele
suprahepatice se pot extinde până în vena cavă inferioară. Trebuie
remarcat că proliferările intravenoase nu sunt însoţite de diseminare
hematogenă.
 Diseminarea hematogenă

• M: metastazele viscerale au aspect nodular, sunt multiple,

de culoare albicioasă, cu aspect slăninos, fără nici o reacţie
din partea ţesutului în care se dezvoltă.
• Plămânul, ficatul şi osul sunt cele mai frecvente localizări
ale metastazelor produse pe cale hematogenă, urmând
creierul, tegumentele şi glanda suprarenală.
• Apar rar metastaze în rinichi, organele cavitare şi în
ţesuturile moi.
•  μ, metastaza poate fi similară tumorii primare, poate avea
un grad de diferenţiere mai redus sau, în cazul glandei
tiroide, poate fi identică cu parenchimul normal.
 CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
diferenţiere, anaplazie bine diferenţiate; variate grade de diferenţiere;
structura poate fi structură histologică atipică;
similară ţesutului de uneori lipsă totală de
origine diferenţiere (anaplazie)
rata de proliferare Lentă, progresivă rapidă
încapsularea Circumscrise, Neregulate, difuze, fară capsulă
frecvent încapsulate sau cu pseudocapsulă

relaţia cu ţesuturile din jur Compresie pe Invazie şi distrugerea ţesutului

ţesuturile din jur din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul
seroaselor, prin vasele limfatice
şi sanguine cu formare de
metastaze ganglionare şi
viscerale
efecte Prin compresie pe Distrug ţesuturile; îndepărtarea
structuri vecine; tumorii nu este urmată de
îndepărtarea tumorii revenirea la funcţia normală
este urmată de
revenire la normal
 Staging-ul și grading-ul tumoral
Gradul de diferenţiere tumorală (grading)
• Diferenţierea se referă la proprietatea prin care celulele
neoplazice se aseamănă cu celula normală, atât
morfologic cât şi funcţional; absenţa diferenţierii este
numită anaplazie
• Rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor
de diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor
maligne cresc mai repede decât tumorile benigne.
Grading-ul tumoral (G) este o măsură semicantitativă a
diferenţierii histologice comparativ cu a ţesuturilor
normale din care provine tumora.
• Tumorile bine diferenţiate (grad 1) se aseamănă foarte
mult cu ţesutul de origine, spre deosebire de tumorile
slab diferenţiate (grad 3 sau 4) care nu se aseamănă cu
țesutul de origine.
 Grading-ul tumoral

• este un indicator al agresivităţii neoplaziei.

• Absenţa diferenţierii, sau anaplazia este marcată de un număr de modificări
morfologice: -pleomorfism; atât celulele cât şi nucleii afişează pleomorfism, adică
–variaţie în mărime şi configuraţie.
• Pleomorfismul nuclear reprezintă gradul de variaţie al dimensiunii acestora,
formei şi a pattern-ului de colorare.
• Cu cât nucleii sunt mai pleomorfi, cu atât tumora este mai agresivă.
• Morfologie nucleară anormală; caracteristic, nucleii conţin o abundenţă de ADN şi
sunt intens coloraţi (hipercromi),
• Nucleii sunt disproporţionat de mari pentru celulă iar raportul nucleu/citoplasmă
se apropie de 1:1 faţă de normalul care este de 1:4 sau 1:6.
• Mitozele: alături de numărul de nuclei pleomorfici, numărul aspectelor mitotice
(celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii cu privire la potenţialul agresiv al
tumorilor;
OBS! prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă sau că
ţesutul este neoplazic. Ţesuturile cu turn-over rapid (măduva hematogenă, ţesut
germinal) prezintă celule non-neoplazice care conţin numeroase mitoze.
• Uneori tumorile sunt înconjurate de un infiltrat inflamator ce este expresia reacţiei
naturale de apărare a organismului.
• Pierderea polarităţii; orientarea celulelor anaplazice este perturbată
 Grading-ul tumoral
• Atunci când se observă diferite grade de
diferenţiere, pe preparatele histopatologice
examinate, de la nivelul aceleiași tumori, cel
mai probabil, cancerul va avea o creştere care
va urma cel mai mare grad (cel mai puţin
diferenţiat).
 Staging-ul tumoral
• Stadializarea este mult mai obiectivă şi are ca scop stabilirea extensiei
locale şi la distanţă a bolii.
• Stadializarea este independentă de grading
• Urmăreşte precizarea localizării şi a dimensiunilor tumorii (importantă
în stadializarea tumorilor), relaţia cu ţesuturile şi organele învecinate,
afectarea ganglionară loco-regională.
• Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie şi trebuie precizată
în cadrul fiecărei investigaţii.
• Se precizează alături de tipul histologic şi alţi factori morfopatologici cu
valoare prognostică precum:
• starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali (N), invazia
vasculară, gradul de invazie în profunzimea țesutului (melanom, tub
digestiv, vezică urinară)
 Clasificarea TNM
Se bazează pe:
• descrierea tumorii primare (T0-T4),
– pTx, când tumora primară nu poate fi evaluată;
– pT0 , fără evidenţierea tumorii primare;
– pTis carcinomul in situ,
– pT1-pT4 în funcţie de mărime şi / sau extensia tumorii primare,
• diseminarea celulelor maligne la ganglionii regionali (N0-3)
– Nx, când ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi histologic;
– N0 fără invazia ganglionilor limfatici;
– N1-N4, afectarea ganglionilor regionali (1-4 în funcție de nr. ggl afectați)
• şi diseminarea la distanţă (M)
– M, prezenţa metastazelor la distanţă, în alte organe
– M0, metastaze la distanță absente
– Mx, metastaze imposibil de apreciat
• Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptată odată cu introducerea procedurilor de identificare
și examinare a ganglionului santinelă cât şi determinarea celulelor tumorale maligne izolate în
ganglion.
• Odată cu introducerea clasificării TNM, cu mai mult de 50 de ani în urmă, sistemul TNM a devenit
cel mai important factor prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM a fost revizuit
periodic pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta deficienţele identificate în practica clinică.
 Carcinogeneza
= procesul de apariție al unui cancer pornind de la o celulă transformată
prin mai multe mutații
• Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al
carcinogenezei. 
• Leziunile genetice (mutaţiile) pot fi dobândite prin acţiunea agenţilor
din mediu (substanţe chimice, iradiere, virusuri) sau pot fi transmise
ereditar prin linia germinală.
• Mutație = fenomenul biologic de apariție al modificărilor permanente
în materialul genetic, prin care apar caractere noi, căi metabolice sau
structuri noi
• Ipoteza genetică a cancerului consideră că o masă tumorală poate
apare dintr-o expansiune clonală a unei singure celule progenitoare cu
mutaţii ale genelor care reglează proliferarea celulară.
• Alterările genetice sunt similare în toate celulele neoplazice ceea ce
înseamnă că tumorile sunt monoclonale.
Etapele carcinogenezei
 Etapele carcinogenezei
• Inițierea – proces relativ rapid, ireversibil; afectarea
AND-ului celular este “tăcută”, dar permanentă; o astfel
de celulă poate evolua spre o clonă malignă, dar celula
“inițiată” nu este o celulă tumorală
• Promovarea – multiplicarea (celulele inițiate încep să se
dividă); prin dereglarea creșterii și diferențierii celula
suferă o serie de modificări ce-i conferă autonomie
(transformarea)
• Progresia – celulele devin nemuritoare, autonome, (în
evoluție pot invada local, își dezvoltă propria rețea
vasculară, pot metastaza)
 Carcinogeneza

• Este inițiată de agenții carcinogeni ce pot fi

endogeni (25%) și exogeni (75% din cazuri)
Agenții carcinogeni exogeni:
• Chimici
• Fizici
• Biologici (virusuri, bacterii, paraziți etc)
 Agenți carcinogeni chimici
• Carcinogeneza chimică a fost sugerată de clinicieni în urmă cu 255 ani:
• 1761 John Hill a observat o frecvență ↑ a polipilor nazali la cei care prizau tutun
• Percival Pott - risc ↑ de a dezvolta cancer scrotal la coșari (curățarea hornului
expune la înghițirea accidentală a cărbunelui, a fumului de lemn ars și alte reziduuri)
• Medicul german Rehn în 1895 a raportat ↑ nr. cancerelor de vezică urinară la
muncitorii din industria coloranților.
• în rândul bărbaților angajaţi în producția auraminei (colorant de culoare galbenă pe
bază de cetonă, de clorură de amoniu și de zinc, folosit pentru vopsirea materialelor
textile) – au fost găsite numeroase tumori la nivelul vezicii urinare;
• riscuri ↑ de cancer pulmonar şi de cancer la vezica urinară au fost raportate la
muncitorii care lucrează la instalațiile de reducere a aluminiului;
• fumul de la produsele chimice pe care muncitorii îl pot inhala și expunerea la
smoala de gudron de cărbune, pe perioade lungi, poate cauza cancer;
• Expunere profesională la vaporii puternici de acizi anorganici care conțin acid
sulfuric - risc de cancer pulmonar
 Agenți carcinogeni fizici
• Radiațiile ionizante activează și transformă anumite
protooncogene în oncogene (produc mutații punctiforme,
translocații cromozomiale sau deleția unor gene
supresoare tumorale)
• Radiațiile ionizante sunt de tip α, β, X și ɣ
• Radiații α (Americium 241, Plumb 210, Radon 222, Thoriu
232, Uraniu 235, Uraniu 238): putere de penetrare slabă,
parcurg câțiva cm în aer; sunt oprite de stratul cornos al
epidermului sau de o foaie de hârtie, nu prezintă un risc
semnificativ, decât dacă pătrund în organism prin
inhalare, ingestie sau prin soluțiile de continuitate.
 Agenți carcinogeni fizici
•Radiații β (Cesiu 137, Iridiu 192, Fosfor 32, Sulf 35, Tritiu / Hidrogen 3): putere de
penetrare limitată, parcurg câțiva metri în aer; în organism parcurg distanţe mici (≈ 1 cm
atunci când sursa este situată în exterior); sunt oprite de o folie de aluminiu sau de
plexiglas; sunt deosebit de periculoase pentru țesuturile superficiale (cum ar fi pielea,
alveolele pulmonare sau vilozitățile intestinale); pentru organele interne prezintă risc
numai în cazul încorporării sau depozitării în organism.

•Radiatii ɣ ( Cesiu 137, Iridiu 192, Aur 198, Techneţiu 99): putere de penetrare mare,
parcurg câteva sute de metri în aer; traversează hainele și corpul; sunt oprite sau
atenuate de ecrane de beton, oţel sau plumb; pericol și pentru organele interne.

•Radiatii X: parcurg câteva sute de metri în aer; traversează hainele și corpul; sunt oprite
sau atenuate de ecrane de beton, oțel sau plumb; sunt periculoase pentru organele
interne.
 Agenți carcinogeni fizici
Radiațiile UV
• produc leziuni la nivelul ADN-ului
• Efectele cancerigene ale radiațiilor UV depind de mai
mulți factori: lungimea de undă, doza administrată,
durata și intensitatea expunerii și factori ce țin de
individ
• Incidența cancerelor cutanate majore (carcinoame
bazocelulare, cu celule scuamoase sau melanoame) ↑
pe suprafețele expuse la soare;
• Riscul unui cancer cutanat este mai mare pentru
persoanele cu pielea puțin pigmentată (nordici, blonzi).
 Mecanismele de acțiune ale radiațiilor ionizante asupra materiei

• Afectarea directă a ADN conduce la susceptibilitatea de

ruptură chimică sau distrugere.
• Acțiune indirectă prin afectarea moleculelor din preajma
ADN și producerea de radicali liberi (radicalii liberi sunt
atomi neutri din punct de vedere electric, cu un număr
impar de electroni, cu reactivitate foarte mare)
• În cazul unei expuneri a întregului organism, prognosticul
vital este în funcție de gradul de afectare al țesuturilor cu
radiosensibilitate mare (măduva osoasă, tubul digestiv).
 Agenți carcinogeni biologici
Implicați în etiologia neoplaziilor sunt: virusuri, bacterii, paraziți;
• Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu un spectru larg de afecțiuni
benigne și maligne: mononucleoza infecțioasă, limfomul Burkitt, sindromul
limfoproliferativ posttransplant și carcinomul nazo-faringian. Celula țintă
pentru infecția EBV este limfocitul B.
• Virusurile hepatitei B (HBV) și C (HCV) constituie factori de risc în apariția
carcinomului hepatocelular
• Herpes virus 8 → sarcomul Kaposi
• Retrovirusul HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus)- virus ARN, care
utilizează o enzimă (reverstranscriptaza) pt a produce AND din ARN.
Afectează limfocitele T; poate provoaca leucemie cu celule T (limfocite CD4);
• HPV (genotipurile cu risc ↑) este implicat în carcinoamele de col uterin,
vulvă, vagin, penis, anus
• Helicobacter pylori → factor de risc în apariția cancerului gastric, dar și a
limfomului gastric
Agenți carcinogeni biologici

45
 Agenți carcinogeni biologici
• Clonorchis sinensis, parazit care
trăiește în ficatul uman și este
identificat în principal în ductul biliar
comun și în vezicula biliară.
• Zone endemice: Japonia, China,
Taiwan.
• Încă se transmite activ în Koreea,
China, Vietnam și Rusia.
• Studii recente au demonstrat că
poate determina carcinoame
hepatice și de ducte biliare fiind
considerat din anul 2009 agent
biologic carcinogen.
46
 Agenți carcinogeni biologici

• Opisthorchis viverrini,
parazit ce atacă ductul
biliar. Infecția este
dobândită când are loc
ingestia peștelui crud sau
insuficient preparat.
• Infecția cu Opisthorchis
viverrini predispune la
apariția
colangiocarcinomului
47
 Agenți carcinogeni biologici
Schistosoma haematobium
• Schistosomiaza urinară determină dureri,
infecții secundare, afectare renală
(hidronefroză) și chiar cancer
• Studiile efectuate arată relația dintre infecția
cu S. haematobium și dezvoltarea
carcinomului scuamos de vezică urinară.

48
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
• Majoritatea neoplasmelor au etiologie multifactorială în sensul implicării în
patogeneza lor atât a factorilor moșteniți cât și a celor dobândiți. Factorii de
mediu determină și o anumită predispoziție în apariția neoplaziei.
• Cele trei clase de gene ce reglează creşterea celulară sunt:
– protooncogenele, care favorizează proliferarea celulară;
– genele supresoare tumorale (antioncogenele);
– genele reglatoare ale morţii celulare programate (apoptoza).
• Toate aceste gene sunt principalele ţinte ale mutaţiilor care, dacă nu sunt
reparate, pot transforma celula normală în celulă tumorală.
• ≈ 5% din pacienți au o predispoziție ↑ de a dezvolta neoplasme, ce este
moștenită; în cazul lor tumorile nu diferă dpdv histopatologic, dar ele pot să
apară la o vârstă mai tânără, pot fi bilaterale și / sau multifocale
Obs! Chiar dacă există predispoziție moștenită pt a dezvolta o anumită neoplazie,
alte evenimente sunt necesare pentru ca celulele să devină neoplazice
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
• Boli cu transmitere autozomal dominantă
– Neurofibromatoza
– Neoplazia endocrină multiplă
– Polipoza familială colonică
– Sindromul Li-Fraumeni
• Anomalii ale ADN / în repararea cromozomială – transmitere autozomal recesivă
– Xeroderma pigmentosum
– Sindromul Fanconi
– Ataxia telangiectatică
• Sindroame de imunodeficiență: pacienții afectați au anomalii congenitale ale funcției
imunologice:
– agammaglobulinemia X-lincată
– Sindromul Wiscott-Aldrich
• Anumite predispoziții monogenice la neoplazie includ asocieri de tipul:
– Keratoză palmo-plantară – cancer esofagian
– Deficit de α 1- antitripsină – carcinom hepatocelular
 Anomaliile cromozomiale și neoplazia
Anumite anomalii
cromozomiale
constituționale sunt asociate
cu o ↑ a frecvenței unor
malignități:
• Leucemia diagnosticată la
1% din pacienții cu sindrom
Down
• Retinoblastomul se
dezvoltă la copiii cu deleția
cromozomului 13q14
• Tumora Wilms – la copii cu
deleția cromozomului
11p13
• anomalii cromozomiale dobândite se
produc în majoritatea tumorilor maligne
(modificările cariotipului se dezvoltă pe
parcursul evoluției neoplasmului)
• Modificări caracteristice anumitor tumori:
– t(8:14)→ majoritatea limfoamelor Burkitt
– t(9:22) → leucemia mieloidă cronică (LMC);
cromozomul Philadelphia întâlnit în ≈ 90% din
LMC
• Anumite anomalii cromozomiale sunt
asociate cu diferențe în evoluția și
prognosticul tumorilor maligne:
– în leucemia mieloidă acută prezența t(8:21) este
un indicator de prognostic bun în timp ce t(9:22)
indică un prognostic rezervat
• Frecvent neoplasmele prezintă multiple
anomalii cromozomiale 51
 Malignitatea ca genotip
Două clase de gene sunt implicate în neoplazie: oncogenele și genele
supresoare tumorale:
• Oncogenele: gene normale care atunci
când sunt alterate, exprimate inadecvat
sau sunt supraexprimate, conduc la
neoplazie → oncogenele sunt capabile de
a cauza transformarea celulelor normale în • abl = Abelson murine leukemia viral
celule canceroase, stimulând proliferarea
și creșterea celulară.
• După nivelul celular unde acționează
proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate în oncogene
care codifică factori de creștere (PDGFB),
receptori ai factorilor de creștere (EGFR,
RET), componente ale căilor de
semnalizare intracelulară (familia ras, gena
abl), ca proteine nucleare, în special
factori de transcripție (myc), proteine
implicate în controlul ciclului celular
(MDM2)
• PDGFB = Platelet-Derived Growth Factor
subunit B
• EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor
• RET= "rearranged during transfection“
oncogene homolog
• MYC = V-Myc Avian Myelocytomatosis
Viral Oncogene Homolog
• MDM2 = Mouse double minute 2 homolog
• ras →
– KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral
oncogene homolog) ;
– NRAS (Neuroblastoma RAS Viral (V-Ras)
Oncogene Homolog);
– HRAS (transforming protein p21 enzimă care
codifică gena HRAS)
52
 Proto-oncogenele
• Gene normale ai căror produși sunt implicați în diviziunea și proliferarea celulelor
și care pot fi activate prin mutații sau alte mecanisme, devenind oncogene.
• Potențialul oncogenic al proto-oncogenelor poate fi activat prin:
- Mutații punctiforme – apar la nivelul unei singure perechi de nucleotide
- Alterări structurale ale produșilor oncogeni: t(9:22) – translocația transferă proto-
oncogena c-abl de pe cromozomul 9 în regiunea bcr a cromozomului 22
(cromozomul Philadelphia – cromozom 22 scurtat; apare în ≈ 90% din leucemiile
mieloide cronice)
- Amplificarea genică: ↑ nr. de copii ale proto-oncogenelor normale din celulă;
structuri cromozomiale unice și regiuni omogene se pot forma în celulele neoplazice
care conțin multe copii ale unei oncogene
- Rearanjări cromozomiale:
– Plasarea unei oncogene sub controlul unui promoter activ (inserția unui promoter retroviral
în sau în vecinatatea unei secvențe proto-oncogenice)
– Plasarea proto-oncogenei sub controlul unei secvențe imbunătățite: mecanism asociat cu o
translocație cromozomială caracteristică anumitor malignități – limfomul Burkitt în care c-
myc în cromozomul 8 este translocat în proximitatea locusului unei Ig, cel mai frecvent IgH
pe cromozomul 14 care codifică lanțurile grele de Ig
 Tratament
• în ultimii ani s-au realizat medicamente eficace,
care „țintesc specific“ anumite oncoproteine în
exces, de exemplu: BCR-ABL (Imatinib, în leucemia
mieloidă cronică și tumorile gastro-intestinale
stromale), HER2 (Trastuzumab, în cancerul glandei
mamare și în cel gastric), VEGF (Bevacizumab, în
cancerul colorectal, bronho-pulmonar, ovarian), B-
RAF (Vemurafenib, în melanoame).
 Genele supresoare tumorale
• Denumite antioncogene (exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc.)
• Gene normale care au rol în reglarea proliferării celulare; mutațiile lor
pot favoriza apariția tumorilor.
• Acționează ca gene autozomal dominante ce împiedică diviziunea
anormală a celulelor
• În cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaţii recesive,
succesive, ale ambelor alele, care produc „pierderea funcţiei“
diverselor proteine pe care le codifică, determinând accelerarea
proliferării celulare și reducerea apoptozei.
• Unele persoane se nasc cu o mutaţie constituţională în GST, iar
pierderea heterozigozității se poate produce printr-o mutaţie
dobândită la vârste tinere, generând „cancere ereditare sau familiale“.
 Genele supresoare tumorale

• Ex: genele Rb previn dezvoltarea retinoblastomului (incidența

1/20.000 copii). Majoritatea retinoblastoamelor apar sporadic, dar ≈
10% afectează copii care au un părinte diagnosticat cu retinoblastom
(retinoblastomul ereditar – AD). Retinoblastomul se dezvoltă când
ambele alele ale genei Rb supresoare tumorale sunt pierdute sau
inactivate în retinoblast.
• Riscul de cancer de sân la femeile cu mutații ale genelor BRCA 1 și/sau BRCA
2 este de până la 80%. Acestea au un risc mai mare de a dezvolta cancerul la
vârstă mai tânără și de a avea cancer bilateral.
• De asemenea, aceste persoane au un risc crescut de a dezvolta și alte
cancere: de ovar, colon, pancreas, tiroidă sau melanom.
• Bărbații cu mutații ale genei BRCA 2 au un risc crescut pentru cancer de
sân. Riscul de a dezvolta această boală până la vârsta de 80 de ani este de
8%.
• Bărbații cu mutații ale genei BRCA 1 au un risc ușor crescut de a dezvolta
cancer de prostată.
• Cei cu mutații ale genei BRCA 2 au un risc de 7 ori mai mare pentru
cancerul de prostată, comparativ cu cei care nu au mutații ale acestor gene.
• Riscul pentru cancer de piele sau de tract digestiv este mai mare la bărbații
cu anomalii ale genelor BRCA 1 și /sau BRCA 2.
• Teste genetice pentru depistarea mutațiilor de BRCA 1 și BRCA 2 → dacă
testul este + → screening începând cu vârsta de 25 de ani: ex. de 2 ori/an,
+ mamografie și RMN de sân efectuate anual.
Sunt de luat în considerare mastectomia bilaterală profilactică, precum și
salpingo-ovarectomia profilactică aplicată femeilor aflate în premenopauză.
• Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante
deoarece ele pot să transforme celula normală, chiar şi în prezenţa
corespondentelor lor normale.
• Dimpotrivă, ambele alele normale ale genelor supresoare tumorale
trebuie să fie mutante pentru a produce transformarea, motiv pentru
care aceste gene sunt denumite oncogene recesive.
• Genele care reglează apoptoza pot fi dominante ca protooncogenele sau
pot să se comporte ca genele supresoare tumorale.
• În plus faţă de cele trei clase de gene, există o a patra, care reglează
repararea ADN-ului lezat, fiind şi ele implicate în carcinogeneză.
• Genele reparatoare ale ADN afectează proliferarea sau supravieţuirea
celulară indirect, prin influenţarea capacităţii organismului de a repara
mutaţiile altor gene ca protooncogenele, genele supresoare tumorale şi
genele care reglează apoptoza.
• Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate să determine mutaţii în
genom, favorizând transformarea neoplazică.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din
etape multiple la nivel genetic, cu corespondent
fenotipic manifestat prin modificările microscopice
ale celulelor transformate.
Un neoplasm malign are mai multe atribute
fenotipice precum proliferarea excesivă, invazia
locală, capacitatea de a metastaza.
Aceste caracteristici sunt dobândite secvenţial,
fenomen denumit progresie tumorală.
La nivel molecular, progresia apare prin acumularea
mutaţiilor genetice care sunt favorizate de defecte în
repararea ADN
 Studiul modificărilor genetice din celulele tumorale a arătat o bază
moleculară fermă pentru conceptul de carcinogeneză, care se
desfăşoară în mai multe etape (multisecvenţial):
•experimente de transfecţie a ADN arată că pentru
transformarea totală a celulelor in vitro sunt necesare cel puţin două
gene (ex. genele myc şi ras pot transforma fibroblastele, dar fiecare
separat nu au efect);
•orice cancer uman analizat prezintă multiple alterări genetice
ce constau în activarea mai multor oncogene şi pierderea a două sau
mai multe gene supresoare. Oricare din aceste alterări reprezintă
etape cruciale în progresia de la o celulă normală la o tumoră
malignă;
•deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru
anumite tumori maligne, evidenţierea lor poate fi importantă pentru
diagnostic şi prognostic.
 Biologia proliferării tumorale

• Formarea unei tumori maligne poate fi realizată în mai multe etape:

– transformarea neoplazică a unei celule,
– expansiunea clonală a celulei transformate,
– invazia locală şi în final
– metastazarea.
• Astfel, formarea unei mase tumorale de către descendenţii clonali ai unei
celule transformate este un proces complex, influenţat de mai mulţi factori.
• Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale, sunt
intrinseci celulelor transformate, în timp ce alţii, ca angiogeneza,
reprezintă răspunsul gazdei stimulate de celulele tumorale sau de
produsele lor.
• Factorii care influenţează proliferarea tumorală pot fi grupaţi astfel:
– ritmul proliferării celulelor tumorale;
– angiogeneza tumorală;
– progresia și heterogenitatea tumorală
 Angiogeneza tumorală

• În afară de cinetica celulară, cel mai important factor este irigarea

sanguină.
• Tumorile nu se pot mări peste 1-2 mm în diametru dacă nu sunt
vascularizate.
• Fară vascularizaţie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze.
• Angiogeneza este funcţională şi eficientă prin factorii secretaţi.
• Factorii angiogenici asociaţi tumorilor sunt produşi de celulele tumorale
şi de celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltrează tumora.
• Cei mai importanţi sunt:
– factorul de bază al creşterii fibroblastului (bFGF - basic fibroblast growth factor)
– factorul de creştere al endoteliului vascular (VEGF- vascular endothelial growth
factor).
• De asemenea, contribuie şi TNF-α (tumor necrosis factor alpha) derivat
din macrofage
 Neovascularizaţia are un dublu efect asupra creşterii tumorale:
 perfuzia cu substanţe nutritive şi oxigen, şi
 secreţia factorilor de creştere pentru celulele tumorale de către
celulele endoteliale nou formate.
 Studii recente arată că angiogeneza este controlată printr-un
echilibru între factorii angiogenici şi cei inhibitori.
 În ultima categorie (inhibitori) sunt trombospondina şi angiostatina.
 Producţia de trombospondină este reglată de către gena p53. Odată
cu pierderea p53, producţia de trombospondină de către celulele
tumorale este redusă, balanţa înclinându-se către factorii
angiogenici.
 Angiogeneza nu este necesară numai pentru creşterea tumorală; ea
face posibilă şi producerea metastazelor prin facilitatea oferită
celulelor tumorale de a pătrunde în vase. Astfel, în cancerele glandei
mamare, densitatea microvascularizaţiei a fost considerată un factor
de prognostic. Datorită importanţei angiogenezei, există un interes
actual crescut în utilizarea inhibitorilor de angiogeneză ca terapie
adjuvantă în cancere.
 Progresia şi heterogenitatea genetică tumorală

• După o perioadă de timp de evoluţie, multe tumori maligne devin

agresive şi dobândesc un potenţial mai mare de malignitate (= progresia
tumorală)
• Progresia tumorală ≠ de creşterea în volum a tumorii.
• Intensificarea malignităţii se manifestă prin proliferare accelerată,
invazivitate şi capacitate de a da metastaze la distanţă
• ↑ agresivității tumorale este corelată cu apariţia secvenţială a
subpopulaţiilor de celule care diferă din punct de vedere fenotipic
influențând capacitatea de invazie, rata de proliferare, capacitatea de
metastazare, cariotipul, susceptibilitatea la medicamente
antineoplazice.
• Deşi majoritatea tumorilor maligne sunt iniţial monoclonale, prin
acumularea mutaţiilor, se realizează subclone de celule tumorale cu
diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogenă genetic, cu
intensificarea malignităţii şi dobândirea unei rezistenţe la chimioterapie
 Aspecte morfologice ale celulelor transformate

Modificări nucleare:
• Nucleii conţin o cantitate mai mare de ADN → se colorează intens cu
hematoxilină (hipercromazie).
• Nucleii sunt disproporţionat de mari, astfel încât raportul nucleo-citoplasmatic
poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6.
• Forma nucleară este extrem de variată, iar cromatina formează frecvent granule
voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare.
• Un alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei giganţi, pleomorfi,
sau multinucleere.
OBS! Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele gigante
inflamatorii, tip Langhans sau cu cele de corp străin, în care nucleii multipli au o
configuraţie normală.
• În celula canceroasă gigantă, nucleii sunt hipercromatici, neregulaţi, voluminoşi,
cu nucleoli giganţi. Prezența nucleolilor mari, unici sau multipli în nucleii
celulelor maligne reflectă activitatea înaltă de sinteză a acestor celule.
• Numărul de mitoze reprezintă un alt indicator al activităţii
proliferative, dar mitozele în sine nu sunt un indicator de
tumoră (chiar tumoră malignă).
• Multe ţesuturi normale (ex. măduva osoasă) ca şi hiperplaziile
mucoaselor prezintă un turn-over rapid şi mitoze, dar acestea
au configuraţie normală.
• În tumorile benigne numărul de mitoze este redus (cu
configuraţie normală) sau chiar absent.
• În tumorile maligne, numărul de mitoze poate să reflecte
capacitatea proliferativă, dar cel mai important aspect este
prezenţa de mitoze atipice, bizare, cu producerea de fusuri
tripolare, quadripolare sau multipolare.
• Mitozele anormale vor determina anomalii în numărul şi
structura cromozomilor.
• Citometria în flux poate fi utilizată pentru a determina
valorile ploidiei ADN în ţesuturile neoplazice.
• Ţesuturile normale, reactive sau neoplazice (benigne sau
maligne) pot fi diploide.
• Modificarea numărului de cromozomi din nucleu este
denumită aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt obişnuit
de natură tumorală malignă, dar există şi excepţii. În unele
tumori ploidia ADN are valoare prognostică (aneuploidia
indică o tumoră agresivă, dificil de tratat). Totuşi, un
număr mare de neoplasme agresive sunt diploide.
Aspecte citoplasmatice:
• În celulele canceroase citoplasma este redusă şi intens bazofilă
datorită unui număr mare de ribozomi ARN.
Dispoziţia celulelor canceroase:
• Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhică. Ele se
dispun sub formă de insule, plaje sau mase mari cu proliferare
dezorganizată.
•  Celulele bine diferenţiate, fie că sunt neoplazice benigne sau
maligne, deviază puţin de corespondentele lor normale. Odată cu
pierderea diferenţierii, se produce acumulare progresivă a
cromatinei nucleare sub formă de grunji, simplificarea reticulului
endoplasmatic rugos, creşterea numărului de ribozomi liberi şi un
pleomorfism marcat al mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse
ca dimensiuni sau număr, cu distribuţie anormală în citoplasmă.
• Membrana celulară este neregulată, cu emiterea de mici
pseudopode.
 Aspecte funcţionale ale celulelor transformate

• Celulele neoplazice diferenţiate au funcţie similară cu cea

a ţesutului de origine aşa cum a fost exemplificat mai sus.
• În celulele neoplazice nediferenţiate morfologic, pot apare
aspecte ale unei lipse totale de diferenţiere funcţională,
astfel încât celula anaplazică are capacitatea de a produce
antigene embrionare sau, prin depresarea genelor din
linia germinală, poate produce substanţe care nu au fost
niciodată produse de celulele normale corespunzătoare.
• Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot
asemăna unele cu celelalte şi nu cu celulele normale de
origine, fenomen denumit convergenţă biochimică.
 Mecanismele de producere ale invaziei locale şi diseminării la distanță

• Invazia şi diseminarea celulelor canceroase =

procese complexe → implică mai multe etape
secvenţiale.
• Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt
heterogene ca potenţial metastatic. Numai unele
clone posedă combinarea produselor genice care
satisface toate etapele.
• Cascada metastatică poate fi subdivizată în două
faze: invazia matricei extracelulare şi diseminarea
vasculară.
 Invazia matricei extracelulare

 Ţesuturile umane sunt organizate într-o serie de compartimente separate

unul de altul prin două tipuri de matrice extracelulară (ECM): membranele
bazale şi ţesutul conjunctiv interstiţial.
• Deşi organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alcătuit din colagen,
glicoproteine şi proteoglicani
• Celula tumorală interacţionează cu ECM în mai multe stadii în cascada
metastatică.
• Celulele maligne trebuie mai întâi să distrugă membrana bazală
subiacentă, apoi să traverseze ţesutul conjunctiv interstiţial şi în final să
aibă acces la vascularizaţie prin penetrarea membranei bazale vasculare.
Acest ciclu se repetă atunci când embolii tumorali extravazează din vas.
Invazia ECM este un proces activ care poate fi efectuat în patru etape:
- detaşarea celulelor tumorale una de alta;
- ataşarea lor la componentele matricei;  
- degradarea ECM;
- migrarea celulelor tumorale.
 1. Detaşarea celulelor tumorale una de alta

• „libertatea" celulelor tumorale

• E-cadherinele acţionează ca un gel intercelular, iar
când acestea dispar, creşte potenţialul metastatic al
celulelor maligne.
• Expresia celulară redusă a unor integrine se asociază
cu o creştere a potenţialului malign al
melanoamelor.
 
2. Ataşarea celulelor la proteinele ECM
• proteinele ECM sunt laminina, fibronectina
• Celulele epiteliale normale au receptori pentru laminina
membranei bazale, care sunt polarizaţi la suprafaţa lor
bazală.
• În contrast, celulele carcinomatoase au mult mai mulţi
receptori distribuiţi în jurul membranei celulare.
• Între densitatea receptorilor pentru laminină ai celulelor
carcinomatoase ale glandei mamare şi metastazele
ganglionare există o corelaţie.
• O corelaţie similară există între capacitatea de a lega
fibronectina, glicoproteină majoră a ţesuturilor
interstiţiale şi invazivitate.
 3. Degradarea locală a membranei bazale şi a
ţesutului conjunctiv interstiţial
• Celulele tumorale secretă enzime proteolitice sau induc celulele gazdă
(ex. fibroblastele) să elaboreze proteaze.
• Mai multe enzime care degradează matricea sunt denumite
metaloproteinaze şi cuprind gelatinaze, colagenaze şi stromolizine.
• Colagenaza de tip IV: clivează colagenul tip IV din membranele bazale
epiteliale şi vasculare.
• Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului şi stomacului prezintă o
activitate colagenazică tip IV foarte redusă, în timp ce corespondentele
maligne au o supraexpresie a acestei enzime.
• Concomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinaze sunt reduse,
astfel că echilibrul este înclinat mult către degradarea tisulară.
• Corelaţii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D.
Supraexpresia acesteia apare în cancerele invazive ale glandei mamare.
Toate aceste observaţii subliniază eventuala includere a inhibitorilor de
proteaze printre agenţii terapeutici.
 4. Migrareea celulelor tumorale - Locomoţia
• Etapa finală, propulsează celulele tumorale prin
membranele bazale degradate şi zonele de proteoliză
ale matricei.
• Migrarea pare să fie mediată de citokinele produse de
celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate cu
efect autocrin.
• Produsele de clivaj ale componentelor matricei (ex.
colagen, laminină) şi unii factori de creştere (ex.
factorii de creştere insulin-like I şi II) au activitate
chemotactică pentru celulele tumorale. Acest aspect
ar putea avea un rol în circulaţia selectivă de organ a
celulelor tumorale.
 Mijloacele de apărare ale organismului gazdă împotriva tumorilor. Imunitatea
antitumorală

• Transformarea malignă este determinată de alterări genetice,

dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care apar
ca non-self pentru sistemul imun.
• Ideea că tumorile nu sunt în întregime self a fost concepută de
către Ehrich care a propus că recunoaşterea mediată imun de
către celulele tumorale autologe poate fi un mecanism pozitiv
capabil să elimine celulele transformate. Ulterior, Lewis
Thomas şi McFarlone Burnet au formulat acest concept sub
termenul de „supraveghere imună". Faptul că tumorile apar,
înseamnă că supravegherea imună este imperfectă; totuşi,
dacă unele tumori pot scăpa de supravegherea imună, aceasta
nu înseamnă că altele nu au fost îndepărtate.
 Antigenele tumorale

• pot fi clasificate în două mari categorii:

– antigene specific tumorale (TSAs - Tumor
Specific Antigens) sunt cele prezente numai
pe celulele tumorale;
– antigene asociate tumorii (TAAs - Tumor
Associated Antigens) care sunt prezente atât
pe celulele tumorale, cât şi pe unele celule
normale.
 Mecanismele efectorii antitumorale

• Ambele tipuri de imunitate, mediată celular cât şi umoral, pot să aibă activitate antitumorală.
Efectorii celulari care mediază imunitatea pot fi:
• Limfocite T citotoxice. La om, par să joace un rol protector, mai ales pentru neoplasmele
asociate cu infecții virale (ex. limfomul Burkitt indus de virusul Epstein-Barr şi tumorile induse
de HPV). Prezenţa celulelor CD8+ restrictive MHC (major histocompatibility complex) care
pot distruge celule tumorale autologe în tumorile umane, sugerează că rolul celulelor T în
imunitatea împotriva tumorilor umane poate fi mai mare decât s-a crezut până acum.
• Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele tumorale fară
o sensibilizare anterioară, constituind prima linie de apărare antitumorală. După activarea cu
IL-2, celulele NK pot să lizeze o mare varietate de celule tumorale, chiar şi pe cele ne-
imunogene pentru celulele T. Celulele T şi NK pot acţiona antitumoral în mod complementar.
Tumorile care nu exprimă antigene MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de către celulele T, dar
pot fi atacate de celulele NK. Pe lângă liza directă a celulelor tumorale, celulele NK pot să
participe şi la citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (ADCC).
• Macrofagele. Macrofagele activate manifestă in vitro o citotoxicitate selectivă împotriva
celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK şi macrofagele pot colabora, deoarece interferonul
y (IFN-y) secretat de celulele T şi NK, este un activator puternic al macrofagelor. Aceste celule
pot să distrugă celulele tumorale prin mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea
microbilor (ex. prin metaboliţi de oxigen reactiv) sau prin secreţia factorului de necroză
tumorală a (TNF- α).
• Mecanismele umorale pot participa la
distrugerea celulei tumorale prin două
mecanisme: activarea complementului şi
inducerea ADCC (antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity ) de către celulele NK.
 Aspecte clinice în neoplazii
• Orice tumoră, chiar una benignă, poate să determine morbiditate şi mortalitate.
• Pt orice tumoră trebuie stabilit dacă este malignă sau nu. Această diferenţiere
este cea mai importantă pentru instituirea unei terapii corespunzătoare → toate
tumorile trebuie evaluate histopatologic.
Efectele tumorii asupra gazdei
• Tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă decât tumorile benigne.
Totuşi ambele tipuri pot să determine probleme fie prin efecte locale de
compresie, fie prin producere excesivă de hormoni, sau producere de sângerări
şi infecţii secundare atunci când tumorile ulcerează pe suprafeţe naturale. În
plus, cancerele pot da metastaze, caşexie şi sindroame paraneoplazice.
 
• Localizarea are o deosebită importanţă în ambele tipuri de tumori. Un adenom
de hipofiză de 1 cm poate să comprime şi să distrugă glanda normală, asociindu-
se cu sindroame de hiperfuncţie sau hipofuncţie hipofizară; un leiomiom de 0,5
cm dezvoltat în peretele arterei renale poate să determine ischemie renală cu
hipertensiune severă reno-vasculară; un carcinom cu dimensiuni mici în ductul
biliar comun poate produce obstrucţia tractului biliar, urmată de deces.
Efectele generale determinate de tumorile maligne :
• Anemia - consecinţă a pierderii cronice de sânge (ex. în tumori gastro-intestinale
sau genito-urinare). Anemia feriprivă instalată poate fi responsabilă pentru
simptomele iniţiale de astenie în cancer. Anemia poate fi şi rezultatul unui aport
nutriţional deficitar, mai ales în cancerele cavităţii orale şi în cele esofagiene sau
al înlocuirii metastatice a măduvei osoase.
• Malnutriţia este frecvent observată în tumorile maligne localizate la cap, gât sau
tractul intestinal superior, dar şi în alte tipuri de cancer. Malnutriţia poate fi
determinată şi de greaţa şi vărsăturile bolnavului tratat prin radioterapie sau
chimioterapie. De asemenea, carcinoamele pot produce substanţe care să
determine anorexie sau să împiedice absobția intestinală.
• Caşexia se manifestă în stadiile terminale; bolnavul pierde progresiv ţesutul
adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizică. În general există o corelaţie între
dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului şi gradul de severitate al caşexiei.
• Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezintă un complex de
simptome care apar la bolnavii cu tumori maligne şi care nu pot fi explicate prin
extinderea locală sau la distanţă a neoplasmului sau prin producerea de hormoni.
 Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame carcinom bronho-pulmonar Secreția unei substanțe
endocrinectopice cu celule mici, ACTH-like
• sdr. Cushing carcinom de pancreas,
tumori neurale

• hipersecreţie de ADH carcinom bronho-pulmonar hormon antidiuretic sau

cu celule mici, natriuretic atrial
tumori intracraniene

• hipercalcemie c. scuamo-celular bronho- Secreția unei substanțe

pulmonar, PTH-like
c. glandă mamară,
c. renal,
leucemie
limfom cu celule T adulte,
c. ovarian,
fibrosarcom,
alte sarcoame
• hipoglicemie c. Hepatocelular insulină sau substanțe
carcinoid bronşic, similare
c. pancreas,
c. gastric.
 Sindrom clinic Tip de Mecanism
cancer cauzal
•sdr. carcinoid carcinom renal, serotonină,
hemangiom bradikinină,
cerebelos,c. histamină
hepatocelular

• policitemie eritropoietină

Sindroame cu tulburări nervoase şi musculare

• Miastenie c. bronhogenic; imunologic
• Tulburări SNC şi periferic c. glandă
mamară

Tulburări osteo-articulare şi ale tesuturilor moi

• osteoartropatie hipertrofică cu mărirea degetelor c. bronhogenic necunoscut
(”beţe de toboşar”)
 Tulburări vasculare şi hemoragice
• tromboză venoasă (fenomen Trousseau, c. pancreas c. produşi tumorali
tromboflebita migratorie) bronhogenic alte (mucină) care
tipuri de cancere activează
coagularea

• endocardită trombotică ne- bacteriană cancer în stadii hipercoagulabilitate

avansate

• anemie c. tiroidiene necunoscut

Tulburări dermatologice c. gastric, c. Imunologic?
• acantozis nigricans bronho- Secreţie de factor
pulmonar, c. de creştere
endometrial epidermală?

• dermatomiozită b. bronhogenic, Imunologic

c. glandă
mamară

Alte sindroame Cancere variate Antigene tumorale,

• sdr. nefrotic complexe imune