22.

Anxioliticele

Anxietatea a fost definit ca o team difuz fr motiv, numit uneori n limba

francez i lanxit flottante, o emoie trit penibil din punct de vedere afectiv, n
legtur cu un eventual pericol despre care nu se tie nici cnd va veni, nici dac va veni.
Atacul de panic este o anxietate de intensitate extrem care apare brusc, nemotivat, crete
progresiv n intensitate posibil pe o durat de pn la 10 minute, dar este autolimitat astfel
nct, n general, nu depete o durat de 20 de minute. Aceast trire este nsoit de
manifestri organice foarte intense din care nu lipsesc tahicardia i tahipneea foarte intense
i de o trire extrem de neplcut, foarte frecvent cu senzaia de moarte iminent. Acest
eveniment, relativ scurt, este att de intens resimit, nct oamenii evit ulterior s mai
treac prin locul n care au avut o trire att de neplcut. Anxietatea trebuie deosebit de o
serie de alte triri afective oarecum asemntoare. Prin fric nelegem, n general, o team
justificat fa de un obiect real. Angoasa este o stare de anxietate sau fric resimit
organic, de obicei ca o constricie asupra unui organ, cel mai frecvent inima. Fobia este o
team nejustificat fa de un obiect real care n mod normal nu produce team.
Medicamentele anxiolitice nltur anxietatea, multe din ele sunt utile i n
tratamentul atacului de panic, iar unele pot fi utile i n tratamentul agorafobiei (fobia de
spaii publice largi, fobia de a traversa spaii largi). Prin nlturarea anxietii ele linitesc
bolnavul i din aceste considerente, au mai fost denumite medicamente tranchilizante. n
lucrrile mai vechi, prin tranchilizante se nelegeau ns toate medicamentele care linitesc
bolnavul, indiferent dac aceast linitire este datorat nlturrii anxietii, sedrii (ca n
cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. n aceast viziune,
medicamentele sedative-hipnotice n doze sedative i medicamentele anxiolitice erau
denumite tranchilizante minore, iar medicamentele neuroleptice erau denumite
tranchilizante majore. n acest context, termenul de tranchilizant nu este folosit ntotdeauna
cu sensul de anxiolitic i apare ca fiind mai puin clar definit dect termenul anxiolitic:
exist situaii n care se consider c anxiolitic i tranchilizant sunt termeni sinonimi, exist
situaii n care prin tranchilizante se neleg toate medicamentele care linitesc bolnavul,
indiferent dac aceast linitire se datoreaz sau nu nlturrii anxietii.
n mod obinuit, anxietatea este mult diminuat prin sedare astfel nct, practic,
majoritatea medicamentelor sedative sunt i anxiolitice (fac excepie n acest sens unele
hipnotice precum zolpidemul, care practic nu este sedativ). Medicamentele anxiolitice
propriu-zise se caracterizeaz ns prin aceea c au efect anxiolitic la doze care sunt
foarte puin sedative, astfel nct la aceste medicamente nlturarea anxietii apare ca
fiind efectul principal. Dac efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente, ele
nu nltur ns fobiile, manifestri afective care rspund de obicei la tratamentul cu
antidepresive, nu la tratamentul cu anxiolitice. n schimb medicamentele antidepresive, cu
excepia antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei (SSRI) i
inhibitoare ale recaptrii serononinei i noradrenalinei (SNRI), nu nltur anxietatea dect
dac sunt de tip sedativ. Altfel, antidepresivele triciclice de tip psihoton pot chiar produce
anxietate ca reacie advers. ntruct anxietatea nsoete adesea depresia, medicamentele

anxiolitice se asociaz adesea medicamentelor antidepresive. Este greu de spus dac

medicamentele anxiolitice nltur sau diminu frica propriu-zis la om, n sensul creterii
curajului, dei consumatorii de etanol obinuiesc s spun c beau un pahar pentru a-i
face curaj, etanolul fiind o substan sedativ i anxiolitic.
Se impune s precizm c n limba englez termenul anxiety, la fel cu termenul
Angst din limba german, este mai puin precis dect termenul anxit din limba francez
sau termenul anxietate din limba romn (spre exemplu, att anxietatea ct i angoasa sunt
desemnate, fr s se fac diferena, prin termenul anxiety sau prin termenul Angst). n
acest sens, n lucrrile de limb anglo-saxon se vorbete de o anxietate generalizat
(generalized anxiety disorder, GAD), care este anxietatea descris mai sus, i o anxietate
focalizat, manifestat spre exemplu sub forma fobiilor sau tulburrilor obsesiv
compulsive. Sub acest aspect, dup unii astfel de autori, toate medicamentele antidepresive
trebuie considerate anxiolitice, pentru c sunt eficace n tratamentul fobiilor, forme de
anxietate focalizat.
Evaluarea experimental a medicamentelor anxiolitice la animale de laborator se
poate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. Este adevrat c nu se poate ti
dac animalele prezint stri de anxietate, definit ca team fr motiv real, dar se pot
produce stri de fric animalelor de laborator, iar medicamentele anxiolitice nltur starea
de fric produs n condiii experimentale. Stimulii prin intermediul crora se induce fric
animalelor de laborator sunt numii, poate impropriu, stimuli anxiogeni i ei pot fi foarte
variai: stimuli dureroi sau ali stimuli nocivi, frica de nlime, iptul sau mirosul
prdtorilor naturali, etc. Practic, se produce animalelor de laborator o stare de fric care
inhib, frneaz, un anume comportament spontan sau nvat al animalelor de laborator. n
prezena medicamentelor anxiolitice, acest comportament este defrenat i se desfoar ca
i cum nu s-ar fi exercitat nici un stimul anxiogen asupra animalelor respective. Defrenarea
comportamental exercitat de medicamentele anxiolitice se poate manifesta i n condiii
de comportament social. Spre exemplu, medicamentele anxiolitice cresc agresivitatea
animalelor dominate fa de animalele dominante ca i cum nu le-ar mai fi fric de ele, fr
ca medicamentele anxiolitice s creasc agresivitatea animalelor n alte condiii.
Mecanismul de aciune al medicamentelor anxiolitice este greu de precizat cu
exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actual
acioneaz prin intermediul receptorilor benzodiazepinici sau a unor receptori
serotoninergici. De asemenea, se pot obine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori
-adrenergici. Este greu de spus ns n ce msur medicamentele simpatolitice nltur
anxietatea stricto sensu sau numai manifestrile somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub
efectul acestor medicamnte, anxietatea s fie, mai degrab, mai bine suportat dect
nlturat.
Indicaia terapeutic principal a acestor medicamente este nlturarea anxietii.
n afar de aceasta, mai pot fi utile n tratamentul atacului acut de panic, iar unele dintre
ele, i n tratamentul agorafobiei. Anxietatea nu este neaprat un fenomen patologic, astfel
nct nu trebuie tratat ntotdeauna cu medicamente. Se pune problema tratamentului
medicamentos al anxietii numai atunci cnd aceasta atinge intensiti patologice. Foarte
adesea anxietatea nsoete strile depresive realizndu-se aa-numitele stri anxiosdepresive. n depresiile uoare, medicamentele anxiolitice, pe lng nlturarea anxietii,
amelioreaz, de asemenea, depresia. n depresiile majore, anxioliticele se asociaz
medicamentelor antidepresive, fie pentru a nltura o stare anxioas care nsoete depresia,
fie pentru a preveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. Exist i
situaii n care psihozele cognitive pot prezenta stri anxioase aa cum pot fi nsoite i de
manifestri depresive. O utilizare frecvent a medicamentelor anxiolitice se poate constata
n strile anxioase reactive la diverse patologii organice. Foarte adesea bolnavul care a
dezvoltat o patologie, oricare ar fi aceasta, prezint o team mai mult sau mai puin

justificat, n legtur cu evoluia i prognosticul bolii sale, stare ce poate fi ameliorat prin
medicamente anxiolitice. Relativ frecvent medicamentele anxiolitice se folosesc ca
hipnoinductoare, ns se apreciaz c sunt eficace pentru inducerea somnului numai la
bolnavii care prezint insomnie de inducie datorat unei stri de anxietate care nu le
permite s adoarm.
Reaciile adverse cele mai frecvente ale acestor medicamente sunt legate de
proprietile lor sedative. Chiar dac efectul anxiolitic se manifest la doze care sunt foarte
puin sedative, astfel nct aceste medicamente se pot administra i n timpul zilei, efectul
sedativ este o realitate, el poate diminua reflexivitatea crescnd riscul de accidente n
special n anumite profesii (oferi de exemplu) i poteneaz efectul altor substane
sedative, inclusiv al alcoolului etilic. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice este de
aceeai natur cu cel dezvoltat de medicamentele sedative-hipnotice astfel nct prezint
toate neajunsurile corespunztoare (a se vedea 14. Sedative hipnotice). n ceea ce
privete capacitatea de nvare i memorizare, desigur c efectul sedativ se asociaz cu o
diminuare a acesteia, dar la bolnavii cu anxietate sever, la care anxietatea nu permite
nvarea i memorizarea, probabil prin distragerea ateniei, nlturarea anxietii crete
capacitatea de nvare i memorizare. Dac ns anxietatea nu este att de puternic nct
s perturbe nvarea, prin efectul lor sedativ medicamentele anxiolitice pot nruti
capacitatea de nvare i memorizare. n mod cu totul special, benzodiazepinele pot
produce fenomene de annezie anterograd (uit fapte pterecute din momentul cnd
medicamentul a atins o anume concentraie plasmatic pn cnd concentraia plasmatic a
medicamentului a revenit sub valoarea respectiv). Flunitrazepamul are o reputaie special
n acest sens, mai ales dac este asociat cu alcoolul etilic. n fine, nlturarea anxietii
produce probabil o stare de bine care preteaz la abuz, astfel nct aceste medicamente
prezint un oarecare risc de toxicomanie i dependen. Dependena este slab dar
comport toate aspectele, poate cu excepia psihotoxicitii care este foarte slab exprimat.
Tolerana este ns real n utilizarea pe termen lung, iar la oprirea brusc a administrrii
dup o utilizare foarte ndelungat se poate declaa un sindrom de abstinen, relativ slab
exprimat, caracterizat prin agitaie psihomotorie cu anxietate, tremor, iar n cazuri grave
chiar convulsii.
Benzodiazepinele reprezint la ora actual principala grup chimic cu proprieti
anxiolitice. Nu toate medicamentele cu structur benzodiazepinic pot fi ncadrate ns
categoric n categoria medicamentelor anxiolitice, n sensul c nltur anxietatea la doze
care sunt slab sedative. Cele mai tipice anxiolitice cu structur benzodiazepinic sunt
considerate clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul i altele precum
lorazepamul, prazepamul, alprazolamul, halazolamul, clobazamul, etc. Benzodiazepinele
sunt utilizate n primul rnd n tratamentul anxietii n condiiile artate mai sus. Cel puin
unele din benzodiazepine, cum este alprazolamul, sunt considerate, de asemenea, eficace
n tratamentul atacului acut de panic i agorafobiei. Marele avantaj al medicamentelor
benzodiazepinice este acela c au efect foarte rapid, chiar de la prima administrare, chiar
dac pot dezvolta ulterior toleran. Sunt principalele medicamente utilizate pentru
tratamentul acut al anxietii, dar se recomand ca durata tratamentului s nu fie mai lung
de 2 luni, dac este posibil.
Toate benzodiazepinele posed i alte proprieti farmacodinamice cum ar fi
sedarea, relaxarea musculaturii striate, sau efectul anticonvulsivant, i deci este de ateptat
ca inclusiv benzodiazepinele anxiolitice s posede aceste proprieti, dei indicaia lor
principal o reprezint strile de anxietate. Pentru unele din medicamentele respective
unele din celelalte proprieti sunt clar exprimate. Spre exemplu, diazepamul este categoric
i un bun anticonvulsivant. Cel mai utilizat anxiolitic rmne probabil diazepamul care se
administreaz obinuit n doze 5-10 mg de 3 ori pe zi, dei are un timp de njumtire
lung, iar ca hipnoinductor n doz de 10 mg seara la culcare. Celelalte anxiolitice se

administreaz dup un regim asemntor dar n doze corespunztoare fiecrui produs n

parte.
Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor l reprezint categoric capacitatea lor
de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor benzodiazepinic este situat la
nivelul canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de tip GABAA. Situsul
GABA-ergic este considerat situs ortosteric, iar situsul benzodiazepinic este considerat
situs alosteric. Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe
receptorii GABA-ergici determin modificarea alosteric pozitiv a acestor receptori, de
asemenea natur nct favorizeaz aciunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici cu
consecine inhibitoare, ceea ce explic efectele anxiolitice. Agonisii benzodiazepinici
inveri, cum sunt -carbolinele, care se fixeaz de situsul receptor benzodiazepinic
ngreunnd aciunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici, au efecte anxiogene. Mai
mult dect att, au fost descrii agoniti benzodiazepinici endogeni care acioneaz ca
agoniti de tip invers, asemntor -carbolinelor, i care au fost gsii n cantiti mari n
organism n anumite stri de anxietate fiziologic, cum sum sunt cele din timpul
examenelor studeneti. Este posibil ca ntr-un viitor, blocantele receptorilor
benzodiazepinici s fie utilizate ca medicamente anxiolitice. Motivul pentru care unele
benzodiazepine au efect predominant anxiolitic, altele predominant sedativ, iar altele
predominant anticonvulsivant nu este ns elucidat la ora actual. Au fost descrise mai
multe tipuri de receptori benzodiazepinici notate cu BZ 1-3 iar uneori 1-3, i este posibil ca
diferite benzodiazepine s acioneze difereniat asupra diferitelor tipuri de receptori
benzodiazepinici. Un argument n acest sens l poate reprezenta medicamentul zolpidem,
un agonist nonbenzodiazepinic al receptorilor benzodiazepinici, care acioneaz selectiv
asupra receptorilor benzodiazepinici de tip BZ1 (1) i are proprieti sedative-hipnotice
fr s exercite practic deloc efecte anxiolitice.
Alte tranchilizante includ meprobamatul i hidroxizina, medicamente care
prezint efecte anxiolitice, sedative i miorelaxante. Meprobamatul are proprieti
asemntoare barbituricelor, scade performanele psiho-intelectuale, poteneaz buturile
alcoolice, dezvolt toleran i dependen, iar sindromul de abstinen este de tip alcoolbarbiturice. Este, de asemenea, inductor enzimatic. Este considerat, n general, mai puin
avantajos dect benzodiazepinele. Hidroxizina are, de asemenea, proprieti anxiolitice i
sedative i este, de obicei, preferat n strile de anxietate generate de bolile dermatologice
cum ar fi, spre exemplu, urticaria sau alte dermatoze pruriginoase cu important
component afectiv.
Beta-blocantele adrenergice, i mai ales propranololul, sunt de asemenea
utilizate uneori ca anxiolitice. Se prefer propranololul, probabil i datorit faptului c,
fiind un -blocant liposolubil, strbate bariera hemato-encefalic. Efectele sedative ale
propranololului sunt practic nule, nu influeneaz capacitatea de nvare i memorizare, iar
diminuarea anxietii ar putea fi datorat, n mare msur, nlturrii manifestrilor
somatice simpato-adrenergice ale anxietii, cum ar fi tahicardia, senzaia de constricie
toracic sau tremorul extremitilor, dect unui efect anxiolitic stricto sensu. Exist studii
care demonstreaz c propranololul poate crete unele performane motorii sau intelectuale
perturbate de anxietate, mai ales dac este vorba de performane motorii implicnd micri
de mare precizie. Aceasta s-ar putea datora, nu neaprat nlturrii anxietii, ct a
manifestrilor simpato-adrenergice ale acesteia i tremorului. Efectul anxiolitic propriu-zis
al propranololului nu poate fi ns exclus, mai ales c medicamentele care cresc nivelul
catecolaminelor n creier i chiar adrenalina i noradrenalina administrate sistemic, pot
produce stri de anxietate. Ca anxiolitic propranololul se utilizeaz pe cale oral, de obicei
n doze mici care sunt bine suportate, cel mult 40 mg de dou ori pe zi.
Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus n terapeutic i care pune
interesante probleme privind mecanismul de aciune al medicamentelor psihotrope.

Dezvoltat iniial ca medicament antipsihotic care are afinitate mare fa de receptorii

serotoninergici de tip 5-HT1A fr s aib afinitate semnificativ fa de receptorii
dopaminergici, buspirona s-a dovedit lipsit de efecte antipsihotice dar prezint efecte
anxiolitice. Medicamentul pare s fie un agonist parial al receptorilor serotoninergici de
tip 5-HT1A. Efectul se exercit exclusiv asupra anxietii, medicamentul nefiind eficace n
fobii. Efectul sedativ este slab. Neacionnd asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona
este lipsit de efecte anticonvulsivante, nu produce dependen i nu antagonizeaz
sindromul de abstinen la benzodiazepine. Potenarea medicamentelor sedative este
prezent, dar de slab intensitate. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se
metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic. Obinuit se administreaz pe cale oral n
doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe zi, care se cresc progresiv putndu-se ajunge
pn la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se instaleaz de obicei lent, dup 2-3 zile de
tratament. Cele mai importante reacii adverse sunt greaa, cefaleea, ameelile iar uneori
stri de hiperexcitabilitate.
Efectele buspironei, care acioneaz ca anxiolitic prin intermediul unor receptori
serotoninergici, au impulsionat studierea unui eventual efect anxiolitic al medicamentelor
antidepresive. Cercetrile clinice efectuate au artat c toate antidepresivele inbibitoare
specifice ale recaptrii serotoninei (SSRI) precum i cel puin unele din medicamentele
antidepresive inhibitoare ale recaptrii serotoninei i noradrenalinei (SNRI) cum este
venlafaxina, au efect anxiolitic cel puin de aceeai intensitate cu benzodiazepinele. Efectul
acestor medicamente se instaleaz ns lent, dup mai multe zile de tratament. Chiar mai
mult dect att, uneori, naintea instalrii efectului anxiolitic, medicamentele antidepresive
citate mai sus pot agrava anxietatea. Aceste medicamente antidepresive au diminuat n
bun msur utilizarea benzodiazepinelor n anxietatea cronic. Totui, benzodiazepinele
rmn cele mai importante medicamente pentru tratamentul acut al anxietii.