17.

Medicaia bolii Alzheimer

Boala Alzheimer sau demena presenil este o stare de demen instalat precoce,
cu debutul ntre 45-65 de ani i care evolueaz, n principal, cu deteriorarea funciei
mnezice. n fazele mai precoce ale bolii este afectat, n principal, memoria de scurt
durat, amintirile vechi fiind nc pstrate, pentru ca, n fazele avansate ale bolii, memoria
s fie profund alterat, bolnavul ajungnd s se rtceasc pe strzi cunoscute sau chiar n
propria locuin, s nu i mai recunoasc membrii familiei sau s nu mai fie capabil s
desfoare activiti cotidiene. Din punct de vedere biologic, boala se caracterizeaz printro atrofie cerebral practic difuz cu pierdere marcat de neuroni, n special colinergici, i
cu acumulare a unei proteine patologice nimit -amiloid. Acest -amiloid provine din
degradarea patologic a unei proteine normale numit precursorul proteinei -amiloid,
protein al crei rol fiziologic nu se cunoate. Din punct de vedere biochimic, se remarc o
scdere marcat a unor neurotransmitori cerebrali printre care acetilcolina, acidul
glutamic, serotonina, unele neuropeptide.
La ora actual se consider c cei mai importani neurotransmitori implicai n
patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativ sunt, n primul rnd, aceticolina
i, n al doilea rnd, acidul glutamic. Acetilcolina este considerat important i prin faptul
c blocarea receptorilor colinergici de tip muscarinic cerebrali la animale de laborator, n
special prin scopolamin, determin deterioarea capacitii de nvare i memorizare.
Scopolamina administrat naintea antrenamentelor unor animale de laborator le scade
acestora capacitatea de a nva un anume comportament. Dac se administreaz la cca. 6
ore dup antrenament, nu scade ns performanele. Deci acetilcolina pare s intervin mai
ales n procesele de nvare i memorizare i mai puin n procesele de apelare la noiuni
memorate (recall). Acidul glutamic este considerat, de asemenea, un neurotransmitor
important pentru procesele de memorizare, n special prin intervenia sa, prin intermediul
unor receptori speciali numii receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), n aanumitul fenomen de potenate de lung durat (long term potentiation LTP). Acest
fenomen const, n principiu, n faptul c, dac se aplic presinaptic un stimul cu frecven
mare, ulterior, un stimul presinaptic de intensitate mic va declana un rspuns postsinaptic
de mare amplitudine pentru o perioad lung de timp, fenomen considerat suport al
proceselor de nvare.
Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actual puin spectaculos, eficacitatea
medicaiei fiind relativ slab.
Cea mai agreat ipotez terapeutic este deocamdat ipoteza colinergic.
S-a ncercat suplimentarea cantitii de acetilcolin cerebral prin administrarea de
precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina, mai cunoscut sub numele de lecitin.
Din pcate, studiile clinice controlate nu au demonstrat eficacitatea acestui medicament n
boala Alzheimer. O a doua abordare a constat n administrarea de inhibitori de
colinesteraz care s mpiedice degradarea acetilcolinei i s creasc, n acest fel,

disponibilul cerebral de acetilcolin. Se utilizeaz anticolinesterazice cu oarecare

selectivitate cerebral de aciune.
Unul din aceste medicamente este tacrina care inhib mai mult acetilcolinesteraza
cerebral dect acetilcolinesteraza sistemic. Exist studii care arat c medicamentul are
oarecare eficacitate n ameliorarea funciilor cognitive, dar exist, de asemenea, unele
studii care arat c medicamentul este lipsit de eficacitate semnificativ statistic. Tacrina se
utilizeaz actualmente n fazele precoce ale bolii i se apreciaz c amelioreaz funciile
cognitive, ncetinind evoluia bolii. Reaciile adverse ale tacrinei sunt de tip colinergic
periferic, cele mai des ntlnite fiind crampele abdominale, greurile, vrsturile, diareea,
care pot s apar la aproximativ la 30% din bolnavi. Tacrina poate afecta, de asemenea,
ficatul, la cca. 20% din bolnavii tratai putnd s apar creteri ale transaminazelor serice.
Un alt medicament inhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebral utilizat n
tratamentul bolii Alzheimer este donepezilul. Exist studii clinice care demonstreaz o
ameliorare a funciilor mnezice la bolnavii de boal Alzheimer tratai cu donepezil, fr s
existe studii care s arate lipsa eficacitii (ca n cazul tacrinei). Nu exist studii clinice
comparative ntre tacrin i donepezil, dar probabil c donepezilul are aceeai eficacitate ca
i tacrina. Reaciile adverse de tip colinergic sunt, aparent, mai puin exprimate n cazul
donepezilului comparativ cu tacrina i nu a fost descris o afectare hepatic n cazul
donepezilului.
Rivstigmina i galantamina sunt alte dou anticolinesterazice mai nou introduse
n terapia bolii Alzheimer. Eficacitatea lor clinic pare s fie asemntoare cu cea
demonstrat de tacrin i donepezil, iar profilul lor de siguran pare s fie asemntor
donepezilului, aceste dou medicamente nefiind cauz de afectare hepatic cum este
tacrina. Despre galantamin exist studii care afirm c ar avea i un efect modulator
alosteric pozitiv asupra unor receptori nicotinici cerebrali care ar putea contribui la efectul
su favorabil n tratamentul bolii Alzheimer.
n concluzie, se poate afirma c cele patru medicamente anticolinesterazice
disponibile astzi pentru tratamentul bolii Alzheimer au un efect modest n aceast boal,
de ntrziere uoar a deteriorrii cognitive, cu meniunea c, spre deosebire de celelalte
trei, tacrina prezint o important toxicitate hepatic. Ipoteza colinergic a bolii Alzheimer
ridic de asemenea problema teoretic conform creia n aceast boal sunt
contraindicate medicamentele blocante ale receptorilor muscarinici.
Calea acidului glutamic a fost abordat deocamdat printr-un medicament care se
numete memantin. Memantina este un antagonist potenial-dependent necompetitiv al
receptorilor glutamatergici de tip NMDA cu afinitate moderat pentru aceti receptori.
Teoretic, blocarea receptorilor NMDA ar trebui s nruteasc capacitatea de nvare i
memorizare. Memantina ns, este un antagonist slab care blocheaz receptorii NMDA n
funcie de potenialul membranei care i conine. Probabil c aceasta face ca medicamentul
s mpiedice aa-numitul fenomen de excitotoxicitate prin intermediul cruia acidul
glutamic poate distruge neuroni i, n acest fel, s previn distrucia neuronal ncetinind
evoluia bolii. Exist unele studii clinice n care se arat c acest medicament amelioreaz,
n oarecare msur, evoluia bolii n stadii avansate de boal.
Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii n boala Alzeimer
sunt unele antiinflamatoare nesteroidiene. Indometacina, inhibitor nespecific de
ciclooxigenaz, i rofecoxibul, inxibitor specific de COX2, au artat beneficii n unele
studii. Aceste rezultate trebuie ns confirmate prin studii ulterioare. n etapa actual este
greu de spus dac eficacitatea lor este real i dac aceast eventual eficacitate este
datorat efectului antiinflamator sau unui efect specific moleculelor respective i
independent de efectul antiinflamator. Dac exist un efect real al antiinflamatoarelor

nesteroidiene n boala Alzeheimer i dac acest efect este datorat inhibrii ciclooxigenazei,
probabil c este implicat ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).
O mare speran a fost ataat de utilizarea unor substane care s inhibe formarea
de -amiloid, protein patologic considearat de mare inmpoortan patogenic n boala
Alzeimer. Din pcate, medicamente precum tramiprosatul sau tarenflurbilul, care s-au
dovedit eficace pe animale transgenice n scderea producerii de -amiloid, s-au dovedit
ineficace n studiile clinice privind tratamentul bolii Alzheimer. Mai mult dect att,
studiile cu un alt inhibitor al produciei de -amiloid, semagacestat, au trebuit ntrerupte
din cauza producerii unor deteriorri cognitive la bolnavii tratai. n aceste condiii se pune
foarte serios ntrebarea dac -amilodul este un factor patogenic, un epifenomen sau poate
chiar un factor protector n boala Alzheimer. Cercetrile pentru inventarea de noi
medicamente pentru tratamentul bolii Alzheimer continu ns, att n direciile clasice
anticolinesterazice, glutamatergice sau inhibarea sintezei de -amiloid, ct i n direcii noi,
cum ar fi manipularea unor subtipuri de receptori nicotinici cerebrali.