16.

Antipsihoticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate n

tratamentul unor boli psihiatrice grave, numite psihoze, caracterizate, ntre altele, prin
importante tulburri cognitive i de contiin cu pierderea capacitii de autoapreciere a
bolii. n general se accept c termenii antipsihotic i neuroleptic sunt sinonimi, dar n
literarura de limb anglo-saxon se prefer termenul de antipsihotic pe cnd n literatura de
limb francez se prefer termenul de neuroleptic. n ultima vreme, apariia unor
antipsihotice cu reacii adverse mult mai puin exprimate au fcut ca terminologia francez
s fie mai nuanat, uneori uor ambigu. Unii vorbesc de neuroleptice clasice i de
neuroleptice atipice (noile antipsihotice), alii vorbesc despre neuroleptice (antipsihoticele
clasice) i de antipsihotice (noile neuroleptice atipice). Exist i situaii n care toate aceste
substane sunt numite antipsihotice, termenul de sindrom neuroleptic fiind rezervat
sindromului extrapiramidal produs de antipsihoticele clasice cu o mult mai mare frecven
dect cu antipsihoticele atipice (a se vedea mai jos).
Aceste medicamente, cnd se administreaz n doze suficient de mari, cum sunt
cele utilizate n psihiatrie, determin n principal 4 tipuri de manifestri: efect antipsihotic,
efect sedativ, un sindrom extrapiramidal i un sindrom vegetativo-litic i endocrin.
Efectul antipsihotic se refer la faptul c aceste medicamente nltur o serie de
manifestri psihiatrice severe cum ar fi iluziile patologice (percepii deformate ale
realitii), halucinaiile (percepii fr obiect), ideile delirante (idei patologice care
contrazic realitatea) i delirul (tulburare complex a gndirii care intereseaz ntreaga
personalitate a individului), autismul (o izolare a bolnavului psihic n lumea sa patologic
care este n discordan cu lumea real obiectiv), catatonia (flexibilitatea ceroas), etc.
Aceste manifestri sunt nlturate de neuroleptice practic nespecific, indiferent de boala
sau entitatea patologic n care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze toxice, etc. Cele mai
multe studii clinice de eficacitate i siguran au fost efectuate ns n schizofrenie, pentru
alte psihoze, cum este spre exemplu paranoia, fiind extrem de greu de recrutat bolnavi
voluntari pentru efectuarea de studii clinice. Din aceste considerente n toate rezumatele
caracteristicilor produselor (RCP) respective aprobate de autoritile competente n
domeniul medicamentului se fac referiri cu precdere la schizofrenie. Indiscutabil efectul
antipsihotic este util terapeutic, beneficiul terapeutic devenind evident dup aproximativ 3
sptmni de tratament i fiind maxim dup cca. 2-6 luni, mai ales n schizofrenie i
paranoia.
Efectul sedativ const ntr-o diminuare global a activitii psihomotorii sub toate
aspectele. Sedarea produs de medicamentele antipsihotice difer ns calitativ de sedarea
produs de medicamentele sedative-hipnotice. n cazul neurolepticelor sedarea pare s fie
datorat n special unei stri de indiferentism produs de aceste medicamente. Bolnavul
este foarte puin preocupat de stimulii exteriori i reacioneaz foarte puin la acetia cu
excepia stimulilor dureroi i, n general, nocivi. Reactivitatea este mai slab la stimulii
condiionai i nvai dect la stimulii necondiionai, fenomen care poate fi demonstrat i

la animale de laborator n teste experimentale specifice. Totui, la fel ca medicamentele

sedative-hipnotice, medicamentele neuroleptice cresc timpul de reacie, putnd fi foarte
duntoare la persoanele care desfoar activiti care necesit o reactivitate de bun
calitate (cum ar fi conductorii auto) i poteneaz efectul sedativ sau hipnotic al altor
medicamente sau al alcoolului etilic. Neurolepticele nu produc ns, administrate singure,
somn anestezic. O caracteristic aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelor
neuroleptice este scderea marcat a agresivitii. Acest efect este vizibil practic n toate
cazurile i poate fi demonstrat i la animale de laborator n teste specifice. Efectul sedativ
este benefic la bolnavii psihici agitai, dar la persoanele normale el este n general neplcut
resimit, aprnd ca reacie advers. Scderea agresivitii este ntotdeuna util la bolnavii
psihici agresivi.
Sindromul extrapiramidal este practic ntotdeauna prezent la antipsihoticele
clasice la dozele mari utilizate n psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii tratai cu
antipsihotice tipice). Tipic, se manifest sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic,
asemntor bolii Parkinson, care apare din prima lun de tratament i diminueaz uor n
intensitate n urmtoarele 2-4 luni. Uneori se manifest parial, ca acatisie (nelinite i
agitaie motorie cu tendin de a mica n continuu picoarele), sau localizat sub form de
reacii distonice - extensia cefei, crize oculogire, torticolis, protruzia limbii, micri
periorale, etc. De obicei, aceste fenomene localizate dispar relativ repede. La un numr
important de bolnavi, cca. 40 %, dup mai muli ani de tratament pot s apar fenomene de
dischinezie tardiv care se manifest, n principal, prin micri coreoatetozice, sunt n
general severe i, de regul, nu rspund la tratament. Un numr foarte mic de bolnavi pot
prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever cunoscut sub numele de sindrom
neuroleptic malign caracterizat prin rigiditate muscular sever, hipertermie, transpiraie
i deshidratare, care impune oprirea de urgen a oricrui tratament neuroleptic.
Manifestrile extrapiramidale sunt indiscutabil duntoare. Cu excepia diskineziilor
tardive, ele sunt ns, de obicei, reversibile la oprirea tratamentului, diminueaz n
intensitate n timp i sunt parial reversibile prin administrarea de medicamente
anticolinergice centrale. Din pcate, aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora
actual dect ca un pre pe care trebuie s l plteasc bolnavul psihic pentru tratamentul
bolii de care sufer.
Fenomenele vegetativo-litice i endocrine sunt multiple i de importan foarte
variabil. Multe dintre ele sunt duntoare, aprnd ca reacii adverse, altele pot fi utile
terapeutic n diverse contexte clinice. Aceste efecte difer de la un preparat la altul i se
manifest dominant prin efecte -adrenolitice sau antimuscarinice. Unul din cele mai
frecvente efecte simpatolitice const n producerea unei hipotensiuni arteriale cu un foarte
pronunat caracter ortostatic. Fenomenul este important putnd fi cauz de accidente. El
poate fi atenuat prin informarea bolnavului de a se ridica lent din poziia orizontal n
poziie vertical, dar bolnavul psihic este, de regul, mai puin cooperant. Fenomenele
parasimpatolitice sunt, n general, tipic atropinice constnd n uscciunea gurii, tulburri de
vedere, constipaie, tahicardie, agravarea glaucomului sau producerea de retenie acut de
urin cu glob vezical, n special la bolnavii cu adenom de prostat. Un fenomen vegetativolitic important este considerat efectul antivomitiv. El este prezent la toate medicamentele
neuroleptice i apare la doze mult mai mici dect efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentru
clorpromazin, medicamentul antipsihotic de referin, efectul antivomitiv apare la doze
cuprinse ntre 25-100 mg pe zi, pe cnd pentru efectul antipsihotic acest medicament se
utilizeaz n doze care merg ctre valori cuprinse ntre 600-800 mg pe zi. La dozele mici la
care apare efectul antivomitiv, de obicei nu se manifest efectul extrapiramidal, ceea ce
permite utilizarea unora dintre medicamentele neuroleptice ca antivomitive n medicina
intern. Totui, chiar i la aceste doze mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce

efecte extrapiramidale n special la adolesceni. Ele se manifest sub forma unor crize
distonice pariale la nivelul capului i gtului (extensii ale capului i gtului cunoscute, n
general, sub numele de crize de plafonare), tranzitorii i lipsite de periculozitate, dei
uneori sunt spectaculoase. Un alt efect ncadrat n aceast categorie const n deprimarea
centrului termoreglator hipotalamic. Aceasta transform organismul, ntr-o oarecare
msur, din homeoterm n poichiloterm, astfel nct temperatura corpului se modific, sub
influena acestor medicamente, n funcie de temperatura mediului nconjurtor. Dac
temperatura mediului nconjurtor este crescut, temperatura corpului crete, pe cnd dac
temperatura mediului nconjurtor este sczut, temperatura organismului scade. Efectul de
scdere a temperaturii organismului sub influena neurolepticelor i a temperaturii
ambientale sczute este cunoscut sub numele de efect hipotermizant al neurolepticelor. El
poate fi util n anumite situaii clinice. Spre exemplu, acest efect este util pentru producerea
hipotermiei controlate la bolnavii care necesit intervenii chirurgicale pe cord deschis.
Scderea temperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice, ceea ce
permite creterea rezistenei organismului la hipoxie n cursul interveniilor chirurgicale pe
cord deschis. De asemenea, acest efect hipotermizant poate fi util terapeutic n anumite
situaii excepionale de hiperpirexie care nu cedeaz la medicamente antipiretice.
Administrarea de neuroleptice asociat cu mpachetri reci sau cu duuri reci permite
ntotdeauna scderea temperaturii organismului. Efectul hipotermizant al neurolepticelor
trebuie ns difereniat foarte clar de efectul atipiretic al medicamentelor analgezice,
antipiretice, antiinflamatorii. Medicamentele antipiretice scad temperatura organismului
numai dac este crescut patologic, numai pn la normal i indiferent de temperatura
mediului ambiant. Medicamentele neuroleptice scad temperatura organismului indiferent
de valoarea acesteia, dar numai dac temperatura mediului ambiant este sczut. Dintre
efectele endocrine cel mai important const n creterea secreiei de prolactin. Acest
efect apare la toate neurolepticele iar consecinele sale difer la brbai fa de femei. La
brbai apar ginecomastie, scderea libidoului i a potenei sexuale. Fenomenele pot fi
accentuate prin scderea capacitii de erecie, ca urmare a efectelor vegetativo-litice. La
femei se produc fenomene precum oligomenoree, galactoree, angorjarea snilor. Unele din
medicamentele neuroleptice produc, n funcie de preparat, scderea secreiei de STH sau
deprimarea funciei corticosuprarenale n condiii de stress. De asemenea, unele
neuroleptice, prin blocarea unor receptori histaminergici de tip H1, produc creterea poftei
de mncare cu obezitate i dislipidemie. De obicei aceste medicamente, prin blocarea
receptorilor histaminerici H1, sunt i intens sedative, adugnd efectului sedativ de tip
neuroleptic, descris mai sus, o component sedativ de tipul sedrii produse de
medicamentele sedative-hipnotice.
Nu toate efectele de mai sus sunt la fel de importante pentru toate medicamentele
antipsihotice. Dintre antipsihoticele clasice, unele din aceste medicamente prezint un
foarte intens efect sedativ i un mai puin exprimat sindrom extrapiramidal, pe cnd alte
medicamente prezint un foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal cu un mai puin
intens efect sedativ. Medicamentele din prima categorie sunt numite, de obicei,
antipsihotice de tip sedativ i sunt, de regul, antipsihotice cu poten mic, pe cnd cele
din a doua categorie sunt numite antipsihotice de tip incisiv i sunt, de obicei, antipsihotice
cu poten mare.
n ultima vreme au aprut o serie de medicamente antipsihotice numite
antipsihotice atipice, sau antipsihotice de generaia a II-a, la care efectul extrapiramidal
este foarte slab exprimat, dei efectul antipsihotic este, practic, de aceeai intensitate ca i
la antipsihoticele tipice, clasice sau de generaia I. Dac la antipsihoticele tipice frecvena
efectului extrapiramidal poate s ating i 80% din bolnavii tratai, la antipsihoticele

atipice frecvena efectului extrapiramidal nu depete, n general, 20-30% din bolnavii

tratai.
Mecanismul de aciune al acestor medicamente este greu de studiat n special
datorit lipsei modelelor experimentale de boal psihic la animale de laborator. Este greu
de spus dac animalele de laborator prezint iluzii patologice sau halucinaii i este greu de
spus dac animalele de laborator gndesc pentru a putea decide dac prezint elemente de
gndire patologic precum ideile delirante i delirul. Numai unele din efectele specifice
acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laborator cum
este, de pild, efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a influena mai
mult reflexele condiionate dect reflexele necondiionate. Din punct de vedere al
receptorilor farmacologici implicai, medicamentele antipsihotice, cu mari diferene de la
un preparat la altul, blocheaz foarte muli dintre receptorii farmacologici din creier printre
care receptori dopaminergici, receptori adrenergici, receptori colinergici, receptori
histaminergici, receptori serotoninergici, etc. Singurii receptori farmacologici care sunt
blocai de absolut toate medicamentele antipsihotice sunt ns receptorii dopaminergici i
la ora actual se accept c efectul antipsihotic este datorat blocrii receptorilor
dopaminergici din creier. n sprijinul acestei teorii, unanim acceptat, vin, de asemenea, o
serie de alte fapte cum ar fi acelea c medicamentele care cresc disponibilul de dopamin
din creier pot fi cauz de fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinaii, sau faptul c n
creierul bolnavilor psihotici decedai i care nu au urmat un tratament cu medicamente
neuroleptice s-a decelat o concentraie crescut de receptori dopaminergici. Un alt
argument n favoarea implicrii receptorilor dopaminergici n patogenia psihozelor l
constituie, de asemenea, efectul antipsihotic al rezerpinei, medicament care epuizeaz
depozitele de dopamin din creier. Rezerpina nu se mai utilizeaz ns ca antipsihotic.
Teoria conform creia efectul antipsihotic este datorat blocrii receptorilor dopaminergici
din creier este att de acceptat nct, la ora actual, testarea experimental non-clinic a
medicamentelor antipsihotice se efectueaz pe baz de teste care evalueaz n ce msur
aceste substane blocheaz receptorii dopaminergici din creier. Unul din testele non clinice
care se coreleaz foarte bine cu efectul antipsihotic la om este, spre exemplu, testul de
protejare fa de voma produs de apomorfin la cine (apomorfina produce vom prin
stmularea unor receptori dopaminergici din creier). n sistemul nervos central exist cel
puin 3 zone bogate n receptori dopaminergici: creierul limbic, sistemul nigro-striat i
sistemul hipotalamic. Se consider c blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul
creierului limbic este responsabil de efectul antipsihotic, blocarea receptorilor
dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este responsabil de efectele
extrapiramidale, iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivel hipotalamic este
responsabil de efectele vegetativo-litice i endocrine ale acestor medicamente. Aceasta
nseamn c, din pcate, efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu efecte
extrapiramidale i cu efecte vegetativo-litice i endocrine. Spre deosebire de sistemul
limbic i sistemul hipotalamic, la nivelul sistemului nigro-striat dopamina este probabil
ntr-un echilibru dinamic cu acetilcolina. Foarte probabil, la acest nivel, acetilcolina
controleaz eliberarea sinaptic de dopamin prin intermediul unor receptori muscarinici.
Aceasta face ca asocierea de medicamente anticolinergice (antimuscarinice) centrale, de
tipul trihexifenidilului, la medicamemntele antipsihotice, s diminueze efectele
extrapiramidale ale neurolepticelor, fr s influeneze efectul lor antipsihotic.
Au fost descrise pn la ora actual 5 tipuri de receptori dopaminergici notate cu
D1-5, toi din categoria receptorilor cuplai cu proteine G. Receptorii D1 i D5 sunt cuplai cu
proteine de tip Gs, acioneaz prin creterea sintezei de AMPc intracelular i sunt numii
receptori de tip D1 (D1 like) iar receptorii D2, D3 i D4 sunt cuplai cu proteine de tip Gi,
acioneaz prin scderea cantitii de AMPc intracelular i sunt numii receptori de tip D2

(D2 like). Pentru efectul antipsihotic sunt importani, foarte probabil, numai receptorii de
tip D2, i n special receptorii D 2, dar, din pcate, tot aceti receptori sunt implicai i n
efectele extrapiramidale i efectele vegetativo-litice i endocrine. Pare s existe totui o
diferen n ceea ce privete nivelul de blocare a receptorilor dopaminergici n producerea
diverselor efecte ale neurolepticelor. Astfel, spre exemplu, se apreciaz c efectul
extrapiramidal devine manifest numai la un grad de blocare a receptorilor dopaminergici
de peste 80%, pe cnd efectul antipsihotic este prezent chiar la grade de blocare a
receptorilor dopaminergici de 30-60%. n msura n care medicamentele antipsihotice, pe
lng receptorii dopaminergici de tip D2, blocheaz i unii receptori colinergici de tip
muscarinic din creier, sindromul extrapiramidal este mai puin exprimat, aa cum se
ntmpl uneori la medicamentele antipsihotice atipice.
Un rol deosebit de important n determinarea profilului farmacologic al
medicamentelor neuroleptice pare s l i aib receptorii serotoninergici. Receptorii
serotoninergici sunt grupai n 7 tipuri notate cu 5-HT1-7. Unele din aceste tipuri prezint
subtipuri. Receptorul 5-HT1 prezint 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea srind
peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astzi denumit 5-HT2C. Receptorul
5-HT2 prezint 3 subtipuri notate cu 5HT2A-C. Receptorii serotoninergici fac parte din
categoria receptorilor cuplai cu proteinele G, cu excepia receptorilor 5-HT3 care sunt de
tip canale ionice pentru sodiu, potasiu i calciu. Receptorii 5-HT 1 sunt cuplai cu proteine
de tip Gi, acionnd prin scderea cantitii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT 4-7
sunt cuplai cu proteine de tip Gs, acionnd prin creterea cantitii de AMPc intracelular,
iar receptorii de tip 5-HT2 sunt cuplai cu proteine de tip Gq, acionnd prin creterea
activitii fosfolipazei C i, prin urmare, a diacilglicerolului i inozitoltrifosfatului
intracelular.
Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par s prezinte la ora actual
receptorii 5-HT2A, n special legat de faptul c noile antipsihotice, numite atipice, care sunt
mai bine suportate n terapeutic n ceea ce privete manifestrile extrapiramidale, pe lng
receptorii dopaminergici, blocheaz i receptorii serotoninergici de acest tip. n principiu,
s-au adus dou explicaii. Una din aceste explicaii are n vedere posibilitatea ca blocarea
receptorilor 5-HT2A s aduc un plus de efect antipsihotic fr un efect extrapiramidal, iar o
a doua explicaie, mult mai probabil, susine posibilitatea diminurii efectelor
extrapiramidale datorate blocrii dopaminergice prin blocarea serotoninergic, avnd n
vedere c blocarea receptorilor 5-HT2A crete eliberarea de dopamin n corpul striat.
Receptorii serotoninergici au fost implicai ns n variate funcii ale sistemului
nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicai n producerea efectului
antidepresiv, n special receptorii 5-HT1A i 5-HT1B. Receptorii 5-HT2 sunt bine reprezentai
n cortex i n sistemul extrapiramidal, iar receptorii 5-HT 2C par s fie implicai, n mod
special, n fenomenele de anxietate, avnd n vedere c agonitii selectivi ai acestor
receptori sunt capabili s produc anxietate i panic la om, iar blocanii selectivi ai acestor
receptori prezint proprieti anxiolitice la animale de laborator. n funcie de tipul de
receptori serotoninergici blocai concomitent cu blocarea receptorilor dopaminergici, noile
medicamente antipsihotice atipice dobndesc, pe lng efectul neuroleptic clasic, o serie de
proprieti suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efect anxiolitic, etc., ceea ce
le particularizeaz.
Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabil de la un
preparat la altul. n general se absorb digestiv suficient de bine pentru a putea fi
administrate pe cale oral dar, uneori, administrarea intramuscular realizeaz concentraii
sanguine de pn la 4 ori mai mari dect administrarea oral (prin untarea circulaiei
hepatice). Medicamentele antipsihotice se leag, n general, mult de proteinele plasmatice
i de structurile lipidice i ptrund cu uurin n structurile bogate n lipide i n special n

creier. Traverseaz cu uurin majoritatea membranelor biologice, inclusiv bariera fetoplacentar. Eliminarea lor din organism prin hemodializ, n general, nu este posibil. n
mod normal ele se elimin din organism prin metabolizare hepatic, iar aceast
metabolizare este, de obicei, foarte complex genernd foarte muli metabolii, uneori peste
20. De regul, metaboliii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic i hidrosolubili
putndu-se elimina pe cale urinar, dar exist i situaii cnd prin metabolizare rezult
produi de metabolism activi farmacologic. Timpul de njumtire este n general lung i
de obicei efectul farmacologic dureaz mai mult de 24 de ore, ceea ce ncurajeaz
administrarea lor ntr-o singur priz pe 24 de ore, fapt care este foarte avantajos din punct
de vedere al terapiei bolnavului psihic. Exist i preparate farmacologice retard sau de
depozit al cror efect se menine relativ ndelungat, ceea ce permite utilizarea lor ca
tratament de ntreinere.
Utilizarea terapeutic principal a medicamentelor neuroleptice este pentru
tratamentul psihozelor, situaie n care nltur manifestrile psihopatologice indiferent de
boala psihic n care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze organice, psihoze toxice produse
de variate substane chimice, etc. Pn la apariia acestor medicamente (ncepnd cu 1950),
bolile psihice nu puteau fi tratate, iar bolnavii psihici erau, practic, ncarcerai i supui la
tratamente uneori inumane. n cazul bolnavilor psihici agitai sau agresivi se prefer
medicamentele neuroleptice de tip sedativ, eventual administrate injectabil n faza acut,
sever a bolii. Acestea au redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure de
tratament, cum ar fi cmaa de for. La bolnavii mai puin agitai, i care nu sunt agresivi,
se poate asocia un neuroleptic de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv, pentru
obinerea unui maxim de efect antipsihotic, cu un minim de reacii adverse de tip sedativ i
extrapiramidal. Pentru diminuarea reaciilor adverse extrapiramidale, se pot asocia
medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul
trihexifenidilului.
Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai
slab exprimat, se pot administra singure.
Dac un bolnav nu a rspuns la tratamentul cu un antipsihotic, exist posibilitatea
ca el s rspund la un alt antipsihotic, motiv pentru care este, n general, ncurajat
schimbarea antipsihoticului n caz de eec terapeutic. De obicei, dac s-a nceput
tratamentul cu un antipsihotic tipic care nu a avut efect, se nlocuiete antipsihoticul tipic
cu un antipsihotic atipic. Unele antipsihotice atipice sunt ns considerate ca antipsihotice
de rezerv, datorit reaciilor adverse pe care le produc. Astfel, spre exemplu, olanzapina
este considerat un antipsihotic de a III-a alegere, datorit riscului de obezitate i
dislipidemie, iar clozapina este considerat un antipsihotic de a IV-a alegere, datorit
riscului de agranulocitoz. Clozapina este, ns, un medicament considerat foarte eficace n
caz de eec terapeutic al altor antipsihotice.
Foarte adesea, dup remisiunea episodului psihotic, bolnavul continu terapia cu o
doz mic de antipsihotic, ca tratament de ntreinere, pe o perioad lung de timp, ceea ce
este n msur s scad frecvena recderilor. n principiu, orice recdere beneficiaz de un
nou tratament neuroleptic, dar psihiatrii apreciaz, n general, c o cretere a frecvenei
recderilor crete riscul de dezvoltare a unei demene.
Medicamentele antipsihotice sunt utilizate, uneori, i n tratamentul unor
manifestri psihotice care apar n afara psihozelor cognitive, cum ar fi manifestrile
psihotice din demene, manifestrile psihotice din depresia psihotic, manifestrile
psihotice din psihoza maniaco-depresiv, etc. Antipsihoticele atipice s-au dovedit prin
studii clinice cu o eficacitate aparte n tratamentul unor manifestri afective (a se vedea 19.
Antidepresivele, 20. Antimaniacalele, 21. Stabilizatoarele dispoziiei).

n medicina intern, medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei, ca

antivomitive, cnd se administreaz n doze foarte mici, n general foarte bine suportate
comparativ cu dozele mari utilizate n psihiatrie.
Reaciile adverse cele mai frecvente ale antipsihoticelor clasice au fost deja
descrise i apar n special la dozele mari utilizate n psihiatrie. Dezechilibrele vegetative i
endocrine, hipotensiunea ortostatic i tulburrile extrapiramidale apar n aceste cazuri la
peste 50-80% din bolnavii tratai n cazul antipsihoticelor clasice. La dozele mici folosite
ca antivomitive aceste reacii adverse apar foarte rar i sunt tranzitorii i puin
semnificative. Mai pot aprea reacii adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante
efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la
bolnavii cu adenom de prostat. Necesit mult pruden n asociere cu medicamente
sedative i sunt contraindicate n coma barbituric pe care o agraveaz. Pot agrava, de
asemenea, boala Parkinson i epilepsia. La bolnavii cu insuficien hepatic sau renal
trebuiesc administrate n doze mai mici. Sunt de evitat n sarcin i la femeia care
alpteaz.
Structura chimic a medicamentelor antipsihotice poate fi foarte variat:
fenotiazine,
tioxantene,
butirofenone,
difenilbutilpiperidine,
dibenzoxazepine,
dibenzotiazepine, indolone, benzamide i altele.
Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referin n domeniul
antipsihoticelor. Nucleul fenotiazinic este o structur triciclic constituit din dou nuclee
fenolice (feno) unite printr-un atom de sulf (tia) i un atom de azot (azo). Atomul de azot,
situat n poziia 10 a nucleului fenotiazic, prezint un substituent cunoscut sub numele de
caten lateral i care poate fi alifatic, piperidinic sau piperazinic. La unul din inelele
benzenice, n poziia 2 a nucleului fenotiazinic, exist uneori un radical avid de electroni i
care crete eficacitatea. Se apreciaz c aceast structur se suprapune parial peste
structura dopaminei, ceea ce explic faptul c aceste medicamente blocheaz receptorii
dopaminergici. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietile caracteristice
medicamentelor antipsihotice tipice, dar exist unele particulariti legate, n special, de
natura catenei laterale. Fenotiazinele cu caten lateral alifatic, care prezint la azotul
din poziia 10 o caten propilaminic, sunt antipsihotice de tip sedativ i au, n general,
poten mic. Blocarea -adrenergic este relativ puternic ceea ce face ca hipotensiunea
arterial ortostatic s fie relativ frecvent. Cele mai cunoscute medicamente din aceast
grup sunt clorpromazina i levomepromazina. Medicamentul de referin este
clorpromazina i are ca unitate de doz 25 mg. Ca antipsihotic se utilizeaz n doze de
ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se utilizeaz n doz de 25 mg la nevoie,
putndu-se merge pn la, cel mult, 100 mg pe zi. Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la
catena lateral sunt, de asemenea, neuroleptice de tip sedativ, dar cu poten medie.
Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate i se caracterizeaz printr-un
important efect anxiolitic. Cel mai important medicament din aceast grup este
tioridazina. Fenotiazinele cu nucleu piperazinic la catena lateral sunt neuroleptice de
tip incisiv. Ele au poten mare fiind active n doze mici. Provoac frecvent un marcat
sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ i efectele vegetativo-litice sunt relativ slab
exprimate. Din aceast grup fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina i
flufenazina. Flufenazina exist i sub o form retard, flufenazin decanoat (exemplu
preparatul comercial moditen depot), care se administreaz la intervale mari de timp, ceea
ce poate fi avantajos la bolnavii care nu coopereaz sau ca tratament de ntreinere.
Antipsihoticele tioxantenice au structur chimic asemntoare fenotiazinelor,
numai c atomul de azot din poziia 10 este nlocuit de un atom de carbon, iar de acest
atom se leag o caten lateral printr-o dubl legtur. Cele cu caten lateral alifatic,
cum este clorprotixenul, sunt antipsihotice de tip sedativ foarte asemntoare

clorpromazinei. Cele cu caten lateral piperazinic, cum sunt clopentixolul i

flupentixolul, sunt antipsihotice de tip incisiv, au poten mare, dar uneori pot prezenta i
efecte sedative semnificative. Flupentixolul prezint, de asemenea, importante efecte
anxiolitice i exist i n forme farmaceutice de depozit, cum este flupentixolul decanoat,
care are o durat lung de aciune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

Fig. nr. 16.1. Structura chimic a nucleului fenotiazinic i a nucleului tioxantenic comparativ cu
structura chimic a dopaminei. Nucleul fenotiazinic este constituit din dou inele benzenice unite
ntre ele printr-un atom de sulf i un atom de azot. La nucleul tioxantenic atomul de azot din poziia
10 este nlocuit cu un atom de carbon. n poziia 10 a nucleului se gsete un radical, notat n figur
R1, i numit caten lateral, iar n poziia 2 poate s existe un radical avid de electroni, notat n
figur R2.

Antipsihoticele butirofenonice sunt reprezentate, n primul rnd, de haloperidol

care este un neuroleptic de tip incisiv, cu poten mare, foarte activ ca antipsihotic, cu
proprieti sedative relativ slabe, dar care prezint frecvent fenomene extrapiramidale.
Sulpirida este un neuroleptic cu structur de aminoetilbenzamid. Medicamentul
prezint interes de farmacologie fundamental pentru c, spre deosebire de alte
neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D 2, fr s
blocheze, practic, receptorii de tip D1. Ca antipsihotic, sulpirida se manifest ca un
neuroleptic de tip incisiv cu poten asemntoare cu a clorpromazinei. Practic, sulpirida
este o dovad c receptorii dopaminergici de tip D2 sunt implicai att n efectul
antipsihotic ct i n producerea reaciilor adverse caracteristice neurolepticelor.
Antipsihoticele atipice, numite uneori i antipsihotice de generaia a II-a, sunt o
serie de medicamente relativ recent intrate n terapeutic, care prezint efect antipsihotic,
probabil de aceeai intensitate ca i antipsihoticele clasice, dar un sindrom extrapiramidal
relativ slab exprimat. Dac la antipsihoticele clasice sindromul extrapiramidal apare cu o
frecven de aproximativ 50-80% din bolnavii tratai, n cazul antipsihoticelor atipice
frecvena de apariie a sindromului extrapiramidal nu depete, n general, 20-30% din
bolnavii tratai. Exist ns i studii care demonstreaz c ar exista i unele diferene de
eficacitate, nu numai de siguran, ntre antipsihoticele clasice i antipsihoticele atipice.

Spre exemplu, se afirm c toate antipsihoticele sunt la fel de active fa de manifestrile

pozitive ale psihozelor (de exemplu halucinaiile) dar c antipsihoticele atipice sunt mai
eficace dect antipsihoticele clasice fa de manifestrile negative ale bolii psihice (de
exemplu autismul).
S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de aciune al acestor
medicamente i posibilitatea ca efectul antipsihotic s poat fi obinut i printr-un alt
mecanism de aciune dect blocarea receptorilor dopaminergici de tip D 2. Cel mai probabil
este ns ca efectul antipsihotic s fie produs i de aceste medicamente tot prin blocarea
receptorilor dopaminergici de tip D2, dar sindromul extrapiramidal s fie antagonizat prin
blocarea altor receptori farmacologici i n special a receptorilor serotoninergici de tip 5HT2A. Astfel, spre exemplu, dac pentru antipsihoticele clasice, precum clorpromazina i
haloperidolul, raportul ntre blocarea receptorilor serotoninergici i a celor dopaminergici
este de 0,3 i, respectiv, 0,016, pentru antipsihoticele atipice acest raport este mult mai
mare, fiind de 11 pentru ziprasidon, 6,9 pentru pentru risperidon, 5,5 pentru clozapin,
4,4 pentru olanzapin, ziprasidona, risperidona, clozapina i olanzapina fcnd parte
din categoria antipsihoticelor atipice. Unele din aceste antipsihotice atipice au efect
extrapiramidal redus i prin blocarea receptorilor muscarinici din corpul striat. n plus de
aceasta, unele din antipsihoticele atipice blocheaz, de asemenea, receptorii serotoninergici
de tip 5-HT1A i 5-HT1B sau mpiedic recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei, ceea ce
le asigur, n plus, un efect antidepresiv, uneori de mare importan n tratamentul anumitor
forme de psihoze. De asemenea, aceste medicamente sunt antimaniacale i stabilizatoare
ale dispoziiei. Probabil c acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul c aceste
medicamente acioneaz concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici,
ceea ce este semnalat, uneori, n literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting
receptor targeted antipsychotic). Printre receptorii din sistemul nervos central blocai de
antipsihoticele atipice sunt de asemenea receptorii histaminergici H1 care sunt blocai de
aceste medicamente n diverse grade, n funcie de fiecare medicament n parte. Blocarea
acestor receptori aduce un plus de sedare de tipul celei produse de medicamentele sedativehipnotice i crete pofta de mncare genernd cretere ponderal, i chiar obezitate i
dislipidemie, fenomene a cror intensitate nu este ns la fel de mare la toate aceste
medicamente.
Ziprasidona este un medicament care blocheaz receptorii dopaminergici de tip
D2, receptorii serotoninergici de tip 5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT1D, dar este un agonist al
receptorilor 5-HT1A. Inhib de asemenea recaptarea noradrenalinei i a serotoninei din
fantele sinaptice prin fixarea de transportorii corespunztori (NET i SERT). Afinitatea
pentru receptorii histaminergici H1 i 1 adrenergici este moderat, iar afinitatea fa de
receptorii muscarinici de tip M1 este neglijabil. Este eficace ca antipsihotic, iar frecvena
sindromului extrapiramidal este mic prin comparaie cu antipsihoticele tipice.
Risperidona blocheaz receptorii dopaminergici D2 i receptorii serotoninergici 5HT2 ceea ce explic efectul antipsihotic intens cu efect extrapiramidal slab exprimat.
Risperidona se leag, de asemenea, la nivelul receptorilor adrenergici 1 i, cu afinitate mai
mic, la nivelul receptorilor histaminergici H1 i 2 adrenergici, dar nu are afinitate pentru
receptorii colinergici. Este un medicament antipsihotic eficace cu proprieti antiagresive
bine demonstrate.
Olanzapina este un medicament care blocheaz foarte multe tipuri de receptori
farmacologici printre care receptorii dopaminici D1-5, receptorii serotoninergici 5-HT2A,
5HT2C, 5-HT3 i 5-HT6, receptori colinergici muscarinici M1-5, receptorii 1 adrenergici i
receptori histaminici H1. n aceste condiii olanzapina este un medicament antipsihotic,
antimaniacal i stabilizator al dispoziiei. Reaciile adverse raportate cel mai frecvent
(observate la 1% dintre pacieni) n studii clinice au fost somnolen, creterea apetitului

alimentar, cretere n greutate, creteri ale colesterolului, i trigliceridelor, probabil prin

blocarea receptorilor H1. Sindromul extrapiramidal este slab exprimat comparativ cu
antipsihoticele tipice, foarte probabil datorit blocrii receptorilor 5-HT2A i a receptorilor
muscarinici, concomitent cu blocarea dopaminergic. Alte reacii adverse includ
hipotensiune arterial ortostatic, prin blocarea 1 adrenergic i efecte anticolinergice. n
esen, datorit riscului de obezitate i dislipidemie, olanzapina este considerat un
antipsihotic de a III-a alegere, n caz de dou insuccese terapeutice la alte antipsihotice
administrate anterior de a se recurge la olanzapin.
Clozapina este un medicament care blocheaz toi receptorii dopaminergici din
creier, dar prezint cea mai mare afinitate fa de receptorii dopaminergici D4. n plus de
acetia, clozapina blocheaz receptorii serotoninergici, receptorii 1 adrenergici, receptorii
colinergici i receptorii histaminergici. Blocarea receptorilor dopaminergici explic efectul
antipsihotic, iar sindromul extrapiramidal este slab exprimat, comparativ cu antipsihoticele
tipice, foarte probabil prin blocarea concomitent a receptorilor serotoninergici i a
receptorilor colinergici. Principala reacie advers a clozapinei este agranulocitoza, reacie
advers sever care poate s apar cu o frecven de pn la 1% din bolnavii tratai.
Aceasta face ca acest medicament s fie considerat un antipsihotic de a IV-a alegere, n
pricipiu, dac boala nu a rspuns la administrarea de olanzapin. Clozapina are ns
reputaia unui antipsihotic eficace n psihozele rezistene la tratamentul cu alte
antipsihotice.
Quetiapina i metabolitul ei activ, norquetiapina, au afinitate pentru receptorii
dopaminergici D1 i D2, receptorii serotoninergici 5-HT2 i 5-HT1A, receptorii 1 i 2
adrenergici i receptorii histaminergici. n plus de aceasta, inhib activitatea transportorului
de noradrenalin (NET). Quetiapina nu are afinitate apreciabil pentru receptorii
muscarinici. Prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 are efect antipsihotic, iar blocarea
receptorilor 5-HT2 face ca sindromul extrapiramidal s fie slab exprimat. Blocarea
serotoninergic i inhibarea recaptrii noradrenalinei contribuie, foarte probabil, la
influenarea dispoziiei, quetiapina fiind activ ca antimaniacal, stabilizator al dispoziiei i
ca adjuvant n tratamentul depresiei. Ca reacii adverse poate s produc frecvent
somnolen, apetit alimentar crescut, cretere ponderal, dislipidemie, probabil prin
blocarea receptorilor histaminergici, hipotensiune arterial ortostatic, prin blocarea
adrenergic, tahicardie, probabil prin creterea diponibilului sinaptic de noradrenalin ca
urmare a inhibrii NET. Poate produce, de asemenea, leucopenie.
Aripiprazolul are afinitate mare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3,
receptorii serotoninergici 5-HT1A i 5-HT2A i afinitate moderat pentru receptorii
dopaminergici D4, receptorii serotoninergici 5-HT2C i 5-HT7, receptorii 1 adrenergici i
histaminergici H1 i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. De asemenea,
are afinitate moderat fa de transportorul de serotonin (SERT). Spre deosebire de toate
celelalte antipsihotice, aripiprazolul este ns agonist parial al receptorilor dopaminergici
D2 i serotoninergici 5-HT1A i antagonist al receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Se
apreciaz c asupra receptorilor dopaminergici D2 aripiprazolul are o activitate intrinsec
de 25% fa de dopamin. n aceste condiii, n situaia n care aripiprazolul ar ocupa 100%
din receptorii dopaminergici D2 nigro-striai, el ar produce o blocare a acestor receptori de
numai 75%, adic mai puin de 80%, proporia de blocare a receptorilor dopaminergici
despre care se afirm c produce efecte extrapiramidale. Datorit acestui fapt, ct i a
blocrii receptorilor serotoninergici 5-HT2A, teoretic, aripiprazolul nu ar trebui s produc
niciodat sindrom extrapiramidal. Totui, i aripiprazolul poate s produc fenomene
extrapiramidale, dei frecvena acestora este mic. Este eficace ca antipsihotic, dar i n
afeciunile bipolare. Cele mai frecvente reacii adverse raportate n studiile clinice

controlate cu placebo sunt acatisia i greaa, fiecare aprnd la mai mult de 3% dintre
pacienii tratai cu aripiprazol pe cale oral.